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Etude de l’encapsulation dans lesEtude de l’encapsulation dans les
muqueuses gastro intestinales de l’acidemuqueuses gastro intestinales de l’acide
acétylsalicyliqueacétylsalicylique
parles solides hybrides poreux (MOFs)parles solides hybrides poreux (MOFs)
Application en ToxicologieApplication en Toxicologie
Par Mlle Nissem AbdeljelilPar Mlle Nissem Abdeljelil
Institut Lavoisier de Versailles (Equipe solides poreux)Institut Lavoisier de Versailles (Equipe solides poreux)
Faculté de médecine de Sousse (Laboratoire deFaculté de médecine de Sousse (Laboratoire de
biophysique )biophysique )
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Plan:
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Introduction Générale
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Page 4
Les zéolithes, découverts pour la première fois au
18éme siècle par A.F.Cronstedt sont les premiers
solides poreux à avoir été étudiés . Ils ont été
principalement utilisés comme adsorbants dans
les opérations de séparation, de déshydratation et
de purification.
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Page 5
• Les MOFs ou solides hybrides poreux représentent une nouvelle
branche de la grande famille des solides poreux dont la structure est
hybride basée sur un assemblage organo-métallique. Ils sont
caractérisés par leur grande porosité et leur affinité flexible. Les
MOFs sont déjà utilisés en industrie chimique pour la séparation de
gaz, dans le domaine pharmaceutique et médical pour l’encapsulation
et la libération contrôlée de principes actifs.
• Dans le domaine médical particulièrement en
toxicologie le surdosage par voie orale est un problème
de santé publique à l’origine de nombreux décès .
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Page 6
• Habituellement, le charbon actif grâce à sa structure poreuse est
utilisé dans ces situations. Le but est d’adsorber le toxique à sa
surface et limiter son passage de la muqueuse gastrique vers le sang.
•Néanmoins l’adsorption se fait aléatoirement et la
technique est peu développée.
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Généralités surles mofs
ou solides hybrides
poreux
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Page 9
Les solides hybrides poreux ou Metal-Organic Frameworks
(MOFs) sont constitués de sous-unités inorganiques et connectées
entre elles par des ligands organiques définissant ainsi des réseaux
hybrides cristallisés et poreux.
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Page 10
• Quelques applications biologiques des MOFs:
 Stockage du monoxyde d’azote et libération contrôlée dans les
thérapies à NO .
 Encapsulation et libération contrôlée de principes actifs par voie IV .
 Agent de contraste en Imagerie médicale.
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Page 11
Généralités sur l’acide
acétylsalicylique
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Page 12
L’aspirine ou acide acétylsalicylique, dont
l’histoire remonte à 5000 ans avant J.C ne
fut réellement synthétisée sous forme pure
qu’en 1897 par le chimiste allemand Felix
Hoffman.
Effet Thérapeutique de l’Aspirine
• Anti Inflammatoire par Inhibition de la COX2
• Action anti coagulante par Inhibition de la
COX1
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Page 13
•L’aspirine est absorbée au niveau de l’estomac et du duodénum
• Elle franchit les membranes biologiques par diffusion passive
• Hydrolysée dans l’estomac et dans le sang en Acide
salicylique+acide acétique
• Son métabolisme est hépatique et dose dépendant. En cas de
saturation l’élimination est urinaire sous forme d’acide salicylique
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Page 14
 Désordre métabolique : acidose lactique, hypoglycémie et coma.
 La toxicité cardiaque : blocage du cycle de Krebs des
mitochondries des cellules cardiaques provoquant un
arrêt cardiaque
 toxicité hématologique : saignements attribués à
l'inhibition des enzymes vitamine K dépendantes ou
par la formation de la thromboxane A2.
Toxicité
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Page 15
Matériel
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Page 16
Notre matériau utilisé pour l’encapsulation sera un MOFs nommé le
MIL127 (Fe) . Le noyaux métallique étant le Fer et le ligand
organique c’est l’Azobenzene tetracarboxylate. Ce MIL127 présente
des pores hydrophiles et des pores hydrophobes.
Structure du MIL127 (Fe)
 Synthèse et caractérisation:
Le MIL 127 (Fe) est synthétisé à partir de
perchlorate de fer et d’azobenzene
tetracarboxylate dans des conditions
solvothérmales bien déterminées .
La caractérisation se fera selon les
méthodes citées ultérieurement
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Page 17
Méthodes
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Page 18
I- Synthèse du MIL127 (Fe)
DMF
ABTC
Perchlorate
de fer
20 heures à 150°C
Activation
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II- Etude de la stabilité In vitro
L’étude de la stabilité in vitro s’est réalisée comme suit :
Milieu (stomacal simulé
ou intestinal simulé)MIL127(Fe)
Incubation à 37°C avec agitation
bidirectionnelle
Centrifugation et récupération du
culot
Analyses
-FTIR
- RX
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Page 20
• Plusieurs méthodes d’analyse ont
été utilisées lors de notre travail à
savoir:
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Page 21
III- Etude de la stabilité in vivo
L’étude de la stabilité du MIL127 in vivo s’est réalisée suite à l’expérimentation animale,
le fer a été dosé par spectrométrie à absorption atomique dans différents organes.
L’extraction a été réalisée comme suit:
3,5 ml d’acide
nitrique 4M100 mg de l’échantillon
organique
Incuber une
nuit à 100C°
Filtration
Dosage à la
spectrométrie à
absorption atomique
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Page 22
14 rats on été répartis comme
suit
14 rats on été répartis comme
suit
VI- Expérimentation animale
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Page 23
L’administration de l’AAS, l’ABTC et du MIL127 se fait par voie orale grâce à
l’introduction d’une canule de gavage délicatement dans l’œsophage. Puis les
animaux sont placés dans les cages à métabolisme.
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Page 24
V- Dosage de l’AAS et de ses métabolites dans les urines par CLHP:
Méthode d’extraction:
200 µl
d’urine
200 µl d’acétonitrile
contenant 4µg d’acide 4 amino salicylique
40µl de méthanol
Vortex pendant une
minute
Centrifugation pendant 5
minutes à 3000 rpm
5 µl du surnageant sont
analysés par CLHP
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Page 25
Conditions chromatographiques
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Page 26
Résultats et discussion
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Page 27
I- Stabilité :
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Page 28
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Page 29
II- Dosage de L’acide acétylsalicylique dans les urines
parCLHP:
Les dosages à la CLHP ont montré qu’il y a une
diminution de la fraction d’AAS éliminée dans les urines
chez les rats traités au MIL127 suite à l’intoxication.
Ainsi malgré le nombre relativement petit des rats
utilisés pour l’expérience ces résultats indiquent que
les MIL127 auraient effectivement agit au niveau des
muqueuses gastriques en encapsulant l’AAS
empêchant partiellement son passage dans le sang.
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Page 30
CONCLUSIONS
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Page 31
Dans ce travail nous avons étudié l’encapsulation dans les
muqueuses gastro intéstinales de l’acide acétylsalicylique
par un MOF particulier: le MIL127.
L’ azobenzene tetracarboxylate de fer se joint ainsi à la famille de MOFs
ayant des applications biologiques potentielles. Ces résultats
encourageants vont permettre d’entamer une étude plus approfondie sur
sa toxicité par des techniques biochimiques et histologiques dans l’espoir
de confirmer sa totale innocuité.
 Le MIL127 a prouvé qu’il est adéquat pour
l’utilisation en milieu biologique grâce à sa faible
dégradation et la faible libération de son métal à
l’intérieur de l’organisme.
 En conservant sa structure le MIL127 garanti:
1- Une efficacité maximale
2- Exclu la probable toxicité liée à son noyau
métallique.
 le MIL127 a aussi réduit de moitié la valeur d’acide
acétylsalicylique dans les urines.
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Page 32
Merci pour votre
attention

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  • 4. Powerpoint Templates Page 4 Les zéolithes, découverts pour la première fois au 18éme siècle par A.F.Cronstedt sont les premiers solides poreux à avoir été étudiés . Ils ont été principalement utilisés comme adsorbants dans les opérations de séparation, de déshydratation et de purification.
  • 5. Powerpoint Templates Page 5 • Les MOFs ou solides hybrides poreux représentent une nouvelle branche de la grande famille des solides poreux dont la structure est hybride basée sur un assemblage organo-métallique. Ils sont caractérisés par leur grande porosité et leur affinité flexible. Les MOFs sont déjà utilisés en industrie chimique pour la séparation de gaz, dans le domaine pharmaceutique et médical pour l’encapsulation et la libération contrôlée de principes actifs. • Dans le domaine médical particulièrement en toxicologie le surdosage par voie orale est un problème de santé publique à l’origine de nombreux décès .
  • 6. Powerpoint Templates Page 6 • Habituellement, le charbon actif grâce à sa structure poreuse est utilisé dans ces situations. Le but est d’adsorber le toxique à sa surface et limiter son passage de la muqueuse gastrique vers le sang. •Néanmoins l’adsorption se fait aléatoirement et la technique est peu développée.
  • 8. Powerpoint Templates Page 8 Généralités surles mofs ou solides hybrides poreux
  • 9. Powerpoint Templates Page 9 Les solides hybrides poreux ou Metal-Organic Frameworks (MOFs) sont constitués de sous-unités inorganiques et connectées entre elles par des ligands organiques définissant ainsi des réseaux hybrides cristallisés et poreux.
  • 10. Powerpoint Templates Page 10 • Quelques applications biologiques des MOFs:  Stockage du monoxyde d’azote et libération contrôlée dans les thérapies à NO .  Encapsulation et libération contrôlée de principes actifs par voie IV .  Agent de contraste en Imagerie médicale.
  • 11. Powerpoint Templates Page 11 Généralités sur l’acide acétylsalicylique
  • 12. Powerpoint Templates Page 12 L’aspirine ou acide acétylsalicylique, dont l’histoire remonte à 5000 ans avant J.C ne fut réellement synthétisée sous forme pure qu’en 1897 par le chimiste allemand Felix Hoffman. Effet Thérapeutique de l’Aspirine • Anti Inflammatoire par Inhibition de la COX2 • Action anti coagulante par Inhibition de la COX1
  • 13. Powerpoint Templates Page 13 •L’aspirine est absorbée au niveau de l’estomac et du duodénum • Elle franchit les membranes biologiques par diffusion passive • Hydrolysée dans l’estomac et dans le sang en Acide salicylique+acide acétique • Son métabolisme est hépatique et dose dépendant. En cas de saturation l’élimination est urinaire sous forme d’acide salicylique
  • 14. Powerpoint Templates Page 14  Désordre métabolique : acidose lactique, hypoglycémie et coma.  La toxicité cardiaque : blocage du cycle de Krebs des mitochondries des cellules cardiaques provoquant un arrêt cardiaque  toxicité hématologique : saignements attribués à l'inhibition des enzymes vitamine K dépendantes ou par la formation de la thromboxane A2. Toxicité
  • 16. Powerpoint Templates Page 16 Notre matériau utilisé pour l’encapsulation sera un MOFs nommé le MIL127 (Fe) . Le noyaux métallique étant le Fer et le ligand organique c’est l’Azobenzene tetracarboxylate. Ce MIL127 présente des pores hydrophiles et des pores hydrophobes. Structure du MIL127 (Fe)  Synthèse et caractérisation: Le MIL 127 (Fe) est synthétisé à partir de perchlorate de fer et d’azobenzene tetracarboxylate dans des conditions solvothérmales bien déterminées . La caractérisation se fera selon les méthodes citées ultérieurement
  • 18. Powerpoint Templates Page 18 I- Synthèse du MIL127 (Fe) DMF ABTC Perchlorate de fer 20 heures à 150°C Activation
  • 19. Powerpoint Templates Page 19 II- Etude de la stabilité In vitro L’étude de la stabilité in vitro s’est réalisée comme suit : Milieu (stomacal simulé ou intestinal simulé)MIL127(Fe) Incubation à 37°C avec agitation bidirectionnelle Centrifugation et récupération du culot Analyses -FTIR - RX
  • 20. Powerpoint Templates Page 20 • Plusieurs méthodes d’analyse ont été utilisées lors de notre travail à savoir:
  • 21. Powerpoint Templates Page 21 III- Etude de la stabilité in vivo L’étude de la stabilité du MIL127 in vivo s’est réalisée suite à l’expérimentation animale, le fer a été dosé par spectrométrie à absorption atomique dans différents organes. L’extraction a été réalisée comme suit: 3,5 ml d’acide nitrique 4M100 mg de l’échantillon organique Incuber une nuit à 100C° Filtration Dosage à la spectrométrie à absorption atomique
  • 22. Powerpoint Templates Page 22 14 rats on été répartis comme suit 14 rats on été répartis comme suit VI- Expérimentation animale
  • 23. Powerpoint Templates Page 23 L’administration de l’AAS, l’ABTC et du MIL127 se fait par voie orale grâce à l’introduction d’une canule de gavage délicatement dans l’œsophage. Puis les animaux sont placés dans les cages à métabolisme.
  • 24. Powerpoint Templates Page 24 V- Dosage de l’AAS et de ses métabolites dans les urines par CLHP: Méthode d’extraction: 200 µl d’urine 200 µl d’acétonitrile contenant 4µg d’acide 4 amino salicylique 40µl de méthanol Vortex pendant une minute Centrifugation pendant 5 minutes à 3000 rpm 5 µl du surnageant sont analysés par CLHP
  • 29. Powerpoint Templates Page 29 II- Dosage de L’acide acétylsalicylique dans les urines parCLHP: Les dosages à la CLHP ont montré qu’il y a une diminution de la fraction d’AAS éliminée dans les urines chez les rats traités au MIL127 suite à l’intoxication. Ainsi malgré le nombre relativement petit des rats utilisés pour l’expérience ces résultats indiquent que les MIL127 auraient effectivement agit au niveau des muqueuses gastriques en encapsulant l’AAS empêchant partiellement son passage dans le sang.
  • 31. Powerpoint Templates Page 31 Dans ce travail nous avons étudié l’encapsulation dans les muqueuses gastro intéstinales de l’acide acétylsalicylique par un MOF particulier: le MIL127. L’ azobenzene tetracarboxylate de fer se joint ainsi à la famille de MOFs ayant des applications biologiques potentielles. Ces résultats encourageants vont permettre d’entamer une étude plus approfondie sur sa toxicité par des techniques biochimiques et histologiques dans l’espoir de confirmer sa totale innocuité.  Le MIL127 a prouvé qu’il est adéquat pour l’utilisation en milieu biologique grâce à sa faible dégradation et la faible libération de son métal à l’intérieur de l’organisme.  En conservant sa structure le MIL127 garanti: 1- Une efficacité maximale 2- Exclu la probable toxicité liée à son noyau métallique.  le MIL127 a aussi réduit de moitié la valeur d’acide acétylsalicylique dans les urines.
  • 32. Powerpoint Templates Page 32 Merci pour votre attention