Le document traite de la gestion des risques des médicaments, en particulier en endocrinologie, soulignant l'évolution de la pharmacovigilance vers une approche proactive visant à garantir la sécurité des médicaments dans les conditions d'utilisation réelles. Un Plan de Gestion des Risques (PGR) est exigé lors de chaque nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché, détaillant la surveillance des effets indésirables et les actions à entreprendre en cas de problèmes de sécurité. Le cas du médicament Victoza® illustre les risques associées à son utilisation, ainsi que les mesures à mettre en œuvre pour minimiser ces risques.

1. Plan de gestion des risque pour les médicaments exemples en endocrinologiePr Claire LE JEUNNEHôtel Dieu Faculté Paris DescartesAncienne Vice présidente de la commission de la transparence

2. Au moment de L’AMM persistent des incertitudes :Etudes souvent courtes, population sélectionnée, critère de substitutionBénéfice RisqueUne AMM est donnée quand le rapport bénéfice/ risque est favorable

3. Pharmacovigilance « classique »Tous les médicaments font l’objet d’une surveillance de leurs effets indésirables dès leur mise sur le marché .Au terme de l’évaluation approfondie des données de pharmacovigilance, des actions peuvent être entreprises : diffusion d’un message d’alerte, d’un communiqué de presse, d’une lettre aux professionnels de santé,modification des RCP (ajout de précautions ou restrictions d’emploi, de contre-indications), voire retrait du produit.

4. Depuis le retrait brutal du marché de la Cérivastatine® en août 2001 puis celui du Vioxx® en octobre 2004, du ximelagatran en 2005la surveillance des médicaments a évolué. La PHV ne suffit plus Elle est intégrée dans des plans de gestion des risques anticipent, prolongent et élargissent la démarche de PHVObjectif : évaluation constante du rapport bénéfice/risque dans les conditions réelles d'utilisation.

5. De la pharmacovigilance à la gestion des risquesDésormais la PHV ne se limite pas à la seule détection des signaux et des alertesL’approche s’est modifiée progressivement sur le concept de risque global permettant • la prise en compte du risque avant l’AMM• Garantir la sécurité d’emploi et le bon usage par la surveillanceactive et orientée des risques dès la mise sur le marché• chercheràen savoir plus sur les populations à risque, sur l’utilisation prolongée• connaître les conditions réelles d’utilisation et identifierrapidement les pratiques dangereuses• Prendre en compte le risque d’erreurs médicamenteuses liéesaux produits eux-mêmes

6. Plan de gestion des risques ou Risk management plan : un outil réglementaireRèglement (CE) n°726/2004 - Art. 6 directive 2004/27/CE - Art. 8 (3)Lors de chaque nouvelle demande d’autorisation demise sur le marché, le titulaire doit soumettre unedescription détailléede son système depharmacovigilance et le cas échéant, un plan degestion de risqueEn application depuis Novembre 2005 Transposition en Droit français pour les procédures Nationales…

7. Le cadre réglementaire• Guideline on risk management systems formedicinal products for human use :Mise en place depuis le 20 novembre 2005• Annex C = Template for EU Risk Management Plan(EU-RMP)Publié le 10 Octobre 2006Volume 9 A of the Rules Governing MedicinalProducts in the European Union– Guidelines on Pharmacovigilance forMedicinal Products for Human Use (Part I,Chapter 3)http://www.emea.europa.eu

8. The Risk Management SystemDefined asA set of pharmacovigilance activities and interventions designed to proactively identify, characterize, prevent and minimize risks (relating to medicinal products)Including risk communication and the assessment of the effectiveness of risk minimization interventionsasGuideline on risk management systems for medicinalproducts for human use (EMEA/CHMP/96268/2005)

9. Overview of EU Risk Management Plan TemplateSectionProduct information 1 Safety Specification 2 Pharmacovigilance Plan 3 Evaluation of the need for risk minimisation activities 4 Risk Minimisation Plan 5 Summary of the EU-RMP 6 Contact person detailsAnnex 1 Interface between EU-RMP and EudravigilanceTo be provided in electronic form onlyAnnex 2 Current (or proposed if initial EU-RMP) SPC, PackageLeafletAnnex 3 Synopsis of ongoing and completed clinical trial programmeAnnex 4 Synopsis of ongoing and completed pharmacoepidemiological study programmeAnnex 5 Protocols for proposed and ongoing studies in pharmacovigilance planAnnex 6 Newly available study reportsAnnex 7 Other supporting dataAnnex 8 Details of proposed educational programme (if applicable)

10. PGR Qui le demande ?Le plan de gestion de risque est :- développé par le demandeur de l’AMM- envisagé très précocement et discuté très en amont- soumis avec le dossier de demande d’AMM- structuré selon le format du guideline européen et ICHE2E- intégré dans l’expertise- revu, modifié si nécessaire- reflété dans l’opinion et le rapport public d’évaluation- mis en œuvre avec un plan de recueil de données /études post AMM à réaliser selon un calendrier définiDéveloppement très important de la pharmaco épidémiologie

11. Le Plan de Gestion des Risques : Quand ?S’applique à tout médicament, quel que soit le statut2 situations : -au moment de la demande d’AMM par le titulaire d’AMM ou à la demande d’une autorité compétente -après la mise sur le marché, au cas par cas, en fonction de nouvelles données de sécurité d’emploi, à la demande de l’EMA, des Etats Membres, et en France de l’Afssaps (Comités Techniques/Commissions Nationales de Pharmacovigilance /Stupéfiants et psychotropes/AMM) ou de l’industriel

12. EU Risk Management Plan : Description • Partie I- Description du profil de sécurité d’emploi du médicament,prenant en compte les données précliniques/cliniques(Safety Specification)-Plan de pharmacovigilance (adapté pour chaque risque,avec actions spécifiques, selon un calendrier défini)• Partie II• Evaluation du besoin ou non d’activités de minimisation􀂙 et si nécessaire et justifié• Plan de minimisation du risque (en sus du RCP/Noticepatient)􀃆 programme d’éducation, d’information, modifications des condition d’accès…(reservé à une catégorie de prescripteurs)

13. Plan de Gestion des Risques(PGR) « Safety Specifications » Résumé de ce qui est connu et non connu sur la sécurité du produit au moment de l’autorisation de mise sur le marché.

14. Présentation structurée des données non cliniques et cliniquesLes risques identifiés « les plus importants »Problème de sécurité pouvant avoir un impact sur la balance bénéfice/risque pour lequel il existe une association causale avec le médicament (relation temporelle et plausibilité biologique par ex.)Les risques potentiels « importants »L’association avec le médicament est évoquée, mais doit être confirméeInformations manquantes « importantes »Informations non disponibles avant la demande d’autorisation (en termes de population à risque par ex.) et nécessaires pour appréhender le profil de sécurité d’emploi du produit, une fois commercialisé.

15. PGR ‘Le plan de pharmacovigilance’Il n’y a pas de règles a priori pour définir le plan depharmacovigilance : chaque situation est spécifique enfonction du produit, de la population traitée et du problèmeà résoudreIl comporte :•Le suivi habituel au minimum:déclaration des évènements indésirables, PSURs,• Plan d’investigations/études lorsque nécessaire, pour- Quantifier un risque identifié- Mieux caractériser un risque potentiel- Voire rechercher un risque non identifié dans une population• Surveillance du bon usage et l’utilisation

16. Plan de Pharmacovigilance : MéthodesPV intensive2. Essais Cliniques Le plus souvent extension des essais de phase III…3. Etudes pharmaco épidémiologiques- Cohorte surtout– Moins souvent cas-témoin, mais possible- Etudes d’utilisation- Registres (grossesse)

17. • Outils à exploiter pour les études post-AMM base de données rassemblant les élémentspertinents pour le suivi post-AMM• Suivi longitudinal des patients? Poursuite des études de phase 3• Suivi des délivrances : logiciels pharmaciens• Données de la CNAM-TS (SNIIR-AM)• Communication sur le site internet de l’Agence à développer faut-il publier les PGR nationaux ?• Resserrer les liens entre les sociétés savantes, les équipes de recherche et universitaires,…Apport des dossiers informatisés personnalisés

18. PGR 2° partie : Plan de minimisation ?• Evaluation du besoin ou non des mesures complémentaires au RCP et notice patient de minimisation • Pour chacune des problématiques de risques-RCP + notice + EPAR sont-ils suffisants ou non ?-Si non, Plan de minimisation nécessaire?Ne pas oublier le risque d’erreurs médicamenteuses• Outils de minimisation (information, éducation, formation, contrôle des prescriptions, accès restreint,…)• les laboratoires doivent proposer des mesures pour évaluer l’impact du plan de minimisation dans la réduction des risques

19. L’évaluation du PGR Européen• Les difficultés :- Etudes post-AMM prévues dans le PGR sont au stade desynopsis.-Evaluation « évolutive » = PGR finalisé souvent aprèsl’AMM, mais actualisé au fur et à mesure- Protocoles d’étude proprement dits sont soumis aprèsl’AMM dans le cadre d’engagements du laboratoire,-Pas de calendrier• Quelles sont les mesures de suivi qui s’appliquenten France ?- Pharmacovigilance de routine-Etude Y a-t-il un bras français proposé ?• Plan de minimisation : adaptation nationale

20. Situations pouvant justifier un PGR national1. Organisation du système de soins & Pratique médicale (prescription/délivrance/administration/surveillance du patient)- Conditions d’accès au produit (ex. stupéfiants)- Pratiques de prescription spécifiques (ex. psychotropes, antibiotiques,THM, cancérologie)- Recommandations de prescriptions spécifiques (ex campagne HBVvaccin)- Risque d’utilisation non conforme à l’AMM (mésusage au sens large)Risques potentiels liés aux conditions d’utilisation du produit2. Produit- Offre thérapeutique différente / profil d’interactions médicamenteuses- Risque de pharmacodépendance (usage abusif ou mésusage)- Perception locale du risque; classe de produit pour laquelle il y a déjàeu des problèmes en France3. PathologieÉpidémiologie particulière (ex pneumocoque)

21. Large population concernéePlan de gestion des risques du médicament au travers des ≠ commissionsEMA AFSSAPS HAS-CT CEPS-DGS RMP PGR Etude observationnelle Etude Coût/utilitéB/R absolu spécificités françaises B/R relatif Coût/utilitéPlan de Gestion du bénéfice

22. Le PGR constitue une garantie supplémentaireLe fait, pour un médicament, d’être accompagné dans sa mise sur le marché d’un PGRne veut absolument pas dire qu’il présente plus de risques qu’un médicament plus ancien, qui n’aurait pas eu à se conformer à cette réglementation à l’époque de sa commercialisation.

23. Liste des médicaments faisant l’objet d’une surveillance en FranceQuatre rubriques ont été identifiées :les médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée dès le début de leur commercialisationles médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée au cours de leur commercialisationles médicaments faisant actuellement l’objet d’une réévaluation du rapport bénéfice-risque, en raison de l’émergence de nouvelles données au cours de leur commercialisationles médicaments dont l’AMM a été récemment suspendue ou dont la commercialisation a été arrêtée ou est en cours d’arrêt

24. Médicaments et classes de médicaments faisant l'objet d'une surveillance renforcée depuis le début de la commercialisation

26. Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique VICTOZA® - Laboratoire Novo NordiskDénominationVictoza® 6 mg/ml, solution injectable en stylo pré-rempliSubstance activeLiraglutideStatut d’enregistrementProcédure centralisée (Rapporteur/Co-rapporteur : Pays-Bas/Danemark)AMM : 30/06/2009Date de Commercialisation en France : 22 mars 2010Indications, posologie, modalités d’administrationVictoza® est un incrétinomimétique présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du Glucagon-like-peptide 1 et indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique : en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients n’ayant pas obtenu uncontrôle glycémique adéquat sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à la dose maximale tolérée.􀂃 en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la metformine et une thiazolidinedione chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies.

27. Posolgie et administrationVictoza doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Il peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras.Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, la dose initiale de liraglutide sera de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine de traitement, la dose devra être augmentée à 1,2 mg. En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d’une augmentation de ladose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique.Une dose quotidienne supérieure à 1,8 mg n’est pas recommandée.Lorsque Victoza® est associé à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie.Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza®. Toutefois, lorsque Victoza® est associé initialement à un sulfamide hypoglycémiant, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant.

28. Profil de sécurité d’emploiLe profil de sécurité d’emploi de Victoza® a été déterminé sur la base des résultats de cinq études cliniques, sur 26 semaines, contrôlées, randomisées, en double aveugle incluant 2 501 patients diabétiques de type 2 traités parVictoza®, dont 53,7 % étaient des hommes et 46,3 % des femmes. 508 patients (20,3%) traités par Victoza étaient âgés ≥ 65 ans et 66 patients (2,6%) étaient âgés ≥ 75 ans.Les patients ont été traités par Victoza® en association à la metformine seule, au glimépiride seul, en association à la metformine et rosiglitazone, ou en association à la metformine et glimépiride.

29. Les principaux risques identifiés associés à l’utilisation de Victoza® sont :􀂃Le risque d’hypoglycémie : La plupart des épisodes d’hypoglycémie confirmée observés au cours des études cliniques étaient mineurs. Les hypoglycémies majeures peuvent survenir peu fréquemment avec Victoza® et ont principalement été observées lorsque Victoza® était associé à un sulfamide hypoglycémiant.Le risque d’affections gastro-intestinales: les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes, alors que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et la dyspepsie étaient fréquents. Ces effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement et s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement.

30. A ce jour, certains risques potentiels ne peuvent pas totalement être exclus: Le risque d’altération de la fonction rénale due à une déshydratation liée aux effets indésirables gastrointestinaux: Les patients traités par Victoza doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effetsindésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Le risque de néoplasmes notamment les néoplasmes thyroïdiens. D’autres événements thyroïdiens tels que l’augmentation de la calcitoninemie et la formation d’un goitre ont été rapportés dans les études cliniques, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante.Le risque de pancréatite: Lors des études cliniques à long terme réalisées avec Victoza, peu de cas de pancréatites aiguës (< 0,2%) ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë, à savoir une douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion de pancréatite,Victoza® et tout autre médicament potentiellement mis en cause doivent être arrêtés.􀂃Le risque d’immunogénicité : la formation d’anticorps anti-liraglutide chez 8,6 % des patients perte d’activité?

31. A ce jour, certains aspects du profil de sécurité d’emploi de Victoza® nécessitent d’être complétés :l’utilisation dans certaines populations :

32. sujets de moins de 18 ans, femmes enceintes et allaitantes, patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin et une gastroparésie diabétique et chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive de classeIII ou IV NYHA.- les effets d’un surdosage et d’une interaction potentielle avec la warfarine

33. Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR)Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique, comprend :− La réalisation de 2 études observationnelles à long terme focalisées sur les risques de néoplasme, de cancer thyroïdien notamment les cancers médullaires de la thyroïde, de pancréatite et de complication cardiovasculaire.− La réalisation d’une étude clinique de morbi-mortalité cardiovasculaire à long terme (étude clinique internationale LEADERTM avec la participation de centres français). Cette étude permettra d’évaluer la survenue des risquesidentifiés et potentiels associés à Victoza® et de documenter la sécurité d’emploi chez les patients à haut risque cardiovasculaire.− 3 études précliniques chez des rongeurs évaluant le risque de survenue d’hyperplasie des cellules C, de cancer de la thyroïde et de pancréatites.− La mise en place d’un registre de cancers médullaires de la thyroïde aux Etats-Unis.− 2 études cliniques chez l’enfant et l’adolescent de 10 à 17 ans.Au niveau national, l’Afssaps a mis en place une surveillance de pharmacovigilance renforcée avec un suivi national de pharmacovigilance.L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Victoza® doit être déclaré par les professionnels de santé au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de rattachement géographique

34. Médicaments et classes de médicaments faisant l'objet d'une surveillance renforcée au cours de leur commercialisation

35. Médicaments faisant actuellement l'objet d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque

36. Médicaments dont l'AMM a été récemment suspendue, ou dont la commercialisation a été arrêtée ou est en cours d'arrêt

38. Coordination des agencesOutil de la politique au médicament dans une perspective de sécurité sanitaire• Nécessité de faciliter la circulation d’information entre les différentes autorités publiques et de renforcer la cohérence de leurs actions• Création d’un comité de liaison des études post- AMM animé par la DGS et auquel participe l’AFSSAPS, la HAS, la DSS et la CNAMTS• Permettre le partage de l’information• Éviter les redondances• Clarifier les objectifs assignés aux études post-AMM permettre de tenir compte du paramètre Bénéfice égalementSimplifier la tache des industriels pour être sur à termes d’avoir les résultats de l’étude

39. «However, a system of this kind is only acceptable for prescribers if the new product offers substantial benefits in terms of efficacy, cost or convenience and where the true occurrence rate of significant AE’s may not yet be known.»** Eleanor S. Segal and All, Risk management strategies in the post-marketingperiod. Drug Safety 2005;28 (11): 971-980

40. Les Plans de gestion des risques ont pour objectif degarantir la sécurité et le bon usage en condition réelle d'utilisation, tout au long de la vie des médicaments.permettre une meilleure connaissance des populations à risque et l'identification rapide des pratiques s'éloignant du bon usage.Permettant une réévaluation constante du rapport bénéfice / risqueImportance des bases de données et de leur accès