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molecular and cellular immunology
- 3. Mots clés: Interaction immunitaires du cerveau ; vieillissement ; immunosénescence ; inflammation ; métabolisme ; maladies neurodégénératives ; maladies neuropsychiatriques Dans cette revue, nous discutons des progrès récents sur le lien entre le vieillissement immunitaire et les troubles neurologiques et nous décrivons comment les changements métaboliques du corps vieillissant, l'immunosénescence et l'inflammation peuvent exacerber les contributions immunologiques aux maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques.
- 4. (Immunosénescence) la dysrégulation dusystème immunitaire résultant de défauts à la fois dans l'initiation et la résolution des réponses immunitaires (Inflammaging) l'inflammation chronique de bas grade
- 5. Immunité innée Immunitéadaptative Diminution Cellules NK (Anomalies ) Monocytes (dysrégulation ) CellulesT naïves RépertoireTCR et une diminution de Prolifération in vitro Augmentation cytokines pro-inflammatoires (IL-6) ; (TNF-α), les protéines de phase aiguë, espèces d'oxygène réactif (ROS), et auto-anticorps Cellules mémoires
- 6. Les cellulessénescentes sécrètent une variété de cytokines pro-inflammatoires de chimiokines, de facteurs de croissance et de (SASP) . Les SASP sont des protéases ayant divers rôles bénéfiques . La sénescence cellulaire et les SASP conduisent l'environnement inflammatoire chronique. Inflammation chronique Maladies associées au vieillissement Sénescence cellulaire SASP
- 7.
- 8. Le cytomégalovirus :favoriseles changements immunitaires semblables à l'âge et sa réactivation a été associée à des taux accrus d'IL-6 et deTNF et à une mort prématurée . LeVHC et leVIH :L'expansion clonale dépendante de l'antigène des LT mémoire ainsi que la sénescence immunitaire prématurée ont été démontrées chez des patientsVIH . Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) :Réduction des réponses spécifiques des cellulesT antivirales chez les souris âgées
- 9. Des parasites telsqueToxoplasma gondii (T. gondii) contribuent également à la dysrégulation immunitaire. L'infection chronique parT. gondii est caractérisée par la présence de kystes intraneuronaux contrôlés par le système immunitaire . On a démontré un lien entre l'infection chronique et le dysfonctionnement des LT CD8 qui, peut favoriser les troubles psychiatriques souvent observés chez ces patients .
- 10. La prédisposition génétique conduisantà une tendance accrue à des réponses inflammatoires incontrôlées peut également accélérer l'immunosénescence et l'inflammation Les changements hormonaux tels que la diminution de la production d'œstrogènes ou d'androgènes influencent également la sécrétion de cytokines . Enfin, les modifications de la fonction mitochondriale et les changements métaboliques dans le tissu adipeux contribuent à l'immunosénescence et à l'inflammation.
- 12. Les microglies : • Cesont les cellules immunitaires innées du système nerveux central (SNC) et sont impliquées dans plusieurs fonctions cérébrales physiologiques et pathologiques. Rôle : • Essentielle dans le développement cérébral et le soutien des circuits neuronaux et de la plasticité soit par l'élimination des éléments synaptiques, soit par la sécrétion de neurotransmetteurs et de facteurs neurotrophiques . Rôle immunitaire • Les microglies au repos se transforment en un état actif et libèrent des molécules immunitaires, notamment des cytokines, des ROS et des facteurs de croissance. Les microglies activées exercent des fonctions bénéfiques telles que la clairance phagocytaire des pathogènes et des débris cellulaires.
- 13. Au cours duvieillissement, la microglie subit une sénescence réplicative caractérisée par un raccourcissement des télomères et une perte de distribution homogène dans tout le cerveau . La motilité microgliale et l'activité phagocytaire diminuent avec l'âge menant à la formation de granules de lipofuscine et l'accumulation de mitochondries endommagées et de stress oxydatif
- 14. Plusieurs études soutiennentl'existence d'une communication bidirectionnelle entre le système immunitaire périphérique et le cerveau principalement par le biais de molécules immunitaires, cytokines, chimiokines, Pns de phase aiguë et les facteurs du complément .
- 15. Diabète de type2 maladies cardiovasculaires accidents vasculaires cérébraux Cancers ou Neurodégénérescence .
- 16. • L'obésité estégalement liée au dysfonctionnement mitochondrial et au stress du réticulum endoplasmique (AR) , qui à son tour entraîne une altération du métabolisme du glucose. • La première caractéristique de la résistance à l'insuline est la diminution de l'expression de (PGC1α) • L'expression diminuée de PGC1α a été liée au vieillissement et à l'inflammation chronique chez les humains et les souris . PPARγ coactivator 1-α (PGC1α) est un régulateur positif de la biogenèse mitochondriale et de la respiration .
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- 20. Le système immunitaire communique avecle cerveau et régule le comportement et de nombreuses autres fonctions neurologiques critiques La dysrégulation immunitaire liée à l'âge peut être pertinente pour la physiopathologie des états neuropsychiatriques. les manifestations psychiatriques sont courantes dans les maladies auto- immunes . L'activation immunitaire chronique est un facteur pathologique clé , même en l'absence de mort cellulaire .
- 21. La présence dansle sang d’auto-anticorps dirigés contre certaines protéines des neurones appelés récepteurs neuronaux excitateurs. Niveaux accrus de médiateurs inflammatoires dans la schizophrénie , la dépression et les troubles du spectre autistique (TSA) . Altération de la fonction monocytaire et des LT et B chez des atteints de schizophrénie et deTSA . de nombreux gènes impliqués dans la prédisposition à la schizophrénie sont liés à la défense immunitaire contre les agents pathogènes envahissants.
- 22. Le vieillissement,les changements métaboliques, l'obésité et le stress chronique modulent la communication entre le SI et le cerveau et favorisent les MNP. Chez certains patients, l'inflammation est l'un des principaux déterminants des symptômes dépressifs Chez les femmes obèses, l'adiposité est associée à des concentrations accrues de marqueurs inflammatoires (IL-6, CRP et adipokines) qui sont en corrélation avec la dépression et l'anxiété . Maladies neuropsychiatriques
- 23. La MA estla forme la plus courante de démence chez les personnes âgées, touchant plus de 35 millions de personnes dans le monde Dans AD, la perte neuronale progressive dans le lobe temporal médian et de nombreuses autres régions du cerveau provoque un déclin cognitif. Les signes pathologiques de la MA sont les plaques β-amyloïdes (Aβ) extracellulaires, les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et la gliose
- 26. TREM2 est unrécepteur immunitaire inné exprimé chez les microglies, macrophages ,et des cellules dendritiques immatures . Il régule la capacité phagocytaire des cellules myéloïdes et possède des propriétés anti- inflammatoires en inhibant la sécrétion de cytokines
- 27. La (SLA) affecteles motoneurones du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une paralysie progressive et la mort dans les 2 à 5 ans après l'apparition des symptômes. La plupart des cas sont sporadiques, alors qu'environ 5 à 10% des cas sont causés par une mutation autosomique dominante. Lors De la SLA il y’a la présence d'inclusions de protéines cytoplasmiques ubiquitinées dans les motoneurones dégénérescents et des réactions inflammatoires intenses
- 28. Stephen Hawking estprofesseur de mathématiques à l'université de Cambridge de 1980 à 20091, membre du Gonville and Caius College, Cambridge et chercheur distingué du Perimeter Institute forTheoretical Physics. Il est connu pour ses contributions dans les domaines de la cosmologie et la gravité quantique, en particulier dans le cadre des trous noirs. Son succès est également lié à ses ouvrages de vulgarisation scientifique dans lesquels il discute de ses propres théories et de la cosmologie en général, comme le best-seller Une brève histoire du temps , qui est resté sur la liste des records des best-sellers du SundayTimes pendant 237 semaines consécutives3. Hawking souffre d'une forme rare, de début précoce et d'évolution lente, de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ; sa maladie a progressé au fil des ans et l'a laissé presque complètement paralysé.
- 29. La MP estle deuxième trouble neurodégénératif le plus fréquent touchant plus de 4 millions de personnes dans le monde. Dans MP , l'interaction entre le vieillissement, la vulnérabilité génétique individuelle et les facteurs environnementaux entraîne la mort des neurones dopaminergiques . Le dysfonctionnement de la pathologie du système nerveux autonome et du tronc cérébral précède la perte de cellules DA et les symptômes moteurs .
- 30. La (SEP) estune maladie inflammatoire démyélinisante chronique du SNC dans laquelle inflammation persistante induit la mort des oligodendrocytes et la perte de la gaine de myéline. Un vieillissement accéléré pourrait également jouer un rôle dans le développement la SP. On pense que des facteurs génétiques et environnementaux tels que les infections virales induisent l’auto immunité et accélèrent l'immunosénescence chez ces patients et contribuent à la pathogenèse de la maladie.
- 33. En résumé,l'interaction entre le vieillissement, la prédisposition génétique et les expositions environnementales initient des changements métaboliques systémiques et locaux ainsi que des réactions inflammatoires qui prédisposent aux maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives . Cibler l'inflammation associée à l'âge, en particulier chez les patients sélectionnés avec des profils de risque immunitaire élevé, peut être une stratégie avantageuse pour prévenir ou retarder l'apparition de ces maladies. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent l'immunosénescence et l'inflammation à la fois dans la périphérie et dans le cerveau aidera à comprendre comment le système immunitaire et le système nerveux communiquent et à concevoir de nouveaux médicaments pour promouvoir un vieillissement en santé.
Notes de l'éditeur
- #5 Le vieillissement est un phénomène complexe caractérisé par le déclin progressif de la fonction physiologique et l'homéostasie tissulaire conduisant à une vulnérabilité accrue à la dégénérescence et à la mort Cette affection subclinique chronique a été associée à une augmentation de l'incidence du syndrome métabolique, de l'athérosclérose, du cancer et des maladies neurodégénératives De même, des travaux récents suggèrent que les microglies, les cellules immunitaires innées du cerveau, subissent un processus de sénescence qui peut à son tour contribuer au développement de maladies neurologiques chez les personnes âgées
- #7 , tels que le renforcement de l'état cellulaire suppresseur de tumeur , la prévention de la fibrose et la clairance des cellules sénescentes et tumorales .
- #11 . À cet égard, l'étude sur la longévité de Leiden (LLS) a montré que les individus enrichis pour des traits génétiques de longévité sont moins sensibles aux altérations immunitaires associées au CMV avec le vieillissement .
- #13 Des microglies sénescentes et hyperactives ont été détectées dans le cerveau âgé et malade Lors d'infections, de lésions cérébrales ou de maladies neurodégénératives Cependant, les réactions immunitaires incontrôlées contribuent au dysfonctionnement neuronal et à la mort avec le temps.
- #15 Les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant la sénescence immunitaire du cerveau et la neuro-inflammation sont encore inconnus. D'autre part, le cerveau vieillissant est capable de moduler le système immunitaire et de favoriser le recrutement de cellules immunitaires de la périphérie, en particulier des lymphocytes, qui contribuent à l'immunosénescence et à la neuro-inflammation . Cette hypothèse est soutenue par l'observation que l'inflammation systémique de bas grade s'accompagne d'une augmentation des cytokines dans le cerveau et d'un déséquilibre entre les molécules pro- et anti-inflammatoires . Les études chez l'animal montrent une augmentation de l'expression microgliale des antigènes CMH de classe II et CD68 ainsi qu'une diminution de l'arborisation et des structures cytoplasmiques anormales . De plus, des études histopathologiques montrent une augmentation de l'expression de l'interleukine-1α et de CD11b / CR3 chez l'homme, suggérant que l'activation microgliale incontrôlée se produit avec le vieillissement cérébral normal .
- #16 Le vieillissement est caractérisé par des changements importants dans la distribution du tissu adipeux total et régional . La suralimentation et l'obésité sont associées à un risque accru de syndrome métabolique, un trouble complexe caractérisé par l'hypertension, la résistance à l'insuline, l'intolérance au glucose et l'hyperlipidémie. Les cellules graisseuses hypertrophiques et les cellules immunitaires s'infiltrent dans le tissu adipeux et sécrètent des molécules inflammatoires qui peuvent favoriser une inflammation systémique de bas grade. Les adipocytes sécrètent plus de 600 molécules bioactives, appelées collectivement adipokines et comprennent des médiateurs pro-inflammatoires, tels que le TNF-α, la protéine chimioattractive monocytaire (MCP) -1 et l'IL-6, ainsi que des molécules anti-inflammatoires . Un lien entre l'obésité et l'inflammation a été initialement supposé basé sur l'observation de niveaux accrus d'IL-6 et de protéine C-réactive (CRP) chez les animaux obèses et les humains et les concentrations de ces cytokines diminuent après la perte de poids . Les adipokines circulantes ont des fonctions immunitaires et neuronales et peuvent influencer l'inflammation cérébrale. Par exemple, la leptine, l'une des premières adipokines identifiées, est une cytokine pro-inflammatoire partageant des similitudes structurelles avec IL-2, IL-6, IL-12 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes . La leptine possède d'importantes fonctions immunitaires, en particulier liées à la prolifération des lymphocytes T . Dans le SNC, il régule également l'appétit et l'équilibre énergétique et contribue au développement du comportement de type maladie au cours de l'inflammation expérimentale . Ainsi, l'excès d'adiposité entraîne une inflammation systémique de bas grade qui augmente le risque de développer une résistance à l'insuline, un diabète de type 2, une maladie cardiovasculaire, un accident vasculaire cérébral, un cancer et une neurodégénérescence . Le lien entre l'inflammation induite par l'obésité et le diabète de type 2 est confirmé par l'observation selon laquelle le développement de la résistance à l'insuline est en corrélation avec l'infiltration des cellules immunitaires .
- #18 En raison de leur fonction dans les processus de stress oxydatif, les mitochondries jouent un rôle fondamental dans le vieillissement , La fonction mitochondriale altérée est au centre de plusieurs maladies inflammatoires aiguës et chroniques et des preuves croissantes montrent que les mitochondries peuvent contribuer à l'immunosénescence et à l'inflammation via la production de ROS, l'échange de calcium, l'activation de l'ATP et du NF-κB. La dysfonction mitochondriale peut être à la fois la cause et la conséquence de l'inflammation.
- #19 Les mitochondries sont une source importante de modèles moléculaires associés aux dommages (mito-DAMP) qui activent les récepteurs membranaires de type Toll (TLR) et les récepteurs de type oligomérisation (NOD) de type cytoplasmique (NOD). Fait intéressant, les DAMP et les mito-DAMP activent directement les cellules présentatrices d'antigènes et d'autres cellules non immunitaires comme les astrocytes. D'autre part, les médiateurs inflammatoires, notamment les cytokines inflammatoires, les ROS et l'oxyde nitrique (NO), altèrent la fonction mitochondriale en induisant l'accumulation de mutations de l'ADNmt et inhibant la production de chaînes et d'énergie respiratoires mitochondriales .
- #21 y compris le lupus érythémateux disséminé, la vascularite du SNC, la maladie de Whipple, le syndrome de Sjögren et la maladie de Behçet Les maladies infectieuses peuvent causer des dommages neuronaux directs Enfin, il est bien établi que les infections et les inflammations au cours de la période périnatale augmentent le risque de développer des maladies neurologiques et neuropsychiatriques à l'âge adulte .; dans d'autres circonstances, comme après une infection par le LCMV ou une infection chronique par T. gondii, la dysfonction neuronale peut également être liée à des réactions immunitaires.
- #22 Laurent Groc et son équipe s’intéressent à l’implication possible du système immunitaire dans la maladie. Certains événements, comme des infections, peuvent parfois entraîner des dysfonctionnements dans la réponse immunitaire. Le système immunitaire se retourne alors contre certains éléments de l’organisme, et produit des molécules appelées « auto-anticorps » qui visent à les détruire.
- #23 Les troubles neuropsychiatriques sont en effet fréquents chez les personnes ayant des dysfonctionnements métaboliques Fait intéressant, après la chirurgie, la perte de poids est corrélée avec la réduction des marqueurs de l'inflammation et est associée à une amélioration des symptômes psychiatriques .
- #24 En résumé, les changements métaboliques liés à l'âge, l'immunosénescence et l'inflammation peuvent induire la perte de la fonction microgliale et favoriser la neuroinflammation et l'accumulation de Aβ au fil du temps . La gliose : constituée de microglies activées et d'astrocytes entourant les plaques β-amyloïdes .
- #25 . La neuroinflammation et l'activation microgliale ont été proposées comme acteurs clés de la pathogenèse de la maladie . L'inflammation est un événement précoce dans la pathologie amyloïde et précède le dépôt de plaque dans des modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer . Le dépôt amyloïde entraîne une activation microgliale et la production de médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent à la pathogenèse de la maladie. Cependant, les microglies jouent également un rôle bénéfique en limitant la formation de la plaque sénile en éliminant les dépôts de Aß et en sécrétant des facteurs neuroprotecteurs. Il a été proposé que la perte d'une telle fonction neuroprotectrice plutôt que l'activation inflammatoire microgliale contribue à la MA. La sénescence microgliale et le dysfonctionnement ont été décrits dans AD .
- #26 Les mécanismes liés au stress oxydatif qui précèdent l'oligomérisation de Aβ peuvent déclencher la sénescence microgliale et la dystrophie . Les microglies sénescentes régulent à la hausse les récepteurs immunitaires tels que MHC II, CD68, CD14, CD11 et TLR et deviennent plus enclins à déclencher une réponse inflammatoire à Aβ. . Ainsi, la perte et le gain de la fonction microgliale ne s'excluent pas mutuellement et peuvent tous deux jouer un rôle dans la pathogenèse et la progression de la maladie.
- #27 Les mutations génétiques liées à l'AD et les facteurs de risque métaboliques peuvent déclencher le dysfonctionnement des cellules immunitaires et favoriser le déclin cognitif. Il est intéressant de noter que deux études récentes de GWAS ont identifié des mutations dans Trem2 comme facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer . L'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E (APOE * ε4), le facteur de risque génétique le mieux établi pour la MA sporadique, peut également influencer le degré d'activation microgliale en réponse au dépôt de Aβ .
- #28 caractérisées par une activation microgliale / astrogliale et une infiltration de L T périphériques
- #31 Même si la séquence des événements qui déclenchent la maladie demeure largement inconnue, on croit généralement que la SP est un trouble à médiation immunitaire qui survient chez les personnes génétiquement vulnérables. Le vieillissement prématuré a été décrit chez des patients atteints de SEP .