Présentation Etude de cas 2011

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    1. 1. elgys trineparib ® LES LABORATOIRES INNOVANS 1laboratoires lnnovans
    2. 2. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 2 laboratoires lnnovans Sommaire
    3. 3. elgys trineparib ® Sonia BENCHETTO Samy SERIDI INTRODUCTION 3laboratoires lnnovans
    4. 4. Histoire des elgyslaboratoires Innovans Laboratories • La1946 La Buissoniere 1983 buissoniere • + Lysos 4 laboratoires lnnovans Introduction
    5. 5. Les laboratoires Innovans elgysdans le monde 5 laboratoires lnnovans Introduction
    6. 6. Les Laboratoires Innovans elgysen France 6 laboratoires lnnovans Introduction
    7. 7. elgysNos Valeurs Innovation Ambition Laboratoires Ecoute Innovans Diversité 7 laboratoires lnnovans Introduction
    8. 8. elgysAires Thérapeutiques 18% 25% Oncologie Cardiovasculaire 8% Métabolique Vaccins 7% SNC Vétérinaire 20% Autres (OTC..) 12% 10% 8 laboratoires lnnovans Introduction
    9. 9. Les Laboratoires Innovans elgysen bourseAction en % par catégorie d’actionnaire Action en % par origine géographique France 45% Public 83,59% Suisse 22,7% Nestlé 13,75% Etats-Unis 14% Reste du monde Salariés 1,5% 5,9% Reste de lEurope Autocontrôle 4,8% 1,16% Royaume-Uni 4,5% Allemagne 3,1% 9 laboratoires lnnovans Introduction
    10. 10. Les Laboratoires Innovans elgysen bourseEvolution du prix des actions des laboratoires Evolution du prix des actions des laboratoiresInnovans au CAC 40 pour 2010 Innovans au NYSE pour 2010 10 laboratoires lnnovans Introduction
    11. 11. elgysActions caritatives • Leurs missions : • Recherche • Prévention • Nos actions : • Don de 400000$ / an • Campagnes d’informations 11 laboratoires lnnovans Introduction
    12. 12. elgysActions Caritatives • Leurs missions : • Protection de l’enfant • Education • Lutte contre le SIDA • Nos actions : • Don de 300000$ / an • Intervention dans les situations d’urgence 12 laboratoires lnnovans Introduction
    13. 13. elgysDéveloppement Elgys® 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Dépôt brevet Essais précliniques Phases I/II Phase III Pharmacovigilance Brevet Elgys® AMM CEPS HAS 13 laboratoires lnnovans Introduction
    14. 14. Présidente Sonia BENCHETTO Directeur Europe Samy SERIDI Directeur Directeur Financier Pharmacien Responsable Environnemental Guillaume Minnaert Catherine Tran Guillaume Deladalle R&D AQ/CQ DARG Directeur Business Production Unit Europe Oncologie Rosita Eghbali (PDR) Christophe Conception Clément Daubisse Dommange Synthèse AQ EnregistrementsNicolas Lesage Catherine Tran (CP) Céline Laporie (CP) Hélène Caignault Pierre Boutin Pharmacovigilance Pharmaco-économie Etude de Marché Marketing Ventes Lucie Chasse Caroline Ducret Développement Claire Colpin (CP) Valentin Moingeon (CP) Harishankar Haritharan Christophe Dommange Valentine Brouard Clément Rattier Jean-François Liquière Développement Keltouma Chebah Hajer Louiti Clinique Pauline Renvoise Bertrand Paradis Laura Serfati (cp) Priscille Jacques Analytique Aziza Hajjaj Magali Lutton Chloé Bost (CP)Anissa Yousnadj (CP) Kamélia Kessal Susan Yuen Selima Azzouz Renan Coulon Stratégie Keltouma Chebah Sara Khezami Christophe DommangeMarie Dorine Yanga Marie Dorine Yanga Alia Djeraba Thibault Wautier Anissa Yousnadj Emmanuelle DAP Makhoul Stephano Elyas (CP) Héloïse Mignot Opérationnel Anna Landreau Pharmacologie Jonathan Cohen Rana Omeish Hocine Lourdani Marine Meron (CP) CQ Sami Himeur Abel Check Charles Foenkinos Danièle Kanaan Lotfi Lekmiti Pauline Larcher Publicité &Michel Vandenberghe Communication Ouided Mnafakh Sonia Benchetto Samy Seridi Laura Rocuet Emmanuel Thibeaud Toxicologie Flavie Darcet (CP) Hélène Clabault Caroline Crambes Clélia FlorenceCathy Ignacmouttou Raphaelle Leclere GaléniquePauline Leveleux (CP) Céline Berard Céline Camizuli Marie Hélène Ly
    15. 15. elgys trineparib ® Marine MERON Michel VANDENBERGHE PARP - IPARP 15laboratoires lnnovans
    16. 16. elgysQu’est ce que PARP? Poly(ADP-ribose) polymérase La famille des PARP PARP 1 et 2 sont impliquées dans la réparation de lADN 16 laboratoires lnnovans PARP
    17. 17. elgys PARP - Structure Domaine de liaison à lADN  Domaine dautomodification  Domaine catalytique 1708/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    18. 18. elgysPARP – Activité enzymatique  Consommation de NAD+  Polymérisation sur les protéines acceptrices (histones, XRCC1...) 18 laboratoires lnnovans PARP
    19. 19. elgys PARP –Mécanisme d’action Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893 1908/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    20. 20. Les IPARPs – elgys Mécanisme d’action Amé, Spenlehauer & de Murcia, BioEssays (2004) 26, 882-893 2008/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    21. 21. elgys Les IPARPs – Pourquoi ? Trineparib 21 NAD08/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    22. 22. elgys Les IPARPs – Double intérêt En association Inhibiteur PARP: adjuvant de traitements génotoxiques (médicaments à base de sels de platine ou Gemcitabine) SYNERGIE 2208/12/2010 laboratoires lnnovans PARP
    23. 23. elgysLes IPARPs – Pourquoi ? 23 laboratoires lnnovans PARP
    24. 24. elgys trineparib ® TRINEPARIB 24laboratoires lnnovans
    25. 25. elgys Vue d’ensemble • Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421) 2508/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    26. 26. elgys Vue rapprochée • Modélisation réalisée avec Jordi RODRIGO (D3 bureau 421) 2608/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    27. 27. Liaisons H et elgys interactions avec le récepteur • Modélisé avec Jordi RODRIGO (tour D3 bureau 421) 2708/12/2010 laboratoires lnnovans Trineparib
    28. 28. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 28 laboratoires lnnovans Sommaire
    29. 29. elgys trineparib ® Harishankar HARITHARAN Jean-François LIQUIERE Laura SERFATI ÉTUDES DE MARCHÉ 29laboratoires lnnovans Études de marché
    30. 30. Les cancers du sein elgys triple négatif (TNBC)• Ne surexpriment pas les récepteurs hormonaux (RP- et RE-) ou le bio marqueur HER2.• TNBC représentent 10-14% des cancers du sein.• 11% des TNBC sont BRCA 1 ou 2 mutés.• Pronostic lourd : Métastases osseuses, pulmonaires ou hépatiques. 30 laboratoires lnnovans Études de marché
    31. 31. elgysDiagnostic• Lexamen clinique est essentiel; Il donne la description de la tumeur, la taille, la mobilité, la topographie• L’imagerie- Mammographie bilatérale établit la classification BI-RADS (Breast Imaging reporting and data system)- Si facteur de risque : lIRM du sein 31 laboratoires lnnovans Études de marché
    32. 32. elgysDiagnostic : Le test BRCA• Uniquement utilisé chez les personnes à risque et imposé pour Elgys.• Test génétique qui met en évidence la présence ou labsence dune mutation génétique prédisposant à TNBC• Un conseil génétique est généralement recommandé avant et après les tests génétiques et évalue le risque posé par un patient de développer un TNBC. 32 laboratoires lnnovans Études de marché
    33. 33. Epidémiologie du elgys cancer du sein en 2008 Incidence et mortalité liée au cancer du 2008 sein 350000 332670 Cas de cancer Décès % décès du sein 300000 USA 182460 40481 22% 250000 200000 182460 UE(27) 332670 89801 27% Cas de cancer du sein 150000 Cas de mortalité lié au cancer du sein France 51012 11773 23% 100000 89801 51012 50000 40481 11773Source: http://globocan.iarc.fr/ 0 USA UE(27) France 33 laboratoires lnnovans Études de marché
    34. 34. Répartition des cas de elgys cancer du sein en 2008 selon l’âge Répartition des cas de cancer du sein en 2008 Cas de cancer du sein selon lâge 200000 185931 180000 < 65ans ≥ 65ans 160000 146739 140000 USA 104755 77705 120000 104755 100000 Cas de cancer < 65ans UE(27) 185931 146739 77705 Cas de cancer ≥ 65ans 80000 60000 France 30412 20600 40000 30412 20600 20000Source: http://globocan.iarc.fr/ 0 USA UE(27) France 34 laboratoires lnnovans Études de marché
    35. 35. Épidémiologie des elgysTNBC BRCA-mutésGlobalement selon les dernières études épidémiologiques,on peut retenir que :• 14% des cancers du sein sont des TNBC• 11% des TNBC sont BRCA-mutés 35 laboratoires lnnovans Études de marché
    36. 36. Prévision de l’évolution elgys des TNBC BRCA-mutés 7000 5730 6000 5124 5237 5289 5503 EvolutionNombre de cas BRCA-mutés diagnostiqués 5000 prévue 4000 3146 3395 USA USA + 1,7%/an 2905 2956 UE(27) 2810 3000 France UE (27) + 1,3%/an 2000 806 825 857 895 France + 1,2%/an 1000 701 0 2008 2010 2011 2014 2018 36 laboratoires lnnovans Études de marché
    37. 37. Prise en Charge du cancer elgysdu sein triple négatif1er ligne métastatique 2ème ligne métastatique• Taxanes • Sels de platine• Antracyclines • Capécitabine• Sels de platine • BevacizumabAssociation : Association :• Antracyclines + Taxane • Bevacizumab + Docetaxel• Cisplatine + 5FU • Cisplatine + Cyclophophamide• Ciplatine + Ifosfamide • Cisplatine + Ifosfamide + Vinorelbine• Cisplatine + Gemcitabine • Carboplatine + Ifosfamide +Bevacizumab• Carboplatine + Ifosfamide• Paclitaxel + Gemcitabine 37 laboratoires lnnovans Études de marché
    38. 38. Spécialités Avantages Inconvénients Prix par unitéCisplatine 1mg/ml • Mécanisme d’action en • Néphrotoxicité très importante elgys Sol diluée p perf Fl 10ml  3€(CIPLATYL®) adéquation avec les iPARP • Ne passe pas la BHE Fl 50ml 6€Carboplatine Passage de la BHE 4x moins puissant que le Sol p perf10mg/ml Prise en charge à domicile Cisplatine Fl 15ml 116,97€ Fl 45ml  299€(PARAPLATINE®) possible Fortement immunosuppresseurGemcitabine Bonne tolérance, facilement Forte toxicité rénale, en association Pdre p sol perf38 mg/ml associée avec d’autres avec le Cisplatine Fl 200mg21.52€(GEMZAR®) anticancéreux Toxicité hématologie Fl 1000mg102.91€Docetaxel 20mg/ml indication en 1erligne Mécanisme d’action inadéquate avec Sol diluée p perf(TAXOTERE®) métastastique les iPARP Fl 7ml (20mg/ml) 174,6€ Fl 7ml (80mg/4ml) 679€Bevacizumab 25mg/ml Efficacité importante en Prix élevé (100.000€/ année de vie Sol diluée p perf(AVASTIN®) association avec les taxanes gagné) Fl 4ml  349 € Rapport bénéfice risque pas toujours Fl 16ml  1280€ positif en association avec d’autres anticancéreuxTrinéparib • Efficacité supérieure aux Prix élevé Boite de 28 cp LP 2925,133€(ELGYS®) autres associations 1cp 700mg LP  104 ,47€ thérapeutiques laboratoires lnnovans Unique dans sa classe
    39. 39. Efficacité clinique Médiane de survie Médiane de survie Prix de chaque thérapie sans progression globale (p < 0,05) Par cycle. elgys (p < 0,05) Par cout total journalier CTJ.Protocole utiliséGemcitabine1000mg/m2 J1, J8 564.5€/cycle  26.8€/JourCarboplatine AUC 2 à J1, J8 3,6 mois 7,7 moisJ1=J21Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 673.9€/cycle48.1€/JourCarboplatine AUC 2,5 J1 4.3 mois 10,3moisJ1=J14 (8cycles) Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 852€/cycle 60.8€/Jour+ Paclitaxel 75 mg/m2 J1, J8 4.8 mois 11moisJ1=J14 (8cycles)Cisplatine 50 mg/m2 J2, J3 206€/cycle 9.8€/Jour+ Ifosfamide 1500 mg/m2 J1 à J3 5 mois 11moisJ1=J214 (2-7) cycles N=112Irinotecan 100mg/m2 J1, J8,J15,J21 5650.29€/cycle 201.7€/JourCarboplatine AUC=2,5 J1, J8, J15,J21 Nc 11,2 moisCetuximab 400mg/m2 J1, puis 250mg J8, J15, J21J1=J2 N=39Gemcitabine1000mg/m2 J1, J8 2968,97€/cycle 141,37€/JourCarboplatine AUC 2 à J1, j8 8,7 mois 14 mois laboratoires lnnovansTrineparib 700mg/jour J1à J21 J1=J21
    40. 40. elgysEtude AD HOC• Quels sont les principaux traitements utilisés en 1er ligne dans le cancer du sein métastasique triple négatif ?• Comment les patients réagissent-ils vis-à-vis de la chimiothérapie ?• Quelles sont les recommandations actuelles dans la prise en charge des cancers du sein TN ?• Que pensez-vous de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec l’inhibiteur PARP ?• Que pensez-vous de l’utilisation des inhibiteurs PARP dans d’autres types de cancer ? 40 laboratoires lnnovans Études de marché
    41. 41. elgysConclusionEn vue du lancement d’Elgys® le 1eravril 2011 enFrance, l’estimation du nombre de patients audiagnostic est de :1. 825 patients BRCA-mutés sur …2. … 7414 cas de TNBC pour …3. … 52954 cas de cancer du sein. 41 laboratoires lnnovans Études de marché
    42. 42. elgysSommaire1. Introduction2. Etudes de marché3. Développement non clinique4. Développement clinique5. Enregistrement6. Pharmaco-économie7. Production et qualité8. Marketing 42 laboratoires lnnovans Sommaire
    43. 43. elgys trineparib ® Nicolas LESAGE SYNTHESE 43laboratoires lnnovans
    44. 44. elgysRéaction de Friedel-Crafts O Cl F Cl 1 : AlCl3 O + 1h, 0°C ; 1h, 20°C HO2C Cl F 2 : H2O, 0°C (86%) HO2C• Substitution électrophile aromatique• Acylation• Réactif : • un halogénure dacyle • un composé aromatique • un acide de Lewis• Aucun solvant• Etape principale : formation d’un ion acylium 44 laboratoires lnnovans Synthèse
    45. 45. Incorporation d’un elgysréactif asymétrique F O Cl HO2C SR Ti(OEt)4 F O N + THF Cl 48h, reflux HO2C O (73%) H2N S R• Introduction d’un groupement chiral• Deux étapes successives : • Addition nucléophile • Déshydratation 45 laboratoires lnnovans Synthèse
    46. 46. Réduction elgysasymétrique et cyclisation SR SR F F O N 1.1 equiv LiBEt3H O N Cl THF, 0°C, 1h puis rt, 20h HO2C S HO2C (87%)• Réduction asymétrique permit par : • Groupement (Rs)N-Tert-butanesulfinyl • Triéthylborohydrure de Lithium (ou superhydrure)• Cyclisation : • Substitution nucléophile (SN2) • formation dun noyau pyrrolidine• Résultat : • Excès énantiomérique • solide incolore 46 laboratoires lnnovans Synthèse
    47. 47. Clivage du elgysgroupement sulfinyle chiral SR 10 equiv dioxane.HCl F H .HCl F dioxane, rt, 1h N O N HO2C S HO2C S (87%)• Acide chlorhydrique : protone la sulfinylpyrrolidine • libère la fonction amine • régénère acide sulfinique chiral• Dioxane : Agent complexant • Stabilise le cation 47 laboratoires lnnovans Synthèse
    48. 48. Synthèse de elgysl’hétérocycle benzimidazole O NH2 F H .HCl HO N NH2 S + 135°C O NH2 O NH2 O NH2 F H .HCl NH N NH2 F S OU H .HCl O N O S NH 2 NH O NH2 F H .HCl N N S 48 N H (91%) laboratoires lnnovans Synthèse
    49. 49. elgysCristallisation• 3 formes cristallines identifiées• Obtention de la forme « optimale » : • Cristallisation par un mélange acétone / eau • Température et pression ambiantes • 99% de pureté 49 laboratoires lnnovans Synthèse
    50. 50. elgysOptimisation de la synthèse• Remplacement du THF par le n-octyl tetrahydrofurfuryl éther • Etape 2 : Incorporation d’un réactif asymétrique • Etape 3 : Réduction asymétrique et cyclisation• Purifications intermédiaires • Fin de la 3ème étape • Réduction des impuretés • Meilleur contrôle des réactions 50 laboratoires lnnovans Synthèse
    51. 51. elgysBilan• 5 étapes et 2 recristallisation : • 43% de rendement total • Pureté énantiomérique de plus de 99%• Optimisée vers une chimie verte : • Réaction sans solvant • Utilisation de solvant moins toxique• Transposable à l’échelle industrielle 51 laboratoires lnnovans Synthèse
    52. 52. elgys trineparib ® Keltouma CHEBAH Marie Dorine YANGA Anissa YOUSNADJ DÉVELOPPEMENT ANALYTIQUE 52laboratoires lnnovans
    53. 53. elgysIdentification (1/5)Informations générales Nomenclature:Masse moléculaire : 324,36 g/molNom de code : A-966492Nom chimique : (s)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2- yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide. 53 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    54. 54. elgysIdentification (2/5) Propriétés générales:Poudre cristalline blanche, hygroscopique, soluble dans l’eau à 65% et peu soluble dans lechlorure de méthylène. Sa solubilité est PH-dépendante et augmente à PH acide.Densité : 1.335 g/cm3 Log P : 2.26PKa : 9.33 à 9.80 Solubilité : 64g/LPouvoir rotatoire *α+589 : - 6,8 (C= 0,7 dans le méthanol) 54 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    55. 55. elgys Identification (3/5) • Développement – Élucidation structurale RMN ¹H Analyse Spectrométrie Réaction FT - IR RMN ¹³C Rayons X UVcentésimale de masse des chlorures RMN 19F < 0.4 % Groupements MM = 342 g/mol Env. chimique Chlorhydrate 3 formes λ max = 345 nm fonctionnels cristallines ,HCl • En routine En routine : • FT – IR 55 • Réaction des chlorures laboratoires lnnovans Développement Analytique
    56. 56. elgysIdentification (4/5)Spectres RMNRMN ¹H RMN ¹³C 56 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    57. 57. elgysIdentification (5/5) TR = FT - IR HPLC/UV 13.1min Principe fini 57 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    58. 58. elgys Essais et titrage ICH Q3 (R4) Ph.eur. 7.1. Essai 2.4.14 Essai 2.4.8Cendres sulfuriques Métaux lourds Solvants résiduels <1% SAA Classe 3 : Faible potentiel toxique Procédures analytiques : • En développement → CPG Essai des métaux lourds • En routine → perte à dessiccation → < 0.5 % Conformes aux spécifications 58 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    59. 59. elgysProfil d’impuretés et titrage HPLC – UV • Détection, Résolution (Tr), %Profil d’impuretés • PA (ICH Q3A) et PF (ICH Q3B) • PA Titrage • PF • Etudes de stabilité Applications • Etudes de pharmacocinétique 59 • Contamination des surfaces… laboratoires lnnovans Développement Analytique
    60. 60. elgysProfil d’impuretés Démarche Enumération et classification HPLC –barrette de diodes –Tandem mass Conditions optimales HPLC - UV Impuretés : Tr et % 60 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    61. 61. elgysProfil d’impuretés : PA (ICHQ3A)Impureté Tr Tr relatif Teneur % Identification Qualification (min) > 0,10% > 0,15% Brut Déclarée A 5,4 0,4 0,083 0,09 Non Non B 10,8 0,8 0,009 0,01 Non Non C 16,2 1,2 0,065 0,06 Non Non D 20,2 1,5 0,014 0,01 Non Non E 25,0 1,9 0,026 0,03 Non NonAutres 0,071 0,07 Total 0,268 0,27 61 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    62. 62. elgysProfil d’impuretés : Identification Facteurs de réponse? Séparation / HPLC Préparative Elucidation structurale Synthèse Propriétés d’absorption Rf → F 62 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    63. 63. elgys Profil d’impuretés : Facteurs de correction HO NH2O NH2 O NH2 F F H H .HCl N N N NH2 F NH S H S O N N S O NH NH2 Impureté B : 1,05 Impuretés A et A’ : 1,2 O OH O F F H SR N N H .HCl H N N F O S N S S N Cl N HO2C NH 2 Impureté C : 1,25 Impureté D : 1,02 Impureté E : 1,3 63 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    64. 64. elgysProfil d’impuretés : spécifications Impureté Tr Tr relatif Facteur de Teneur limite (min) correction (%) A et A’ 5,4 0,4 1,2 0,096 B 10,8 0,8 1,05 0,009 C 16,2 1,2 1,25 0,081 D 20,2 1,5 1,02 0,014 E 25,0 1,9 1,3 0,034 Autres <0,07 Total 0,307 64 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    65. 65. elgysTitrage• HPLC en phase inverse, détection UV, mode gradient• Principe actif • Rapport des aires • 98 et 102%• Produit fini • Courbe d’étalonnage • 95 à 105% 65 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    66. 66. elgys Pureté optiquePolarimétrie • λ= 589 nm• Spécifications : • S > 90 % - 6,8 < *α+589< -5,4 • R < 10% 66 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    67. 67. elgysStabilité• Cadre réglementaire: ICH => Q1A et Q1B (International Conference on Harmonisation)• Etude de stabilité du Trineparib: • stress • accéléré et à long terme• Etude de stabilité d’Elgys®: • accéléré et à long terme• Paramètres suivis: • couleur, pH de la solution, cristallinité, pouvoir rotatoire • temps de dissolution, désagrégation, titre , impuretés• Conditionnement: 67 • conditionnement primaire prévu pour la commercialisation laboratoires lnnovans Développement Analytique
    68. 68. elgysStabilité Trineparib Essais de stress• Dégrader avec certitude le Trineparib•Voies de dégradation: •hydrolyse acide •hydrolyse basique •oxydation •photodégradation•Validation des méthodes: • HPLC couplée à un UV-Tandem mass en développement analytique • HPLC couplée à l’UV en contrôle de routine 68 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    69. 69. elgysStabilité Trineparib Essais accélérés et à long terme• 3 lots pilotes: 17kg/lot• Evaluation des caractéristiques : • chimiques : racémisation • physiques : polymorphisme• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois • Essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois• Période de recontrôle: 12 mois 69 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    70. 70. elgysStabilité d’Elgys® Essais accélérés et à long terme• 3 lots pilotes:25000 comprimés/lot• Evaluation des caractéristiques : • pharmacotechniques: temps de dissolution, désagrégation • chimiques: racémisation• Conditions de stockage: • essais accélérés: 40°C±2°C, 75% HR±5%HR. Durée: 6mois • essais à long terme: 25°C±2°C, 60%HR±5%HR. Durée: 24mois 70 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    71. 71. elgysStabilité d’Elgys® Durée de conservation•Aucun paramètre ne sort des spécificationsprédéfinies: Trineparib et Elgys ® stable après 6 mois d’essais accélérés et 24 mois d’essais à long terme•Durée de conservation extrapolée à 36 mois 71 laboratoires lnnovans Développement Analytique
    72. 72. elgys trineparib ® Abel CHECK Marine MERON Michel VANDENBERGHE PHARMACOLOGIE 72laboratoires lnnovans
    73. 73. elgysPlan• Pharmacologie in vitro• Pharmacologie in vivo• Pharmacocinétique 73 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    74. 74. elgysPHARMACOLOGIE IN VITRO•Affinité du Trineparib pour les enzymes PARPs. •Objectif: •Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP.•Sélectivité du Trineparib. •Objectif: •Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur PARP-1 et 2.•Activité de Trineparib. •Objectif: •Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber toute prolifération cellulaire tumorale seul et en association avec le carboplatine. •Comparer son activité à un autre inhibiteur PARP, le 3-aminobenzamide. 74 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    75. 75. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROAffinité du Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à inhiber PARP. • Résultats: IC50= 0,002 µM pour un Ki= 1 nM. 75 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    76. 76. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROSélectivité du Trineparib• Déterminer la sélectivité d’action de Trineparib sur les enzymes PARP-1 et 2. • Résultats: PARP-1 PARP-2 PARP-3 V-PARP PARP-5 PARP-6 TANK Ki = 0,001 µM Ki = 0,003 µM Ki = 0,06 µM Ki = 0,2 µM Ki = 0,09 µM Ki = 0,4 µM Ki = 0,6 µM Forte sélectivité pour PARP-1 et PARP-2. 76 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    77. 77. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Comparaison Trineparib vs 3-aminobenzamide sur l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales. • Résultats: Conc eff: 0,7 µM et IC50= 0,08 µM pour Trinéparib. 77 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    78. 78. elgysPHARMACOLOGIE IN VITROActivité de Trineparib• Déterminer la capacité du Trineparib à induire la mort cellulaire en administration seul VS associé au carboplatine. • Resultats: Meilleure activité du Trineparib quand associé au carboplatine. 78 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    79. 79. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVO• Administrations répétées • Effet du Trineparib seul sur la croissance tumorale • Potentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib 79 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    80. 80. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOEffet du Trineparib seul sur la croissance tumorale 80 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    81. 81. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOPotentialisation de l’effet d’un cytotoxique alkylant par le Trineparib 81 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    82. 82. elgysPHARMACOLOGIE IN VIVOConclusion• Le Trineparib est efficace dans un modèle animal de cancer du sein triple négatif BRCA-1 muté (souris MX1)• Potentialisation d’un agent alkylant, le carboplatine, pour l’inhibition de la croissance tumorale• Dose efficace: 10 mg/kg/jour par voie orale (Soit 3.6 mg/kg/jour en IV chez la souris) 82 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    83. 83. elgysPHARMACOCINETIQUEObjectifs• Etudier le devenir du principe actif dans lorganisme: • Absorption • Distribution • Métabolisation • Elimination• Orienter vers une voie dadministration.• Déterminer un schéma thérapeutique chez lanimal.• Confirmer lintérêt du développement du Trineparib. 83 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    84. 84. elgysPHARMACOCINETIQUEAbsorption• Biodisponibilité par voie orale chez lanimal : Souris MX-1 Rat Chien Biodisponibilité 37% 54% 72%• Biodisponibilité compatible avec une voie orale.• Grande variabilité inter espèce Nécessité détudes chez lHomme pour confirmation. 84 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    85. 85. elgysPHARMACOCINETIQUEDistribution• Accumulation dans: Intestin, foie, graisses, poumons, cœur. Distribution du Trineparib dans la tumeur après injection IV. 85 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    86. 86. elgysPHARMACOCINETIQUEMétabolisation 86 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    87. 87. elgysPHARMACOCINETIQUEÉlimination Urine Fèces Total Rat 36% 57% 94% Chien 35% 62% 92% Élimination majoritaire dans les fèces sous forme inchangée. 87 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    88. 88. elgysPHARMACOCINETIQUEConclusion• Orientation vers une voie dadministration orale.• Bonne distribution dans la tumeur.• Pas dinteractions médicamenteuses à prévoir.• Demi-vie faible, forme à libération prolongée ? 88 laboratoires lnnovans Pharmacologie
    89. 89. elgys trineparib ® Hélène CLABAULT Caroline CRAMBES Clélia FLORENCE Cathy IGNACIMOUTTOU TOXICOLOGIE 89laboratoires lnnovans
    90. 90. elgysPlan• Etude de toxicité unique• Etude de toxicité réitérée• Etude sur la toxicité de la reproduction• Etudes de génotoxicité et cancérogénèse• Toxicocinétique• Etudes complémentaires : • Immunotoxicité • Phototoxicité 90 laboratoires lnnovans Toxicologie
    91. 91. elgys Etude de toxicité unique • Rats Sprague-Dawley (voie orale)Dose voie orale Témoin 5 205 405 605 805 1005 (mg/kg) Mortalité % 0 0 0 0 0 0 5 • Dose maximale non létale : 805 mg/kg • Dose minimale létale : 1005 mg/kg 91 laboratoires lnnovans Toxicologie
    92. 92. elgysStratégie des études réitérées Durée des essais :  Subaigue : 15 jours avec Trineparib seul  Subchronique : 1 mois avec Trineparib seul  Chronique : 6 mois avec Trineparib seul  Chronique : 6 mois: association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine Espèces et doses utilisées :  Rats Sprague-Dawley : 0 (témoin), 5, 130, 250 mg/kg  Chiens Beagle : 0 (témoin), 4, 115, 225 mg/kgUtilisation exclusive de femelles quelle que soit l’espèce 92 laboratoires lnnovans Toxicologie
    93. 93. elgys Résultats étude Trineparib seul Doses Effets observés (rat) (mg/kg)Lot témoin Aucun effet observé 5 Aucun effet observé 130 EC : ↓ de la prise alimentaire EB : ↑ ALAT, ASAT • Étude 6 mois EA : inflammation de la muqueuse intestinale • EC : examen clinique 250 EC : perte de poids (↓ de + de 10% du gain poids) • EB : examen biologique EB :  ↑ ALAT et ASAT • EA : examen ↓ diurèse anatomopathologique Leucopénie, thrombopénie et anémie légères EA: ulcération de la muqueuse intestinale 93 laboratoires lnnovans Toxicologie
    94. 94. elgysRésultats : Rat DMT 180 mg/kg Système digestif Lignées hématologiques Organes cibles Foie et rein Réversibilité Oui NOAEL 50 mg/kg (No Observed Adverse Effect Level) LOAEL 70 mg/kg (Lowest Observed Adverse Effect Level) Dose réponse oui 94 laboratoires lnnovans Toxicologie
    95. 95. elgysAssociationTrineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Etude sur 6 mois• Schéma thérapeutique chez l’Homme• Effets chimiothérapie seule sur le rat : • Thrombopénie, leucopénie, anémie • ↓ prise alimentaire, perte poids et perte poils • ↑ transaminases • Atteinte rénale 95 laboratoires lnnovans Toxicologie
    96. 96. elgysAssociationTrineparib/Carboplatine/Gemcitabine Doses Effets observés Lot témoin: Effet de la chimiothérapie 10 mg/kg carboplatine + 20 mg/kg gemcitabine 5 mg/kg Trineparib + Idem lot témoin chimiothérapie 130 mg/kg Trineparib + EC: ↑ légère diarrhée chimiothérapie EB : ↑ neutropénie EC: ↑ diarrhées EB : 250 mg/kg Trineparib +  ↑ légère ASAT et ALAT chimiothérapie  ↑ légère leucopénie, thrombopénie et anémie 96 EA: ↑ légère déplétion médullaire laboratoires lnnovans Toxicologie
    97. 97. elgysPremière dose à l’Homme Rat : espèce la plus sensible NOAEL (rat): 50 mg/kg HED = 8 mg/kg chez l’adulte MRSD = 0,80 mg/kg soit 50 mg par jourHED : Human Equivalent Dose; MRSD: Maximum Recommanded Starting Dose 97 laboratoires lnnovans Toxicologie
    98. 98. elgysEtude de reprotoxicité• Etapes de la reproduction : 3 segments• Segment 2 : embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénèse• Association du Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine• Carboplatine : contre-indiqué pour la grossesse → le Trineparib : pas utilisé en cas de grossesse 98 laboratoires lnnovans Toxicologie
    99. 99. elgys Etude Segment 2 Objectifs : Mettre en évidence les effets toxiques dus au Trineparib sur l’embryon, le fœtus et la découverte de malformations. Résultats : durant l’étude Chez les rattes : Chez les lapines :Poids corporel et Diminution de gain de masse pondérale des femellesconsommation alimentaire: traitées. Diminution significative de la prise de nourriture .Mortalité: Une femelle dans le groupe Aucun décès témoin est décédéeExamen en cage: Femelle décédée était Légère agitation chez 2 prostrée femelles dans le groupe à dose maximale 99 laboratoires lnnovans Toxicologie
    100. 100. elgys Examen final Chez les rattes : Chez les lapines :Examen RAS (Rien à signaler) RASmacroscopiqueExamen placentaire RAS RASExamen ovaires et La femelle décédée a fait une RASutérus grossesse extra-utérine.Examen externe des Retard de développement etfœtus RAS diminution de poids chez deux fœtus sur 245 à la dose la plus élevée.Examen Léger retard de développementsquelettique et RAS squelettique chez ces deux mêmesviscéral des fœtus fœtus. 100 laboratoires lnnovans Toxicologie
    101. 101. elgysConclusion Reprotoxicité• Trineparib ne s’est pas révélé tératogène• Malgré l’emploi de doses très élevées• A la fois chez le rat et le lapin 101 laboratoires lnnovans Toxicologie
    102. 102. elgysEtude de Génotoxicité•Objectif: Détecter et évaluer le potentiel mutagène de notre molécule• Menées avant la phase 1 des essais cliniques.• Evaluation de la génotoxicité du Trineparib par une batterie standard de 3tests: -Un test de mutation génique sur bactéries ou test d’Ames -Un test de mutation chromosomique in vitro sur cellules de mammifère -Un test de mutation chromosomique in vivo: test des micronoyaux 102 laboratoires lnnovans Toxicologie
    103. 103. elgysTest d’AmesObjectif: Evaluer la capacité du Trineparib à induire des mutations ponctuelles chez différentes souches de bactéries Nombre de colonies révertantes Molécules Dose Activation métabolique TA98 TA100 TA1535 TA1537 WP2uvA testées (µg/mL) Avec activation DMSO 100µL/boîte 15 ± 6 94 ± 1 9±2 5±2 20 ± 4 (S9 mix) Trineparib 0,1 15 ± 4 94 ± 8 10 ± 3 5±0 19 ± 2 1000 19 ± 4 93 ± 5 11 ± 8 8±3 18 ± 3 Témoin positif 2,5/10 1577 1498 210 80 380 Sans activation DMSO 100µL/boîte 16 ± 2 93 ± 2 8±2 7±1 17 ± 4 Trineparib 0,1 15 ± 4 93 ± 4 9±4 6±2 16 ± 5 1000 20 ± 4 99 ± 3 12 ± 5 9±3 15 ± 3 Témoins 2 505 562 438 813 722 positifsRésultats: pas de potentiel mutagène observé 103 laboratoires lnnovans Toxicologie
    104. 104. Test in vitro elgysd’aberrations chromosomiquesObjectif: Evaluer l’éventuelle capacité du Trineparib à induire des aberrations chromosomiques structurales dans des cultures cellulaires de lymphocytes humains. Molécule testée Concentration Index mitotique Nombre de cellules (µg/mL) (% du contrôle) aberrantes DMSO 10 µL/mL 12.3 ± 0.4 2.0 ± 0.6 Trineparib 50 11.6 ± 0.2 3.0 ± 0.5 500 10.5 ± 0.2 3.7 ± 0.4 5000 10.0 ± 0.2 4.1 ± 0.5 Cyclophosphamide 4 7.7 ± 0.3** 37 ± 1.9**Résultats: Pas d’induction d’aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères utilisées. 104 laboratoires lnnovans Toxicologie
    105. 105. Test des micronoyaux elgysin vivoObjectif: Mettre en évidence un éventuel effet clastogène/aneugène du Trineparib → formation de micronoyaux % érythrocytes % éythrocytes Molécule Dose (mg/kg) observés micronucléés Véhicule 180 mg 51 ± 1.3 0.18 ± 0.15 Trineparib 5 54 ± 2.7 0.19 ± 0.10 90 52 ± 3.3 0.13 ± 0.12 180 53 ± 2.7 0.14 ± 0.16 Cyclophosphamide 7 52 ± 2.5 2.60 ± 0.24**Résultats: Pas d’induction de la formation de micronoyaux dans les érythrocytes de rat. 105 laboratoires lnnovans Toxicologie
    106. 106. elgysEtudes de cancérogénèse• Objectif: Identifier le potentiel carcinogène du Trineparib• Etudes requises: - Etude long terme (24 mois) chez le rat Sprague-Dawley - Etude long terme chez une autre espèce de rongeur, la souris CD1• Débutent en cours de phase 3.• Soumission après l’obtention de l’AMM.• Résultats obtenus: Pas de potentiel carcinogène mis en évidence. 106 laboratoires lnnovans Toxicologie
    107. 107. elgysToxicocinétique• Réalisée durant les études de : • toxicité par administration réitérée • toxicité sur les fonctions de reproduction • cancérogénèse• Résultats: • cinétique du Trineparib linéaire • pas de phénomène d’inhibition enzymatique • pas de phénomène d’induction enzymatique 107 laboratoires lnnovans Toxicologie
    108. 108. elgysAutres études• Immunotoxicité Trineparib seul • Standard Toxicity Studies 28 jours Non immunotoxique• Phototoxicité • 2 tests in vitro Non phototoxique 108 laboratoires lnnovans Toxicologie
    109. 109. elgysConclusion générale• Passage en développement clinique non remis en cause• Vigilance requise Association Trineparib/Carboplatine/Gemcitabine 109 laboratoires lnnovans Toxicologie
    110. 110. elgys trineparib ® Flavie DARCET Raphaëlle LECLERE PHARMACOLOGIE DE SÉCURITÉ 110laboratoires lnnovans
    111. 111. elgysEtudes menées sur le Trineparib• Core Battery : ICH S7 • Système cardiovasculaire • Système nerveux central • Système respiratoire• Etudes complémentaires : • Système gastro-intestinal • Système rénal 111 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    112. 112. Core Battery : elgys Système Cardiovasculaire (1)Etude in vitro sur des fibres de Purkinje de chien: Objectif • Identifier le risque potentiel pour le Trineparib d’allonger l’espace QT Résultats Produits Durée du potentiel d’action Véhicule 258,6 ± 21,0 ms Cisapride 0,1 μM Allongement de 163 ms Trineparib 2 – 20 - 200 μM Pas d’allongement Trineparib 2000 μM Allongement de 25 ms Conclusion • le Trineparib n’entraine pas de défaut de repolarisation 112 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    113. 113. Core Battery : elgysSystème Cardiovasculaire (2)Etude in vitro : « Voltage clamp assay » Objectif • Mesurer la puissance inhibitrice du Trineparib sur les canaux potassiques hERG Modèle et doses • Cellules rénales embryonnaires exprimant hERG • Doses: 1 – 10 – 100 – 1 000 – 10 000 mM Résultats •Inhibition des canaux hERG pour une concentration de : 10 000 mM •Pas d’action du Trineparib sur les canaux hERG aux doses efficaces 113 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    114. 114. Core Battery : elgysSystème Cardiovasculaire (3)Etude in vivo: Etude télémétrique chez le chien Répartition des lots Type de groupe Nombre de chiens Administration Contrôle négatif 1 Placebo Dose efficace 1 Trineparib 4 mg/kg Dose intermédiaire 1 Trineparib 90 mg/kg Dose maximale tolérable 1 Trineparib 190 mg/kg Résultats • Absence d’effet significatif sur: • la fréquence cardiaque • la durée des intervalles PQ, QRS et QT • la pression artérielle 114 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    115. 115. Core Battery : elgysSystème nerveux central (SNC) (1) Objectif • Détecter les effets potentiels du Trineparib sur le SNC Méthode • Irwin test chez le rat Sprague-Dawley conscient • Dose unique par voie orale Evaluation et paramètres observés • Fonctions autonome et comportementale • Activité locomotrice, réflexes sensoriels et moteurs • Température rectale • Observations à t=15’, 30’, 60’, 120’, 180’puis 24h en cage/après stimulation 115 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    116. 116. Core Battery : elgysSystème nerveux central (2) Résultats Trineparib (mg/kg) par voie orale 5 90 180 Réactivité au toucher diminuée Rats Pas de (1/ 3) à 24h Pas de modification femelles modification Défécation/Diarrhées (1/3) à 24h Conclusion • Rares effets non spécifiques observés à la plus haute dose testée • Pas de toxicité sur le SNC 116 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    117. 117. Core Battery : elgysSystème respiratoire (1) Objectif • Mettre en évidence d’éventuelles modifications de la fonction respiratoire induites par le Trineparib Méthode • Pléthysmographie chez le rat conscient non restreint • Dose unique de Trineparib par voie orale Paramètres observés • Fréquence respiratoire (FR) • Volume courant (VC) • Volume minute • Temps d’inspiration et d’expiration • Temps de pause augmentée (=bronchoconstriction) 117 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    118. 118. Core Battery : elgysSystème respiratoire (2) Résultats • Pas de différence significative par rapport au lot témoin • Théophylline (Témoin positif) : ↗ FR et ↘ VC significativement Trineparib 5 mg/kg Trineparib 5 5 mg/kg Trineparib mg/kg Trineparib 90 mg/kg Trineparib 90 Trineparib 90 mg/kg mg/kg Trineparib 180 mg/kg Véhicule Véhicule Théophylline Théophylline 118 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    119. 119. Tests complémentaires: elgysSystème gastro-intestinal Objectif • Déterminer les effets potentiels du Trineparib sur la motilité intestinale Principe • « Charcoal Meal Test » • Mesure du temps de transit intestinal chez le rat Sprague-Dawley Résultats Véhicule 5 50 100 Morphine 100 Pourentage de transit 80 60 * 40 (%) 20 0 Véhicule 5 50 100 Morphine 119 Doses (mg/kg) • Pas de différence significative par rapport au lot témoin laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    120. 120. Tests complémentaires: elgysSystème rénal Paramètres observés Répartition des lots• Diurèse Type de groupe Nombre de rats Administration• pH urinaire• Osmolalité Contrôle négatif 6 Femelles placebo• Ionogramme urinaire Contrôle positif 6 Femelles Cisplatine 8mg/Kg• Protéinurie Dose efficace 6 Femelles Trineparib 5 mg/kg• Concentration de créatinine Dose intermédiaire 6 Femelles Trineparib 90 et d’urée dans le sérum et mg/kg les urines Dose maximale 6 Femelles Trineparib 180 tolérable mg/kg Résultats • Aucune modification significative des paramètres mesurés 120 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    121. 121. elgysConclusion SNC: pas de toxicité CV: pas de toxicité cardiaque neurologique Passage du Trineparib en phase clinique Système rénal et gastro- Système respiratoire: pas de intestinal: pas de toxicité toxicité pulmonaire 121 laboratoires lnnovans Pharmacologie de Sécurité
    122. 122. elgys trineparib ® Hejer LAOUITI BREVET 122laboratoires lnnovans
    123. 123. elgysPlan• Qu’est ce qu’un brevet?• Ce qui a été breveté• Durée d’un brevet• Demande PCT• Chronologie PCT 123 laboratoires lnnovans Brevet
    124. 124. elgysQu’est ce qu’un brevet?• Une exclusivité commerciale temporaire• Retour sur investissementTrois critères: -Nouveauté -Activité inventive -Application industrielle 124 laboratoires lnnovans Brevet
    125. 125. elgysCe qui a été breveté:• La molécule: Trineparib• Le procédé d’obtention• L’indication: première intention dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif chez les femmes présentant une mutation du gène BRCA 1 ou 2 en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine . 125 laboratoires lnnovans Brevet
    126. 126. elgys Durée d’un brevet • Durée limitée à 20 ans à partir de la date de dépôt • Possible extension de 5 ans max (C.C.P) Brevet 20 ans CCP: 5ans R&D Commercialisation2000 2009 2010 2020 Expiration 2025Dépôt Demande Obtention du Brevet: Debut Expirationdu brevet AMM AMM effectif du CCP du CCP 126 Période d’exclusivité: 15 ans laboratoires lnnovans Brevet
    127. 127. Demande PCT elgys(Patent Cooperation Treaty)• Demande internationale• Permet la délivrance de plusieurs brevets nationaux ou régionaux comporte deux phases successives dites “internationale” et “nationale” 127 laboratoires lnnovans Brevet
    128. 128. elgys Chronologie du PCT Publication du12 Avril 2000 brevet (ISA)Ouverture des demandes Demande d’examen préliminairenationales international 12 16 18 22 30 Rapport de recherche USA  2003 international (ISA) et avis France  2004 Ouverture des Demande procédures nationales internationale Phase internationale Phase nationale Brevet tombera dans le domaine publique le 12 avril 2025. 128 laboratoires lnnovans Brevet
    129. 129. elgys trineparib ® Céline BERARD Céline CAMIZULI Pauline LEVELEUX Marie-Hélène LY GALENIQUE 129laboratoires lnnovans
    130. 130. elgysPlan• Pré-formulation• Formulation• Process• Points critiques du process 130 laboratoires lnnovans Galénique
    131. 131. elgysPré-formulation Trineparib: solubilité faible et pH-dépendante formation d’un sel chlorhydrate de Trineparib ↗ solubilité et non pH-dépendante solubilité = 64 g/L 131 laboratoires lnnovans Galénique
    132. 132. elgys Pré-formulation • Granulométrie par tamisage à sec Répartition granulométrique des particules de chlorhydrate de Trineparib 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3Fréquence 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Taille des particules mesurées (µm) Taille moyenne des particules = 150 µm 132 laboratoires lnnovans Galénique
    133. 133. elgysPré-formulation• Aptitude au tassement Volume de la poudre en fonction du nombre de chutes appliquées 120 100 80 Volume de la 60 poudre (ml) 40 20 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Nombre de chutes successivesV10 – V500 = 97 – 80 = 17 mL < 20mL 133 laboratoires lnnovans Galénique
    134. 134. elgysPré-formulation• EcoulementSi θ < 30° : bon écoulementSi θ > 30° : mauvais écoulement angle de repos sel de Trineparib= 29°• Comprimabilité: bonne 134 laboratoires lnnovans Galénique
    135. 135. elgysPré-formulation• Classification biopharmaceutique - perméabilité élevée Classe I - solubilité élevée• PharmacocinétiqueAbsorption par diffusion activePA ionisé PA non ionisé Absorption 135 laboratoires lnnovans Galénique
    136. 136. elgysFormulationChoix de la voie d’administration: voie orale• voie de 1ère intention• coût moindre• meilleure qualité de vie2 critères: log P ≥ 1,8 et MM < 500 g/mol chlorhydrate de Trineparib : log P = 2,26 MM = 324 g/molChoix de la forme: comprimé 136 laboratoires lnnovans Galénique
    137. 137. elgysFormulation½ vie chlorhydrate de Trineparib = 6h forme LPAvantages: • réduction nombre de prises journalières • accroissement du confort du malade • amélioration observance traitement • augmentation de la durée daction 137 laboratoires lnnovans Galénique
    138. 138. elgysFormulationChoix des excipients• Matrice: Methocel™ K4M DC (HPMC)→ matrice hydrophile permettant la compression directe • libération uniforme non pH-dépendante • faible quantité d’excipient • rôle de liant 138 laboratoires lnnovans Galénique
    139. 139. elgys Formulation Effet de la proportion de HPMC K4M DC dans la matrice sur la libération du chlorhydrate de Trineparib 120 100 80Pourcentage de HPMC 5% libération du 60 HPMC 10% principe actif HPMC 20% 40 HPMC 30% 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Temps (heures) 139 laboratoires lnnovans Galénique
    140. 140. elgysFormulation• Glidant: silice colloïdale→ meilleur écoulement de la poudre→ distribution uniforme et poids constant• Lubrifiant: stéarate de magnésium→ limite le collage et le grippage 140 laboratoires lnnovans Galénique

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