3. RÉSISTANCE OU ECHEC DU TRAITEMENT :
UNE AFFAIRE D’ÉTAT … PLAQUETTAIRE?
« PLAQUY FAIT DE LA RÉSISTANCE »
4. PROFIL D’AGRÉGATION SOUS ASPIRINE
Ac Arachidonique ADP
20 20 µM
5
2
5 µM
2 µM
+ Aspirine + Aspirine
sous Kardegic® (75 mg/j)
5. Cumulative event-free survival from cardiovascular events
according to platelet response in Diabetes type 2
173 patients
with CAD
Chronic dual
<44%
antiplatelet
44% - 52%
treatment
52% - 62%
>62%
months
Agniolio et al J Am Coll Cardiol 2007
6. Activation plaquettaire
et Réaction Inflammatoire
Les plaquettes activées sont capables de se lier aux leucocytes
Leucocyte •P-selectine
(CD62)
•CD40 Ligand
Complexes leucoplaquettaires
7. DIABETE, OBESITE
ET ACTIVATION PLAQUETTAIRE
Mais pas de corrélation BMI et augmentation de FPA et/ou F1+2
Schneider et al, Diabetes Care 2009
8. PLATELET-LEUKOCYTES COMPLEXES AND DIABETES
* *
*
50 *p < 0.01
40
Percentage %
*
30 *
*
PPA
20 PMA
10
0
Controls Patients Type 1 Type 2
Elalamy et al, Thromb Res 2009
9. PLATELET-LEUKOCYTES COMPLEXES AND DIABETES
Circulating PLA = increased cellular reactivity
mitogenic factors (PDGF, VEGF), vasoconstrictors (TxA2)
capillary microembolisations
thromboses
PPA≥18% OR=6 (95%IC:1.6;23) vascular lesions
PMA≥38% OR=19 (95%IC:2.3;154) retinopathy
Markers of inflammatory and prothrombotic phenomenon?
Potentiel interest in patients risk stratification?
Potential interest in therapeutic survey?
Elalamy et al, Thromb Res 2009
10. Aspirine faible dose
Cellule endothéliale Plaquette
ou monocyte
AA Cox-1
X
AA PGH2 PGH2
Cox-1
X
COX-2
TxA2
PGH2
Inflammation
TxA2
11. 11 DEHYDRO TxB2 URINAIRE ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE
n=488
<15.1 15.1-21.8 21.9-33.7 >33.7 p
ng/mmol créatinine
IDM/AVC/décès
OR 1.0 1.3 1.4 1.8 0.01
P - 0.13 0.09 0.009
IDM (n=378)
OR 1.0 1.3 1.5 2.0 0.005
P - 0.26 0.07 0.006
AVC (n=80)
OR 1.0 2.5 0.6 0.6 0.20
P - 0.18 0.45 0.34
Décès CV
(n=244) 2.0 2.5 3.5
1.0 0.001
OR 0.06 0.006 <0.001
-
P
14. Non-Réponse au Clopidogrel
et Morbidité Cardiovasculaire
Non répondeurs : 26%
Risque de récidive
ischémique et/ou de décès
OR 5.67,
95% CI 2.97-10.84
p<0.00001
Sofi et al Thromb Haemost 2010; 103:
15. Platelet Reactivity Following Clopidogrel Treatment
Assessed With Point-of-Care Multiplate Analysis
And Early Drug-Eluting Stent Thrombosis
• 1608 consecutive patients with CAD and planned drug-eluting stent
implantation
• Before PCI all patients received 600 mg clopidogrel
• The primary endpoint was definite ST at 30 days
Sibbing et al J Am Coll Cardiol. 2009
16. VerifyNow TM
Rapide Facile Précis
Insérer la cartouche Ajouter échantillon Résultats en quelques minutes
18. A pharmacokinetic analysis
on the active metabolite
of clopidogrel
N=20
Bouman et al J Thromb Haemost 2010
19. EFFET ANTIPLAQUETTAIRE DU CLOPIDOGREL
ADP
Clopidogrel
P2Y12
Agrégation Protéine Gi
AMPc
Agrégation
Modification P-VASP VASP
conformationnelle
des GPIIb-IIIa Modification
AMPc conformationnelle
(Geiger et al, 1999) des GPIIb-IIIa
20. P-VASP = Index of VASP Plavixation?
Identify risk of recurrent ischemic event?
• PRI-VASP Cut-off 53% : negative predictive value 99%
Frere et al Thromb Haemost 2007
• PRI-VASP Cut-off 50% : negative predictive value 100%
Bonello et al J Thromb Haemost 2007
• PRI-VASP Cut-off 48% : negative predictive value 100%
Blindt et al Thromb Haemost 2007
• No correlation with : microparticules,sCD62, sGPV
≈ prothrombotic status in low responders
Morel et al Thromb Haemost 2008
21. Relationship between high platelet turnover and
platelet function in high-risk coronary patients
372 patients consécutifs IDM aigu + Angioplastie
Aspirine + Clopidogrel Bolus 500 mg/300 mg
Puis long cours 325 mg/75 mg
Plaquettes réticulées / Agrégométrie ADP 10 mM AA 1mM
ADP-AG AA-AG
PR R=0.24 R=0.17
P<0.0001 P<0.001
VPM R=0.19 R=0.17
P<0.001 P<0.001
Plaq R=-0.15 R=-0.22
P<0.01 P<0.0001
Reflet d’une consommation accrue de plaquettes?
Associée à réactivité plaquettaire résiduelle?
Cause ou Conséquence? Cesari et al Thromb Haemost 2008
22. Principe du PFA-100®
Hémostase PFA-100
In Vivo
- 40 mbar ouverture 150 µm
cellule endothéliale
Epinéphrine
collagène ou membrane
ADP
collagène
facteur Willebrand
facteur Willebrand
érythrocyte
fibrinogène
plaquette
plaquette
FLUX
érythrocyte
capillaire 200 µm
lumière
25. GENES REGULANT L’IMPACT DES THIENOPYRIDINES
Intestinal pump
Physiologic intestinal barrier against the
absorption of clopidogrel
Encoded by the ABCB1 gene
Relation with GP expression and activity?
CY3A4, CYP3A5
CYP2C19
*2, *3, *4, *5 : decreased function
*17 : increased metabolism
26. ABCB1 VARIANTS AND OUTCOMES
15.5%
P=0.007
10.7%
Simon et al N Engl J Med. 2009
27. Cytochrome P-450 Polymorphisms
and Response to Clopidogrel
Carriers of reduced-function CYP2C19 allele (34% of the study population) :
significantly lower levels of the active metabolite of clopidogrel
diminished platelet inhibition (*2/*2)
a higher rate of MACE, including stent thrombosis
Mega et al N Engl J Med 2009
28. Polymorphisme PlA1/A2 de la GPIIIa des patients
coronariens stables et évènements vasculaires à un an
IDM, AVC, Angor instable, Décès Décès d’origine cardiaque
14.4% vs. 3.6%, p=0.01 9.6% vs 1.2%, p=0.014
N=188
OR=4.5 OR=8.8
(CI95% 1.2-16.3) (CI95% 1.1-70.4)
Abderrazek et al Thromb Res 2010
29. Polymorphisme CYP2C19 et risque hémorragique
N=975/2533 pts
600 mg Clopidogrel
Avant PCI
34 Hgies majeures
137 Hgies mineures
Risque d’Hgie majeure
OR 3.5 (1.6-7.3)
P=0.001
Sibbing et al Circulation, 2010
30. Polymorphisme CYP2C19 et risque hémorragique
1524 CAD patients
59% CYP2C19 wt/wt
36% CYP2C19 wt/*17
5% CYP2C19 *17/*17
Sibbing et al Circulation, 2010
31. RESISTANCE AUX AAP
BIODISPONIBILITÉ
↓ compliance
Posologie faible POLYMORPHISMES GÉNÉTIQUES
↓ l’accès au site actif : Récepteurs Collagène
Salicylate, AINS, IPP Cox-1 et Cox-2
DIVERS Tx synthétase
noradrénaline Enzymes/métabolisme AA
Tabac PlA1/ PlA2 des GPIIIa
Stress oxydatif val34leu du FXIII
INTERACTIONS VASCULAIRES iso PGF2a
8
plaquettes/GR
Plaquettes/GB FONCTION PLAQUETTAIRE
Plaquettes/endothélium Turn over
TxA2 monocytes/macrophages Cox-2
réponse à l’ADP±Collagène
thrombine
32. MONITORING DES ANTIPLAQUETTAIRES ?
Manque de recommandations claires
Manque de méthodes d’exploration homogènes
Cutt-off validé?
Données concordantes sur cohortes élargies?
Risque thrombotique? Risque hémorragique?
Test idéal…?
- Facile
- Rapide
- Reproductible
- Standardisé
- Pertinence clinique prouvée
- Peu onéreux
Williams et al Thromb Haemost 2010
33. « PROFILER » DU RISQUE THROMBOTIQUE
ET DU RISQUE HEMORRAGIQUE
Ferreiro et al Thromb Haemost 2010
34. Profil clinique du patient résistant potentiel?
Non compliant? (+++ traitements concomittants oraux)
(Pignatelli et al J Thromb Haemost 2008)
Lésions vasculaires complexes multifocales
Sujet âgé (Ferguson et al Heart Inst J 2008)
Diabétique (Angiolillo et al Am J Cardiol 2006)
Fumeur (Macchi et al Thromb Res 2002)
Troubles de l’Absorption? Pb de biodisponibilité?
(Catella-Lawson et al New Engl J Med 2001,
Gawaz & Geiseler, Nat Rev Cardiol 2010 Lee et al Am J Med 2005)
…The significant association between antiplatelet non response
and recurrent events should encourage to pursue intensive
investigation to establish a real phenomenon of important
clinical relevance…
Crescente et al Thromb Haemost 2008
35. UN ETAT= UN RISQUE?
• Réactivité plaquettaire => thrombogénicité?
• Réponse cellulaire => Echec thérapeutique?
• In vitro / Ex vivo / In vivo => Pertinence clinique?
Facteurs cliniques, pharmacocinétiques et génétiques => Variabilité de réponse
Phénomène plurifactoriel => Phénotype dynamique +++
Plaquettes Certes Responsables MAIS… Pas Seules Coupables?
