Avec la nouvelle réglementation ICH Q3D, le contrôle des impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques a pris une nouvelle dimension de par son impact sur la libération du produit fini et son application aux produits déjà commercialisés.

1. IDENTIFIERCOLLECTEREVALUERANALYSERCONCLURE
Implémentation de la nouvelle
réglementation ICH Q3D
LABORATOIRE GIFRER-BARBEZAT
8-10 Rue Paul Bert, 69150 Décines-Charpieu, France
Réalisé par : LEGUILLON Ludovic
Maître de stage : PROUTEAU Matthieu

2. IDENTIFIERCOLLECTEREVALUERANALYSERCONCLURE
Le laboratoire GIFRER-BARBEZAT
En quelques points :
o 14 hectares
o Site classé SEVESO 2 seuil haut
o 5 ateliers de fabrication
o Unidoses (300 millions d’unidoses à l’année)
o Inflammables (Ether, Alcool modifié, Gluconate de Chlorhexidine)
o Liniment oléo-calcaire
o Eau oxygénée
o Extraction végétale (catalogue de 250 plantes)
o 43 721 000 euros de CA en 2016

3. ICH Q3D : introduction
Objectif : évaluer le taux d’impuretés élémentaires des produits finis disposant d’une
autorisation de mise sur le marché. (étape 4 de l’ICH Q3D)
▪ Causes : matières premières, procédés de fabrication (réactifs organométalliques,
catalyseurs métalliques, équipements de fabrication), et conditionnements primaires.
▪ Méthodes d’analyses : spectrométrie de masse à plasma (IPC-MS) ou
spectrométrie d’émission optique (ICP-AES ou ICP-OES).
Portée de la réglementation :
▪ Les nouveaux médicaments ou formulations qui contiennent des substances
pharmaceutiques existantes sur le marché.
▪ À partir de décembre 2017, tous les produits disposant d’une AMM sur le marché
devront être en conformité.
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4. ICH Q3D : identifier les causes
Ingrédients
Matières
premières
Catalyseurs
métalliques
Réactifs
organométalliques
Procédé de fabrication
Corrosion
Type de transformation
physique
Utilitaires
(eau/air/azote)
Equipements Conditionnement primaire
Impuretés élémentaires
dans le produit fini
Conditionnements
primaires
Composants
Procédés de
fabrication
Formulation
Forme galénique
Dose journalière
maximale
Voie
d’administration
Variation de
pH
Chauffe
Temps de
contact
Matériaux
Conditions
de stockage
*: matières premières
articles de conditionnement
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2

5. IDENTIFICATION
Nom du produit et code
CIS
Informations sur le
fabricant
Quantité par boîte
Posologie
Dose journalière
maximale
Voie d’administration
Forme galénique
Formulation
(proportions)
FABRICATION
Equipements
Catalyseurs métalliques
Réactifs
organométalliques
Variation de pH
Chauffe
Temps de contact par
équipements
CONDITIONNEMENT
Matériaux
Etat physique du produit
Conditions de stockage
Produits finis
ICH Q3D : collecter les informations
Certificats
matériaux
Etudes
d’extractibles
et relargables
Spécifications
Dossier de lot
Dossier
d’AMM
IDENTIFIER
COLLECTER
EVALUERANALYSERCONCLURE
3

6. IDENTIFICATION
Désignations des
substances actives et
excipients
Informations
fournisseurs / fabricants
Certification : Ph. Eur,
Ph. Fr…
Origines : plante,
animale, synthétique,
minéral
Résidus de catalyse,
impuretés métalliques
élémentaires
Environnement de
production
Formulation
(proportions)
CONDITIONNEMENT
Matériau
Etat physique du produit
Conditions de stockage
Matières premières
ICH Q3D : collecter les informations
Certificats
d’analyses
ICH Q3D
Méthode HACCP
FABRICATION
Catalyseurs métalliques
Réactifs
organométalliques
Corrosion /
Maintenance
Cotation
Analyse de
risque
Le produit fini
Cotation
Spécifications
Dossier de lot
Dossier
d’AMM
IDENTIFIER
COLLECTER
EVALUERANALYSERCONCLURE
6
4

7. ICH Q3D : collecter les informations
Questionnaires :
Questionnaire fabricants/façonniers
Questionnaire fournisseurs de matières premières
Questionnaire fournisseurs d’articles de conditionnements
Annexes :
7
IDENTIFIER
COLLECTER
EVALUERANALYSERCONCLURE
5
Feuille de calcul pour collecter les
résultats analytiques

8. ICH Q3D : collecter les informations
Annexe : feuille de calcul ICH Q3D
IDENTIFIER
COLLECTER
EVALUERANALYSERCONCLURE
6

9. ICH Q3D : évaluer la contamination
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7
CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

10. ICH Q3D : évaluer la contamination
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8

11. ICH Q3D : analyser le produit fini
Etat actuel du projet :
▪ Analyses ICP-MS sous traitées
▪ Résultats courant août
Méthode de calcul : option 3, produit fini
Exemple : Compralgyl 400mg/20mg
Option 3 : limite de concentrations admissibles pour le produit fini
Composant
Dose
journalière (g)
Concentration maximale admissible (µg/g)
Cd Pb As Hg Co V Ni Tl Au Pd Ir Os Rh Ru Se Ag Pt Li Sb Ba Mo Cu Sn Cr
1 1 1 1 2a 2a 2a 2b 2b 2b 2b 2b 2b 2b 2b 2b 2b 3 3 3 3 3 3 3
Produit fini 3 2 2 5 10 17 33 67 3 33 33 33 33 33 33 50 50 33 183 400 467 1000 1000 2000 3667
EJA (µg) 5 5 15 30 50 100 200 8 100 100 100 100 100 100 150 150 100 550 1200 1400 3000 3000 6000 11000
Moyenne des concentrations
analysées (µg/g)
Note : avec les certificats d’analyses en métaux lourds des matières premières et avec l’option de calcul 2b nous
pouvons estimer la limite de concentration pour chaque matière première en prenant en compte la dose
maximale journalière admissible de produit fini.
11
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ANALYSER
CONCLURE
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12. ICH Q3D : conclusion 10
Niveaux des IE estimés Actions Stratégie de contrôle
IE non présente documenter aucune action requise
IE < 30% EJA pas d'action supplémentaire à mettre en œuvre contrôle existants adéquats
30% EJA < IE < EJA
définir des contrôles supplémentaires pour maîtriser
ou
définir des contrôles en amont et évaluer l'impact sur
les IE
spécification sur le médicament
ou les composants
possibilité de réaliser des
contrôles périodiques
IE > EJA
définir des contrôles supplémentaires pour diminuer
ou
évaluer la sécurité du patient et établir un rationnel
pour justifier des teneurs plus élevées en IE
spécification sur le médicament
ou les composants
définir des contrôles en amont
et évaluer l'impact sur les IE
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