phenytoine

1. Synthèse de
la phenytïone
Chimie therapeutique
Présentée par:
HADJ M’HAMMED MERIEM
HACHACHE MANAL
HADJAL YOUSRA
GUERIDE SERINE

2. Plan du travail
Introduction
01
Mécanisme
réactionnel
02
Matériels
03
Procédé de
synthèse
04
Identification
05

3. INTRODUCTION
La phénytoïne ou 5,5-phényl
imidazolidine-2,4-dione est un
antiépileptique de première
génération.
Ce médicament appartenant au
groupe des hydantoïne agit par
blocage des canaux sodiques au
niveau du système nerveux
central.

4. INTRODUCTION
Il est synthétisé par deux procédés
chimiques différents :
chauffage à reflux et au micro-onde sur
argile portant également le nom de
"chimie verte " écologique et plus
rapide.

5. Mecanisme
reactionnel
02
5,5-diphényl imidazolidine-
2,4-dione

6. Mécanisme réactionnel
Synthèse de phénytoïne : La phénytoïne est obtenue par condensation
d’une molécule de benzile et d’une molécule d’urée en présence d’éthanol et
d’hydroxyde de potassium.
phénytoïne

7. Mécanisme réactionnel
Formation d’un
intermédiaire
Phénytoïne
Réarrengement
Le mécanisme réactionnel passe par trois étapes:

8. Le doublet non liant de l’azote de l’urée attaque le carbone déficitaire en électron au niveau du
benzile: c’est une réaction d’addition qui est suivie d’une cyclisation intramoléculaire pour
former l’ intermédiaire pinacol hétérocyclique.

9. L’intermédiaire va subir une protonation, il en résulte: une migration d'un groupe
phényle du carbone 4 au carbone 5.
Mécanisme réactionnel

10. Mécanisme réactionnel
- Enfin, la déshydratation du produit donne le 5,5-diphénylhydantoïne
(5,5 diphénylimidazolidine-2,4-dione)

11. *Nous rappelons que la phénytoïne présente une
structure à deux groupements carbonyle en
position 2 et 4 qui exercent des effets attracteurs
sur les deux azotes en position 1 et 3. Ce qui permet
d‘envisager deux tautomérisations probables.
Les protons des hydroxyles peuvent alors s‘ioniser
et donner à ce composé un caractère acide.
Mécanisme réactionnel

12. Matériels et
réactifs
03

13. Matériels
Le matériel utilisé pour la synthèse et l’identification de la phénytoïne :

14. Matériels
La verreries et les consommables utilisés:
Ballon de 250 ml Spatule Bécher 400 ml Verre de montre Mortier
Entonnoir Fiole Éprouvettes
5 /10 / 50 ml
Erlenmeyer
100 ml
Tubes à essai
Compte gouttes Masque Cristallisoir Papier filtre Papier tournesol

15. Matériels
Les réactifs de synthèse :
Les réactifs : risques : Les réactifs risques :
Eau distillée (H20)
PM= 18 g/mol
Argile ( Bentonite)
Urée : (CH4N2O)
PM= 60,06 g/mol
Éthanol 95° (C2H5OH)
PM= 46,07 g/mol
Hydroxyde De
Potassium
(KOH)
PM=56,10
Benzile : (C14H10O2)
PM= 210,22 g/mol
Acide sulfurique :
(H2SO4)
PM= 98,079 g/mol
Réactifs d’identification : Nitrate de cobalt :
Co(NO3)2
PM= 182,943 g/mol
Bromure de potassium:
(KBr) PM=119g/mol
Ammoniaque : (NH4OH)
PM= 46,07 g/mol

16. Procédé de
synthèse
04

17. Procéde de synthèse
Etape 1: synthèse sous micro-ondes sur argile(chimie verte):
1) Dans un ballon évaporateur rotatif (ou sur plaque chauffante) de
250 mL, introduire:
• 1 g de benzile
• 450 mg d’urée
• 4 g de bentonite (argile)
• Un mélange de 1.6 g de KOH (n = 28,6 mmol) dans 20 mL d’éthanol
absolu
2) Mélangez puis évaporez l’éthanol à l’aide d’un évaporateur rotatif.
3) Transvasez dans un erlenmeyer de 100 mL.

18. Procéde de synthèse
4- Mélangez puis recouvrez avec un entonnoir et soumettre aux micro-
ondes 1,5 min à 1 kW (9 × 10 s : chauffer, mélanger, laisser refroidir un
peu à l’air et remettre au micro-onde).
5- Laissez refroidir à température ambiante.
6- Ajoutez 10 mL d’eau tiède, mélangez, puis filtrez sur büchner.

20. Procéde de synthèse
7- Ajoutez de l'acide sulfurique (H2SO4) glacial au filtrat après l' avoir
transvaser dans un bécher jusqu’à l' obtention d'un pH = 4-5
(Attention, réaction vive! nécessité de porter un masque ).
8- Filtrez les cristaux sur büchner.
9- séchez la poudre cristallin dans l’étuve.

21. Procéde de synthèse

22. Procéde de synthèse
Etape 2 : Purification de la phénytoïne par recristallisation
(Afin d’obtenir un produit analytiquement pur):
1) recristallisez le produit obtenu dans l’éthanol à 95%.
2) filtrez sous vide sur un papier filtre.

23. Procéde de synthèse
Etape 2 : Purification de la phénytoïne par recristallisation
(Afin d’obtenir un produit analytiquement pur):
Calcule du Rendement:
- Le réactif limitant est celui introduit en plus faible quantité. Il s’agit du benzyle

24. Procédé de synthèse
Rendement : ρ ~ 90 %.
Calcul de la masse théorique:

25. Identification
05

26. Identification
1)point de fusion: 292 – 295 °C
2)caractères organoleptiques:
-Poudre cristalline blanche.
Etape 01: Protocole d’identification:

27. Identification
3)Caractérisation de la phénytoïne par des réactions colorimétriques:
A-Réaction avec le sulfate de cuivre:
Principe:
La phénytoïne donne un précipité cristallin rose par action de sulfate de
cuivre en solution dans l’ammoniaque, cette couleur est liée à la formation
d’un complexe comparable avec le cuivre.

28. Identification
B-Réaction de PARRI:
Principe:
Il s'agit d'une réaction caractéristique du groupement CO-NH-CO, elle est
fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt
et donne une coloration violette stable .
Cette réaction est réalisable sur un milieu alcoolique absolument anhydre
et nécessite comme réactif le nitrate de cobalt et la vapeur
d’ammoniaque.

29. Identification
4)Caractérisation de la phénytoïne par des méthodes spectroscopiques:
A)Spectrométrie d’absorption dans l’ultra-violet (UV):
Afin d'effectuer une lecture sur le spectrophotomètre ultraviolet, il est nécessaire de
préparer une solution contenant :
0.001 mol/l de phénytoïne et 0.001 mol/l de NaOH .
*la lecture de fait sur l' intervalle [200,400]nm

30. Identification
Interprétation du spectre:
•L’analyse du spectre mène à la
détermination de la longueur d’onde du
maximum d’absorption λmax qui est de
λ= 235 nm caractéristique incontestable de
la Phénytoïne.
Spectre UV VIS d’un échantillon de phénytoïne synthétisée selon le procédé à trois étapes

31. Identification
B)Spectrométrie d’absorption dans l’infrarouge (IR):
-Une quantité de phénytoïne synthétisée (1/10) a été mise dans un mortier avec une
quantité de KBr (9/10) préchauffé auparavant à 105 C°
-La mixtion a été bien mélangée jusqu’à l’obtention d’une poudre très fine ,

32. Identification
-La poudre finement broyée a été introduite dans un compresseur à une pression
égale 11 pour avoir une pastille qu’on a lu avec le spectrophotomètre infrarouge.

33. Identification
Spectre infrarouge de référence de la phénytoïne

34. Identification
L'interprétation de ce spectre consiste à
faire correspondre les bandes d'absorption
avec les liaisons chimiques correspondantes,
et par extension les groupes caractéristiques
de la molécule.
Tableau des pics caractéristiques de différentes fonctions

35. Identification
Spectre infrarouge de l’échantillon de phénytoïne synthétisée selon le procédé à trois étapes
3200-3700 nm
3472 cm-1
Liaison OH alcool
issue de la
tautomérisation
700-810 nm
747 cm-1
Liaison C-H
aromatique
monosubstitué
1020-1250 nm
1032 cm-1
Liaison C-N
Liaison C=C
aromatique
1430-1460 nm
1449 cm-1

36. Identification
5) Contrôle de pureté de la phénytoïne par chromatographie sur couche
mince:
La chromatographie est une méthode de séparation des constituants d’un mélange
même très complexe.
Mode opératoire:
Préparation de la phase mobile:
- La cuve à élution est préparée environ une demi-heure avant utilisation, en
introduisant 30 volumes de dioxane et 70 volumes d’hexane.
Préparation des solutions Solution à examiner (a):
Faire dissoudre 0,40 g de la phénytoïne dans un mélange à volume égal d’acétone et
de méthanol ; - Compléter à 10 ml avec le même mélange de solvants.

37. Identification
Solution à examiner (b) :
Prélever 1 ml de solution (a) ; - compléter à 20 ml avec un mélange à volumes égaux
d’acétone et de méthanol.
Solution à examiner (c):
faire dissoudre 8 mg de benzile dans un mélange à volume égal d’acétone et de
méthanol - compléter à 100 ml avec le même mélange de solvant,
. Solution à examiner (d):
Prélever 1 ml de solution à examiner (a) - compléter à 100 ml avec le mélange à
volume égal d’acétone et de méthanol.
Solution témoin (e):
Mélanger 1 ml de solution témoin (b) et 1 ml de solution témoin (c).

38. Identification
La plaque CCM obtenue après
migration a été développée sous une
lampe UV Les deux spots réalisés
pour notre produit ont montré une
seule tâche de migration qui
correspond au principe actif lui-
même, l'impureté possible est le
benzile qui n'a pas pu être mise en
évidence par CCM

39. Références
[1]Dr.F Bouzekri, "Hydantoïne et Dérivés Antiépileptiques" (Laboratoire de Chimie Thérapeutique Faculté de
Médecine Département de Pharmacie Université de SAAD DAHLAB, 2021).
[2] Kenza Haddadi and Ryma Boubeker, “Le Concept de La Chimie Verte Appliqué Sur La Synthèse de
l’antiépileptique « La Phénytoïne »” (Mémoire de fin d'études en vue de l’obtention du Diplôme de Docteur en
Pharmacie, Tizi Ouzou, Université Mouloud Mammeri, 2021).
[3] Institut national de recherche et de sécurité, « Risques chimiques. Exemples d’exposition aux risques -
Risques - INRS », inrs, 2022, https://www.inrs.fr/risques/chimiques/exemples-exposition-
risques.html?fbclid=IwAR2c39F3zJB-d9lemH-kDka373vjW_ y-TIv1mAWCKs6JRzv1LF6c4UDkTGs.
[4] Xavier Bataille et Magdalena Ziminska, « Synthèses multi-étapes sous micro-ondes en solvant ou sur
support solide en « milieu sec » », 2005.
[5] Rabah Hamitouche et Adnane Benakli, « Synthèse et Caractérisation Physico-chimiques d’un
antiépileptique « Phénytoïne » » (Tizi-Ouzou, MOULOUD MAMMERI, 2017).
[6] « Synthèse organique Synthèse en trois étapes d’un antiépileptique » (Département de sciences physiques
et chimiques, s. d.).
[7] https://www.vidal.com
[8]« Tautomere », 2010. http://www.chimiegenerale.com/tautomere.php
[9]Henri Ducrot Paul, « Pinacol rearrangement»,d
,https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B008044655800009X.

40. Merci pour votre
attention