Université de Clermont I
                                         Faculté de Pharmacie

PHHW                              ...
Remerciements

A NOTRE PRESIDENT DE THESE
A Madame le Docteur Tridon Arlette,
Maitre de conférence
Faculté de Pharmacie de...
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




A NOTRE JURY DE THESE
A Madame le Pro...
Remerciements

A NOTRE JURY DE THESE
A Monsieur le Professeur Labbe André,
Chef de Service Pédiatrie A,
Hôtel-Dieu de Cler...
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A NOTRE JURY DE THESE
A Madame le Doc...
Remerciements

A NOTRE JURY DE THESE
A Madame le Docteur Blandin Françoise,
Centre Hospitalier Sainte-Marie, Clermont-Ferr...
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A mes grands-parents

               ...
Remerciements

Et sans oublier mes petits compagnons à quatre pattes
                           puits de s—gesse et de ten...
Table des matières

Remerciements                                                                                         ...
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




3 La régulation de la réponse allergi...
TABLE DES MATIÈRES

  Q    €res™ription et ™oût F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F ...
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




       IFI   Étude sur le tr—itement ...
Liste des tableaux

 PFI gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F I...
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




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Table des gures

 IFI v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter F F F F F F F F F F F F F U
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Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




   RFP w陗nisme de l— désensi˜ilis—t...
Glossaire

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            eg        entigène

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Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




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Introduction

     v9immunoglo˜uline i @sgiA ™onstitue l9une des ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre
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Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




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Première partie


L'allergie : l'hypersensibilité IgE -
            dépendante




                  I
Chapitre 1


La petite histoire de la réaction allergique

     yn p—rle d9hypersensi˜ilité qu—nd l— r闙tion immunit—ire ...
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      ves sites d9exposition à l9—lle...
La petite histoire de la réaction allergique

          Lorsque les pathogènes traversent les barrières épithéliales et ét...
Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant




vors d9une se™onde ou 4nEième4 exposi...
La petite histoire de la réaction allergique

l9—™tiv—tion du m—sto™yteF „oute situ—tion ™onduis—nt à l9—grég—tion des ré™...
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                 L'histamine, les pros...
La petite histoire de la réaction allergique




         Fig.   IFP ! ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—tu...
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La petite histoire de la réaction allergique

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Chapitre 2


L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

      ves —nti™orps impliqués d—ns ™e m陗nisme immunit—ire son...
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            Fig.   PFI ! ƒtru™ture de...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique




          Fig.   PFQ ! histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q...
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                                     ...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

dos—˜le des sgi spé™i(quesD ™9estEàEdire l— fr—™tion ™ir™ul—nteD est représe...
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et non spé™i(quesF v— produ™tion lo™—...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique




             Fig.   PFR ! w陗nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunit...
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                    Fig.   PFS ! smpl...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

      eu dé˜ut de leur existen™eD les sgi sont —n™rées d—ns l— mem˜r—ne du v...
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L'IgE : acteur essentiel du drame allergique




Fig.  PFT ! p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—...
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        −→  sl existe une rel—tion en...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

    —ux pollu—ntsD ™epend—nt à des t—ux nettement supérieurs à ™eux retrouvé...
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          très tôt ™hez l9enf—ntF

  ...
L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

     ! ils sont —™tiv—teurs et p—r ™ette propriété ils dé™len™hent l9—™tiv—t...
These anti IgE omalizumab
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Traitement anti-IgE dans les pathologies
immuno-allergiques graves chez l'enfant

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These anti IgE omalizumab

  1. 1. Université de Clermont I Faculté de Pharmacie PHHW x¦ Thèse pour le Diplôme d'état de Docteur en Pharmacie p—r €i‚‚sx enneEvise née le IP m—rs IWVQ —u €uy en †el—y €résentée et soutenue pu˜liquement le PS septem˜re PHHW Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Jury : Président : Madame TRIDON Arlette, Maitre de Conférence, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Membres : Madame le Professeur VASSON Marie-Paule, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Monsieur le Professeur LABBE André, Faculté de Médecine, chef de service Pédiatrie A, Hôtel Dieu Suppléants : Madame le Docteur COUDERT Catherine, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand Madame le Docteur BLANDIN Françoise, Centre hospitalier Sainte-Marie Clermont-Ferrand
  2. 2. Remerciements A NOTRE PRESIDENT DE THESE A Madame le Docteur Tridon Arlette, Maitre de conférence Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions de nous —voir —™™omp—gné tout —u long de l— ré—lis—tion de ™e tr—v—ilD et de nous —voir f—it le très gr—nd honneur d9—™™epter l— présiden™e de notre jury de thèseF †otre expérien™e et votre dévouement à l— spé™i—lité sus™ite notre immense respe™tF €our l9enseignement de gr—nde v—leur que vous nous —vez prodigué tout —u long de nos étudesD €our votre disponi˜ilitéD votre gentillesse et vos ™onseilsD †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF iii
  3. 3. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Professeur Vasson Marie-Paule, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand xous vous remer™ions d9—voir —™™epté de siéger —u sein de ™e juryD xous vous remer™ions pour l— qu—lité de l9enseignement que vous nous —vez prodigué dur—nt nos étudesD †otre s—voir sus™ite toute notre —dmir—tionF xous vous —dressons notre plus profond respe™tF iv
  4. 4. Remerciements A NOTRE JURY DE THESE A Monsieur le Professeur Labbe André, Chef de Service Pédiatrie A, Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand †ous ™ompter p—rmi les mem˜res du tury est un privilègeD xous vous —dressons nos sin™ères remer™iements pour votre ™on™ours d—ns l9él—˜or—tion du sujetD le reE ™rutementD l9étude du ™—s ™liniqueD et l— ˜ienveill—n™e que vous nous —vez —™™ordée pour mener à ˜ien ™e tr—v—ilF „out p—rti™ulièrementD j9—i l— s—tisf—™tion de vous rendre homm—ge p—r m— modeste ™ontri˜ution à l9étude d9une p—thologie dont vous êtes un éminent spé™i—liste et de vous renouveler m— re™onn—iss—n™e pour les soins —ttentifs que vous m9—vez prodigués dès mes premières —nnéesF †euillez trouver i™i le témoign—ge de notre sin™ère gr—titude et nos respe™tueux sentimentsF v
  5. 5. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Docteur Coudert Catherine, Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand hont nous —vons —ppré™ié les ™ompéten™es et les qu—lités péd—gogiques —u ™ours de nos étudesD †ous nous f—ites l9honneur de siéger —u sein de notre turyD nous vous en remer™ionsF ‚e™evez l9expression de notre profond respe™tF vi
  6. 6. Remerciements A NOTRE JURY DE THESE A Madame le Docteur Blandin Françoise, Centre Hospitalier Sainte-Marie, Clermont-Ferrand ue votre p—rti™ip—tion à ™e tury nous permette de vous exprimer toute notre symp—thie et notre re™onE n—iss—n™eF xous vous —dressons nos sin™ères remer™iementsF vii
  7. 7. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant A mes grands-parents pour leur —mour in(niD leur —ttentionD leur disponi˜ilité A maman pour s— joie de vivreD s— ™ompli™itéD pour s— motiv—tionD pour son soutien tout —u long de mes études A mon oncle qui — toujours ˜e—u™oup de m—l à se li˜érer A ma famille pour son —'e™tion A Hervé pour s— pré™ieuse ™oll—˜or—tion inform—tique v „iˆ A A mes professeurs de musique et de danse classique qui m9ont —ppris l— rigueur viii
  8. 8. Remerciements Et sans oublier mes petits compagnons à quatre pattes puits de s—gesse et de tendresseD —llergène sur pelotte quiD t—ntôt ronronn—nt de pl—isir sur mes p—piersD t—ntôt jou—nt —ve™ l— souris de mon ordiD m9ont —™™omp—gné dur—nt m— s™ol—rité et s—ns qui F F FpeutEêtre F F F™ette thèse n9—ur—it j—m—is existéF ix
  9. 9. Table des matières Remerciements iii Glossaire xix Introduction xxi s v9—llergie X l9hypersensi˜ilité sgi E dépend—nte I 1 La petite histoire de la réaction allergique 3 I v— ph—se de sensi˜ilis—tion ou l— synthèse des sgi spé™i(ques visEàEvis de l9—llergène F F F F Q P v— ph—se e'e™tri™e ou l9—™tiv—tion ™ellul—ire p—r le ˜i—is des sgi F F F F F F F F F F F F F F F S PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nifesE t—tions ™liniques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F T PFP v— r闙tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion F F F F F F F F F F W 2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique 13 I ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQ P vo™—lis—tion X l9sgiD une immunoglo˜uline p—s ™omme les —utres 3 F F F F F F F F F F F F F F IR Q hos—ge des sgi et di—gnosti™ de l9—llergie F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT R ƒynthèse de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IU S w陗nismes de l— sensi˜ilis—tion sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PP T ves ré™epteurs de l9sgi X derniers —™teurs —v—nt l— réponse ™ellul—ire F F F F F F F F F F F F F PT TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU TFP ve p™ε‚ssEghPQD ré™epteur de f—i˜le —0nité —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F QP U v— ‚égul—tion de l— synthèse des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFI ‚égul—tion positive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QS UFP ‚égul—tion nég—tive de l— synthèse d9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT xi
  10. 10. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant 3 La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE 39 I v9—mpleur de l— réponse —llergique est soumise à l— régul—tion de l— synthèse des sgi F F F RH IFI v— synthèse des sgi est modulée p—r le ré™epteur ghPQ F F F F F F F F F F F F F F F RI IFP v— synthèse des sgi est —mpli(ée p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F RI P v— réponse —llergique régulée p—r le degré d9expression des sgi F F F F F F F F F F F F F F F RS PFI ves sgi —mpli(ent l— ™—p—™ité de réponse des m—sto™ytes et ˜—sophiles F F F F F F F RS PFP ves sgi vi— le p™ε‚s —mpli(ent le m陗nisme de présent—tion de l9—llergène p—r les ™ellules dendritiquesD mono™ytesD m—™roph—ges et les m—sto™ytes F F F F F F F F F F RU PFQ ves sgiD vi— le p™ε‚ssD —mpli(ent l— présent—tion des —llergènes p—r les mono™ytesD m—™roph—ges et vy f F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RV PFR v9sgiD vi— le ghPQD à l9origine de l— polysensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F RW Q v— ™oErégul—tion de l— réponse sgiEdépend—nte p—r les ré™epteurs à d9—utres immunoglo˜ulines SH R v9—mpleur de l— ph—se t—rdive soumise —ux médi—teurs se™rétés p—r les ™ellules e'e™tri™es F SP RFI ‚égul—tion p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP RFP ‚égul—tion p—r les médi—teurs préformés et néoformés F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFQ ‚égul—tion p—r les ™himiokines in)—mm—toires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SQ RFR ‚égul—tion p—r les neuroEmédi—teurs et —utres médi—teurs F F F F F F F F F F F F F F SR 4 Thérapeutiques visant à agir sur les IgE 55 I himinution de l9exposition à l9—llergène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS P wodul—tion des réponses „hP ex™essives F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SS Q e™tion sur les ré™epteurs —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SW R e™tion sur les vy f synthétis—nt les sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI S gon™lusions sur les di'érentes thér—pies envis—ge—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TI ss v9ym—lizum—˜D le rhuwe˜EiPS TQ 5 Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab 67 I ƒtru™ture et des™ription du ˆyves‚ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TU P €ropriétés ph—rm—™o™inétiques de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TV Q wode d9—™tion et suivi thér—peutique de l9—nti™orps —ntiEsgi ym—lizum—˜ @ˆol—ir R A F F F TW R gonséquen™es ™ellul—ires de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UQ 6 Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab 83 I vi˜ellé d9indi™—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VQ P smp—™t et popul—tion ™i˜le F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VR xii
  11. 11. TABLE DES MATIÈRES Q €res™ription et ™oût F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VS R €l—™e d—ns l— str—tégie thér—peutique @—vis de l— ™ommission de tr—nsp—ren™eD R j—nvier PHHTD reƒA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFI ƒtr—tégie thér—peutique —u long ™ours du tr—itement de fond de l9—sthme persist—nt sévère selon le qsxe @qlo˜—l initi—tive for —sthm—A F F F F F F F F F F F F F F F F F F VT RFP €l—™e de l— spé™i—lité d—ns l— str—tégie thér—peutique F F F F F F F F F F F F F F F F F VU S €osologie mensuelle de ˆol—ir selon l9eww F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VV T ƒuivi du tr—itement et —justements posologiques F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WH 7 Présentation galénique de Xolair R 91 I gomposition et re™onstitution du produit F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI P gonserv—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WP Q sn™omp—ti˜ilités F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WQ 8 Sécurité d'emploi et durée du traitement 95 I snter—™tions médi™—menteuses F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WS P „olér—n™e de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFI ‚é—™tions de l9org—nisme ™ontre ™et —nti™orps exogène F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFP i'ets indésir—˜les F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WT PFQ ƒurdos—ge F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WV PFR ƒuivi postEeww de tolér—n™e F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WW 9 Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 101 I Étude numéro I X v9étude sxxy†e„i F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHP IFI gritère de jugement prin™ip—l F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFP gritères de jugement se™ond—ires F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHQ IFQ gon™lusion de l9étude sxxy†e„i rum˜ert w et —lF ellergy PHHS F F F F F F F F F IHT IFR gomment—ires de l— gommission de tr—nsp—ren™eD j—nvier PHHT @™on™lusions pu˜liées —u ty IR nov PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHT P eutres études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHV Q fil—n des études F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F III R €remières —ppli™—tions en pr—n™e de l9ym—lizum—˜ —v—nt eww X un —v—nt goût de pr—tique ™linique @wolim—rd et elD PHHUA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIR 10 Développements attendus et extensions d'indications à venir 117 I v9ym—lizum—˜ ™hez l9enf—nt de moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIU xiii
  12. 12. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant IFI Étude sur le tr—itement p—r —ntiEsgi de l9—sthme ™hez les enf—nts de T à IP —ns @pu˜liée en PHHIA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IFP Étude port—nt sur l9e0™—™ité de l9ym—lizum—˜ ™hez deux jumelles monozygotes sou'r—nt d9—sthme —llergique sévère @tust et elD dé™em˜re PHHTA F F F F F F F F F F F IPQ IFQ …ne étude montre les ˜ienf—its potentiels du tr—itement innov—nt —ntiEsgi pour les enf—nts sou'r—nt d9un —sthme —llergique modéré à sévère @feviD ƒuisseD o™to˜re PHHVD A F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPQ IFR gon™lusions des études sur les moins de IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPR IFS ixtension de l9eww —ux enf—nts de T à IP —ns F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPS P v9ym—lizum—˜ d—ns l9—spergillose ˜ron™hoEpulmon—ire ef€e @sgi b IHHH …sGmvA F F F F IPT Q v9ym—lizum—˜ d—ns le syndrome d9ryperEsgi @syndrôme de to˜A F F F F F F F F F F F F F F IPU R v9ym—lizum—˜ ™hez les p—tients —sthm—tiques dont le t—ux d9sgi est supérieur à UHH …sGmvIPU S v9ym—lizum—˜ d—ns l— derm—tite —topique @t—ux d9sgi bIHHH …sGmvA F F F F F F F F F F F IPV SFI itude n¦I sur des derm—tites —topiques r陗l™itr—ntes @v—ne et elD PHHTA F F F F F F IPW SFP itude n¦P sur des ™—s de derm—tite —topique d9origine —liment—ire ou liée —u l—tex @‚—( et elD PHHTA F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQH SFQ itude n¦Q sur des ™—s de derm—tite —topique vi— l9é™helle sqe @†igo et elD PHHTA F IQI SFR itude des e'ets de l9ym—lizum—˜ sur l9in)—mm—tion dermique @vi— le pri™kEtestA F IQP SFS fil—n des études sur l— derm—tite —topique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP T v9ym—lizum—˜ et l9—ngéite de ghurg et ƒtr—uss F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQP U héveloppements en ™ours de l9ym—lizum—˜ et ses —utres dom—ines d9intérêt F F F F F F F F IQP sss g—s glinique IQS 11 Cas Clinique 137 I ristoire de l— m—l—die F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQU P „r—itement p—r ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW Q fil—n du ™—s ™linique F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRI Conclusion 143 Bibliographie 150 xiv
  13. 13. Liste des tableaux PFI gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IT SFI hemiEvies de l9sgi et de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F TW SFP ivolution de l— ™on™entr—tion sérique d9sgi —près inje™tion d9iEPS ou de pl—™e˜o F F F F F UP TFI it—pes du tr—itement en fon™tion du ™ontrôle de l9—sthme ™hez les —doles™ents et les enf—nts de plus de S —ns selon qsxe PHHU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F VU TFP „—˜le—u posologique de l9ym—lizum—˜ en fon™tion du poids ™orporel et du t—ux d9sgi tot—lD —d—pté d9un do™ument fourni p—r l— (rme ph—rm—™eutique xov—rtisF F F F F F F F F F F F F F VW WFI snvestig—tor glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe IA —nd p—tient glo˜—l ev—lu—tion @gr—phe PA F F F F F IHS WFP ‚ésult—ts de l9étude ID ‘RI“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IHS WFQ ‚ésumé des di'érentes études sur des p—tients sou'r—nt d9—sthme persist—nt sévère F F F F IIH IHFI €our™ent—ge de p—tients —y—nt une rédu™tion de leur dose de steroïde inh—lé à l— (n du tr—itementF v— di'éren™e entre le groupe ym—lizum—˜ et le groupe pl—™e˜o est st—tistiqueE ment di'érente F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IIV IHFP „—ux d9sgi sériques dur—nt l9étude des sousEgroupes F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPH IHFQ „—ux d9sgi sériques tot—les dur—nt l9étude p—r dos—ge des sousEgroupes F F F F F F F F F F F IPI IHFR ‚ésumé de études sur des ™—s de derm—tite —topique r陗l™itr—nte F F F F F F F F F F F F F F IQH IIFI fil—ns septem˜re et novem˜re IWVU F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQV IIFP fil—ns —oût et dé™em˜re PHHS F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IQW IIFQ fil—n septem˜re PHHW F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IRH xv
  14. 14. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant xvi
  15. 15. Table des gures IFI v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter F F F F F F F F F F F F F U IFP ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology F F F F F F F F W IFQ w陗nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ F F F F F F F F F F F F IH PFI ƒtru™ture de l9sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFP ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IR PFQ histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS F F F F F F F F F IS PFR w陗nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om F F F F F F F F F F F F F IW PFS smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PH PFT p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PQ PFU gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PR PFV ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PU PFW ƒites de li—ison de l9sgi à son ré™epteurD wwwFmeds™—peF™om ‘SR“ F F F F F F F F F F F F F F PW PFIH goopér—tivité positive des ré™epteurs p™ε‚s —ux sgi F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F PW PFII ‚égul—tion de l— synthèse des sgi p—r les ré™epteurs ghPQD ellergologieD gh—rpin et el F F QS PFIP v— régul—tion de l— synthèse des sgi p—r le ghPQD ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F QT PFIQ smpli™—tion des inter—™tions ghPQEdépend—ntes d—ns l— tr—du™tion de l9sgi ‘II“ F F F F F F QU QFI smp—™t du t—ux d9sgi sur de multiples m陗nismes ™ellul—iresD ‘UV“ F F F F F F F F F F F F F QW QFP ves m陗nismes e'e™teurs de l— réponse —llergique et leur régul—tion ‘II“ F F F F F F F F F F RH QFQ sn)uen™e des ™ytokines de type „hP F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RP QFR ‚égul—tion de l— réponse —llergique p—r les ™ytokines F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F RR QFS w陗nisme de l9épitope spre—ding ‘II“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SH QFT goopér—tivité positive et nég—tive entre ré™epteurs d9sgq et ré™epteur d9sgi F F F F F F F F SI QFU snhi˜ition du sign—l —™tiv—teur délivré p—r le p™ε‚s F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SP QFV ‚égul—tion de l— r闙tion —llergique p—r les ™ytokines immunorégul—tri™es F F F F F F F F F F SQ RFI gi˜les ™ytokiniques potentielles des thér—pies vis—nt à enr—yer l— r闙tion —llergique ‘TV“ F ST xvii
  16. 16. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant RFP w陗nisme de l— désensi˜ilis—tion F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F SV SFI entiEsgi prevents ˜inding of free sgi to the high —0nity sgi re™eptor p™ε‚s ‘QV“ ‘IQ“ F F UH SFP ƒites de l9ym—lizum—˜ sur les sgi li˜res sur l— région gεQ et form—tion des ™omplexes sgiE—ntiEsgi ‘S“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UH SFQ ƒ—fety —nd e0™—™y h—ve not ˜een est—˜lished in other —llergi™ ™onditions F F F F F F F F F F UQ SFR w陗nisme d9—™tion de l9ym—lizum—˜ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UR SFS i'ets de l— ™—pture des sgi sur l— réponse —llergique ‘TV“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F UU SFT wode d9—™tion de l9ym—lizum—˜ ‘IP“ F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F UV SFU gi˜les d9—™tion de l9ym—lizum—˜ sur le m陗nisme —llergique F F F F F F F F F F F F F F F F F VP TFI sndi™—tion des —ntiE sgi ™hez l9—dulte E €résent et futurD €r w—thieu wolim—rdDgongrès n—tion—l d9—sthme et d9—llergieD€oumon et inf—n™eDhe l9enf—nt à l9—dulteD m—i PHHT F F F F VV UFI €résent—tion g—lénique de ˆol—ir F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F WI UFP €rep—r—tion —nd edministr—tion e guide for he—lth™—re profession—lsD xov—rtis F F F F F F F WP IHFI v— ™hronologie des m—l—dies —llergiques en fon™tion de l9âgeD quide pr—tique des infe™tions respir—toires ré™idiv—ntes ™hez l9enf—ntD quy hut—u F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F IPW IHFP etopi™ derm—titis severity s™ore ˜etween H —nd U months of ther—py F F F F F F F F F F F F F IQI xviii
  17. 17. Glossaire ef€e espergillose ˜ron™hoEpulmon—ire eg entigène fg‚ ré™epteur d9—ntigène de l— ™ellule f gg ™himiokine gg ggvEP protéineEI ™himiot—™tique pour les m—™roph—ges gh molé™ules ghD gluster of di'erenti—tion ghPQs ghPQ solu˜le gh‚ régions détermin—nt l— ™omplément—rité gwr gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité g€e ™ellule présent—tri™e d9—ntigène gƒp p—™teur stimul—nt l— form—tion de ™olonies hg ™ellule dendritique hi€ hé˜it expir—toire de pointe iwie egen™e iuropéenne du médi™—ment p™ pr—gment ™onst—nt de l9immunoglo˜uline p™‚ ré™epteur de p™ pi† por™ed expir—tory volume pi†EI por™ed expir—tory volume in one se™ond qwEgƒp p—™teur stimul—nt les ™olonies de gr—nulo™ytes et de m—™roph—ges xix
  18. 18. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant rve gomplexe m—jeur d9histoE™omp—ti˜ilité rve —ntigène leu™o™yt—ire hum—in spx interférons sge smmunoglo˜uline e sgi smmunoglo˜uline i sgq smmunoglo˜uline q sgw smmunoglo˜uline w sv snterleukine vy vympho™yte wev„ „issu lymphoïde —sso™ié —ux muqueuses „g‚ ré™epteur d9—ntigène des ™ellules „ „qp f—™teur de ™roiss—n™e et de tr—nsform—tion „hI gellules „ —uxili—ires de type I „hP gellules „ —uxili—ires de type P „xp p—™teur de né™rose tumor—le †iwƒ †olume expir—toire m—ximum en une se™onde xx
  19. 19. Introduction v9immunoglo˜uline i @sgiA ™onstitue l9une des ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nisme —ve™ les sgeD les sgqD les sgw et les sgh et est présente uniquement ™hez les m—mmifèresF ves immunoglo˜ulines i sont les moins nom˜reuses des immunoglo˜ulines du sérumF in o™™identD le t—ux de l9sgi sérique tot—le est d9environ IHH à PHH …sGmv @soit PRH à RVH ngGmvAF ves v—leurs sont h—˜ituellement ˜e—u™oup plus élevées d—ns les p—ys tropi™—ux où les popul—tions rur—les ont un t—ux moyen de IHHH à PHHH …sGmvF gette di'éren™e provient du f—it que le rôle physiologique de l— réponse immunit—ire médiée p—r les sgi ™onsiste en l9immunité —ntiEp—r—sit—ireD ™ontre les helminthes tels les s™histosomesD les —nkylostomes et les —s™—risF ves sgi p—rti™ipent à l— destru™tion des p—r—sites p—r un m陗nisme à médi—tion ™ellul—ire dépend—nt des —nti™orpsF in temps norm—lD les sgi sont f—˜riquées en petite qu—ntité et se (xent à l— surf—™e des m—sto™ytesF gepend—ntD les infe™tions p—r—sit—ires sont —sso™iées à l— produ™tion d9—nti™orps sgi à des t—ux —norm—ux @—™™rus d9un f—™teur IH à IHHA et à l— présen™e d9un nom˜re —norm—lement import—nt d9éosinophiles d—ns le s—ng et les tissusF in se (x—nt sur les sgiD l9—ntigène p—r—sit—ire —™tive les m—sto™ytes quiD de l— même f—çon que les éosinophiles —™tivésD li˜èrent —lors des médi—teurs in)—mm—toires dire™tement à l— surf—™e du p—r—site et entr—inent son élimin—tionF ve rôle des sgi — ég—lement été mis en éviden™e d—ns l— prote™tion ™ontre les tiques sxodidesF …ne résist—n™e à l— piqure se développe —près l— première exposition suggér—nt un m陗nisme immunologique spé™i(queF ‘PQ“ v9sgi ser—it —pp—rue —u ™ours de l9évolution pour protéger l9org—nisme ™ontre les helminthesD m—is d—ns les p—ys développésD ™ette immunoglo˜uline est à présent plus fréquemment —sso™iée —ux m—l—dies —llergiques ™omme l9—sthme et le rhume des foins d—ns lesquelles on o˜serve une sensi˜ilis—tion sgi vis à vis de su˜st—n™es ino'ensivesF v— réponse —llergique —ux —ntigènes ino'ensifs est une dérive de l— réponse immunit—ire —ntiEp—r—sit—ire physiologiqueF v9sgiD (xée sur les m—sto™ytes lie un —gent ino'ensif et exer™e —lors ses e'ets p—thogènes d—ns le ™ontexte de l9—llergieF v9—™tiv—tion ™ellul—ire qui en dé™oule s9o˜serve lors d9un deuxième ™ont—™t —ve™ l9—llergène X elle est due à l9inter—™tion de l9sgiD pontée p—r l9—llergèneD xxi
  20. 20. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant —ve™ un ré™epteur de l— mem˜r—ne des m—sto™ytes et des polynu™lé—ires ˜—sophiles Y les ™ellules li˜èrent des médi—teurs qui provoquent les m—nifest—tions ™liniques X rhinitesD —sthmeD ™ho™ —n—phyl—™tique F F FF sl s9—git d9une erreur f—ite p—r le système immunit—ire d—ns s— réponse à l9—llergène X pourquoi le système immunit—ire ™hez l9—llergique dé™len™heEtEil une réponse à sgi soutenue p—r un pro(l „hP dominé p—r l9svR c h—ns l— nouvelle ™l—ssi(™—tion des r闙tions —llergiquesD les r闙tions d9hypersensi˜ilité @rhinitesD —sthmeD urti™—ireD ™ho™ —n—phyl—™tiqueD derm—tite —topiqueA sont m—inten—nt regroupées sous le terme de r闙tions 4sgiEmédiées4 ou 4non sgiEmédiées4 Y un individu présente une hypersensi˜ilité de type s ou hypersensiE ˜ilité sgiEmédiée lorsqu9il développe une réponse humor—le à sgi ™ontre des —ntigènes de l9environnement pourt—nt ino'ensifsF g9est —insiD —ve™ le développement des m—l—dies —llergiquesD que les —nti™orps de l— f—mille i ont pris de plus en plus d9import—n™e d—ns l— re™her™heF in(nD l9sgi —ur—it d9—utre p—rtD un rôle d—ns l— lutte ™ontre les ™—n™ers Y les sgi f—vorisent l— reE ™onn—iss—n™e d9—ntigènes qui présentent une forte densité d9épitopes ™omme les ™ellules tumor—les qui surEexpriment des —ntigènesF €—r l9inter—™tion —ve™ ses ré™epteurs présents sur de nom˜reuses ™ellules de défenseD l9sgi pourr—it diriger les puiss—ntes ™ellules e'e™tri™es vers les tissus tumor—uxF xxii
  21. 21. Première partie L'allergie : l'hypersensibilité IgE - dépendante I
  22. 22. Chapitre 1 La petite histoire de la réaction allergique yn p—rle d9hypersensi˜ilité qu—nd l— r闙tion immunit—ire est à l9origine des lésionsD plutôt que l9—gent p—thogène luiEmêmeF v9—llergie est une r闙tion d9hypersensi˜ilité immédi—te médiée p—r les sgiF g9est une réponse immunit—ire ex™essive et in—ppropriée ™ontre des —ntigènes p—rf—itement —nodinsD —ntigènes gly™oprotéiques @—llergènesA dont les sour™es typiques sont les pollensD les poils d9—nim—uxD les —™—riensD les —liments et le venin d9hymenoptèreF ille —˜outit —ux t—˜le—ux ™liniques de rhinite —llergiqueD d9—sthmeD d9urti™—ire jusqu9—ux r闙tions d9—n—phyl—xieF ghez les individus non —llergiquesD ™ette réponse humor—le est très f—i˜le et produit des sgqF v— réponse ™ellul—ire sgiEmédiée est ™omplexe et diversi(éeD —ll—nt de l— sé™rétion de médi—teurs v—soE—™tifs et proEin)—mm—toires à l— ™ytotoxi™itéD l— présent—tion —mpli(ée de l9—ntigène et l— régul—tion de l— produ™tion des sgiF yn distingue plusieurs ét—pes d—ns le pro™essus —llergique X une ph—se de sensi˜ilis—tion et une ph—se e'e™tri™e ™ompren—nt une r闙tion immédi—te et une r闙tion t—rdive @™—s typique de l9—sthme —llergiqueAF 1 La phase de sensibilisation ou la synthèse des IgE spéciques vis-à-vis de l'allergène sl s9—git d9une réponse humor—le —d—pt—tive silen™ieuseD asymptomatique ™ontre des qu—ntités in(mes d9—llergènesF ille est induite p—r les cellules dendritiquesD ™ellules non spé™i(ques Y gette réponseD stri™tement dépend—nte de l— ™oopér—tion entre vy f et vy „ —uxili—ires spé™i(quesD est fortement in)uen™ée p—r les ™onditions d9immunis—tion et les f—™teurs génétiquesF Q
  23. 23. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves sites d9exposition à l9—llergène @muqueuses intestin—les ou n—s—lesD l9épithélium pulmon—ire et l— pe—uA servent d9—™™ueil —ux ™ellules dendritiquesD —ux m—™roph—ges et —ux ™ellules de v—ngher—ns de l— pe—u @les plus ™onnues des ™ellules dendritiques des tissus non lymphoïdesA dont l— fon™tion prim—ire est de servir de déte™teur pour le système immunit—ireF ges ™ellules surveillent l9org—nisme et —u moinE dre signe d9inv—sion p—r des —ntigènes @p—thogènes —llergènesAD ™—pturent les —llergènes p—r endo™ytose lorsqu9ils pénètrent —u nive—u de l— muqueuseF illes tr—nsportent ensuite ™es —ntigènes jusqu9—ux g—nE glions lymph—tiques et —utres org—nes lymphoïdes se™ond—ires où ils pourront être re™onnus p—r des vy „ n—ïfs @wev„ X poumonsD p—roi intestin—leD —mygd—lesD pl—ques de €eyer de l9intestin grêleD l9—ppendi™eAF €—r l— suite ™es vy „ se di'éren™ient en vy „ e'e™teursF h—ns le ™—s de l9—llergieD on o˜serve une réponse de type „hP visEàEvis d9—ntigènes exogènes non p—thogènesF ves vy „hP li˜èrent des ™ytokines qui vont induire l— synthèse d9sgi p—r les pl—smo™ytes dérivés des vy fF ges sgi p—ssent d—ns le torrent ™ir™ul—toire et vont ensuite en m—jorité ess—imer d—ns les tissus pour se (xer sur leurs ré™epteurs spé™i(ques de forte —0nité @p™ε‚sA présents à l— surf—™e de nomE ˜reuses ™ellules impliquées d—ns l9—sthmeD not—mment les mastocytes @™ut—nés et muqueuxAD l—rgement distri˜uées —ux portes d9entrée de l9org—nisme et en —ttente d9un éventuel —ntigène @pe—uD ™onjon™tivesD muqueuse respir—toire et digestiveD tissusAF gette (x—tion n9—™tive p—s ™es ™ellulesD m—is elles sont —lors dites 4sensi˜ilisées4 ‘QV“F R
  24. 24. La petite histoire de la réaction allergique Lorsque les pathogènes traversent les barrières épithéliales et établissent un foyer infectieux, l'hôte doit mobiliser ses défenses et les envoyer sur le site de développement du pathogène. Un des mécanismes qui permet cette mobilisation est l'activation d'un type particulier de cellules, les mastocytes, de grandes cellules à granules cytoplasmiques particuliers qui con- tiennent divers médiateurs chimiques, dont l'histamine. Les mastocytes ne tapissent pas uniquement les surfaces des muqueuses et de la peau mais sont également copieusement présents dans les vaisseaux sanguins et dans les tissus conjonctifs. Les mastocytes jouent donc un rôle important non seulement dans les réponses contre des agents étrangers mais aussi contre les infections, les réactions immunitaires et les autres changements physiques causés par des inuences externes et internes. Les mastocytes peuvent répondre à diérents types de stimuli qu'ils soient d'ordre immunologiques ou non immunologiques. On pense que les mastocytes ont au moins 3 fonctions importantes dans la défense de l'organisme. Tout d'abord, leur localisation proche de la surface de l'organisme leur permet de recruter des éléments eecteurs spéciques ou non sur les sites où les agents infectieux sont les plus susceptibles de pénétrer. Ensuite, ils augmentent l'aux de la lymphe depuis les sites de dépôt des antigènes jusqu'aux ganglions lymphatiques, où les Ly naïfs seront activés. Enn, leur capacité à induire une contraction des muscles lisses contribue à l'expulsion physique des pathogènes des poumons ou de l'intestin. De nombreuses preuves montrent que ce type de réponse induite par les IgE est cruciale pour la défense contre les parasites. Leurs eets physiologiques vont consister en un remodelage des tissus, l'angiogenèse, les cicatrisations et les défenses contre les infections. Par contre ils vont être capables d'induire des eets pathologiques : allergie, anaphylaxie, pathologies auto-immunes. gette réponse immunit—ire ™ontre l9—llergène génèreD U à IS jours —près le ™ont—™tD des IgE anti- allergènes qui di'usent d—ns tout l9org—nismeD des plasmocytes mémoires à IgED des Ly Th2 —insi que des Ly B mémoires spéciques de l9—llergèneF v— ph—se de sensi˜ilis—tion peut durer de quelques mois à plusieurs —nnéesD dépend—nt d9un jeu ™omplexe de f—™teurs intrinsèques @l— génétiqueA et extrinsèques spé™i(ques —ux p—tientsF ‘V“ sl est intéress—nt de noter queD si les sgi ne perdurent qu9un jour d—ns le s—ngD une fois qu9elles sont —tt—™hées —ux m—sto™ytes elles ont une demiEvie de plusieurs sem—inesF gel— signi(e que les m—sto™ytes peuvent rester 4—rmés4 et pêts à dégr—nuler longtemps —près leur sensi˜ilis—tion à l9—llergèneF ‘RR“ 2 La phase eectrice ou l'activation cellulaire par le biais des IgE v9 individu est m—inten—nt sensi˜ilisé X ses m—sto™ytes et ˜—sophiles sont 4sensi˜ilisés4D ™9estEàEdire —rmés en sgiF ves sgi et les m—sto™ytes se trouvent —insi ™on™entrés —u nive—u des tissus et ™onstituent une première ligne de défense visEàEvis des —llergènesF S
  25. 25. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant vors d9une se™onde ou 4nEième4 exposition —u même —llergèneD —u nive—u d9une muqueuse p—rEexempleD ™eluiE™i entre en ™ont—™t —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés @port—nt des sgi à leur surf—™eAF yn distingue deux ph—ses X =⇒ une phase immédiate X impliqu—nt l— li˜ér—tion des médi—teurs préformés et synthétisés r—piE dement @™9est l9hypersensi˜ilité immédi—te impliqu—nt surtout les mastocytesAF =⇒ une phase tardiveD liée —ux ™ytokines et —u re™rutement d9—utres leu™o™ytes vi— les ™himiokines in)—mm—toires @impliqu—nt mastocytesD gr—nulo™ytes éosinophiles et basophilesAF ille se m—nE ifeste R à PR h —près et peut durer plus ou moins longtemps selon les p—thologiesF PFI v9—™tiv—tion du m—sto™yte vi— les sgi ou hypersensi˜ilité immédi—te et ses m—nE ifest—tions ™liniques gette ph—se ™onsiste en une —™tiv—tion ™ellul—ire p—r les —llergènes p—r l9intermédi—ire des ré™epteurs —ux sgi X les p™ε‚s qui sont re™ouverts d9sgi spé™i(ques des —llergènes —uxquels l9individu sensi˜ilisé est —llergiqueF eprès ingestion ou inh—l—tion des —llergènesD les protéines —llergis—ntes se lient —ux sgi déjà présents sur les m—sto™ytes @(xés sur leur ré™epteurA pour ™onstituer un complexe immun IgE-allergèneF €our permettre l9—™tiv—tion du m—sto™yteD il doit y —voir d—ns un premier temps le pontage de deux IgE p—r un —llergène Y l9—llergène doit né™ess—irement être multiv—lent ™9estEàEdire qu9il doit se (xer à P sgi qui ellesEmêmes sont pré—l—˜lement (xéesD individuellementD à leurs p™ε‚s respe™tifs sur le m—sto™yteF ve pont—ge de l9sgi ne peut entr—iner l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire que si le sujet — su0s—mment d9sgi sur ses m—sto™ytes pour que P sgi voisines puissent re™onn—itre le même —llergène X −→ sl peut être —ssuré p—r des IgE identiques si l9—llergène — une stru™ture répétitiveF −→ h—ns le ™—s génér—lD les IgE ont des spé™i(™ités diérentes X le pont—ge est ré—lisé p—r des sgi di'érentesD ™h—™une spé™i(que d9un des épitopes de l9—llergèneF ve pont—ge des sgi entr—ine le deuxième événement indispens—˜le à l9—™tiv—tion du m—sto™yteD ™9estE àEdire l9—grég—tion ou 4dimérisation4 des ré™epteurs p™ε‚sF v9—grég—tion des ré™epteurs de type I se f—it en deux temps —ve™ en premier lieu l— (x—tion de l9sgi li˜re pré™éd—nt l—rgement l— (x—tion de l9—llergèneF v— diméris—tion des p™ε‚s v— entr—iner une ™—s™—de tr—nsdu™tionnelle respons—˜le de l9internalisation rapide de l9ensem˜le —llergèneEsgiEp™ε‚s @en quelques minutesAD de l— tr—nsdu™tion du sign—l et en(n de l9—™tiv—tion des m—sto™ytesF xotons que ™9est l9—grég—tionD et non l— simple o™™up—tion des ré™epteursD qui induit le sign—l et T
  26. 26. La petite histoire de la réaction allergique l9—™tiv—tion du m—sto™yteF „oute situ—tion ™onduis—nt à l9—grég—tion des ré™epteurs mem˜r—n—ires est à l9origine de l— ™—s™—de de tr—nsdu™tion du sign—lF e l9é™helle du m—sto™yteD —ve™ des ™onditions optim—lesD l— dégr—nul—tion @réponse sé™rétri™eA ne requiert que le regroupement d9une fr—™tion f—i˜le de ré™epteur X I7 ou moins de l— tot—lité des ré™epteursF ‘PH“ Fig. IFI ! v— sensi˜ilis—tion et l9—™tiv—tion des m—sto™ytesD „he —sthm— ™enter v9—™tiv—tion des m—sto™ytes — trois ™onséquen™es plus ou moins immédi—tes X √ ille dé™len™he l— li˜ér—tion immédiateD p—r dégr—nul—tionD de médi—teurs ™himiques proEin)—mE m—toires et sp—smogènes préformés —ve™ en premier lieu l9histamine @peu dosée d—ns le sérum ™—r possède une demiEvie de quelques minutesAD l9hép—rineD l— tryptase @dosée d—ns le sérum plusieurs heures —près une r闙tionAD des monokinesD et des ™ytokines @svRD svSD svIQA 4prêtes à l9emploi4 sto™kées d—ns les gr—nulesF √ ille dé™len™he très r—pidementD en quelques minutesD p—r —™tiv—tion de l— phospholip—se ePD l— synthèse d9—utres médi—teurs @prost—gl—ndinesD leu™otriènesD €epA à p—rtir des phospholipides mem˜r—n—iresF U
  27. 27. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant L'histamine, les prostaglandines et des leucotriènes sont responsables des symptômes classiques de la réaction immédiate. Ces médiateurs induisent un bronchospasme immédiat dans les muqueuses bronchiques, un oedème de la paroi des voies respi- ratoires, augmentent la sécrétion de mucus et la contraction musculaire lisse ce qui aboutit à la réduction immédiate du débit dans les voies respiratoires et à une chute du VEMS. Ces phénomènes sont typiques de la crise d'asthme. Ces médiateurs induisent également une vasodilatation, augmentant localement le ux sanguin et la perméabilité vasculaire, ce qui induit rapidement une accumulation, dans les tissus avoisinants, de liquide et de protéines sériques comme les anticorps : du uide s'échappe des capillaires vers les tissus formant, au niveau de la peau, des papules ou un oedème de Quincke, induisant un écoulement nasal, des crises d'éternuements, une obstruction nasale ainsi que des larmoiements. L'érythème cu- tané est du à une vasodilatation induite par l'histamine et médiée par un réexe axonal. Au niveau systémique, le symptôme typique de ces médiateurs est une chute de la tension artérielle. Un choc anaphylactique peut survenir dans les cas extrêmes. Ces médiateurs libérés initient la réponse précoce observée dans les 30 minutes suivant l'exposition à l'allergène. √ ille entr—ineD plus t—rdivement et p—r —™tiv—tion tr—ns™riptionnelleD l— li˜ér—tion de cytokines synthétisées de novo @svRD svSD svIQAD de facteurs de croissance et de nom˜reux facteurs chimiotactiques @™hémokinesA respons—˜les de l9in(ltr—tion des surf—™es muqueuses p—r les ™elE lules de l— ™ir™ul—tion @éosinophilesD neutrophilesD vy et m—™roph—gesA re™rutés sur le lieu du 4™om˜—t4F ‘PW“ ‘RW“ ‘RR“ ‘QR“ V
  28. 28. La petite histoire de la réaction allergique Fig. IFP ! ves ™onséquen™es de l9—™tiv—tion m—sto™yt—ireD x—ture reviews smmunology PFP v— r闙tion t—rdive ™onséquen™e de l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r le ™omplexe immun à sgi X l— ™ytotoxi™ité et l9—mpli(™—tion de l9in)—mm—tion gette ph—se f—it suite à l9—™tiv—tion des m—sto™ytes p—r l9—llergène lié à l9sgiF ille se tr—duit tout d9—˜ord p—r le recrutementD d—ns les tissus où les m—sto™ytes se sont —™tivés et grâ™e —ux chimiokines qu9ils ont se™rétéesD de nouveaux granulocytes éosinophiles et basophiles @—lors que l— m—jorité sont ™ir™ul—nts d—ns le s—ngAD de vy „hPD de nouve—ux m—sto™ytesD de mono™ytesE m—™roph—gesD de neutrophiles et de nom˜reuses —utres ™ellulesF ge re™rutement est suivi de leur activation grâ™e —ux cytokines se™rétées p—r le m—sto™yte —™tivé vi— les sgiF ves éosinophiles sont —™tivés grâ™e à l— présen™e d9svSD de leu™otriènes et du €ep @synthétisés p—r les vy „hP et les m—sto™ytes —™tivésA et lorsqu9ils sont re™rutésD s9inltrent d—ns les muqueuses ™omme les ˜ron™hesD le nezF gette ph—se t—rdive est —insi une r闙tion in)—mm—toire lo™—le ri™he en ™ellules très in)—mm—toires et ™ytotoxiquesD dont les éosinophiles et les ˜—sophiles s—nguins re™rutésF ves ™ellules ™i˜les que sont les ™ellules endothéli—les et les (˜res mus™ul—ires lisses répondent —ux médi—teurs in)—mm—toires en —mpli(—nt W
  29. 29. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant les m—nifest—tions ™liniques de l9—llergieF gette ph—se entr—ine un ét—t d9hyper闙tivité ˜ron™hique que l9on peut o˜server T à UPh suiv—nt l— ph—se pré™o™eF ve m—intien d9une in)—mm—tionD symptom—tique ou nonD et not—mment l— sé™rétion de proté—sesD entr—ine des lésions tissulaires qui —uront pour e'et de diminuer ou d9—ltérer les fon™tions des tissusF he plusD les ™ellules re™rutées peuvent modi(er progressivement l— stru™ture pulmon—ire et leur produits —mpli(er l— r闙tivité ˜ron™hique non spé™i(queF €—r les médi—teurs qu9elles li˜èrentD toutes les ™ellules re™rutées et —™tivées induisentD —mpli(ent et entretiennent l— réaction inammatoire chronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF einsi le ˜ron™hoEsp—sme ™hronique —sso™ie à l— ™ontr—™tion des mus™les lisses ˜ron™hiques l9hypersé™rétion et l9in(ltrât in)—mm—toire qui ép—issit l— p—roi des ˜ron™hiolesF Fig. IFQ ! w陗nismes de l9—llergieD x—ture reviews smmunlogy m—r™h PHHV ‘TV“ hur—nt l— ph—se t—rdiveD les ™ellules re™rutées se mettent à exprimer un ré™epteur —ux sgi et —insi l— m—jorité des sgi se retrouve d—ns les tissus (xées —ux m—sto™ytes et —ux éosinophiles —™tivés @vi— leur p™ε‚ss ou ghPQAF €lus t—rdD si l— r闙tion in)—mm—toire se prolonge et si de nouve—ux ™ont—™ts IH
  30. 30. La petite histoire de la réaction allergique —ve™ l9—llergène —uquel l9individu est sensi˜ilisé ont lieuD l9—llergène ren™ontrer— vi— des sgiD —u nive—u de l— muqueuse p—r l—quelle il pénètreD non seulement des mastocytes sensibilisés m—is —ussi des éosinophiles tissulaires sensibilisés port—nt le p™ε‚ssF −→ v9—llergène pourr— ré—gir —ve™ le m—sto™yte sensi˜ilisé et entr—iner son —™tiv—tionD l— li˜ér—tion du ™ontenu de ses gr—nules et le re™rutement d9—utres éosinophilesF −→ v9—llergène pourr— formerD —u sein des tissus exposés à l9—llergèneD des immuns ™omplexes loE ™—ux —llergèneEsgi qui iront se lier —ux ré™epteurs ghPQ portés p—r les éosinophiles tissul—ires et les —™tiverF he ™e f—itD les éosinophiles prennent le rel—is des m—sto™ytes en li˜ér—nt not—mment du €epD des ei™os—noides @leu™otriènes et prost—gl—ndinesA et de nom˜reuses molé™ules ™ytotoxiques proEin)—mm—toires ™ontenues d—ns leur gr—nules ou néoEsynthétisées @svEQD svESD svEIQAF ges méE di—teurs ont un e'et sur l— perm闘ilité des v—isse—ux d9une m—nière très puiss—nte de telle f—çon qu9ils prolongent et amplient l'eet de l'histamineF v9—™tiv—tion de ™es ™ellules —ur— ég—lement pour ™onséquen™e l— synthèse d'IgE pour rempl—™er les sgi ™onsommées d—ns l— r闙tion —llergiqueD —insi que pour le m—intien de l— sensi˜ilis—tion des m—sto™ytes et des ™ellules présent—tri™es de l9—llergèneF ƒi l— r闙tion in)—mm—toire se prolongeD on —ssister— ég—lement à des pro™essus de présent—tion des —llergènes ré—lisés non seulement p—r des ™ellules dendritiques dont ™9est le rôle premierD m—is —ussi p—r des mono™ytesD m—™roph—gesD vy fD éosinophiles ou toute ™ellule —™tivée ™—p—˜le d9exprimer à s— surf—™e les molé™ules du gwrF ve re™rutement des m—sto™ytes et des g€e d—ns les tissus —insi que l— produ™tion d9sgi —u nive—u des tissus est un phénomène ™entr—l de l— r闙tion —llergiqueF ges ™ellules initient l— réponse lo™—le de l9—llergieF h—ns ™ert—ines ™ir™onst—n™es où les sgi sont produites en gr—ndes qu—ntitésD elles se (xent à leurs ré™epteurs spé™i(ques induits à l— surf—™e des ™ellules dendritiques et tout p—rti™ulièrement les ™ellules de v—ngerh—ns de l— pe—uF gette (x—tion peut modi(er l9orient—tion des réponses immunit—ires et ™on™entrer les épitopes re™onnus p—r les sgi pour leur présent—tion —ux vyF einsi l— ˜ou™le d9—mpli(™—tion de ™es phénomènes sgi médiés ™ontri˜ue à l— production locale des IgED à l9—ugment—tion de l— perm闘ilité et à l9ex—™er˜—tion de l— réaction inammatoireF sl f—ut noter que de très nom˜reuses su˜st—n™es sont ™—p—˜les d9—™tiver les m—sto™ytes tissul—iresD m—is les sgiD ™om˜inées —ux —llergènesD sont les seuls —nti™orps ™—p—˜les de le f—ire de f—çon —ussi ™omplèteF sls —˜outissent à une r闙tion in)—mm—toire qui devient ™hroniqueD not—mment d—ns l9—sthme —llergiqueF v9—sthme —llergique est un syndrôme dé™len™hé p—r l9—™tiv—tion des m—sto™ytes muqueux des voies —ériE II
  31. 31. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ennes profondesF sl se m—nifeste p—r des r闙tions qui rendent l— respir—tion di0™ileD en m—inten—nt l9—ir inh—lé d—ns les poumonsF …ne des ™—r—™téristiques de l9—sthme est une in)—mm—tion ™hronique des voies —ériennes —ve™ présen™e perm—nente d9éosinophilesD de neutrophiles et —utres leu™o™ytes @voire de vy „hP en ™—s d9import—nte ™hroni™itéAF v9—sthme —llergique est initi—lement induit p—r un —llergène spé™i(queD m—is il sem˜le que l— r闙tion ™hronique puisse se m—intenir s—ns exposition à l9—llergèneF ves voies —ériennes sont —lors hyperEr闙tives et des f—™teurs di'érents de l9exposition à l9—llergène peuvent provoquer des ™rises d9—sthme X les voies —ériennes des —sthm—tiques sont très sensi˜les —ux produits ™himiques irrit—nts de l9environnementD ™omme l— fumée de ™ig—rette ou le dioxyde de soufre Y des infe™tions vir—les et d—ns une moindre mesure ˜—™tériE ennesD peuvent —ggr—ver l— m—l—die en induis—nt une réponse lo™—le essentiellement „hPF einsiD les sgi ™ontri˜uentD en m—inten—nt un état d'inammation chroniqueD à renfor™er les phénomènes d9in)—mE m—tion qui sont n—turellement dé™len™hés ™h—que fois que l9individu su˜it une —gressionF ghez les sujets —llergiquesD on — montré que les m—sto™ytes s9—™™umulent lors d9expositions répétées à un —llergène d—ns l— pe—u et d—ns le nez pend—nt l— s—ison polliniqueF ge pro™essusD qui —pporte des ™ellules ri™hes en hist—mine plus près du point d9entrée de l9—llergèneD est un des m陗nismes p—r lesquels les individus —llergiques deviennent d—v—nt—ge sensi˜lesF sl est pro˜—˜leD m—is ™9est moins ˜ien ét—˜liD que des pro™essus sem˜l—˜les se déroulent d—ns les poumons et l9intestinF ‘PT“ ‘RR“ IP
  32. 32. Chapitre 2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique ves —nti™orps impliqués d—ns ™e m陗nisme immunit—ire sont les sgi Y dé™rites en IWPI p—r go™— et qrove sous le nom de 4ré—gines4D elles n9ont été ™—r—™térisées pré™isément qu9en IWTU p—r toh—nson et sshiz—k— @tous deux xo˜elisés pour ™ette dé™ouverteA Y le 4i4 provient du terme ÉrythèmeD l— rougeur o˜servée qu—nd on met en présen™e d—ns l— pe—u l9—ntigène et ™es —nti™orpsF v9sgi ™onstitue le médi—teur ™lé de l— p—thogenèse de l9—sthme et des —utres p—thologies —llergiquesF in e'etD l9—sthme —llergique est —sso™ié à un t—ux élevé d9sgi d—ns le sérum Y d9—utre p—rt un t—ux élevé d9sgi d—ns le s—ng de ™ordon ser—it relié à une prédisposition ou une —topie ™hez le jeune enf—ntF ves modèles expériment—ux d9—n—phyl—xie —™tive —près inv—lid—tion des gènes de l9sgi ou de son ré™epteur de forte —0nitéD de même que l9e'et thér—peutique des —nti™orps —ntiEsgi ™hez l9hommeD ont démontré s—ns —m˜iguïté que l9sgi est un —™teur essentiel du dr—me —llergique d—ns s— ™ompos—nte immédi—te sp—smogène ™omme d—ns s— ™ompos—nte in)—mm—toire ret—rdéeF v9 smmunoglo˜uline i est re™onnue pour être le f—™teur ™entr—l induis—nt le pro™essus —n—phyl—™tiqueF 1 Structure de l'IgE v9sgi est une smmunoglo˜uline monomérique de IWH kh—D ™omposée de deux ™h—ines légères idenE tiques κ ou λ unies à deux ™h—ines lourdes identiques ε ™omport—nt R dom—ines X gεIDgεPDgεQDgεRF ve pr—gment 4p—˜4 lie l9—llergène t—ndis que les dom—ines gεQ EgεR du fr—gment ™onst—nt 4p™4 lient les ré™epteursF IQ
  33. 33. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFI ! ƒtru™ture de l9sgi Fig. PFP ! ƒites de li—ison de l9sgi à l9—ntigène heux p—r—doxes ™—r—™térisent les sgi X g9est une ™l—sse d9—nti™orps présents en f—i˜le qu—ntité d—ns le sérum @IH HHH fois moins que les sgqA et ™ontrôlée p—r des ˜ou™les d9inter—™tivité très él—˜oréesD qui peut dé™len™her des événements ™liniques dr—m—tiques ™hez l9individu —llergiqueF in outreD on o˜serve des rétroE™ontrôles qui s9—vèrent en™ore positifs f—™e à des t—ux d9sgi forteE ment —™™rusF ‘PH“ 2 Localisation : l'IgE, une immunoglobuline pas comme les autres ! hes ™inq ™l—sses d9immunoglo˜ulines présentes d—ns notre org—nismeD l9sgi est ™elle dont l— ™on™enE tr—tionD le t—ux de produ™tion et l— durée de vie d—ns l— ™ir™ul—tion @sérumA des individus norm—ux sont les plus f—i˜lesF gomp—rées —ux —utres smmunoglo˜ulines que l9on qu—nti(e en gr—mmesGv @sgq de l9ordre de IH mgGmvAD les sgi sont en qu—ntité in(me d—ns le sérumD de l9ordre du dixième de µgGvF ve sérum présente IH HHH fois moins d9sgi que d9sgwD d9sgq ou d9sge ˜ien que leur t—ux de produ™tion puisse s9—™™roitre d9un f—™teur ™onsidér—˜le @supérieur à IHHA en ™—s d9—topie ou d9infe™tion p—r—sit—ireF ‘II“ ves r—isons pour lesquelles le t—ux d9sgi sérique est si f—i˜le sont entre —utre leur ™ytophilieD leur f—i˜le t—ux de produ™tion et leur ™ourte demiEvieF „out d9—˜ordD il n9est p—s 4d—ns l— n—ture4 des sgi d9être d—ns le sérum X elles sont l—rgement ™on™entrées sur les mastocytesD les basophiles et les glo˜ules ˜l—n™s qui résident sous toutes les surf—™es exposées et ™onstitu—nt l— première ˜—rrière —ux p—thogènes X peauD barrière muqueuseD tissus Y on dénom˜re environ IH HHH m—sto™ytesGmmQ de pe—uF IR
  34. 34. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFQ ! histri˜ution des smmunoglo˜ulinesD smmuno˜iology q—rl—nd ƒ™ien™e PHHS ves sgi sont (xées sur ™es mastocytes tissulaires p—r l9intermédi—ire de leur ré™epteur de h—ute —0nité FcεRID —ve™ une —0nité si forte qu9une fois (xéesD elles ne s9en dét—™hent que di0™ilement et l9on ne trouve —insi d—ns le sérum que l94ex™édent4 d9sgi lorsque les ré™epteurs ™ellul—ires sont s—turésF he nom˜reuses —utres ™ellules ont l— ™—p—™ité de (xer les sgi sous forme d9immun ™omplexe m—is seulement en situ—tion p—thologique et —ve™ une —0nité moins élevéeD vi— les ré™epteurs FcεRII X les vy fD pl—quettesD mono™ytesD m—™roph—gesD ™ellules dendritiques et éosinophilesF v— sécrétion des sgi est un phénomène norm—l présent ™hez tous les individusD reste que leur ™onE ™entr—tion sérique est extrêmement v—ri—˜leD pouv—nt —ller de IHH à SHHH …sGmvF v9sgi est produite en petites qu—ntités et ne l9est de f—çon import—nte qu9en réponse à des —ntigènes p—rti™uliersD les —llergènes et les p—r—sitesF v— norm—le du t—ux d9sgi sériquesD ™hez un individu norm—l et âgé de plus de T —nsD est estimée inférieure à ISH …sGmvF sl est pourt—nt tout à f—it possi˜le de dép—sser fortement ™e t—ux s—ns pour —ut—nt être —llergiqueF einsi il est intéress—nt de noter que PH7 des sujets norm—ux ont une ™on™enE tr—tion supérieure à ISH …sGmvD et que PH7 de l— popul—tion —llergique sensi˜le à un —llergène @individu 4monosensi˜ilisé4A possède une ™on™entr—tion f—i˜le d9sgiF yn ™onst—te que les sujets polyEsensi˜ilisés à de nom˜reux —llergènes ont —u ™ontr—ire d—ns plus de VH7 des ™—s une ™on™entr—tion élevée d9sgi tot—lesF ‘TS“ v9sgi li˜re sérique possède une demiEvie plus ™ourte que les —utres isotypesD d9environ deux jours à ™omp—rer —ux PIEPQ jours de l9sgqF gette demiEvie explique ég—lement en p—rtie les ™on™entr—tion si ˜—sses d9sgi d—ns le sérumF IS
  35. 35. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant hemiEvie gon™entr—tion sérique @individu norm—lA sgq @ US7 des sg sériquesA PIEPQ jours IH mgGmv vi˜res sérique I à P jours IHH …sGmv @I …sa PDR ngA selon —uteurs @PRH ngGmvA sgi viées à leur ré™epteur IR jours tissul—ires — l— surf—™e des voire ™ellules d—ns tissusD pe—u plusieurs mois Tab. PFI ! gon™entr—tion sérique et demiEvie des sgi v— demiEvie des sgi (xées sur les m—sto™ytes — été mesurée à IR jours voire ˜e—u™oup plus ™ontre moins de P jours pour les sgi ™ir™ul—ntesF yn estime que l9sgi sérique ™ompte pour environ SH7 de l9sgi tot—le du ™orpsD le reste ét—nt lié —ux m—sto™ytesF ‘PT“ ‘RS“ ge sont les smmunoglo˜ulines dont l— vitesse de ™—t—˜olisme est l— plus import—nteF ves f—i˜les t—ux d9sgi sériques re)ètent le ™—t—˜olisme r—pide de l9sgi —insi que son élimin—tion de l— ™ir™ul—tion p—r s— (x—tion —ux m—sto™ytesF veur dégr—d—tion est essentiellement extr—Ev—s™ul—ireD piégées p—r leurs ré™epteursD et est s—tur—˜le à l9é™helle de l9org—nisme qu—nd les sgi sériques —tteignent des v—leurs —™™rues @™—r—™téristiques de l9—topieAF 3 Dosage des IgE et diagnostic de l'allergie v— réponse glo˜—le sgi peut être f—™ilement étudiée en dos—nt l— concentration totale de ™ette smE munoglo˜uline d—ns le sérumF v— ™on™entr—tion sérique des sgi ™ir™ul—ntes ét—nt in(meD le dos—ge sérique doit f—ire —ppel à des te™hniques sensi˜les et reprodu™ti˜les @ivsƒeAF ve dos—ge des sgi sériques tot—les révèle des t—ux —norm—lement élevés d—ns une forte proportion de m—l—des sou'r—nt d9—topieF gepend—nt ™e test n9est p—s spé™i(que ™—r les sgi sont ˜—sses ™hez d9—uthentiques sujets —topiquesD et élevées d—ns de nom˜reuses —utres m—l—dies @—'e™tions p—r—sit—iresDF F FA Y l9élév—tion du t—ux d9sgi peut ™orrespondre à une prédisposition génétique @—topieA o˜servée ™hez des sujets —y—nt des —nté™édents f—mili—ux d9—llergieF €—r —illeurs il est pro˜—˜le que l— fr—™tion ™ir™ul—nte des sgi ne re)ète p—s su0s—mment l9ensem˜le des sg (xées pour l— plup—rt à l— surf—™e des ré™epteurs de h—ute —0nitéF ve dos—ge des sgi tot—les n9est p—s utile d—ns le di—gnosti™ de l9—llergieF v9étude de l— réponse IgE spécique sem˜le être un meilleur moyen d9étudier l9—llergieF v— fr—™tion IT
  36. 36. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique dos—˜le des sgi spé™i(quesD ™9estEàEdire l— fr—™tion ™ir™ul—nteD est représent—tive du t—ux d9sgi spé™i(ques (xées —ux ™ellules m—is reste f—i˜le en qu—ntitéF ves méthodes de dos—ge doivent don™ être très sensi˜lesF yn dispose de deux types de méthodes pour qu—nti(er ™ette réponse spé™i(que X les tests ™ut—nésD qui permettent de reproduire lo™—lement l— réponse à sgi en mett—nt en jeu les IgE xées sur les m—sto™ytesD et le dos—ge d9IgE spéciques circulantesF ve dos—ge des sgi spé™i(ques s9e'e™tue —ujourd9hui en routine p—r deux te™hniques de dos—ge tot—lement —utom—tiséesF v— te™hnique €rehseD —utom—tisée ™omplètement depuis peuD ™onsiste en l9—˜sorption d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée sur un support solide de ™ellulose et leur mise en ™ont—™t —ve™ le sérum du p—tientF ves —ntiE™orps sgi du p—tient se (xent sur les —ntigènes dont ils sont spé™i(quesF ges —nti™orps sont déte™tés p—r l— mise en présen™e d9—ntiEsgi mono™lon—ux m—rqués p—r une enzymeF v— révél—tion se f—it p—r )uores™en™eD —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzyme et s— qu—nti(™—tionF Remarque : le dosage des IgE totales se fait d'une manière similaire par les techniques PHADIA ou SIEMENS : cette fois-ci, on absorbe des anti-IgE polyclonaux sur le support de cellulose et l'on met en présence avec le sérum du patient. Les IgE vont se xer sur leur anti-IgE et l'on rajoute dans le milieu des anti-IgE marqués par leur attachement à une enzyme. La révélation se fait de même par uorescence. v— te™hnique ƒsiwixƒ ™onsiste en l9utilis—tion d9—ntigènes d9une spé™i(™ité donnée et ˜iotinylés en milieu liquideF v9—joutD d—ns ™e milieu liquideD du sérum du p—tient @™onten—nt des sgiA et de ˜illes re™ouvertes de strept—vidine entr—ine l— (x—tion sur ™es —ntigènes des sgi spé™i(ques de ™et —ntigèneF yn —joute ensuite des —ntiEsgi m—rqués p—r une enzyme et l— révél—tion s9e'e™tue p—r ™himiolumines™en™e —près l9introdu™tion du su˜str—t de l9enzymeF Remarque X Quelque soit le taux d'IgE totales, l'identication du terrain atopique est réalisée à l'aide de plusieurs marqueurs complémentaires : ! une hyper-éosinophilie ! un taux d'IgE totales élevé (voire normal) ! la présence et le dosage d'IgE spéciques 4 Synthèse de l'IgE v— durée de demiEvie des sgi sériques n9ex™éd—nt p—s P joursD le m—intien des sgi d—ns l— ™ir™ul—tion témoigne d9une synthèse perm—nente ré—justée lors des expositions —ux —llergènesF wême —v—nt l9ét—pe symptom—tiqueD les sujets —topiques ont une produ™tion ex—gérée d9sgi spé™i(ques IU
  37. 37. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant et non spé™i(quesF v— produ™tion lo™—le d9sgi —u nive—u des tissus peut jouer un rôle import—nt d—ns les p—thologies —llergiquesF u—nd un antigène classique pénètre d—ns l9org—nisme d—ns un ™ontexte infe™tieux et qu9est induite une r闙tion in)—mm—toire spé™i(que de ™et —ntigèneD ™eluiE™i est présenté à un vy „ p—r l9intermédi—ire d9une ™ellule présent—tri™e de l9—ntigèneF v— g€e l— plus import—nte est l— très spé™i—lisée ™ellule dendriE tique dont l— seule fon™tion ™onnue est de ™—pturer et de présenter l9—ntigèneF ves g€e présentes —u nive—u des sites d9entrée des —ntigènes @le plus souvent les ˜—rrières épithéli—lesA capturent l'allergène p—r endo™ytose et le transportent jusqu9—ux sites d9initi—tion de l— réponse imE munit—ire spé™i(que que sont les tissus lymphoïdes périphériques org—nisés où ™ir™ulent en perm—nen™e les vy „ n—ïfs et les vy fD ™9estEàEdire les g—nglions lymph—tiques et les —utres org—nes lymphoïdes se™E ond—iresD p—r exemple les org—nes lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„AF ges ™ellules imm—tures m—turent tout —u long de ™e tr—jet en —™quér—nt l— ™—p—™ité de présentation d'antigènes aux Ly T @et en perd—nt leur ™—p—™ité de ph—go™ytoseAF …ne fois m—turesD elles sont ™—p—E ˜les d9exprimer à leur surf—™e les molé™ules du ™omplexe m—jeur d9histo™omp—ti˜ilité gwrF v9—ntigèneD —près —voir su˜i une fr—gment—tion mén—gée d—ns le ™omp—rtiment d9endo™ytose de l— g€eD se ™om˜ine à une molé™ule rveGgwr de ™l—sse s ou ss nouvellement synthétisée et l9ensem˜le épitope —ntigeniqueE gwr est —lors —™heminé à l— surf—™e de l— g€e pour être re™onnu p—r un vy „ n—ïfF vors de l— plup—rt des infe™tionsD les g€e présentent l9—llergène —ux lympho™ytes „ n—ïfs qui se di'éren™ient en Ly TH1 qui se™rètent des ™ytokines v—riées telles les „xpαD spxγ D svEP et induisent l— production d'IgGF IV
  38. 38. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFR ! w陗nismes humor—ux et ™ellul—ires de l9immunitéD ƒt—llergèneF™om h—ns les g—nglions lymph—tiquesD au cours de l'allergieD ™es ™ellules présent—tri™es d9—ntigène présentent l9—llergène —u vy „ n—ïf p—r un gwr de gl—sse ss d—ns un ™ontexte exempt de sign—ux infe™E tieuxF ge vy „ re™onn—it —lors l9—llergène p—r son „g‚ ™e qui entr—ine son —™tiv—tion et s— di'éren™i—tion en Ly Th2 ‘helper P“ d—ns un ™ontexte non infe™tieux et d—ns une —m˜i—n™e ™ytokinique de type „hPF sl est pro˜—˜le que tous les —™teurs de l— présent—tion de l9—ntigène prennent une p—rt d—ns ™ette di'éren™i—E tion „hP X le type de g€eD l9h—plotype de gwrD l9—ntigèneD le ré™epteur „D l9eng—gement de ™oEré™epteurs entre l— ™ellule „ et l— g€e et les ™ytokines déjà présentes —u lieu de l— présent—tionF On parle ainsi de cellules dendritiques DC1 et DC2 : DC1 productrice d'IL-12 favorable à une réponse TH1, DC2 chez la souris productrice d'IL-10, favorable à une réponse TH2. yn —ssiste don™ à l— mise en pl—™e d9une réponse „hPF ‘TS“ ves Ly Th2 li˜èrent des ™ytokines X l9IL-5 qui est import—nte pour le re™rutement et l9—™tiv—tion des éosinophiles lors de l— ph—se t—rdive Y l9IL-4 et l9IL-13D né™ess—ires pour l— produ™tion d9sgi p—r les vy f @ P seules ™ytokines ™—p—˜les d9—™tiver l— tr—ns™ription des ™ellules germin—les ε et de f—voriser le swit™h des immunoglo˜ulines mem˜r—n—ires du vy fA Y IW
  39. 39. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant Fig. PFS ! smpli™—tion des vy „hP d—ns l— ™—s™—de —llergique ‘QV“ ves cellules B naïves sont issues de l— moelle osseuse où elles ont su˜i des re™om˜in—isons génétiques pour développer leur immunoglo˜uline de mem˜r—ne sgwF illes migrent p—r voie s—nguine —u nive—u des org—nes lymphoïdes se™ond—iresD à s—voir les g—nglions lymph—tiques et les tissus lymphoïdes —sso™iés —ux muqueuses @wev„A où l9—llergène et les lympho™ytes „hP sont présentsF g9est don™ p—r leurs ™ytokines que les vy „hP —ident les ™ellules f n—ïves à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi ou en vy f mémoires Y le vy „ inter—git —ve™ un vy f et entr—ine l— maturation de ce Ly B en induis—nt tout d9—˜ord une commutation de classe qui ™h—nge le type de ™h—ine lourde de son immunoglo˜uline mem˜r—n—ire vers l9isotype IgE @™h—nge l— région ™onst—nte p™A puis en entr—in—nt l— synthèse d9—nti™orps d9anité accrue pour l'antigène @modi(e p—r hypermut—tion leur site de (x—tion p—˜ pour l9—ntigèneAF Rappelons que les cellules B expriment initialement des IgM à leur surface, puis au cours de leur diérenciation vont synthétiser et exprimer une autre classe d'Ig : IgE, IgA, IgG. Ces Immunoglobulines dièrent par leur chaine lourde. v9orient—tion de l— ™ommut—tion vers l9sgi est due à l9—™tiv—tion tr—ns™riptionnelle du gène gε provoquée p—r l— présen™e d9un fort ex™ès de „rP et d9interleukines svER et svEIQD et p—r l9inter—™tion dire™te entre les vy f et les vy „F v9—™tiv—tion des vy f spé™i(ques et l— ™ommut—tion de ™l—sse s9e'e™tuent norm—lement d—ns les g—nglions lymph—tiques où se ™on™entrent l9—llergène et les ™ellules dendritiques qui l9ont ™—pté et où ™onvergent les ™ellules „ et f spé™i(quesF PH
  40. 40. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique eu dé˜ut de leur existen™eD les sgi sont —n™rées d—ns l— mem˜r—ne du vy fε X ™e lympho™yte fε porte des sgi de mem˜r—ne qui lui servent de ré™epteur à l9—llergèneF ves vy fε se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion s—nguine pour —ller ™oloniser soit l— moelle osseuse soit les muqueuses —(n de se di'éren™ierF v— plupart des vy fε retournent vers l— moelle osseuse pour se di'éren™ier en plasmocytes qui se™rètent des sgi solu˜lesD spé™i(ques d9un —llergène donnéD et disp—r—issent en quelques sem—ines Y les sgi se™rétées se distri˜uent d—ns l— ™ir™ul—tion —v—nt de di'user d—ns les tissusF ves autres vy fε se di'éren™ient en Ly B mémoires qui persistent et répondront lors des r—ppels —ntigeniques —ve™ l9—ide des vy „ mémoiresF ves vy f et „ mémoires se domi™ilient d—ns les tissus lymphoïdes et non lymphoïdesD le ™horion des muqueuses en ™—s d9exposition —érienne ou digestiveD voire le derme et —insiD en ™—s de stimul—tions immunit—ires répétéesD ™oll—˜orent sur pl—™eF ‘PH“ ves sgi se™rétées vont p—r l— suiteD se (xer sur leur ré™epteur tissul—ires présents sur les m—sto™ytes —(n de sensi˜iliser les ™ellules pour un pro™h—in ™ont—™t —ve™ l9—llergèneF ‘IU“ • v— synthèse lo™—le des sgi X ghez l9—llergique et l9—sthm—tique sou'r—nt de rhinitesD l— muqueuse n—s—le ™onstitue une sour™e m—jeure d9sgiF yn retrouve des IgE spéciques d—ns les sécrétions nasales ou pulmonaires ™e qui l—isse supposer une synthèse lo™—le d9sgiF yn s—it m—inten—nt que des plasmocytes se™rét—nt des sgi spé™i(ques existent d—ns les muqueuses lo™—lesD et que les ™ellules f spé™i(ques de l9—llergène sont —menées p—r l9—llergène vers un swit™h pour se di'éren™ier en ™ellules f exprim—nt des sgi et su˜ir l— maturation d'anité in-situ dans la muqueuseF v— produ™tion lo™—le d9sgi d—ns les tissus ™ompter—it pour plus de l— moitié de l— produ™tion d9sgi spé™i(quesF ‘V“ ves m陗nismes de présentation de l'allergène —u vy „ p—r les ™ellules dendritiquesD les vy f ou p—r les m—sto™ytes s9e'e™tuent génér—lement d—ns le g—nglion lymph—tiqueD m—is s9exer™ent ég—lement d—ns les form—tions lymphoïdes —sso™iées —ux tissus —près le re™rutement des ™ellulesF in ™—s d9exposiE tion —érienne ou digestiveD les ™ellules f et „ mémoiresD les ™ellules dendritiques et les m—sto™ytes vont être —™tivés selon les mêmes pro™essus que ™eux dé™rits —u nive—u des org—nes lymphoïdes ™entr—ux et périphériques m—is ™ette fois d—ns les org—nes lymphoïdes lo™—uxD —ve™ le même rôle joué p—r les p™ε‚s et p™ε‚ss et p—r l9svER et l9svEIQF eu nive—u de l— muqueuse exposéeD les sgi déjà synthétisés tr—versent l9épithélium et p—ssent d—ns l— lumière pour —ller se ™om˜iner à l9—llergèneF …ne fois l9immun ™omplexe sgiEellergène forméD il tr—verse à son tour l9épithélium et est ensuite ™—pté p—r le p™ε‚s des ™ellules dendritiques présentesF ges ™ellules présentent un fr—gment —llergenique —ux vy „ du ™horion qui —ideront les ™ellules f lo™—les à répondre et à se di'éren™ier en pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD éventuellement —près une ™ommut—tion de ™l—sse in situF PI
  41. 41. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant ves muqueuses in)—mmées fournissent un mi™roEenvironnement simil—ire à ™elui des ™entres germin—ux —près l— présent—tion d9un —ntigèneD et les ™ytokines présentes à ™e nive—u —ident l9activation locale des cellules B en pl—smo™ytes de ™ourte durée de vie sé™réteurs d9sgiF yn ignore en™ore si ™es ™ellules f m—turent —u nive—u de l— muqueuse et développent leur fon™tions sé™rétri™es d9sgi pour ™ontri˜uer à enri™hir le pool lo™—l d9sgi ou tr—nsitent p—r l— moelle osseuse pour devenir des pl—smo™ytesF yn — déte™té des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgi d—ns le s—ng d9individus —topiquesD ™e qui suggère un tr—nsit p—r l— moelle osseuseF ves m—sto™ytes du ™horion peuvent p—rti™iper à ™e phénomène d9une p—rt en —ugment—nt l— perm闘ilité de l9épithélium @p—ss—ge f—™ilité des sgi et du ™omplexe immun à tr—vers l9épithéliumAD et d9—utre p—rt p—r l9—grég—tion de leur p™ε‚s tétr—mérique et sé™rétion d9svER et svEIQ qui f—vorisent —insi l— di'éren™i—tion „hP et entr—inent une ™ommut—tion lo™—le vers l9sgiF ges m—sto™ytes vont ég—lement —gir en f—voris—nt ™—pture et présent—tion de l9—llergène —ux vy „F he l— même f—çonD —u nive—u de l9épithélium ˜ron™hique des —sthm—tiquesD si l9—llergène persisteD le ré™epteur p™ε‚ss permet l— ™—pture des ™omplexes —llergèneEsgi formés d—ns le tissuF einsi d—ns le ™horionD non seulement l9—llergène induir— l— dégranulation des mastocytesD ™e qui —ugmente l— perm闘ilité ˜ron™hiqueD m—is ser— en position d9initier une réponse immunit—ire lo™—le —ve™ les vy „ et fF yn o˜serve don™ à l— fois une présen™e lo™—le et une ™ir™ul—tion de cellules B mémoires productrices d'IgED —insi qu9une produ™tion lo™—le d9sgi p—r des plasmocytes tissulaires et une produ™tion systémique p—r des ™ellules résidents d—ns l— moelle osseuseF ves ™ellules f —™tivées sont —insi présentes sur le site d9in)—mm—tion —llergiqueD où elles peuvent devenir des pl—smo™ytes produ™teurs d9sgiD fournir des ™ellules f mémoires spé™i(ques de l9—llergène à l— popul—tion de ™ellules f ™ir™ul—ntes et fournir des sgi —ux m—sto™ytes résidents —(n d9entr—iner une présent—tion f—™ilitée p—r sgi de l9—ntigène et l— ™—s™—de —llergiqueF ‘UH“ ‘PH“ ‘IU“ ‘UI“ 5 Mécanismes de la sensibilisation IgE hi'érents f—™teurs peuvent f—voriser l— sensi˜ilis—tion sgiEdépend—nteF v9—llergie est l— ™onséquen™e d9une som—tion de f—™teurs et l9in™iden™e —nnuelle de l— sensi˜ilis—tion pré™o™e dépend de l9import—n™e et de l— durée d9exposition —ux pneum—llergènesD du type de pneum—llergènesD —insi que du terr—in génétiqueF PP
  42. 42. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique Fig. PFT ! p—™teurs de risque de l— sensi˜ilis—tion —llergique et des m—l—dies respir—toiresD gh—rpin hF et gollF PHHQ • …ne des ™ompos—ntes étiop—thogéniques de l9—llergie est représentée p—r le terrain génétique et l9expression d9un p—nel de gènes qui ™on™ourent —u fon™tionnement norm—l de l— réponse immune prote™tri™e m—is d—ns ™ert—ins v—ri—nts @nu™léotides ou protéinesD de pénetr—n™e individuelle f—i˜le ou v—ri—˜leA pourr—ientD s9ils sont hérités ensem˜leD —ugmenter le risque de monter une réponse sgi vis — vis de ™ompos—nts norm—lement —nodins de notre environnementF v— pro˜—˜ilité pour deux p—rents —llergiques d9—voir un enf—nt —llergique est de SH7 Y ™ette pro˜—˜ilité p—sse à QH7 si un seul des p—rents est —llergiquesF yn trouve —insi d—ns les f—™teurs génétiques souvent in™riminésD les gènes impliqués d—ns l— poE l—ris—tion „hPD pol—ris—tion préférentiellement retrouvée ™hez l9—topiqueD p—rmi lesquels les gènes ™od—nt des protéines impliquées d—ns l— régul—tion de l9expression du gène de l9svERF h9—utres groupes de gènes de sus™epti˜ilité ont été re™ensés X gène ™od—nt pour le gwrD pour le ™omplexe de di'éren™i—tion epiderm—l ihgD ™ert—ins gènes de €‚‚D le gène ™od—nt l— sous unité β du p™ε‚sDF F F…n polymorphisme pour ™es gènes existe d—ns l— popul—tion et ™ert—ins —llèles f—vorisE er—ient les réponses —llergiquesF • ƒi l9—topie est génétiquement déterminéeD le rôle de l9—llergène reste une question essentielle et très d阗ttue d—ns l9—pp—rition du terr—in —topiqueF €—rmi les f—™teurs f—voris—nt l9—pp—rition du terr—in —topique et l— sensi˜ilis—tionD l9exposition —ux —llergènes tient un rôle import—nt et not—mment qu—ndD lesquelsD un peu ou ˜e—u™oup c ‘PV“ gon™ern—nt les conditions d'exposition d—ns l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion @pré™o™ité d9E expositionD voie de pénétr—tionD qu—lité et qu—ntité de l9—llergèneAD elles ont une in)uen™e déterE min—nte sur l— modul—tion de l— sensi˜ilis—tion et des symptômesF PQ
  43. 43. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant −→ sl existe une rel—tion entre pré™o™ité d9exposition et modul—tion de l— sensi˜ilis—tion ™hez les enf—nts de l— n—iss—n™e à Q —nsD de S à IP —nsD et ™hez les —doles™ents de IP à IR —nsF e l— lumière de nouvelles étudesD le rôle de l9exposition —ux pneum—llergènes dur—nt l— grossesse ne sem˜le p—s —voir un rôle détermin—ntF he plusD le rôle potentiel de l9exposition pré™o™e —ux pneum—llergènes t—nt d—ns l9indu™tion que d—ns l— répression du terr—in —topique reste à démontrerF v— sensi˜ilis—tion —ux pneum—llergenes est né—nmoins o˜servée entre l— première et l— dixième —nnée de vieF ‘PV“ −→ gon™ern—nt l— voie de pénétr—tion des —llergènesD elle revêt un rôle tout —ussi import—nt sur l— détermin—tion du pro(l „hPF ves —llergènesD molé™ules étr—ngèresD pénètrent prin™ip—lement —u nive—u des muqueusesD en l9—˜sen™e de mi™ro org—nisme et de sign—ux de d—ngerD d—ns un contexte favorable à l— mise en pl—™e d9une réponse „hP X les ™ellules dendritiques des muqueusesD m—turées en présen™e de qwEgƒpD —™tivent les vy „ ghR vers un pro(l „hPF −→ v— dose d9—llergène —uquel l9individu est exposé est ™—pit—le pour l— sévérité de l— m—l—dieF xous —vons vu pré™édemment que l— diméris—tion des ré™epteurs su0s—it à l— délivr—n™e d9un sign—l —™tiv—teur élément—ire m—is il f—ut s—voir que l9intensité du sign—l à l9é™helle de l— ™ellule est proportionnelle —u nom˜re de ré™epteurs qui s9—grègentD ™e jusqu9à un m—ximumF Fig. PFU ! gour˜e d9hist—minoEli˜ér—tion einsiD le risque de sensi˜ilis—tion est dire™tement liée à l9exposition —ux —llergènesF in rev—n™heD l— rel—tion entre exposition —ux —llergènes et risque d9—sthme n9est p—s ™l—ire X les sujets sensiE ˜ilisés —ux —llergènes de l9environnementD les —topiquesD ne présenteront p—s tous des symptômes d9—sthmeF • hes co-facteurs ™omme l— pollutionD l— t—˜—™ et le mode de vieF sont ég—lement impliqués d—ns l— sensi˜ilis—tion et d—ns l— modul—tion des m—l—dies —llergiques respir—toiresF fien que l— rel—tion pollution atmosphérique et sensi˜ilis—tion —llergenique soit ™ontroverséeD des tr—v—ux expériment—ux ré—lisés ™hez l9—nim—l montrent que l9exposition pré—l—˜le des —nim—ux PR
  44. 44. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique —ux pollu—ntsD ™epend—nt à des t—ux nettement supérieurs à ™eux retrouvés d—ns l9—tmosphère ur˜—ineD stimule l— réponse sgi spé™i(queF he plusD l9expériment—tion hum—ine ™hez le p—tient —sthm—tique et —llergique montre ™l—irement que l— préEexposition à un pollu—nt @xyPD ƒyPD ozoneA et surtout à un mél—nge de pollu—ntsD entr—ine un —˜—issement du seuil de r闙tivité à l9—llergène visEàEvis duquel le p—tient est sensi˜iliséF v— pollutionD les g—z irrit—ntsD les p—rti™ules de diesel ™ontri˜uent à stresser les épithéliums des muqueuses f—voris—nts l— li˜ér—tion de ™ytokines proE—llergiquesD de f—™teurs de ™roiss—n™e @qwEgƒpA et de ™himiokines @ggvEPA —ugment—nt l— perm闘ilité des muqueuses et f—™ilit—nt l— pénétr—tion des —llergènes et l— stimul—tion des réponses sgiF ves p—rti™ules de diesel sont ™—p—˜les d9engendrer l— dégr—nul—tion des m—sto™ytes des ™—vités n—s—les des sujets —llergiques et don™ l— li˜ér—tion d9hist—mineD d9—ugmenter l— produ™tion lo™—le d9sgi tot—lesD et même de f—voriser l9—™quisition de l— sensi˜ilis—tion visEàEvis d9un néoE—ntigène —dministré lui —ussi p—r voie n—s—leF v9in)uen™e délétère du tabagisme passif ™hez l9enf—nt —sthm—tique est ˜ien do™umentéeD de même que l9in)uen™e ˜éné(que de l9—rrêt de l9exposition qui s9—™™omp—gne d9un meilleur ™ontrôle ™linique de l9—sthme et d9une —mélior—tion spirométriqueF hes études ont mis en éviden™e une rel—tion entre l— prév—len™e des symptômes de l9—sthme et l9exposition —u t—˜—gisme p—ssif X l9inE h—l—tion de fumée de ™ig—rettes —ugmente l9hyperr闙tivité ˜ron™hique non spé™i(que et ™onstitue un f—™teur de risque de p—thologie respir—toireF he plusD en moyenneD l— ™on™entr—tion d9sgi tot—les ™hez le fumeur est supérieure à ™elle retrouvée ™hez le sujet non fumeurF ‘IR“ • in(nD l— m—tur—tion et l9éducation immunitaire au cours de la première enfance in)uen™e l9—pp—rition de l— réponse —llergiqueF hes études épidémiologiques ont montré que le risque in- fectieux dans la petite enfance ét—it —sso™ié à un risque moindre de développement d9—sthme et d9—topieF sl s9—git de l— théorie de l'hygièneD d—ns l—quelle un fort nive—u d9hygiène f—vorise un terr—in „hPF yn dénom˜re ˜e—u™oup plus d9—llergiques d—ns les p—ys industri—lisés où le nive—u d9hygiène est élevé que d—ns les €†h à f—i˜le hygièneF ves enf—nts viv—nt en ville sont plus en™lins —ux —llergies que les enf—nts des ™—mp—gnes en ™ont—™t —ve™ les —nim—ux de fermeF v— r—réf—™E tion des infe™tions ™hez les enf—nts @hygiène import—nteDv—™™in—tionD —nti˜iothér—pies m—ssivesD diminution des ™ont—™ts entre enf—ntsA pourr—it —ltérer leur système immunit—ire et le ™onduire — ré—gir ™ontre des —ntigènes de l9environnement toujours présentsF v— théorie de l9hygiène pourr—it s9expliquer p—r deux phénomènes X l— pertur˜—tion de l— ˜—l—n™e lympho™yt—ire „hIG„hPD et le déf—ut d9—pp—rition de vy „ régul—teursF ‘IW“ → „out d9—˜ordD ™e mode de vie jouer—it sur l— balance Th1/Th2D en limit—nt —u ™ours de l9enf—n™e les réponses immunit—ires „hI générées norm—lement ™ontre les virus et les ˜—™téries intr—™ellul—iresF sl h—˜ituer—it très tôt le système immunit—ire à mettre en pl—™e des réponses „hPD trop r—rement ™ontre˜—l—n™ées p—r des réponses „hIF …n terr—in „hP s9inst—ller—it —insi PS
  45. 45. Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant très tôt ™hez l9enf—ntF → insuiteD selon l9hypothèse du manque de régulationD l9—˜sen™e de ™ytokines régul—tri™es ™omme l9svEIH et le „qpβ f—voriser—it les —llergiesF …n déf—ut d9—™tiv—tion des vy „ régul—E teurs pourr—it expliquer le pro(l „hP p—rti™ulier de l9—llergiqueF einsiD ™hez des individus non —llergiquesD les vy „ ghR n—ïfs sont di'éren™iés p—r les ™ellules dendritiques en vy „ régul—E teurs et plus minorit—irement en vy „hIF ves vy „ régul—teurs se™rètent l9svEIH et le „qp β qui possèdent des propriétés —ntiEin)—mm—toiresD et qui supprimer—ient l9—™tion de l9svER d—ns l— ™ommut—tion de ™l—sse lors de l— réponse humor—leD induis—nt respe™tivement l— synthèse d9sge et d9sgqRF …ne tolérance à l'allergène s9inst—lle physiologiquement —u ™ont—™t d9—ntigènes de l9environnement et d—ns les muqueusesF 6 Les récepteurs de l'IgE : derniers acteurs avant la réponse cellulaire v9sgi possède une ™—r—™téristique essentielle X elle n9exer™e ses e'ets ˜iologiques que p—r l9entremise de récepteurs portés p—r ses ™ellules ™i˜lesF ves ‚p™D ré™epteurs —u fr—gment ™onst—nt des —ntiE™orpsD sont pour l— plup—rt des molé™ules de l— superf—mille des smmunoglo˜ulinesF sls sont ™onstitués d9une ™h—ine tr—nsmem˜r—n—ire dont le dom—ine extr—™ellul—ire (xe l— portion p™ des smmunoglo˜ulinesF g9est ™ette ™h—ine qui détermine l— spé™i(™ité du ré™epteur pour une ™l—sse d9smmunoglo˜uline ou une —utre X les ‚p™α (xent les sgeD les ‚p™γ (xent les sgqD les ‚p™ε (xent les sgiF pon™tionnellement on di'éren™ie P gr—ndes ™—tégories de ‚p™ X les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜E iteursF √ ves ré™epteurs activateurs ™onstituent l— m—jorité des ‚p™ et ™omprennent les ré™epteurs pour sgi @FcεRIA et pour sgq @Fc γ RIIAAF einsiD lorsqu9il inter—git —ve™ des m—sto™ytes sensi˜ilisés p—r des sgi spé™i(ques et —grège les p™ε‚sD un —llergène dé™len™he l— li˜ér—tion de médi—teurs gr—nE ul—iresD l— synthèse de dérivés des phospholipides et l— sé™rétion de ™ytokines proEin)—mm—toiresF √ ves ré™epteurs inhi˜iteurs ne ™omprennent qu9une f—mille de ‚p™ X les Fcγ RIIB pour les sgqF g9est l9équili˜re entre les ‚p™ —™tiv—teurs et les ‚p™ inhi˜iteurs ™oEeng—gés sur l— même ™ellule p—r un ™omplexe immun qui détermine l— réponse ˜iologique de l— ™ellule et son intensitéF ves ré™epteurs —u pr—gment ™onst—nt des sgi sont —u ™oeur de l— r闙tion —llergique X PT
  46. 46. L'IgE : acteur essentiel du drame allergique ! ils sont —™tiv—teurs et p—r ™ette propriété ils dé™len™hent l9—™tiv—tion m—sto™yt—ire ! ils régulent positivement ou nég—tivement l— r闙tion —llergique ! ils modulent l— r闙tion in)—mm—toire —iguë et l— r闙tion in)—mm—toire ™hroniqueF v9sgi — deux types de ré™epteurs X p™ε‚s et l— le™tine p™ε‚ss@aghPQA selon le type de ™ellulesF eprès l9exposition à l9—llergèneD dur—nt l— ph—se de sensi˜ilis—tionD les sgi peuvent être déte™tés d—ns le sérum peu de temps —près —voir été synthétisés p—r les pl—smo™ytesD m—is ils sont essentiellementD et en ˜ien plus gr—nd nom˜reD (xés —ux ˜—sophiles et —ux m—sto™ytes p—r leur p™ε‚sF ves ™ellules e'e™tri™es de l— r闙tion —llergique ™omme les m—sto™ytes et les ˜—sophiles dé™len™hent une r闙tion —iguë t—ndis que d9—utres ™omme les éosinophilesD les neutrophiles ou les mono™ytes engendrent une r闙tion ™hronique qui rend ™ompte de l9essentiel des symptômes —llergiquesF „outes ™es ™ellules expriment des ré™epteurs ‚p™ dont l9eng—gement p—r des —nti™orps et des —ntigènes régule positivement et nég—tivement les —™tivités ˜iologiquesF Fig. PFV ! ves deux types de ré™epteurs —ux sgi ‘IU“ TFI ves p™ε‚sD ré™epteurs de forte —0nité —ux sgi ve p™ε‚s est un ™omplexe multimerique tr—nsmem˜r—n—ire d—ns lequel l— ™h—ine d9inter—™tion —ve™ le lig—nd s9—sso™ie à d9—utres ™h—ines protéiques pour pouvoir s9exprimer à l— surf—™e de l— ™ellule et délivrer le sign—l —™tiv—teurF „rois ™h—ines ont —insi été ™—r—™térisées X l— ™h—ine α @p™ε‚sα AD l— ™h—ine β @p™ε‚sβ AD l— ™h—ine γ @p™ε‚sγ AF gh—que sousEunité du ré™epteur — une fon™tion ˜ien dé(nie X l— gly™oprotéine α est l— sousEunité de (x—tion —ux fr—gments gεPEgεQ de l9sgi p—r ses deux dom—ines extr—™ellul—ires Y l9homodimere γ2 —ssure l9—™heminement du ré™epteur à l— surf—™e de l— ™ellule et joue un rôle ™lé d—ns l— délivr—n™e du sign—l Y l— ™h—ine β —mpli(e l9expression et l— ™—p—™ité de sign—lis—tion du ré™epteur Y PU

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