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Volume 13, Number 5, 2010        DOI: 10.1089/rej.2009.1011




     NT-020 (NutraStem), une Approche Thérapeutique Naturelle pour
     Optimiser les Performances de la Mémoire Spatiale, Augmenter la
        Prolifération de Cellules Neurales Progénitrices et Diminuer
                     l’Inflammation chez des Rats Agés
     S Acosta1, J Jernberg1, CD Sanberg2, PR Sanberg1, Brent J Small3, Carmelia Gemma1,4, et Paula C
                                                Bickford1,4

                                                        RESUME

Le processus de vieillissement est lié au stress oxydatif, à l’activation de la microglie et à des facteurs
favorisant l’inflammation, qui sont connus pour diminuer la prolifération des cellules et limiter la
neuroplasticité. Ces facteurs peuvent conduire au passage d’un vieillissement normal à un
vieillissement causant de sévères dysfonctionnements cognitifs associés à des maladies neuro-
dégénératives. Nous avons montré que des composants naturels tels que les polyphénols des
myrtilles, le thé vert, ainsi que la carnosine sont riches en antioxydants et ont des propriétés anti-
inflammatoires qui diminuent les effets néfastes des espèces réactives de l’oxygène (ROS), dans le
sang, le cerveau, et de nombreux autres tissus du corps. De plus, nous avons montré que la
combinaison de ces nutriments (appelée NT-020 (NutraStem)) créée un effet synergique qui stimule la
prolifération de cellules souches in vitro et in vivo. Dans cette étude, nous examinons les effets du NT-
020 (NutraStem) sur la neurogenèse et les performances dans un Labyrinthe d’Eau de Morris (LEM).
De vieux rats Fisher 344 mâles, âgés de 20 mois, ont été traités avec 135 mg par kilo et par jour (n =
13) de NT-020 (NutraStem). De jeunes rats, âgés de 3 mois (n = 10), et de vieux rats, âgés de 20 mois (n
= 13), Fisher 344 males témoins ont reçus de l’eau par gavage oral. Tous les groupes ont été traités sur
une période de 4 semaines. Il n’y avait pas de différence de performance dans le LEM lorsqu’on
comparait tous les vieux rats, mais quand les données des rats ayant échoué ont été comparée, on a
pu remarquer une différence significative entre les groupes, au dernier jour de l’entrainement : les
performances du groupe traité étant meilleures que celles du groupe témoins. Grâce à l’utilisation
d’une protéine régulant le cycle cellulaire (Ki-67), de doublecortine (DCX) et de marqueurs d’anticorps
OX6, la prolifération cellulaire, la neurogenèse et l’activation de la microglie ont été estimées dans le
gyrus denté (GD) des jeunes et des vieux rats. La prolifération cellulaire a également été examinée
dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). Une diminution du nombre de cellules réagissant positivement
au OX6 CMH II, une augmentation de la neurogenèse ainsi qu’une augmentation de la prolifération
cellulaire ont été observées chez les rats traités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport au groupe
témoin de rats âgés. En résumé, le NT-020 (NutraStem) favorise le maintien d’une bonne santé, la
prolifération et le maintien des neurones chez les animaux âgés et exerce une action anti-
inflammatoire qui améliore le fonctionnement des cellules souches.




1
  Center of Excellence for Aging and Brain Repair, Department of Neurosurgery and Brain Repair and Department of Molecular
Pharmacology and Physiology, University of South Florida College of Medicine, USFHealth, Tampa, Florida.
2
  Natura Therapeutics, Inc., Tampa, Florida.
3
  School of Aging Studies, University of South Florida, Tampa, Florida.
4
  James A. Haley Veterans Affairs Medical Center, Tampa, Florida.
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INTRODUCTION                                             relation est complexe (ref. 10 et 11). Néanmoins,

L   e processus de vieillissement normal est
    associé à des changements au niveau de la
physiologie et de la neuroplasticité du cerveau
                                                         la neurogenèse est clairement liée à la plasticité et
                                                         répare les mécanismes12, et des altérations dans la
                                                         neurogenèse ont également été attribuées à
ainsi qu’à une déficience cognitive dont la gravité      certains troubles affectifs13. Deuxièmement, il est
varie de moyenne à sévère. Le vieillissement est         de plus en plus suggéré que le vieillissement
également associé à une augmentation du stress           résulterait d’une maladie des cellules souches
oxydatif, des cytokines pro-inflammatoires et de         puisque la manifestation principale                du
l’activation de la microglie. Tous ces évènements        vieillissement est la diminution de la prolifération
observables lorsqu’un individu vieillit rendent le       des cellules souches dans le corps, cerveau y
processus de vieillissement l’un des plus gros           compris14,15.
facteurs      de       risque      des     maladies                Ce processus de sénescence cellulaire lié à
                     1
neurodégénératives . Cependant, les chercheurs           l’âge est connu depuis les années 196016, mais
se      penchent        sur     ces     évènements       l’importance de la sénescence cellulaire dans la
neurophysiologiques et de comment ils peuvent            niche des cellules souches âgées n’est devenue un
jeter les bases d’une transition entre un déclin         centre d’intérêt que récemment. Un exemple
cognitif normal et le risque de développer des           concret de l’importance de l’influence extrinsèque
maladies neuro-dégénératives telles qu’un                ou systémique sur la niche de cellules souches a
accident cardio-vasculaire, la maladie de                été démontré sur les cellules souches présentes
Parkinson, des démences et la maladie                    dans les muscles, appelées cellules satellites17.
d’Alzheimer2. Par exemple, une augmentation de           Comme les cellules souches neurales, les cellules
cytokines inflammatoires et le supplément de             satellites perdent leur capacité à régénérer les
protéines produit par les cellules gliales               tissus endommagés avec l’âge. Au cours d’une
endogènes (comme la microglie ou des                     expérience où de vieux rats ont été exposés à
astrocytes), ont été identifiés à la fois dans la        l’environnement systémique de jeunes rats par
pathologie d’Alzheimer ainsi que dans d’autres           parabiose, les cellules satellites des vieux rats ont
maladies neurodégénératives telles que la maladie        été rajeunies, ce qui est démontré par une
de Parkinson. On ne sait pas encore exactement           augmentation du taux de prolifération. Au
comment le déclin cognitif lié à l’âge est corrélé       contraire, chez les jeunes rats, l’exposition à la
avec les effets d’une augmentation de l’oxydation        circulation des vieux rats a entrainé une
et de l’inflammation. Cependant, au cours de la          diminution du potentiel de régénération des
dernière décennie, il a été montré que la                cellules satellites, ce qui soutient à nouveau
complémentation nutritionnelle permet de                 l’existence d’un facteur extrinsèque/circulant qui
diminuer la production de DRO (Dérivés Réactifs          influence la prolifération de cellules souches chez
de l’Oxygène) liée à l’âge et d’augmenter la             l’animal âgé. On ne sait pas encore précisément si
plasticité synaptique, l’apprentissage et la             le mécanisme jouant dans les muscles est le
mémoire3-8. La neurogenèse est l’une des formes          même dans le cerveau, mais il est clair que le
de plasticité synaptique ; elle a lieu tout au long      facteur âge est déterminant dans le
de la vie et ce, principalement dans les niches de       fonctionnement des cellules souches. Lorsque des
cellules souches. Il y a deux principales niches de      cellules      souches      embryonnaires         sont
cellules souches dans le cerveau, la zone sous-          transplantées dans des tissus âgés, elles ne sont
ventriculaire (ZSV) et la zone sous-granulaire (ZSG)     pas capables de réparer aussi bien les tissus que
de l’hippocampe. Il a été montré que la                  lorsqu’elles sont transplantées dans de jeunes
production de nouveaux neurones dans                     tissus14.
l’hippocampe est importante pour certaines                         Des études épidémiologiques montrent
formes d’apprentissage9. Bien que de nombreuses          qu’une alimentation riche en fruits et légumes
études ont montré que la neurogenèse relève              colorés ayant une teneur élevée en polyphénols
physiologiquement de la fonction cognitive, la           ou flavonoïdes peuvent réduire le risque de
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développer des maladies neuro-dégénératives               a pu être observé jusqu’à 2 semaines après le
telles qu’une déficience cognitive, la démence, la        choc. Le but de cette étude est de déterminer si le
maladie de Parkinson ou la maladie                        NT-020 (NutraStem) a le potentiel pour améliorer
d’Alzheimer18,19. Des études précédentes ont              la prolifération de cellules souches neurales chez
montré que les produits nutraceutiques peuvent            de vieux rats et de voir si cela coïnciderait avec
avoir des effets sur les cellules souches adultes. Il     une amélioration de la fonction cognitive. Pour
a été montré qu’une combinaison nutraceutique             mener à bien cette étude, nous avons traité de
de myrtille, d’extrait de thé vert, de carnosine et       vieux rats âgés de 20 mois avec du NT-020
de vitamine D3 (une formule brevetée connue               (NutraStem) pendant 3 semaines avant de les
sous le nom NT-020 (NutraStem)) améliorait la             tester dans un labyrinthe d’eau de Morris (LEM).
migration des cellules souches du cerveau depuis          Suite aux tests comportementaux, les cerveaux
la niche à cellule souche vers les zones                  des rats ont été examinés pour la prolifération des
endommagées par un AVC chez un animal12. Le               cellules souches neurales dans les deux niches à
NT-020 (NutraStem) stimule la prolifération de            cellules souches du cerveau (ZSV et ZSG), pour la
cellules souches de moelle osseuse humaine, de            neurogenèse hippocampale et l’activation de
CD34+, et de cellules progénitrices de sang               cellules microgliales dans la ZSG.
périphérique (CD133+) in vitro20. Le NT-020
(NutraStem) réduit in vitro l’apoptose des cellules       MATERIELS ET METHODES
de la microglie et des neurones induite par le
stress oxydatif. De plus, des cellules souches de         Source du NT-020 (NutraStem)
moelle osseuse en culture et extraites de souris                  Les ingrédients du NT-020 (NutraStem)
auxquelles on a administré oralement du NT-020            sont la myrtille, le thé vert, la vitamine D3 et la
(NutraStem) pendant 2 semaines ont montré une             carnosine. Le NT-020 (NutraStem) est une formule
diminution, en relation avec les doses                    brevetée appartenant à Natura Therapeutics, Inc
administrées, de l’apoptose due au stress oxydatif.       et disponible auprès de l’entreprise (Nex
Cela montre que l’action du nutraceutique ne              Therapeutics pour l’Europe).
dépend pas de la présence de la formule car les
effets ont été observés alors que les cellules            Sujets
avaient été mises en culture pendant 3 jours sans                 Les procédures expérimentales ont été
NT-020 (NutraStem). Au cours d’une étude                  approuvées par l’Institutional Animal Care and
suivante menée par Yasuhara12, il a été montré            Use Commitee (IACUC). Des rats Fisher 344, âgés
que l’administration de NT-020 (NutraStem)                de 3 et 20 mois, ont été obtenus d’Harlan pour
protège les rats males Sprague-Dawley contre les          être utilisés lors d’expériences scientifiques. Tous
AVC ischémiques. Le NT-020 (NutraStem) a été              les animaux ont été logés dans des conditions
administré pendant 2 semaines avant une                   normales (20°C, 50 % d’humidité relative, un cycle
occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAo).           de 12h de lumière et 12h d’obscurité) et on reçus
Chez les animaux traités avec le NT-020                   un régime NIH-31 normal. Toutes les études ont
(NutraStem), il y a eu une diminution de 75 % de          été effectué par du personnel ne connaissant pas
la cicatrisation gliale dans la zone de l’infarctus.      les conditions du traitement.
Plus important, il a aussi été démontré dans cette
étude que le NT-020 (NutraStem) augmente la               Traitement oral au NT-020 (NutraStem) sur des
prolifération de cellules souches dans la ZSV et          rats
augmente la migration de cellules souches vers la                 Les vieux rats ont été traités avec 135 mg
zone endommagée. Dans ce modèle, le traitement            de NT-020 (NutraStem) par kilo et par jour par
a été administré 2 semaines avant le choc et n’a          gavage oral. Les jeunes rats et les rats témoins
pas été continué après et a ainsi une nouvelle fois       l’ont été avec de l’eau par gavage oral. Tous les
montré que le traitement a un effet sur le long           groupes ont été traités sur une période de 4
terme puisque l’augmentation de la neurogenèse            semaines.
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Tests comportementaux
Le LEM a été utilisé pour évaluer les effets des
composants naturels du NT-020 (NutraStem) sur
l’apprentissage spatial et l’apprentissage de la
mémoire après 3 semaines de traitement. Le
réservoir utilisé avait un diamètre de 1.5 mètres et
une plateforme de 10 centimètres de diamètre
immergée 1 centimètre sous la surface de l’eau.
L’eau était à une température de 27°C. La
performance dans le LEM a été mesurée sur 5
jours d’entrainement, avec quatre essais par jour.
La plateforme était placée au niveau de l’un des
quatre points cardinaux (nord, sud, est, ouest).
Chaque animal avait une position de plateforme
assignée constante le long des 5 jours. Toutefois le
site de départ (zone de largage) changeait à
chaque essai et le quadrant ciblé variait pour
chaque sujet. Une fois que l’animal trouvait sa
plateforme de sortie, il était autorisé à y rester 30
secondes. Il était ensuite transféré dans une cage
de repos avant le prochain essai. Si un animal ne
trouvait pas la plateforme, il y était guidé et était
autorisé à s’y reposer 30 secondes. Les coups
d’essai n’ont pas été évalués dans l’étude.
         En utilisant un logiciel de localisation par
ordinateur (Noldus), l’erreur de recherche
cumulée été évaluée. La recherche cumulée peut
être calculée en utilisant la distance moyenne en
mètre par rapport à la plateforme cible multipliée
par le temps passé pour atteindre ce point moyen.
Ce type de mesure a été choisi pour nos données
car il révèle principalement la déficience cognitive      FIG. 1. Distance cumulative par rapport à la plateforme. (A)
                                                          Performance dans l’acquisition de l’apprentissage de tous les
liée à l’âge tout en restreignant le biais lié aux        sujets dans le labyrinthe d’eau de Morris. Lorsque l’apprentissage
capacités relatives à la nage. La déficience              au cours des jours est représenté pour tous les sujets, on peut
cognitive a été définie par Abrous22 ; pour être          percevoir une nette différence puisque les jeunes rats sont
                                                          beaucoup plus performants que les vieux rats ; ensuite, à partir
conservateur, nous utilisons un seuil de 40 %             des jours 4 et 5, une différence commence à émerger entre le
plutôt que de 30 %.                                       groupe traité et le groupe de contrôle (tous deux constitués de
                                                          rats âgés). (B) Lorsque 40 % des rats ayant les meilleurs résultats
                                                          sont examinés en tant que déficients dû à l’âge à la fois dans le
Immunohistochimie                                         groupe de contrôle et dans le groupe traité au NT-020
         Une coloration pour la protéine régulant         (NutraStem), il y a une différence significative entre les groupe au
                                                          jour 5 (analyse de variance unilatérale (ANOVA) suivie d’une
le cycle cellulaire Ki-67, la doublecortine (DCX) et      analyse par Bonferroni ; total F = 16.55, degré de liberté (dl) = 2,
l’OX6 a été réalisée sur chaque sixième section           12 post hoc pour le groupe de contrôle âgé contre le groupe traité
sagittale à travers tout l’hippocampe ou la ZSV.          p < 0.05 ; la différence entre les jeunes rats et le groupe traité
                                                          n’est pas significative) lorsqu’on analyse la distance par rapport à
Vingt-quatre sections sagittales flottantes (40 μm)       la plateforme (ANOVA, F = 22.6, dl = 2, 12, pour le groupe de
ont été incubées dans une solution de 0.3 % de            contrôle âgé contre le groupe traité p < 0.01). (C) Les
peroxyde d’hydrogène (H2O2) puis ont été                  performances individuelles au 5ème jour démontrent la grande
                                                          variabilité des données entre les sujets et elles démontrent que la
incubées 1h dans une solution bloquante (0.1M             variabilité est plus faible dans le groupe traité au NT-020
d’un tampon au phosphate SLAin (TPS), 3 % de              (NutraStem).
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 FIG. 2.     (A) Cellules Ki 67+ (marqueur du cycle cellulaire) présentes dans la zone sous-granulaire (ZSG) dans le gyrus denté (GD) de jeunes (4
 mois, n = 10) et vieux (21 mois, n = 13) rats quantifiées en utilisant des méthodes stéréologiques. Les astérisques dénotent une diminution
 significative et liée à l’âge de la prolifération de cellules, démontrant une augmentation significative de la prolifération des cellules chez le
 groupe traité avec le NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe âgé de contrôle. Il y a une diminution globale liée à l’âge
 des cellules Ki-67+ (ANOVA, F = 157.6, dl = 2, 32, suivie par des valeurs post hoc de Bonferroni (***) p = 0.005, (**) p < < 0.05). Des
 photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration au Ki-67 dans la couche de cellules granulaires (CCG) et la ZSG
 du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem)
 (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD.




   FIG. 3. (A) Cellules doublecortine+ (DCX) présentes dans la couche de cellules granulaires du GD des jeunes (4 mois, n = 10) et des vieux
  rats (21 mois, n = 13). La quantification de DCX montre une augmentation significative de cellules DCX+ dans le GD de rats âgés traités avec
  le NT-020 (NutraStem) pendant 1 mois par rapport aux vieux rats traités par gavage oral d’eau (ANOVA, F = 487.9, dl = 2, 24 ; valeurs post
   hoc de Bonferroni (***) p < 0.005, (**) p < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration à la DCX
   dans la CCG et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au
                    NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD.


sérum de chèvre et 0.2 % de Triton X-100). Les
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sérum de chèvre et 0.2 % de Triton X-100). Les                           microscope Nikon Eclipse 600 et ont été
sections ont été ensuite incubée toute une nuit                          quantifiées en utilisant un logiciel d’investigation
avec du Ki-67 (1:400 Nocastra), du DXC (1:200                            stéréo (Version 8 MicroBrightField, Colchester,
Santa Cruz), du OX6 (complexe histocompatible                            VT). Les cellules ont été comptées dans la couche
majeur classe II ; 1:750 BD), des marqueurs                              de granules cellulaires en utilisant la méthode de
anticorps dans du TPS supplémenté avec 3 % de                            fractionnement optique, technique de comptage
sérum de chèvre normal et 0.1 % de Triton X-100.                         cellulaire        stéréologique         impartiale35.
Les sections ont ensuite été lavées et un second                         L’échantillonnage a été optimisé pour compter au
anticorps biotynilé (1:200 ; Vector Laboratories,                        moins 200 cellules par animal avec un coefficient
Burlingame, CA) dans un TPS supplémenté avec 3                           d’erreur inférieur à 0,07. Chaque cadre de
% de sérum de chèvre normal et 0,1 % de Triton X-                        comptage (125*125 µm pour l’OX6 et le Ki-67, et
100 a été appliqué pendant 1h. Ensuite, les                              175*125 µm pour le DCX) a été placé à une
sections ont été incubées pendant 60 min dans un                         intersection de lignes formant une grille virtuelle
substrat d’avidine-biodine (kit ABC, Laboratoire                         (125*125 µm), générée de manière aléatoire et
Vector, Burlingame, CA). Toutes les sections ont                         placée par le logiciel dans la structure décrite. La
ensuite été incubées pendant 1 min dans 3,3                              prolifération des cellules a également été
inches d’une solution à la diaminobenzidine (DAB)                        examinée dans la ZSV en utilisant le Ki-67.
(Laboratoire Vector). Les sections ont ensuite été                       L’échantillonnage a été optimisé pour compter au
montées sur des diapositives en verres.                                  moins 200 cellules par animal avec un coefficient
                                                                         d’erreur inférieur à 0,07. Chaque cadre de
Stéréologie                                                              comptage avait une taille de (75*75 µm) et la
         Les cellules réagissant positivement au Ki-                     grille virtuelle une taille de (125*125 µm),
67, à la DCX et à l’OX6 ont été examinées avec un                        générant des échantillons aléatoires de la ZSV.




 FIG. 4. (A) Cellules OX6+ (CMH de classe 2) présentes dans la couche de cellules granulaires du GD des jeunes (4 mois, n = 10) et des vieux
 rats (21 mois, n = 13) comptées en utilisant une stéréologie. Les astérisques indiquent une augmentation significative et liée à l’âge des
 cellules positives au CMH de classe 2, démontrant une diminution significative de cellules positives au CMH de classe 2 chez les animaux
 traités avec le NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe de contrôle. (ANOVA, F = 31,63, dl = 2, 32 ; valeurs post hoc de
 Bonferroni (***) p < 0.005, (***) p < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration à la DCX dans la
 CCG et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020
 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD.
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                                                                           figure 1A montre la distance cumulative de tous
Statistiques                                                               les sujets par rapport à la plateforme. La figure 1B
         Une analyse de variance unidirectionnelle                         montre le diagramme de dispersion des
a été utilisée pour faire de multiples                                     performances de chaque rat pris individuellement,
comparaisons. Elle a été suivie d’une comparaison                          sur 5 jours d’entrainement, en utilisant la distance
post hoc utilisant la méthode Bonferonni pour                              cumulée par rapport à la plateforme. Les
comparer toutes les paires de colonnes. Les                                performances du groupe témoin de rats âgés sont
niveaux ont été fixé à α = 0,05 pour toutes les                            extrêmement variables. A 21 mois, on peut
analyses.                                                                  estimer qu’environ 30 % des animaux souffrent
                                                                                    d’une déficience cognitive due à l’âge et
RESULTATS                                                                  cette valeur a été utilisée pour définir « la
                                                                           déficience due à l’âge » dans d’autres études. Par
Fonction cognitive                                                         conséquent, le nombre de déficient dans ce
         Les rats ont été testés pour la mémoire                           groupe est comparable à celui présent dans
spatiale en utilisant un LEM standard dans lequel                          d’autres données ayant été publiée22. Pour être
les rats ont été entrainés pendant 5 jours                                 conservateur, nous avons considérés comme
consécutifs à raison de 4 essais par jour pour                             déficients les 40 % des rats ayant eu les plus
trouver la plateforme cachées. Pour déterminer                             mauvaises performances. En utilisant le score le
les effets du traitement sur la répartition des rats                       plus faible du groupe témoins comme seuil entre
en un groupe ayant une déficience cognitive et un                          déficients et non déficients dans le groupe traité,
groupe n’en ayant pas, nous avons examiné les                              seul 1 rat du groupe traité est considéré comme
performances au 5ème jour de l’entrainement. La                            déficient pour la distance par rapport à la




 FIG. 5.    (A) Cellules Ki 67+ (marqueur du cycle cellulaire) présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) de jeunes (4 mois, n = 10) et vieux
 (21 mois, n = 13) rats quantifiées en utilisant des méthodes stéréologiques. Les astérisques dénotent une diminution significative et liée à
 l’âge de la prolifération de cellules, démontrant une augmentation significative de la prolifération des cellules chez le groupe traité avec le
 NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe âgé de contrôle. Il y a une diminution globale liée à l’âge des cellules Ki-67+ dans
 la ZSV (ANOVA, F = 52.82, dl = 2, 24, suivie par des valeurs post hoc de Bonferroni (***) p < 0.005, (**) p < < 0.05). Des photomicrographies
 décrivant des sections représentatives de la coloration au Ki-67 dans la couche de cellules granulaires (CCG) et la ZSG du GD dans
 l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle
 des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 50 µm. h indique l’hile du GD.
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plateforme. Afin de mieux comparer les deux               groupe de rats âgés témoins. Des micrographies
groupes, nous avons comparé les plus mauvaises            représentatifs sont inclus pour démontrer ces
performances dans chacun des groupes (groupe              effets chez les différents groupes.
témoin et groupe NT-020 (NutraStem)) tous les
jours pendant la période d’acquisition dans le LEM        Un traitement par NT-020 (NutraStem) diminue
(Fig. 1C). Des différences significatives ont pu être     l’activation de la microglie dans le gyrus denté de
notées entre le groupe traité et le groupe témoin         l’hippocampe
pour la distance cumulée par rapport à la                          Comme cela a été examiné dans
plateforme. Il y a moins de rats souffrant d’une          l’introduction, le processus de vieillissement est
déficience liée à l’âge dans le groupe qui avait été      associé à une augmentation de l’inflammation et
traité avec le NT-020 (NutraStem) que dans le             du stress oxydatif, ce qui est connu pour être
groupe témoins et la sévérité de cette déficience         nuisible aux niches de cellules souches. Ainsi, une
est sensiblement différente.                              seconde partie de notre hypothèse serait que l’un
La prolifération de cellules souches neurales et la       des aspects des bienfaits du NT-020 (NutraStem)
neurogenèse dans la ZSG du gyrus denté de                 serait une régulation à la baisse des marqueurs de
l’hippocampe sont améliorées après 1 mois chez            l’inflammation dans le cerveau âgé. Pour examiner
les rats âgés auxquels on a administré du NT-020          cela, nous avons estimé le nombre total de
(NutraStem) en guise de complémentation                   cellules qui présente des récepteurs CMH de
alimentaire                                               classe II en utilisant du OX6. Un traitement oral de
         Pour tester l’hypothèse qui consiste à dire      NT-020 (NutraStem) s’est avéré capable de
que le NT-020 (NutraStem) pourrait avoir une              diminuer le nombre de ces cellules. Chez les vieux
influence sur les niches de cellules souches chez         rats traités par NT-020 (NutraStem), le nombre
les animaux âgés, nous avons examiné le nombre            estimé de cellules répondant positivement au OX6
de cellules qui se divisent dans la ZSG de                était sensiblement inférieur que chez le groupe
l’hippocampe en utilisant un marqueur mitotique           témoin de vieux rats nourris par gavage oral
Ki-67. Le traitement pendant 4 semaines de rats           d’eau. La quantification de cellules positives au
âgés de 20 mois avec du NT-020 (NutraStem) a              OX6 a été déterminée en utilisant une stéréologie
augmenté de manière significative la prolifération        non biaisée. Le nombre estimé de cellules
de cellules présente dans la ZSG du gyrus denté           positives au OX6 a été extrait du nombre estimé
par rapport au groupe témoin de rats âgés. La             par fractionneur optique.
quantification du Ki-67 a été faite grâce à une
stéréologie sans biais en utilisant le nombre             Un traitement par NT-020 (NutraStem) augmente
estimé par le fractionneur optique. On trouvera           la prolifération de progéniteurs neurals dans la
également des sections représentatives du gyrus           ZSV
denté montrant qu’il y a moins de cellules Ki-67                    Pour déterminer si l’effet que l’on a pu
chez les vieux rats que chez les jeunes, mais que         observer dans la ZSG peut également être observé
chez les rats traités il y a une plus grande              dans d’autres zones neurogènes, nous avons
prévalence de cellules marquées. Pour savoir si           estimé le nombre de cellules prolifératrices dans
cette augmentation de la prolifération dans la            la ZSV. Comme nous pouvons le voir sur la figure
niche neurogène se traduit par une augmentation           5, il y a une diminution de la prolifération dans la
de cellules différentiables dans la lignée                ZSV liée à l’âge, et un mois de traitement par NT-
neuronale, nous avons quantifié la coloration à la        020 (NutraStem) a été capable de raugmenter le
doublecortine, le marqueur de la lignée                   nombre de cellules prolifératrices. Des
neuronale. Comme nous pouvons le remarquer                micrographies représentatives sont inclus pour
sur la figure 3, la neurogenèse, quantifiée par les       démontrer cet effet dans les différents groupes.
cellules positives au double cortine, était
sensiblement plus élevée chez le groupe de rats
âgés traité avec le NT-020 (NutraStem) que chez le
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DISCUSSION                                                génération de tumeurs, et il y a une incidence
        La présente étude in vivo a montré que le         croissante du néoplasme15.
NT-020 (NutraStem) était capable d’augmenter                       La         plupart        des       influences
des aspects de la fonction cognitive et la                environnementales sur la prolifération des cellules
prolifération de cellules souches neurales dans les       souches ont été examinées. Par exemple, il a été
deux principales niches à cellules souches du             montré qu’un taux élevé de glucose26 créé une
cerveau. Dans le lobe sous-granulaire du gyrus            déficience au niveau de la prolifération des
denté, nous avons également démontré que la               progéniteurs endothéliales. Une exposition à
neurogenèse, indexé par le DCX est amélioré               l’alcool      peut        également      réduire      la
grâce au NT-020 (NutraStem). De plus, un des              neurogenèse27,28.        Le    stress    oxydatif    et
changements les plus flagrant découle de cette            l’inflammation ont également un effet négatif sur
amélioration de la neurogenèse est le déclin du           la prolifération de cellules souches29,30. Il a été
nombre récepteur CMH de classe II, expression de          clairement démontré que des facteurs circulants
la microglie. Notre hypothèse est que                     chez l’animal âgé influence le fonctionnement des
l’environnement local de l’animal âgé a des effets        cellules souches. Les études utilisant la parabiose
régulateurs négatifs sur la prolifération des             où la circulation de deux animaux avait été
cellules souches ; certains de ces effets                 connectée ont montré que l’environnement d’un
proviennent d’une activation de la microglie.             rat âgé peut réduire la prolifération de cellules
        L’idée que le vieillissement serait une           souches chez un jeune animal, et, vice versa, la
maladie des cellules souches a gagné en                   circulation d’un jeune rat peut avoir un effet
popularité. De considérables preuves ont pointé le        rajeunissant sur les cellules souches d’un vieux
fait que les cellules souches, présentes dans tout        rat31. Ainsi, il est clair que des facteurs négatifs de
le corps, perdent de leur capacité à régénérer les        régulation de la genèse des cellules souches sont
organes et les tissus. Par exemple, les cellules          présents chez les animaux âgés. Notre hypothèse
souches hématopoïétiques de la moelle osseuse             serait qu’un important régulateur négatif opérant
chez des souris âgées ont un potentiel de                 dans un cerveau âgé relèverait d’une
repopulation réduit une fois transplantées chez           augmentation des cytokines pro-inflammatoires et
des souris ayant été irradiées23. Ces auteurs ont         d’autres facteurs tels que la microglie. Dans cette
également noté que la régulation épigénétique             étude, nous avons montré qu’une des manières
des voies de réponse à l’inflammation et au stress        pour augmenter le fonctionnement des cellules
était associée au changement de fonctionnement            souches chez les animaux âgés passerait par la
des cellules souches24. Une étude plus                    complémentation           alimentaire.    Le     NT-020
approfondie a identifié le p53 comme un facteur           (NutraStem) augmente la prolifération de cellules
critique dans lequel un dosage du gène p53 régule         progénitrices neurales à la fois dans la ZSV et la
cette diminution du fonctionnement des cellules           ZSG du gyrus denté. Il y a en simultané un
souches. Il est intéressant de remarquer que cet          changement dans le nombre de microglies
effet au niveau de la moelle osseuse peut                 exprimant le CMH de classe 2, ce qui soutient
également être translaté au système nerveux               notre hypothèse consistant à dire que l’un des
central (SNC) car il a été montré que les souris          aspects du mécanisme de l’action de cette
mutantes surexprimant le gène p53 ont une                 manipulation alimentaire se fait via la microglie.
sénescence      précoce, une diminution de la                      Le rôle des cellules progénitrices dans le
prolifération des cellules souches dans la ZSV et         cerveau reste sujet à débat. Un des facteurs à
une diminution de l’apprentissage au cours d’une          considérer est que les cellules progénitrices
tâche            d’apprentissage          olfactif25.     semblent avoir un effet rajeunissant lorsqu’elles
Malheureusement, l’effet positif, résultant d’une         sont utilisées à des fins thérapeutiques chez des
diminution du gène p53, sur la prolifération des          animaux âgés ou dans des modèles de maladies.
cellules souches a l’effet contraire sur la               Par exemple, lorsqu’une fraction mononucléaire
                                                          de cellule provenant du sang de cordon ombilical
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est utilisée pour le traitement d’un AVC32, d’une             cognitive grâce à ce genre d’approches
sclérose amyotrophique latérale (SLA)33, ou d’un              thérapeutiques.
processus de vieillissement normal34, elle joue un                      En résumé, il y a un nombre considérable
rôle protecteur au niveau des neurones, réduit les            d’indices qui s’accumulent pour dire que le
dommages liés aux AVC, réduit les symptômes                   vieillissement est une maladie des cellules souches
moteurs d’une SLA et améliore la neurogenèse                  et que l’un des facteurs qui influence le
dans le cerveau âgé. Des traitements, dans des                fonctionnement des cellules souches au cours du
conditions similaires mais avec des fractions                 processus de vieillissement est un changement de
mononucléaires de cellules adultes matures n’ont              l’environnement de ces cellules souches dans le
pas de telles propriétés thérapeutiques, suggérant            corps âgés. Un des changements qui apparaît avec
qu’il y a quelque chose de différent avec des                 le vieillissement est l’augmentation des facteurs
cellules progénitrices immatures. Ainsi, le déclin            circulants comme les cytokines, les chimiokines et
du nombre de cellules progénitrices avec l’âge                les conditions locales des tissus. Cette
pourrait être un facteur important soulignant la              augmentation provoque une augmentation des
réduction de l’aptitude du cerveau âgé à répondre             facteurs pro-inflammatoires qui ont un effet
aux blessures et pourrait également souligner la              négatif sur le fonctionnement de toutes les
probabilité d’apparition de maladies neuro-                   cellules, mais plus particulièrement sur les cellules
dégénératives. Les approches thérapeutiques qui               progénitrices. De plus, il semblerait qu’il y ait
améliore le fonctionnement des cellules                       quelque chose de particulier à propos des cellules
progénitrices, comme celle décrite dans cette                 progénitrices qui a un effet rajeunissant sur
étude, peuvent avoir des effets à large spectre               l’environnement âgé. Ainsi, en améliorant la
pour améliorer la santé du cerveau âgé et pas                 prolifération et le fonctionnement des cellules
seulement en augmentant le nombre de neurones                 progénitrices, comme ce qui a été fait avec le NT-
dans le gyrus denté et le bulbe olfactif, connu               020 (NutraStem), on exerce une influence positive
comme les cibles de la ZSG et la ZSV. Nous avons              sur les niches de cellules souches et on peut avoir
démontré que le NT-020 (NutraStem) augmente la                des effets bénéfiques sur les organes simplement
prolifération de cellules dans ces deux niches à              en remplaçant les cellules endommagées, comme
cellules souches et entraine une réduction du                 cela a été démontré avec l’amélioration de la
nombre de rats subissant une déficience cognitive             fonction cognitive.
liée à l’âge après 1 mois de traitement. A l’âge de
20 mois, les scores cognitifs sont très étalés et             REMERCIEMENTS
environ 30 % des rats sont considérés comme                          Ce travail a été financé par des bourses du
ayant une fonction cognitive déficiente liée à                National Institute of Health (NIH) PO1AG04418 et
l’âge22, et cela suggère que même les rats                    MH-070430        (P.C.B.)   et    l’US    Veterans
appartenant à la tranche supérieure à la normale              Administration Medical Research Service (P.C.B /)
pourrait bénéficier de certaines amélioration

Déclaration des auteurs                                       improve cerebellar physiology and motor Learning in aged
       P.C.B. et P.R.S. sont les fondateurs de                rats. Brain Res 2000;866:211-217.
                                                              4
                                                                 Gemma C, Mesches MH, Sepesi B, Choo K, Holmes DB,
NaturaTherapeutics, Inc.                                      Bickford PC. Diets enriched in foods with high antioxidant
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                                                                   24
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                                                                                                            dynamic
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                                                                                         Cusato
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neurogenesis in age-related memory disorders. Aging Cell
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11                                                                 27
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                                                                   28
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                                                                   30
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                                                                   31
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                                                                   33
deleterious effects of aging on neuronal communication and            Garbuzova-Davis S, Sanberg CD, Kuzmin
                                                                                  Davis                   Kuzmin-Nichols N, Willing
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                                                                   34
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25S.                                                               PR, Willing AE, Bickford PC, Gemma C. Peripheral injection of
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22
   Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV,

                                           40 Shakespeare avenue - BATH BA2 4RF - United Kingdom
                                          Web : http://www.nutrastem.fr - e-mail : info@nutrastem.fr

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  • 1. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 NT-020 (NutraStem), une Approche Thérapeutique Naturelle pour Optimiser les Performances de la Mémoire Spatiale, Augmenter la Prolifération de Cellules Neurales Progénitrices et Diminuer l’Inflammation chez des Rats Agés S Acosta1, J Jernberg1, CD Sanberg2, PR Sanberg1, Brent J Small3, Carmelia Gemma1,4, et Paula C Bickford1,4 RESUME Le processus de vieillissement est lié au stress oxydatif, à l’activation de la microglie et à des facteurs favorisant l’inflammation, qui sont connus pour diminuer la prolifération des cellules et limiter la neuroplasticité. Ces facteurs peuvent conduire au passage d’un vieillissement normal à un vieillissement causant de sévères dysfonctionnements cognitifs associés à des maladies neuro- dégénératives. Nous avons montré que des composants naturels tels que les polyphénols des myrtilles, le thé vert, ainsi que la carnosine sont riches en antioxydants et ont des propriétés anti- inflammatoires qui diminuent les effets néfastes des espèces réactives de l’oxygène (ROS), dans le sang, le cerveau, et de nombreux autres tissus du corps. De plus, nous avons montré que la combinaison de ces nutriments (appelée NT-020 (NutraStem)) créée un effet synergique qui stimule la prolifération de cellules souches in vitro et in vivo. Dans cette étude, nous examinons les effets du NT- 020 (NutraStem) sur la neurogenèse et les performances dans un Labyrinthe d’Eau de Morris (LEM). De vieux rats Fisher 344 mâles, âgés de 20 mois, ont été traités avec 135 mg par kilo et par jour (n = 13) de NT-020 (NutraStem). De jeunes rats, âgés de 3 mois (n = 10), et de vieux rats, âgés de 20 mois (n = 13), Fisher 344 males témoins ont reçus de l’eau par gavage oral. Tous les groupes ont été traités sur une période de 4 semaines. Il n’y avait pas de différence de performance dans le LEM lorsqu’on comparait tous les vieux rats, mais quand les données des rats ayant échoué ont été comparée, on a pu remarquer une différence significative entre les groupes, au dernier jour de l’entrainement : les performances du groupe traité étant meilleures que celles du groupe témoins. Grâce à l’utilisation d’une protéine régulant le cycle cellulaire (Ki-67), de doublecortine (DCX) et de marqueurs d’anticorps OX6, la prolifération cellulaire, la neurogenèse et l’activation de la microglie ont été estimées dans le gyrus denté (GD) des jeunes et des vieux rats. La prolifération cellulaire a également été examinée dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). Une diminution du nombre de cellules réagissant positivement au OX6 CMH II, une augmentation de la neurogenèse ainsi qu’une augmentation de la prolifération cellulaire ont été observées chez les rats traités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport au groupe témoin de rats âgés. En résumé, le NT-020 (NutraStem) favorise le maintien d’une bonne santé, la prolifération et le maintien des neurones chez les animaux âgés et exerce une action anti- inflammatoire qui améliore le fonctionnement des cellules souches. 1 Center of Excellence for Aging and Brain Repair, Department of Neurosurgery and Brain Repair and Department of Molecular Pharmacology and Physiology, University of South Florida College of Medicine, USFHealth, Tampa, Florida. 2 Natura Therapeutics, Inc., Tampa, Florida. 3 School of Aging Studies, University of South Florida, Tampa, Florida. 4 James A. Haley Veterans Affairs Medical Center, Tampa, Florida.
  • 2. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 INTRODUCTION relation est complexe (ref. 10 et 11). Néanmoins, L e processus de vieillissement normal est associé à des changements au niveau de la physiologie et de la neuroplasticité du cerveau la neurogenèse est clairement liée à la plasticité et répare les mécanismes12, et des altérations dans la neurogenèse ont également été attribuées à ainsi qu’à une déficience cognitive dont la gravité certains troubles affectifs13. Deuxièmement, il est varie de moyenne à sévère. Le vieillissement est de plus en plus suggéré que le vieillissement également associé à une augmentation du stress résulterait d’une maladie des cellules souches oxydatif, des cytokines pro-inflammatoires et de puisque la manifestation principale du l’activation de la microglie. Tous ces évènements vieillissement est la diminution de la prolifération observables lorsqu’un individu vieillit rendent le des cellules souches dans le corps, cerveau y processus de vieillissement l’un des plus gros compris14,15. facteurs de risque des maladies Ce processus de sénescence cellulaire lié à 1 neurodégénératives . Cependant, les chercheurs l’âge est connu depuis les années 196016, mais se penchent sur ces évènements l’importance de la sénescence cellulaire dans la neurophysiologiques et de comment ils peuvent niche des cellules souches âgées n’est devenue un jeter les bases d’une transition entre un déclin centre d’intérêt que récemment. Un exemple cognitif normal et le risque de développer des concret de l’importance de l’influence extrinsèque maladies neuro-dégénératives telles qu’un ou systémique sur la niche de cellules souches a accident cardio-vasculaire, la maladie de été démontré sur les cellules souches présentes Parkinson, des démences et la maladie dans les muscles, appelées cellules satellites17. d’Alzheimer2. Par exemple, une augmentation de Comme les cellules souches neurales, les cellules cytokines inflammatoires et le supplément de satellites perdent leur capacité à régénérer les protéines produit par les cellules gliales tissus endommagés avec l’âge. Au cours d’une endogènes (comme la microglie ou des expérience où de vieux rats ont été exposés à astrocytes), ont été identifiés à la fois dans la l’environnement systémique de jeunes rats par pathologie d’Alzheimer ainsi que dans d’autres parabiose, les cellules satellites des vieux rats ont maladies neurodégénératives telles que la maladie été rajeunies, ce qui est démontré par une de Parkinson. On ne sait pas encore exactement augmentation du taux de prolifération. Au comment le déclin cognitif lié à l’âge est corrélé contraire, chez les jeunes rats, l’exposition à la avec les effets d’une augmentation de l’oxydation circulation des vieux rats a entrainé une et de l’inflammation. Cependant, au cours de la diminution du potentiel de régénération des dernière décennie, il a été montré que la cellules satellites, ce qui soutient à nouveau complémentation nutritionnelle permet de l’existence d’un facteur extrinsèque/circulant qui diminuer la production de DRO (Dérivés Réactifs influence la prolifération de cellules souches chez de l’Oxygène) liée à l’âge et d’augmenter la l’animal âgé. On ne sait pas encore précisément si plasticité synaptique, l’apprentissage et la le mécanisme jouant dans les muscles est le mémoire3-8. La neurogenèse est l’une des formes même dans le cerveau, mais il est clair que le de plasticité synaptique ; elle a lieu tout au long facteur âge est déterminant dans le de la vie et ce, principalement dans les niches de fonctionnement des cellules souches. Lorsque des cellules souches. Il y a deux principales niches de cellules souches embryonnaires sont cellules souches dans le cerveau, la zone sous- transplantées dans des tissus âgés, elles ne sont ventriculaire (ZSV) et la zone sous-granulaire (ZSG) pas capables de réparer aussi bien les tissus que de l’hippocampe. Il a été montré que la lorsqu’elles sont transplantées dans de jeunes production de nouveaux neurones dans tissus14. l’hippocampe est importante pour certaines Des études épidémiologiques montrent formes d’apprentissage9. Bien que de nombreuses qu’une alimentation riche en fruits et légumes études ont montré que la neurogenèse relève colorés ayant une teneur élevée en polyphénols physiologiquement de la fonction cognitive, la ou flavonoïdes peuvent réduire le risque de
  • 3. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 développer des maladies neuro-dégénératives a pu être observé jusqu’à 2 semaines après le telles qu’une déficience cognitive, la démence, la choc. Le but de cette étude est de déterminer si le maladie de Parkinson ou la maladie NT-020 (NutraStem) a le potentiel pour améliorer d’Alzheimer18,19. Des études précédentes ont la prolifération de cellules souches neurales chez montré que les produits nutraceutiques peuvent de vieux rats et de voir si cela coïnciderait avec avoir des effets sur les cellules souches adultes. Il une amélioration de la fonction cognitive. Pour a été montré qu’une combinaison nutraceutique mener à bien cette étude, nous avons traité de de myrtille, d’extrait de thé vert, de carnosine et vieux rats âgés de 20 mois avec du NT-020 de vitamine D3 (une formule brevetée connue (NutraStem) pendant 3 semaines avant de les sous le nom NT-020 (NutraStem)) améliorait la tester dans un labyrinthe d’eau de Morris (LEM). migration des cellules souches du cerveau depuis Suite aux tests comportementaux, les cerveaux la niche à cellule souche vers les zones des rats ont été examinés pour la prolifération des endommagées par un AVC chez un animal12. Le cellules souches neurales dans les deux niches à NT-020 (NutraStem) stimule la prolifération de cellules souches du cerveau (ZSV et ZSG), pour la cellules souches de moelle osseuse humaine, de neurogenèse hippocampale et l’activation de CD34+, et de cellules progénitrices de sang cellules microgliales dans la ZSG. périphérique (CD133+) in vitro20. Le NT-020 (NutraStem) réduit in vitro l’apoptose des cellules MATERIELS ET METHODES de la microglie et des neurones induite par le stress oxydatif. De plus, des cellules souches de Source du NT-020 (NutraStem) moelle osseuse en culture et extraites de souris Les ingrédients du NT-020 (NutraStem) auxquelles on a administré oralement du NT-020 sont la myrtille, le thé vert, la vitamine D3 et la (NutraStem) pendant 2 semaines ont montré une carnosine. Le NT-020 (NutraStem) est une formule diminution, en relation avec les doses brevetée appartenant à Natura Therapeutics, Inc administrées, de l’apoptose due au stress oxydatif. et disponible auprès de l’entreprise (Nex Cela montre que l’action du nutraceutique ne Therapeutics pour l’Europe). dépend pas de la présence de la formule car les effets ont été observés alors que les cellules Sujets avaient été mises en culture pendant 3 jours sans Les procédures expérimentales ont été NT-020 (NutraStem). Au cours d’une étude approuvées par l’Institutional Animal Care and suivante menée par Yasuhara12, il a été montré Use Commitee (IACUC). Des rats Fisher 344, âgés que l’administration de NT-020 (NutraStem) de 3 et 20 mois, ont été obtenus d’Harlan pour protège les rats males Sprague-Dawley contre les être utilisés lors d’expériences scientifiques. Tous AVC ischémiques. Le NT-020 (NutraStem) a été les animaux ont été logés dans des conditions administré pendant 2 semaines avant une normales (20°C, 50 % d’humidité relative, un cycle occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAo). de 12h de lumière et 12h d’obscurité) et on reçus Chez les animaux traités avec le NT-020 un régime NIH-31 normal. Toutes les études ont (NutraStem), il y a eu une diminution de 75 % de été effectué par du personnel ne connaissant pas la cicatrisation gliale dans la zone de l’infarctus. les conditions du traitement. Plus important, il a aussi été démontré dans cette étude que le NT-020 (NutraStem) augmente la Traitement oral au NT-020 (NutraStem) sur des prolifération de cellules souches dans la ZSV et rats augmente la migration de cellules souches vers la Les vieux rats ont été traités avec 135 mg zone endommagée. Dans ce modèle, le traitement de NT-020 (NutraStem) par kilo et par jour par a été administré 2 semaines avant le choc et n’a gavage oral. Les jeunes rats et les rats témoins pas été continué après et a ainsi une nouvelle fois l’ont été avec de l’eau par gavage oral. Tous les montré que le traitement a un effet sur le long groupes ont été traités sur une période de 4 terme puisque l’augmentation de la neurogenèse semaines.
  • 4. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 Tests comportementaux Le LEM a été utilisé pour évaluer les effets des composants naturels du NT-020 (NutraStem) sur l’apprentissage spatial et l’apprentissage de la mémoire après 3 semaines de traitement. Le réservoir utilisé avait un diamètre de 1.5 mètres et une plateforme de 10 centimètres de diamètre immergée 1 centimètre sous la surface de l’eau. L’eau était à une température de 27°C. La performance dans le LEM a été mesurée sur 5 jours d’entrainement, avec quatre essais par jour. La plateforme était placée au niveau de l’un des quatre points cardinaux (nord, sud, est, ouest). Chaque animal avait une position de plateforme assignée constante le long des 5 jours. Toutefois le site de départ (zone de largage) changeait à chaque essai et le quadrant ciblé variait pour chaque sujet. Une fois que l’animal trouvait sa plateforme de sortie, il était autorisé à y rester 30 secondes. Il était ensuite transféré dans une cage de repos avant le prochain essai. Si un animal ne trouvait pas la plateforme, il y était guidé et était autorisé à s’y reposer 30 secondes. Les coups d’essai n’ont pas été évalués dans l’étude. En utilisant un logiciel de localisation par ordinateur (Noldus), l’erreur de recherche cumulée été évaluée. La recherche cumulée peut être calculée en utilisant la distance moyenne en mètre par rapport à la plateforme cible multipliée par le temps passé pour atteindre ce point moyen. Ce type de mesure a été choisi pour nos données car il révèle principalement la déficience cognitive FIG. 1. Distance cumulative par rapport à la plateforme. (A) Performance dans l’acquisition de l’apprentissage de tous les liée à l’âge tout en restreignant le biais lié aux sujets dans le labyrinthe d’eau de Morris. Lorsque l’apprentissage capacités relatives à la nage. La déficience au cours des jours est représenté pour tous les sujets, on peut cognitive a été définie par Abrous22 ; pour être percevoir une nette différence puisque les jeunes rats sont beaucoup plus performants que les vieux rats ; ensuite, à partir conservateur, nous utilisons un seuil de 40 % des jours 4 et 5, une différence commence à émerger entre le plutôt que de 30 %. groupe traité et le groupe de contrôle (tous deux constitués de rats âgés). (B) Lorsque 40 % des rats ayant les meilleurs résultats sont examinés en tant que déficients dû à l’âge à la fois dans le Immunohistochimie groupe de contrôle et dans le groupe traité au NT-020 Une coloration pour la protéine régulant (NutraStem), il y a une différence significative entre les groupe au jour 5 (analyse de variance unilatérale (ANOVA) suivie d’une le cycle cellulaire Ki-67, la doublecortine (DCX) et analyse par Bonferroni ; total F = 16.55, degré de liberté (dl) = 2, l’OX6 a été réalisée sur chaque sixième section 12 post hoc pour le groupe de contrôle âgé contre le groupe traité sagittale à travers tout l’hippocampe ou la ZSV. p < 0.05 ; la différence entre les jeunes rats et le groupe traité n’est pas significative) lorsqu’on analyse la distance par rapport à Vingt-quatre sections sagittales flottantes (40 μm) la plateforme (ANOVA, F = 22.6, dl = 2, 12, pour le groupe de ont été incubées dans une solution de 0.3 % de contrôle âgé contre le groupe traité p < 0.01). (C) Les peroxyde d’hydrogène (H2O2) puis ont été performances individuelles au 5ème jour démontrent la grande variabilité des données entre les sujets et elles démontrent que la incubées 1h dans une solution bloquante (0.1M variabilité est plus faible dans le groupe traité au NT-020 d’un tampon au phosphate SLAin (TPS), 3 % de (NutraStem).
  • 5. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 FIG. 2. (A) Cellules Ki 67+ (marqueur du cycle cellulaire) présentes dans la zone sous-granulaire (ZSG) dans le gyrus denté (GD) de jeunes (4 mois, n = 10) et vieux (21 mois, n = 13) rats quantifiées en utilisant des méthodes stéréologiques. Les astérisques dénotent une diminution significative et liée à l’âge de la prolifération de cellules, démontrant une augmentation significative de la prolifération des cellules chez le groupe traité avec le NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe âgé de contrôle. Il y a une diminution globale liée à l’âge des cellules Ki-67+ (ANOVA, F = 157.6, dl = 2, 32, suivie par des valeurs post hoc de Bonferroni (***) p = 0.005, (**) p < < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration au Ki-67 dans la couche de cellules granulaires (CCG) et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD. FIG. 3. (A) Cellules doublecortine+ (DCX) présentes dans la couche de cellules granulaires du GD des jeunes (4 mois, n = 10) et des vieux rats (21 mois, n = 13). La quantification de DCX montre une augmentation significative de cellules DCX+ dans le GD de rats âgés traités avec le NT-020 (NutraStem) pendant 1 mois par rapport aux vieux rats traités par gavage oral d’eau (ANOVA, F = 487.9, dl = 2, 24 ; valeurs post hoc de Bonferroni (***) p < 0.005, (**) p < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration à la DCX dans la CCG et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD. sérum de chèvre et 0.2 % de Triton X-100). Les
  • 6. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 sérum de chèvre et 0.2 % de Triton X-100). Les microscope Nikon Eclipse 600 et ont été sections ont été ensuite incubée toute une nuit quantifiées en utilisant un logiciel d’investigation avec du Ki-67 (1:400 Nocastra), du DXC (1:200 stéréo (Version 8 MicroBrightField, Colchester, Santa Cruz), du OX6 (complexe histocompatible VT). Les cellules ont été comptées dans la couche majeur classe II ; 1:750 BD), des marqueurs de granules cellulaires en utilisant la méthode de anticorps dans du TPS supplémenté avec 3 % de fractionnement optique, technique de comptage sérum de chèvre normal et 0.1 % de Triton X-100. cellulaire stéréologique impartiale35. Les sections ont ensuite été lavées et un second L’échantillonnage a été optimisé pour compter au anticorps biotynilé (1:200 ; Vector Laboratories, moins 200 cellules par animal avec un coefficient Burlingame, CA) dans un TPS supplémenté avec 3 d’erreur inférieur à 0,07. Chaque cadre de % de sérum de chèvre normal et 0,1 % de Triton X- comptage (125*125 µm pour l’OX6 et le Ki-67, et 100 a été appliqué pendant 1h. Ensuite, les 175*125 µm pour le DCX) a été placé à une sections ont été incubées pendant 60 min dans un intersection de lignes formant une grille virtuelle substrat d’avidine-biodine (kit ABC, Laboratoire (125*125 µm), générée de manière aléatoire et Vector, Burlingame, CA). Toutes les sections ont placée par le logiciel dans la structure décrite. La ensuite été incubées pendant 1 min dans 3,3 prolifération des cellules a également été inches d’une solution à la diaminobenzidine (DAB) examinée dans la ZSV en utilisant le Ki-67. (Laboratoire Vector). Les sections ont ensuite été L’échantillonnage a été optimisé pour compter au montées sur des diapositives en verres. moins 200 cellules par animal avec un coefficient d’erreur inférieur à 0,07. Chaque cadre de Stéréologie comptage avait une taille de (75*75 µm) et la Les cellules réagissant positivement au Ki- grille virtuelle une taille de (125*125 µm), 67, à la DCX et à l’OX6 ont été examinées avec un générant des échantillons aléatoires de la ZSV. FIG. 4. (A) Cellules OX6+ (CMH de classe 2) présentes dans la couche de cellules granulaires du GD des jeunes (4 mois, n = 10) et des vieux rats (21 mois, n = 13) comptées en utilisant une stéréologie. Les astérisques indiquent une augmentation significative et liée à l’âge des cellules positives au CMH de classe 2, démontrant une diminution significative de cellules positives au CMH de classe 2 chez les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe de contrôle. (ANOVA, F = 31,63, dl = 2, 32 ; valeurs post hoc de Bonferroni (***) p < 0.005, (***) p < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration à la DCX dans la CCG et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 20 µm. h indique l’hile du GD.
  • 7. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 figure 1A montre la distance cumulative de tous Statistiques les sujets par rapport à la plateforme. La figure 1B Une analyse de variance unidirectionnelle montre le diagramme de dispersion des a été utilisée pour faire de multiples performances de chaque rat pris individuellement, comparaisons. Elle a été suivie d’une comparaison sur 5 jours d’entrainement, en utilisant la distance post hoc utilisant la méthode Bonferonni pour cumulée par rapport à la plateforme. Les comparer toutes les paires de colonnes. Les performances du groupe témoin de rats âgés sont niveaux ont été fixé à α = 0,05 pour toutes les extrêmement variables. A 21 mois, on peut analyses. estimer qu’environ 30 % des animaux souffrent d’une déficience cognitive due à l’âge et RESULTATS cette valeur a été utilisée pour définir « la déficience due à l’âge » dans d’autres études. Par Fonction cognitive conséquent, le nombre de déficient dans ce Les rats ont été testés pour la mémoire groupe est comparable à celui présent dans spatiale en utilisant un LEM standard dans lequel d’autres données ayant été publiée22. Pour être les rats ont été entrainés pendant 5 jours conservateur, nous avons considérés comme consécutifs à raison de 4 essais par jour pour déficients les 40 % des rats ayant eu les plus trouver la plateforme cachées. Pour déterminer mauvaises performances. En utilisant le score le les effets du traitement sur la répartition des rats plus faible du groupe témoins comme seuil entre en un groupe ayant une déficience cognitive et un déficients et non déficients dans le groupe traité, groupe n’en ayant pas, nous avons examiné les seul 1 rat du groupe traité est considéré comme performances au 5ème jour de l’entrainement. La déficient pour la distance par rapport à la FIG. 5. (A) Cellules Ki 67+ (marqueur du cycle cellulaire) présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) de jeunes (4 mois, n = 10) et vieux (21 mois, n = 13) rats quantifiées en utilisant des méthodes stéréologiques. Les astérisques dénotent une diminution significative et liée à l’âge de la prolifération de cellules, démontrant une augmentation significative de la prolifération des cellules chez le groupe traité avec le NT-020 (NutraStem) par gavage oral par rapport au groupe âgé de contrôle. Il y a une diminution globale liée à l’âge des cellules Ki-67+ dans la ZSV (ANOVA, F = 52.82, dl = 2, 24, suivie par des valeurs post hoc de Bonferroni (***) p < 0.005, (**) p < < 0.05). Des photomicrographies décrivant des sections représentatives de la coloration au Ki-67 dans la couche de cellules granulaires (CCG) et la ZSG du GD dans l’hippocampe (flèches) des jeunes rats (B,C), des vieux rats de contrôle (D,E), et des vieux rats traités au NT-020 (NutraStem) (F,G). Echelle des barres pour B, D, F, 100 µm ; C, E, G, 50 µm. h indique l’hile du GD.
  • 8. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 plateforme. Afin de mieux comparer les deux groupe de rats âgés témoins. Des micrographies groupes, nous avons comparé les plus mauvaises représentatifs sont inclus pour démontrer ces performances dans chacun des groupes (groupe effets chez les différents groupes. témoin et groupe NT-020 (NutraStem)) tous les jours pendant la période d’acquisition dans le LEM Un traitement par NT-020 (NutraStem) diminue (Fig. 1C). Des différences significatives ont pu être l’activation de la microglie dans le gyrus denté de notées entre le groupe traité et le groupe témoin l’hippocampe pour la distance cumulée par rapport à la Comme cela a été examiné dans plateforme. Il y a moins de rats souffrant d’une l’introduction, le processus de vieillissement est déficience liée à l’âge dans le groupe qui avait été associé à une augmentation de l’inflammation et traité avec le NT-020 (NutraStem) que dans le du stress oxydatif, ce qui est connu pour être groupe témoins et la sévérité de cette déficience nuisible aux niches de cellules souches. Ainsi, une est sensiblement différente. seconde partie de notre hypothèse serait que l’un La prolifération de cellules souches neurales et la des aspects des bienfaits du NT-020 (NutraStem) neurogenèse dans la ZSG du gyrus denté de serait une régulation à la baisse des marqueurs de l’hippocampe sont améliorées après 1 mois chez l’inflammation dans le cerveau âgé. Pour examiner les rats âgés auxquels on a administré du NT-020 cela, nous avons estimé le nombre total de (NutraStem) en guise de complémentation cellules qui présente des récepteurs CMH de alimentaire classe II en utilisant du OX6. Un traitement oral de Pour tester l’hypothèse qui consiste à dire NT-020 (NutraStem) s’est avéré capable de que le NT-020 (NutraStem) pourrait avoir une diminuer le nombre de ces cellules. Chez les vieux influence sur les niches de cellules souches chez rats traités par NT-020 (NutraStem), le nombre les animaux âgés, nous avons examiné le nombre estimé de cellules répondant positivement au OX6 de cellules qui se divisent dans la ZSG de était sensiblement inférieur que chez le groupe l’hippocampe en utilisant un marqueur mitotique témoin de vieux rats nourris par gavage oral Ki-67. Le traitement pendant 4 semaines de rats d’eau. La quantification de cellules positives au âgés de 20 mois avec du NT-020 (NutraStem) a OX6 a été déterminée en utilisant une stéréologie augmenté de manière significative la prolifération non biaisée. Le nombre estimé de cellules de cellules présente dans la ZSG du gyrus denté positives au OX6 a été extrait du nombre estimé par rapport au groupe témoin de rats âgés. La par fractionneur optique. quantification du Ki-67 a été faite grâce à une stéréologie sans biais en utilisant le nombre Un traitement par NT-020 (NutraStem) augmente estimé par le fractionneur optique. On trouvera la prolifération de progéniteurs neurals dans la également des sections représentatives du gyrus ZSV denté montrant qu’il y a moins de cellules Ki-67 Pour déterminer si l’effet que l’on a pu chez les vieux rats que chez les jeunes, mais que observer dans la ZSG peut également être observé chez les rats traités il y a une plus grande dans d’autres zones neurogènes, nous avons prévalence de cellules marquées. Pour savoir si estimé le nombre de cellules prolifératrices dans cette augmentation de la prolifération dans la la ZSV. Comme nous pouvons le voir sur la figure niche neurogène se traduit par une augmentation 5, il y a une diminution de la prolifération dans la de cellules différentiables dans la lignée ZSV liée à l’âge, et un mois de traitement par NT- neuronale, nous avons quantifié la coloration à la 020 (NutraStem) a été capable de raugmenter le doublecortine, le marqueur de la lignée nombre de cellules prolifératrices. Des neuronale. Comme nous pouvons le remarquer micrographies représentatives sont inclus pour sur la figure 3, la neurogenèse, quantifiée par les démontrer cet effet dans les différents groupes. cellules positives au double cortine, était sensiblement plus élevée chez le groupe de rats âgés traité avec le NT-020 (NutraStem) que chez le
  • 9. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 DISCUSSION génération de tumeurs, et il y a une incidence La présente étude in vivo a montré que le croissante du néoplasme15. NT-020 (NutraStem) était capable d’augmenter La plupart des influences des aspects de la fonction cognitive et la environnementales sur la prolifération des cellules prolifération de cellules souches neurales dans les souches ont été examinées. Par exemple, il a été deux principales niches à cellules souches du montré qu’un taux élevé de glucose26 créé une cerveau. Dans le lobe sous-granulaire du gyrus déficience au niveau de la prolifération des denté, nous avons également démontré que la progéniteurs endothéliales. Une exposition à neurogenèse, indexé par le DCX est amélioré l’alcool peut également réduire la grâce au NT-020 (NutraStem). De plus, un des neurogenèse27,28. Le stress oxydatif et changements les plus flagrant découle de cette l’inflammation ont également un effet négatif sur amélioration de la neurogenèse est le déclin du la prolifération de cellules souches29,30. Il a été nombre récepteur CMH de classe II, expression de clairement démontré que des facteurs circulants la microglie. Notre hypothèse est que chez l’animal âgé influence le fonctionnement des l’environnement local de l’animal âgé a des effets cellules souches. Les études utilisant la parabiose régulateurs négatifs sur la prolifération des où la circulation de deux animaux avait été cellules souches ; certains de ces effets connectée ont montré que l’environnement d’un proviennent d’une activation de la microglie. rat âgé peut réduire la prolifération de cellules L’idée que le vieillissement serait une souches chez un jeune animal, et, vice versa, la maladie des cellules souches a gagné en circulation d’un jeune rat peut avoir un effet popularité. De considérables preuves ont pointé le rajeunissant sur les cellules souches d’un vieux fait que les cellules souches, présentes dans tout rat31. Ainsi, il est clair que des facteurs négatifs de le corps, perdent de leur capacité à régénérer les régulation de la genèse des cellules souches sont organes et les tissus. Par exemple, les cellules présents chez les animaux âgés. Notre hypothèse souches hématopoïétiques de la moelle osseuse serait qu’un important régulateur négatif opérant chez des souris âgées ont un potentiel de dans un cerveau âgé relèverait d’une repopulation réduit une fois transplantées chez augmentation des cytokines pro-inflammatoires et des souris ayant été irradiées23. Ces auteurs ont d’autres facteurs tels que la microglie. Dans cette également noté que la régulation épigénétique étude, nous avons montré qu’une des manières des voies de réponse à l’inflammation et au stress pour augmenter le fonctionnement des cellules était associée au changement de fonctionnement souches chez les animaux âgés passerait par la des cellules souches24. Une étude plus complémentation alimentaire. Le NT-020 approfondie a identifié le p53 comme un facteur (NutraStem) augmente la prolifération de cellules critique dans lequel un dosage du gène p53 régule progénitrices neurales à la fois dans la ZSV et la cette diminution du fonctionnement des cellules ZSG du gyrus denté. Il y a en simultané un souches. Il est intéressant de remarquer que cet changement dans le nombre de microglies effet au niveau de la moelle osseuse peut exprimant le CMH de classe 2, ce qui soutient également être translaté au système nerveux notre hypothèse consistant à dire que l’un des central (SNC) car il a été montré que les souris aspects du mécanisme de l’action de cette mutantes surexprimant le gène p53 ont une manipulation alimentaire se fait via la microglie. sénescence précoce, une diminution de la Le rôle des cellules progénitrices dans le prolifération des cellules souches dans la ZSV et cerveau reste sujet à débat. Un des facteurs à une diminution de l’apprentissage au cours d’une considérer est que les cellules progénitrices tâche d’apprentissage olfactif25. semblent avoir un effet rajeunissant lorsqu’elles Malheureusement, l’effet positif, résultant d’une sont utilisées à des fins thérapeutiques chez des diminution du gène p53, sur la prolifération des animaux âgés ou dans des modèles de maladies. cellules souches a l’effet contraire sur la Par exemple, lorsqu’une fraction mononucléaire de cellule provenant du sang de cordon ombilical
  • 10. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 est utilisée pour le traitement d’un AVC32, d’une cognitive grâce à ce genre d’approches sclérose amyotrophique latérale (SLA)33, ou d’un thérapeutiques. processus de vieillissement normal34, elle joue un En résumé, il y a un nombre considérable rôle protecteur au niveau des neurones, réduit les d’indices qui s’accumulent pour dire que le dommages liés aux AVC, réduit les symptômes vieillissement est une maladie des cellules souches moteurs d’une SLA et améliore la neurogenèse et que l’un des facteurs qui influence le dans le cerveau âgé. Des traitements, dans des fonctionnement des cellules souches au cours du conditions similaires mais avec des fractions processus de vieillissement est un changement de mononucléaires de cellules adultes matures n’ont l’environnement de ces cellules souches dans le pas de telles propriétés thérapeutiques, suggérant corps âgés. Un des changements qui apparaît avec qu’il y a quelque chose de différent avec des le vieillissement est l’augmentation des facteurs cellules progénitrices immatures. Ainsi, le déclin circulants comme les cytokines, les chimiokines et du nombre de cellules progénitrices avec l’âge les conditions locales des tissus. Cette pourrait être un facteur important soulignant la augmentation provoque une augmentation des réduction de l’aptitude du cerveau âgé à répondre facteurs pro-inflammatoires qui ont un effet aux blessures et pourrait également souligner la négatif sur le fonctionnement de toutes les probabilité d’apparition de maladies neuro- cellules, mais plus particulièrement sur les cellules dégénératives. Les approches thérapeutiques qui progénitrices. De plus, il semblerait qu’il y ait améliore le fonctionnement des cellules quelque chose de particulier à propos des cellules progénitrices, comme celle décrite dans cette progénitrices qui a un effet rajeunissant sur étude, peuvent avoir des effets à large spectre l’environnement âgé. Ainsi, en améliorant la pour améliorer la santé du cerveau âgé et pas prolifération et le fonctionnement des cellules seulement en augmentant le nombre de neurones progénitrices, comme ce qui a été fait avec le NT- dans le gyrus denté et le bulbe olfactif, connu 020 (NutraStem), on exerce une influence positive comme les cibles de la ZSG et la ZSV. Nous avons sur les niches de cellules souches et on peut avoir démontré que le NT-020 (NutraStem) augmente la des effets bénéfiques sur les organes simplement prolifération de cellules dans ces deux niches à en remplaçant les cellules endommagées, comme cellules souches et entraine une réduction du cela a été démontré avec l’amélioration de la nombre de rats subissant une déficience cognitive fonction cognitive. liée à l’âge après 1 mois de traitement. A l’âge de 20 mois, les scores cognitifs sont très étalés et REMERCIEMENTS environ 30 % des rats sont considérés comme Ce travail a été financé par des bourses du ayant une fonction cognitive déficiente liée à National Institute of Health (NIH) PO1AG04418 et l’âge22, et cela suggère que même les rats MH-070430 (P.C.B.) et l’US Veterans appartenant à la tranche supérieure à la normale Administration Medical Research Service (P.C.B /) pourrait bénéficier de certaines amélioration Déclaration des auteurs improve cerebellar physiology and motor Learning in aged P.C.B. et P.R.S. sont les fondateurs de rats. Brain Res 2000;866:211-217. 4 Gemma C, Mesches MH, Sepesi B, Choo K, Holmes DB, NaturaTherapeutics, Inc. Bickford PC. Diets enriched in foods with high antioxidant 1 activity reverse age-induced decreases in cerebellar beta- Floyd RA, Hensley K. Oxidative stress in brain aging. adrenergic function and increases in proinflammatory Implication for therapeutics of neurodegenerative diseases. cytokines. J Neurosci 2002;22:6114-120. Neurobiol Aging 2002;23:795-807. 5 Liu J, Atamna H, Kuratsune H, Ames BN. Delaying brain 2 Arnaiz E, Almkvist O. Neuropsychological features or mild mitochondrial decay and aging with mitochondrial cognitive impairment and preclinical Alzheimer’s disease. antioxidants and metabolities. Ann NY Acad Sci Acta Neurol Scand Suppl 2003;179:34-41. 2002;959:133-166. 3 Bickford PC, Gould T, Briederick L, Chadman K, Pollock A, Young D, Shukitt-Hale B, Joseph J. Antioxidant-rich diets
  • 11. REJUVENATION RESEARCH ª Mary Ann Liebert, Inc. Volume 13, Number 5, 2010 DOI: 10.1089/rej.2009.1011 6 Maguire EA, Frith CD. Aging affects the engagement of the Abrous DN. Spatial memory performances of aged rats in the hippocampus during autobiographical memory retrieval. water maze predict levels of hippocampal neurogenesis. Proc Brain 2003;126(Pt 7):1511-1523. Natl Acad Sci USA 2003;100:14385-14390. 2003;100:14385 7 23 Coultrap SJ, Bickford PC, Browning MD. Blueberry Blueberry-enriched Chambers SM, Goodell MA. Hematopoietic stem cell aging: diet améliorâtes age-related declines in NMDA receptor- related Wrinkles in stem cell potential. Stem Cell Rev 2007;3:201-211. 2007;3:201 24 dependent LTP. Age (Dordr) 2008;30:263 2008;30:263-272. Dumble M, Moore L, Chambers SM, Geiger H, Van Zant G, 8 Bergolf E, Small BJ, Bickford PC, Stromberg I. Beneficial Goodell MA, Donehower LA. 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