Metal Organic Frameworks as potential oral detoxifying agent.

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Etude de l’encapsulation dans lesEtude de l’encapsulation dans les
muqueuses gastro intestinales de l’acidemuqueuses gastro intestinales de l’acide
acétylsalicyliqueacétylsalicylique
parles solides hybrides poreux (MOFs)parles solides hybrides poreux (MOFs)
Application en ToxicologieApplication en Toxicologie
Par Mlle Nissem AbdeljelilPar Mlle Nissem Abdeljelil
Institut Lavoisier de Versailles (Equipe solides poreux)Institut Lavoisier de Versailles (Equipe solides poreux)
Faculté de médecine de Sousse (Laboratoire deFaculté de médecine de Sousse (Laboratoire de
biophysique )biophysique )

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Plan:

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Introduction Générale

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Les zéolithes, découverts pour la première fois au
18éme siècle par A.F.Cronstedt sont les premiers
solides poreux à avoir été étudiés . Ils ont été
principalement utilisés comme adsorbants dans
les opérations de séparation, de déshydratation et
de purification.

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• Les MOFs ou solides hybrides poreux représentent une nouvelle
branche de la grande famille des solides poreux dont la structure est
hybride basée sur un assemblage organo-métallique. Ils sont
caractérisés par leur grande porosité et leur affinité flexible. Les
MOFs sont déjà utilisés en industrie chimique pour la séparation de
gaz, dans le domaine pharmaceutique et médical pour l’encapsulation
et la libération contrôlée de principes actifs.
• Dans le domaine médical particulièrement en
toxicologie le surdosage par voie orale est un problème
de santé publique à l’origine de nombreux décès .

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• Habituellement, le charbon actif grâce à sa structure poreuse est
utilisé dans ces situations. Le but est d’adsorber le toxique à sa
surface et limiter son passage de la muqueuse gastrique vers le sang.
•Néanmoins l’adsorption se fait aléatoirement et la
technique est peu développée.

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Généralités surles mofs
ou solides hybrides
poreux

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Les solides hybrides poreux ou Metal-Organic Frameworks
(MOFs) sont constitués de sous-unités inorganiques et connectées
entre elles par des ligands organiques définissant ainsi des réseaux
hybrides cristallisés et poreux.

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• Quelques applications biologiques des MOFs:
 Stockage du monoxyde d’azote et libération contrôlée dans les
thérapies à NO .
 Encapsulation et libération contrôlée de principes actifs par voie IV .
 Agent de contraste en Imagerie médicale.

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Généralités sur l’acide
acétylsalicylique

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L’aspirine ou acide acétylsalicylique, dont
l’histoire remonte à 5000 ans avant J.C ne
fut réellement synthétisée sous forme pure
qu’en 1897 par le chimiste allemand Felix
Hoffman.
Effet Thérapeutique de l’Aspirine
• Anti Inflammatoire par Inhibition de la COX2
• Action anti coagulante par Inhibition de la
COX1

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•L’aspirine est absorbée au niveau de l’estomac et du duodénum
• Elle franchit les membranes biologiques par diffusion passive
• Hydrolysée dans l’estomac et dans le sang en Acide
salicylique+acide acétique
• Son métabolisme est hépatique et dose dépendant. En cas de
saturation l’élimination est urinaire sous forme d’acide salicylique

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 Désordre métabolique : acidose lactique, hypoglycémie et coma.
 La toxicité cardiaque : blocage du cycle de Krebs des
mitochondries des cellules cardiaques provoquant un
arrêt cardiaque
 toxicité hématologique : saignements attribués à
l'inhibition des enzymes vitamine K dépendantes ou
par la formation de la thromboxane A2.
Toxicité

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Matériel

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Notre matériau utilisé pour l’encapsulation sera un MOFs nommé le
MIL127 (Fe) . Le noyaux métallique étant le Fer et le ligand
organique c’est l’Azobenzene tetracarboxylate. Ce MIL127 présente
des pores hydrophiles et des pores hydrophobes.
Structure du MIL127 (Fe)
 Synthèse et caractérisation:
Le MIL 127 (Fe) est synthétisé à partir de
perchlorate de fer et d’azobenzene
tetracarboxylate dans des conditions
solvothérmales bien déterminées .
La caractérisation se fera selon les
méthodes citées ultérieurement

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Méthodes

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I- Synthèse du MIL127 (Fe)
DMF
ABTC
Perchlorate
de fer
20 heures à 150°C
Activation

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II- Etude de la stabilité In vitro
L’étude de la stabilité in vitro s’est réalisée comme suit :
Milieu (stomacal simulé
ou intestinal simulé)MIL127(Fe)
Incubation à 37°C avec agitation
bidirectionnelle
Centrifugation et récupération du
culot
Analyses
-FTIR
- RX

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• Plusieurs méthodes d’analyse ont
été utilisées lors de notre travail à
savoir:

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III- Etude de la stabilité in vivo
L’étude de la stabilité du MIL127 in vivo s’est réalisée suite à l’expérimentation animale,
le fer a été dosé par spectrométrie à absorption atomique dans différents organes.
L’extraction a été réalisée comme suit:
3,5 ml d’acide
nitrique 4M100 mg de l’échantillon
organique
Incuber une
nuit à 100C°
Filtration
Dosage à la
spectrométrie à
absorption atomique

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14 rats on été répartis comme
suit
14 rats on été répartis comme
suit
VI- Expérimentation animale

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L’administration de l’AAS, l’ABTC et du MIL127 se fait par voie orale grâce à
l’introduction d’une canule de gavage délicatement dans l’œsophage. Puis les
animaux sont placés dans les cages à métabolisme.

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V- Dosage de l’AAS et de ses métabolites dans les urines par CLHP:
Méthode d’extraction:
200 µl
d’urine
200 µl d’acétonitrile
contenant 4µg d’acide 4 amino salicylique
40µl de méthanol
Vortex pendant une
minute
Centrifugation pendant 5
minutes à 3000 rpm
5 µl du surnageant sont
analysés par CLHP

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Conditions chromatographiques

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Résultats et discussion

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I- Stabilité :

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II- Dosage de L’acide acétylsalicylique dans les urines
parCLHP:
Les dosages à la CLHP ont montré qu’il y a une
diminution de la fraction d’AAS éliminée dans les urines
chez les rats traités au MIL127 suite à l’intoxication.
Ainsi malgré le nombre relativement petit des rats
utilisés pour l’expérience ces résultats indiquent que
les MIL127 auraient effectivement agit au niveau des
muqueuses gastriques en encapsulant l’AAS
empêchant partiellement son passage dans le sang.

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CONCLUSIONS

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Dans ce travail nous avons étudié l’encapsulation dans les
muqueuses gastro intéstinales de l’acide acétylsalicylique
par un MOF particulier: le MIL127.
L’ azobenzene tetracarboxylate de fer se joint ainsi à la famille de MOFs
ayant des applications biologiques potentielles. Ces résultats
encourageants vont permettre d’entamer une étude plus approfondie sur
sa toxicité par des techniques biochimiques et histologiques dans l’espoir
de confirmer sa totale innocuité.
 Le MIL127 a prouvé qu’il est adéquat pour
l’utilisation en milieu biologique grâce à sa faible
dégradation et la faible libération de son métal à
l’intérieur de l’organisme.
 En conservant sa structure le MIL127 garanti:
1- Une efficacité maximale
2- Exclu la probable toxicité liée à son noyau
métallique.
 le MIL127 a aussi réduit de moitié la valeur d’acide
acétylsalicylique dans les urines.

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Merci pour votre
attention