L’amodiaquine et lescombinaisons thérapeutiques           Philippe Brasseur   Institut de Recherche pour le Développement,...
• La résistance à la chloroquine s’est  étendue à la plupart des pays d’Afrique  tropicale• La résistance à la SP a gagné ...
CURE RATE (%)100                                 AM 80              Q                     QT60                          M1...
Mécanismes de résistance aux antimalariques• Les mutations des enzymes DHFR et DHPS  (pyriméthamine, proguanil et sulfadox...
La sélection de parasites résistants ou moins  sensibles à un antimalarique dépend de :  nombre total de parasites exposés...
Arguments en faveur des associations  avec les dérivés de l’artemisinine• activité puissante et rapide avec réduction de  ...
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Choix d’un partenaireMefloquine :longue demi-vie (3 semaines)risque de sélection de mutants résistants si réinfectionPyron...
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Artesunate     +Mefloquine
résultats Artesunate + Mefloquine vs.                Mefloquine                 ITT % de succès à J28                  AS ...
Artesunate            +Sulfadoxine-pyrimethamine
Monothérapies : amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, chloroquinevs association avec artesunate (4mg/kg/j x 3 j)        ...
résultats Artesunate+SP vs. SP               ITT % de succès à J28                 AS + SP        SPGambie            96,8...
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Uganda: Patients avec parasites             100              90              80              70% positive              60 ...
Kenya                            40% d e g a m e to c y te s                            30                                ...
Artesunate + amodiaquine
Etudes Amodiaquine vs. Amodiaquine+ArtesunateMlomp,Sénégal            Lambaréné,                    Entosopia, Migori,    ...
résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate                    ITT - % de succès à J14                 AS+AQ         ...
résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate                    ITT - % de succès à J28                 AS+AQ         ...
Sénégal: Patients avec parasites             100              90              80              70% positifs              60...
AQ+AS                                        Sénégal                                                                      ...
Amodiaquine /ArtesunateMlomp, Senegal (2000/2001)
Etudes des traitements par AS + AQ • Evaluation de la sensibilité in vitro • Etude des marqueurs de résistance • Evaluatio...
District d’Oussouye
Sites des études• Département d’Oussouye, Casamance, Sénégal• 70 000 habitants• Dispensaires : Oussouye, Mlomp, Kabrousse,...
Resultats• Dans le district d’Oussouye à l’hivernage entre  2000 et 2003, 678 patients atteint de paludisme non  compliqué...
Cas de paludisme confirmés retraités ayant reçuinitialement quinine (QN) ou AS/AQ (CT) à Mlomp           patients       % ...
Evolution de la mortalité due aupaludisme à Mlomp de 1985 à 2002
Tolérance et Sécurité
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Tolérance clinique• Aucun effet indésirable grave• Effets secondaires pouvant être  rapportés au traitement :          - V...
Examens biochimiques   * différence moyenne entre admission (J0) et dernier jour de l’étude (J28)                      ° n...
Examens hématologiques                     2002-2003       leucocytes    n     Hématocrite   n      p       moyen (µl)    ...
Evolution de la chimiosensibilité      in vitro de AS et AQ
Evolution de la chimiosensibilité in vitro de        P. falciparum de 1997 à 2002 à Mlomp * Pourcentages d’isolats sensibl...
Evaluation comparée des coûts        des traitements
RésultatsOn a observé que seulement 678 sur 1778patients fébriles consultant pendant la périodeentre 2000 et 2001 à Mlomp ...
Proportion de cas de fièvre avec goutte épaisse positive             %Pf+2000                                             ...
Evaluation des coûts• Coût proposé pour l’association artesunate plus  amodiaquine + 20% de frais de distribution :       ...
• Efficacité du traitement de 3 jours :                  CQ              < 50%                  Q (IM)            90%     ...
Coûts des traitementsLe coût global annuel du traitement du paludisme     pour le district d’Oussouye est estimé à :15 449...
Comparaison des coûts• Traitement de toutes les fièvres par              Q ou CQ                 vs• Traitement des seules...
Comparaison des coûts• Traitement de toutes les fièvres par                Q ou CQ                  vs• Traitement de tout...
Comparaison de coûts• Traitement des fièvres GE+ par Q ou CQ                 vs• Traitement des fièvres GE+ par AS + AQ   ...
Objectifs 2003/2004Etude de l’efficacité et de la tolérancede l’association AS + AQ dans 2 autresrégions, au nord et au ce...
District de PodorDistrict de Kaolak      District d’Oussouye
Objectifs 2003/2004• Etude de l’observance des traitements par  l’association AS + AQ par des blisters• Etude sur le compo...
Participations• Patrice Agnamey, Université de Rouen• Moustapha Cisse, Centre hospitalier, Oussouye,  Sénégal• Philippe El...
Remerciements• Ministère français de Affaires Etrangères (FAC  2000)• TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)• Ministère fr...
Prix de vente (€) des   antimalariques au patientAge    Q      CQ     AS + AQ0-5    2,06   0,53     0,916-12   2,06   0,53...
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L'Amodiaquine et les combinaisons thérapeutiques - Conférence de la 2e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - BRASSEUR Philippe - Institut de Recherche pour le Développement - brasseur.pmg@wanadoo.fr

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L'Amodiaquine et les combinaisons thérapeutiques

  1. 1. L’amodiaquine et lescombinaisons thérapeutiques Philippe Brasseur Institut de Recherche pour le Développement, Dakar, Sénégal
  2. 2. • La résistance à la chloroquine s’est étendue à la plupart des pays d’Afrique tropicale• La résistance à la SP a gagné plusieurs pays d’Afrique de l’Est• La monothérapie est compromise et l’on doit sauvegarder les molécules encore actives• La bithérapie peut retarder l’apparition des résistances en attendant la mise sur le marché de nouvelles molécules
  3. 3. CURE RATE (%)100 AM 80 Q QT60 M15 M25 SP40 CQ 20 1975 1980 1985 1990 1995 2000
  4. 4. Mécanismes de résistance aux antimalariques• Les mutations des enzymes DHFR et DHPS (pyriméthamine, proguanil et sulfadoxine apparaît par degré selon le nombre de mutations concernées• Atovaquone une seule mutation (gène codant pour le cyto. B) donne d’emblée une résistance totale• Pour les quinoléines, il s’agit d’un mécanisme polygénétique: - chloroquine (pfmdr1 et pfcrt) - mefloquine et halofantrine perdent leur efficacité quand pfmdr1 est amplifié - artemisinine : pas de marqueur identifié
  5. 5. La sélection de parasites résistants ou moins sensibles à un antimalarique dépend de : nombre total de parasites exposés et du temps d’exposition la concentration d’antimalarique la pharmacocinétique et la pharmacodynamie - biodisponibilité - rapidité d’action (Parasite Reduction Ratio) - demi-vie degré de résistance conférée par la mutation - complète (atovaquone) - partielle (gènes codant pour DHFR et DHPS) degré de prémunition des patients exposition du parasite à d’autres antimalariques sensibles
  6. 6. Arguments en faveur des associations avec les dérivés de l’artemisinine• activité puissante et rapide avec réduction de la biomasse parasitaire et des symptomes cliniques• activité sur les P. falciparum multi-résistants• diminue le portage des gametocytes et le risque de transmission en région de transmission faible ou modérée• très bonne tolérance• peut retarder l’apparition de résistances
  7. 7. Critères d’une bithérapie idéale• Sites d’action différents pour les 2 composants• Action rapide et très efficace de l’un d’eux• Action + prolongée de l’autre• Pas d’interaction pharmacologique négative• Traitement de 3 jours maximum• Bonne tolérance et toxicité acceptable• Traitement actif sur toutes les formes parasitaires• Co-formulation (2 composants en un même comprimé)• Bon marché et accessible
  8. 8. Choix d’un partenaire Chloroquine :Mx d’activité 3hpersistance de faibles doses plusieurs semainesrésistance élevée Amodiaquine :métabolisée en dérivés deséthylèsdemi-vie plasmatique élevée (18j)Peu de résistance croisée avec la chloroquine SP :demie-vie longueapparition rapide de résistance aux inhibiteurs de DHFR et DHPSaugmente les gamétocytes circulants
  9. 9. Choix d’un partenaireMefloquine :longue demi-vie (3 semaines)risque de sélection de mutants résistants si réinfectionPyronaridine :bonne activitéDonnées insuffisantes : pharmacocinétique, pharmacodynamie et toxicitéLuméfantrine :biodisponibilité variabledemi-vie de 3 à 6jPipéraquine :Amino-4-quinoléineRésistances in vitro ?
  10. 10. Etudes cliniques des associations avec les dérivés de l’artemisinineAS+S/P AS+S/P AS+AQ CQ, S/P AS+CQ AS + MQ Coartem T2 AS + MQ DHA + MQ
  11. 11. Artesunate +Mefloquine
  12. 12. résultats Artesunate + Mefloquine vs. Mefloquine ITT % de succès à J28 AS + MQ MQThailande 99,4% 72,8%(Nosten, 1994)Thailande 95% 68,5%(Price, 1995)
  13. 13. Artesunate +Sulfadoxine-pyrimethamine
  14. 14. Monothérapies : amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, chloroquinevs association avec artesunate (4mg/kg/j x 3 j) 420 600 321 600 59 300 600 400 400 220 recruited 426 SP 2746 AQ 961 CQ 759 total 4466
  15. 15. résultats Artesunate+SP vs. SP ITT % de succès à J28 AS + SP SPGambie 96,8% 89,6%Kenya -K 53,6% 35,9%Kenya - W 72,4% 43,3%
  16. 16. résultats Artesunate + SP vs. SP ITT % de succès à J28 AS + SP SPMalawi 69,4% 23,2%Ouganda 58,6% 38,2%Pérou 97,9% 95,7%
  17. 17. Uganda: Patients avec parasites 100 90 80 70% positive 60 SP+AS3 50 SP+AS1 40 SP 30 20 10 0 d0 d1 d2 d3 Jours de traitement
  18. 18. Kenya 40% d e g a m e to c y te s 30 SP+AS3 20 SP+AS1 SP 10 0 d0 d7 d14 d21 d28 Jours de létude
  19. 19. Artesunate + amodiaquine
  20. 20. Etudes Amodiaquine vs. Amodiaquine+ArtesunateMlomp,Sénégal Lambaréné, Entosopia, Migori, Gabon Kenya
  21. 21. résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate ITT - % de succès à J14 AS+AQ AQ pSenegal 92,5% 93,6% 0,692Gabon 97,9% 90,5% 0,031Kenya 90,2% 72,4% 0,000
  22. 22. résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate ITT - % de succès à J28 AS+AQ AQ pSenegal 82,0% 81,0% 0,700Gabon 89,0% 77,0% 0,043Kenya 81,0% 41,0% 0,000
  23. 23. Sénégal: Patients avec parasites 100 90 80 70% positifs 60 50 AQ+AS 40 AQ 30 20 10 0 d0 d1 d2 d3 Jours de traitement
  24. 24. AQ+AS Sénégal AQ 20% ave c gam e tocyte s 15 10 5 0 d0 d7 d14 d21 d28 Jours de létude
  25. 25. Amodiaquine /ArtesunateMlomp, Senegal (2000/2001)
  26. 26. Etudes des traitements par AS + AQ • Evaluation de la sensibilité in vitro • Etude des marqueurs de résistance • Evaluation de la morbidité • Evaluation de la mortalité • Evaluation du comportement des malades devant un accès fébrile • Evaluer le rapport coût de l’association vs le coût de ce qui est pratiqué
  27. 27. District d’Oussouye
  28. 28. Sites des études• Département d’Oussouye, Casamance, Sénégal• 70 000 habitants• Dispensaires : Oussouye, Mlomp, Kabrousse, Djembereng, Elinkinde• Saison des pluies : Juillet - Novembre• Morbidité du paludisme : 52%• P. falciparum : 92%• Vecteur : A. gambiae• (25 piqures infectantes/personne/an)
  29. 29. Resultats• Dans le district d’Oussouye à l’hivernage entre 2000 et 2003, 678 patients atteint de paludisme non compliqué à P. falciparum confirmé par GE ont été traités par artesunate (4mg/kg/j x 3j) plus amodiaquine (10mg/kg/j x 3j) et suivis 28 jours• Taux de guérison à 28 jours (évaluation en ITT) : 95,8% (2000) 94% (2001) 95,8% (2002) 94,2% (2003)
  30. 30. Cas de paludisme confirmés retraités ayant reçuinitialement quinine (QN) ou AS/AQ (CT) à Mlomp patients % % avant % entre traités retraités J28 J28-J42 1998 614 QN 7,5 4,7 2,8 2000 927 QN 10,1 7,7 2,4 218 CT 3.7 1,4 2,3 2001 708 QN 6,1 4,4 1,7 305 CT 5,2 2,6 2,6 2002 221 QN 9,5 6,3 3,2 408 CT 2,9 1,2 1,7
  31. 31. Evolution de la mortalité due aupaludisme à Mlomp de 1985 à 2002
  32. 32. Tolérance et Sécurité
  33. 33. Etude de Pharmacovigilance 2002 2003 TotalDjembereng 129 193 322Mlomp 369 516 885Oussouye 79 83 162Kabrousse 77 22 99Total 654 814 1468
  34. 34. Tolérance clinique• Aucun effet indésirable grave• Effets secondaires pouvant être rapportés au traitement : - Vomissement : 6% - Prurit : 14,8% - Céphalées : 8%
  35. 35. Examens biochimiques * différence moyenne entre admission (J0) et dernier jour de l’étude (J28) ° n = nombre de patients évaluésAnnée 2000 2001 Différence n Différence n moyenne moyenneAST (UI/L) - 0,2 28 - 14,5 32ALT (UI/L) -2 29 - 9,6 33Bilirubine - 9,9 29 - 6,67 33(µmol/l)Creatinine - 3,54 27 - 12,4 32(µmol/l)Hématocrite +0,3 23 + 0,7 34(%)
  36. 36. Examens hématologiques 2002-2003 leucocytes n Hématocrite n p moyen (µl) moyen (%)J0 7001 138 37,5 138 (1350-21060) (18-48) 0,35J7 6870 133 35,2 133 (1890-13900) (21-48)J28 6864 89 36,8 87 0,36 (2233-12420) (21-48)
  37. 37. Evolution de la chimiosensibilité in vitro de AS et AQ
  38. 38. Evolution de la chimiosensibilité in vitro de P. falciparum de 1997 à 2002 à Mlomp * Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L; monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L) 1997 2000 2001 2002Amodiaquine 91.3% * (42/46)Monodeséthyl 71% 77,4% 81,3%-amodiaquine (22/31) (24/31) (35/43)Dihydro- 100% 82,8% 93,5% 95%artemisinine 12/12) (24/29) (29/31) (38/40)
  39. 39. Evaluation comparée des coûts des traitements
  40. 40. RésultatsOn a observé que seulement 678 sur 1778patients fébriles consultant pendant la périodeentre 2000 et 2001 à Mlomp et Oussouyeétaient porteurs de formes asexuées dePlasmodium falciparum soit 38%
  41. 41. Proportion de cas de fièvre avec goutte épaisse positive %Pf+2000 %Pf+2001 70 60 50% P f+ g e 40 30 20 10 0 <1 1 to 5 6 to 9 10 to 12 13 to 15 16 to 25 > 25 groupes dâge
  42. 42. Evaluation des coûts• Coût proposé pour l’association artesunate plus amodiaquine + 20% de frais de distribution : - adultes : 1,80 € - enfants : 1,02 € (0-6 ans) 1,38 € (6-12 ans)• Déployé sur une large échelle les prix pourraient diminuer• Diagnostic : 0.30 € par GE• Consultation : enfant 0,076 € adulte 0,15 €
  43. 43. • Efficacité du traitement de 3 jours : CQ < 50% Q (IM) 90% AS + AQ 95%• Coûts moyens des traitements en € : Age Q CQ AS + AQ 0-5 2,26 1,56 0,91 6-12 2,26 1,56 1,89 > 13 3,78 2,25 2,65(prix de revient d’un traitement au niveau du district, y compris le coûtdu second traitement lors des échecs thérapeutiques, le prix des seringues et des aiguilles pour l’injection de quinine, mais ne comportant pas les coûts indirect)
  44. 44. Coûts des traitementsLe coût global annuel du traitement du paludisme pour le district d’Oussouye est estimé à :15 449 € (si on traite toutes les fièvres par CQ ou Q en IM)7 449 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par CQ ou Q)6 776 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par AS+AQ)
  45. 45. Comparaison des coûts• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ vs• Traitement des seules fièvres GE+ par Q ou CQ Gain = 48%
  46. 46. Comparaison des coûts• Traitement de toutes les fièvres par Q ou CQ vs• Traitement de toutes les fièvres par AS + AQ Gain = 22,5%
  47. 47. Comparaison de coûts• Traitement des fièvres GE+ par Q ou CQ vs• Traitement des fièvres GE+ par AS + AQ Gain = 15%
  48. 48. Objectifs 2003/2004Etude de l’efficacité et de la tolérancede l’association AS + AQ dans 2 autresrégions, au nord et au centre duSénégal où sont situés des sitessentinelles qui sont régulièrementsuivis par des études in vivo.
  49. 49. District de PodorDistrict de Kaolak District d’Oussouye
  50. 50. Objectifs 2003/2004• Etude de l’observance des traitements par l’association AS + AQ par des blisters• Etude sur le comportement des patients devant un accès fébrile
  51. 51. Participations• Patrice Agnamey, Université de Rouen• Moustapha Cisse, Centre hospitalier, Oussouye, Sénégal• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen• Jean François Faucher, CHU de Besançon• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar, Sénégal• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal• Jerôme Dumoulin, Université de Grenoble• Jean Rigal, TDR, WHO, Genève, Suisse• Walter Taylor, TDR, WHO, Genève, Suisse• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse
  52. 52. Remerciements• Ministère français de Affaires Etrangères (FAC 2000)• TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)• Ministère français de la recherche (PAL+)• Les infirmiers et personnels des dispensaires• Impact Malaria (Sanofi-Synthélabo, France) et Parke-Davis, Dakar pour avoir donné respectvement l’artesunate et l’amodiaquine.
  53. 53. Prix de vente (€) des antimalariques au patientAge Q CQ AS + AQ0-5 2,06 0,53 0,916-12 2,06 0,53 1,89> 13 3,43 2,25 2,65

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