L'étude Toga a exploré l'efficacité du trastuzumab en association avec une chimiothérapie standard pour les patients atteints de cancer gastrique avancé HER2+. Les résultats montrent une amélioration de la survie globale et un bénéfice clinique, bien que les bénéfices soient jugés minimes. La nécessité d'autres essais pour optimiser les traitements et évaluer d'autres options thérapeutiques est également soulignée.

1. The Lancet 2010;376(9742):687-697
Etude ToGA
Benoît AVISSE, DES octobre 2010

2. CANCER GASTRIQUE ET DE LA
JONCTION OESO-GASTRIQUE
• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction
oeso-gastique):
- 4 ème cancer 1000000 cas/an (7000 en France)
- 2 ème cause de décès 800 000/an (5000 en France)
- disparité au niveau mondial (Asie> Amérique du sud
> Europe)
Kamangar F et al, J Clin Oncol 2006;24:2137-50
Remontet L et al, Rev Epidemiol Santé Publ 2003;51:3-30
Benhamiche AM et al, Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1040-7

3. CANCER GASTRIQUE ET DE LA
JONCTION OESO-GASTRIQUE
• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou
métastatique:
- survie à 5 ans : 10-15%
- médiane de survie < 1 an
Fayçal et al, Gastroenterol Clin Biol 2005;29:23-32
• Poly-chimiothérapie = standard thérapeutique du
cancer gastrique avancé:
fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU)
+ sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine)
+/- épirubicine ou docétaxel

4. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)
glycoprotéine membranaire impliquée dans une
voie de signalisation intra-cellulaire contrôlant la
prolifération et la différenciation cellulaire
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
• Trastuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal murin
humanisé inhibant la voie de signalisation HER2

5. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +

6. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• Trastuzumab = standard thérapeutique dans le
cancer du sein HER2 surexprimé:
- adjuvant et métastatique
- survie globale et la survie sans progression
Piccart-Gebhart et al, N Engl J Med 2005;353:1659-72
• 7 à 34% des adénocarcinomes gastriques sont
HER2+ (équivalent au cancer du sein)
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
• Efficace in vivo et in vitro dans essai pré-clinique
Fujimoto-Ouchi, Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:795-805

7. Etude ToGA
Trastuzumab for Gastric Cancer
Essai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentrique
Objectif principal : évaluer s’il existe un
bénéfice clinique à associer le trastuzumab
à une chimiothérapie classique en 1ère
ligne d’un cancer gastrique (ou de la
jonction oeso-gastrique) HER2 +

8. METHODOLOGIE

9. SCHEMA DE L’ETUDE
5 FU ou capécitabine +
Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles
Patients avec cancer gastrique
HER2 + à un stade avancé R
5 FU ou capécitabine +
Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles
+ Trastuzumab 1/3 sem jusqu’à
progression

10. CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS
Critères d’inclusion Critères d’exclusion
• AdénoK gastrique (ou de la • Chimiothérapie antérieure
jonction oeso-gastrique) • Insuffisance cardiaque congestive
• Inopérable (localement avancé ou FEVG < 50%
ou métastatique) • HTA non contrôlée
• État général conservé (OMS 0-2) • Clairance de la créatinine < 60 ml/
• Lésions mesurables (RECIST) ou min
non mesurables évaluables • Métastases cérébrales
• Tumeur HER 2 surexprimé +++ • ATCD d’IDM transmural, d’arythmie
• Consentement éclairé signé sévère, valvulopathie
• Age > 18 ans symptomatique…

11. ALGORITHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH
Considérés comme
éligible au traitement
- +

12. CRITERES D’EVALUATION
• Objectif principal: survie globale
• Objectifs secondaires:
- survie sans progression
- temps jusqu’à progression
- taux de réponse tumorale
- durée de la réponse tumorale
- bénéfice clinique

13. PARAMETRES DE STRATIFICATION
• Avancé vs métastatique
• Gastrique vs jonction oeso-gastrique
• Lésions mesurables vs non mesurables
• OMS 0-1 vs OMS 2
• Capécitabine vs 5 FU

14. ANALYSE STATISTIQUE
• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13
mois (HR = 0,77)
584 patients (α = 0,05 ; P = 80%)
• Analyses intermédiaires planifiées à 50% et 75%
évènements
• Laboratoire Roche exclu de l’interprétation des
données

15. RESULTATS

16. PROFIL DE L’ESSAI

17. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

18. CRITERE PRINCIPAL: SURVIE
GLOBALE
0,74 0,0046
(0,60-0,91)
11,1 13,8

19. CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS
PROGRESSION
0,71 0,0002
(0,59-0,85)
5,5 6,7

20. CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE
REPONSE
60
P=0,0145 P=0,0017
50 47%
42%
Patients (%)
40 32% 35%
30
20
P=0,0599
10 5%
2%
0
Réponse Réponse Réponse
complète partielle globale

21. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

22. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

23. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

24. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE
OMS 2

25. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE
Formes diffuses

26. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2

27. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2

28. SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION
HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+)
P = 0,036
11,8 16,0

29. ALGORYTHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH
éligible au trastuzumab
- +

30. TOLERANCE

31. TOLERANCE

32. TOLERANCE CARDIAQUE
• Evènements cardiaques symptomatiques: pas
de différence significative (18 vs 17)
• Réduction asymptomatique de la FEVG
significativement plus élevée dans le groupe
trastuzumab (5,9% vs 1,1%)

33. DISCUSSION

34. LIMITES
• Essai en ouvert (connaissance de la nature du
traitement)
• Financement pharmaceutique (laboratoire
Roche) => interprétation réellement
indépendante?

35. SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?
• Médianes de survie globale des poly-
chimiothérapies retrouvées dans les études
récentes: 7 à 10 mois
Cunningham et al, New Engl J Med 2008;358:36-46
Kang et al,Ann Oncol 2009;20:666-73
• Survie globale du groupe chimiothérapie
seule: 11,1 mois
HER2+ de meilleur pronostic?

36. CONSEQUENCES POLITIQUES ET
MORALES DE CE TYPE D’ETUDES
Edito du Lancet Août 2010
• ToGA a permis au trastuzumab d’obtenir l’AMM
dans les cancers gastriques avancés
• Bénéfices attendus minimes (médiane de survie
prolongée de 11 semaines, progression retardée de
5 semaines)
• Taux de survie similaire à long terme

37. • Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques
peuvent financer ce type d’études
• Grâce à cette AMM:
- marché estimé à 265 millions de dollars / an
- 13850 dollars / patients (dépense de santé
annuelle de 40 à 5500 dollars / an)
Question morale sur la justification d’un trt
permettant de vivre 5 mois de plus mais
consommant la totalité des dépenses de santé
annuelles pour une majorité des citoyens?

38. CONCLUSION
• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant
une amélioration de la survie dans le cancer
gastrique avancé
• Augmentation de la survie globale de 5 mois
pour le sous groupe HER2 sur-exprimé (IHC2+/
FISH+ ou IHC3+)
• AMM obtenue dans cette indication
• Tests HER2 pour tout cancer gastrique ou de
la jonction oeso-gastrique

39. CONCLUSION
• Nécessité d’autres essais:
- essai de désescalade
- essai de maintenance
- essai avec d’autres biothérapies (REAL-3
avec le bévacizumab)
- essai après echec d’une chimiothérapie de
première ligne
- essai avec d’autres chimiothérapie