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![syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie
et symptômes systémiques
(syndrome DRESS)*,
éruption généralisée (grave)*,
érythème, éruption exfoliative,
éruption folliculaire, éruption
vésiculaire, éruption pustuleuse,
éruption prurigineuse*, éruption
érythémateuse, éruption
morbilliforme, alopécie, hyperhydrose.
Affections musculo-squelettiques Peu fréquent
et systémiques Arthralgie, arthrite, myalgies, douleurs
musculo-squelettiques, faiblesse
musculaire, spasmes musculaires,
contracture musculaire, bursite
Rare
Rhabdomyolyse*, raideur articulaire,
raideur musculo-squelettique
Affections du rein et des Peu fréquent
voies urinaires Insuffisance rénale, lithiase rénale,
hématurie, pollakiurie, protéinurie
Rare
Néphrite tubulo-interstitielle*, miction
impérieuse
Affections du système de Peu fréquent
reproduction et des seins Dysfonction érectile
Troubles généraux et Fréquent
anomalies au site Oedème
d’administration Peu fréquent
Fatigue, douleurs thoraciques, gêne
dans la poitrine
Rare
Soif
Modifications des paramètres Peu fréquent
biologiques Augmentation de l’amylasémie,
diminution de la numération
plaquettaire, diminution du nombre de
globules blancs, diminution du
nombre de lymphocytes,
augmentation de la créatininémie,
diminution de l’hémoglobinémie,
augmentation de l’urémie,
augmentation de la triglycéridémie,
augmentation de la cholestérolémie,
diminution de l’hématocrite,
augmentation de la lactate
déshydrogénase dans le sang,
augmentation de la kaliémie
Rare
Augmentation de la glycémie,
allongement du temps de céphaline
activée, diminution des globules
rouges, augmentation des
phosphatases alcalines dans le sang
*Effets indésirables liés au traitement issus des données après
commercialisation.
**Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées
non infectieuses et des anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes
chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
***Voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques » pour l’incidence des
crises de goutte dans les études de phase 3 randomisées et contrôlées.
Description des événements indésirables spécifiques : De rares réactions
graves d’hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-
Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de
réaction/choc anaphylactique ont été observées après commercialisation. Le
syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont
caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnée de bulles
ou de lésions des muqueuses et une irritation oculaire. Les réactions
d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être associées aux symptômes
suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculo-
papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, mais aussi des
lésions cutanées, un œdème de la face, de la fièvre, des anomalies du bilan
sanguin telles qu’une thrombocytopénie et une éosinophilie, et atteinte d’un
organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant une néphrite
tubulo-interstitielle) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi »). Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après
le début du traitement et au cours des premiers mois. Par la suite, la
fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie des
crises de goutte est recommandée (voir rubriques « Posologie et mode
d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).
Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets
indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le
système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du
Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres
Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr.
Surdosage :
Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter des
mesures de soutien.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES :
Propriétés pharmacodynamiques :
Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse
d’acide urique, code ATC : M04AA03.
Mécanisme d’action : L’acide urique est le produit final du métabolisme des
purines chez l’homme et résulte de la cascade hypoxanthine => xanthine =>
acide urique.
Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat
est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution
de l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur
non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante
d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe de façon
puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations
thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes intervenant
dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase,
hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphori-
bosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine
nucléoside phosphorylase).
Efficacité clinique et sécurité :
L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois études pivots de
phase 3 (les deux études pivots APEX et FACT et l’étude additionnelle
CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients présentant une
hyperuricémie et une goutte.
Dans chacune des études pivots de phase III, ADENURIC a démontré sa
supériorité vis à vis de l’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le
critère principal d’efficacité au cours des études APEX et FACT était la
proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L)
au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Au cours de l’étude
additionnelle de phase 3 CONFIRMS, dont les résultats ont été obtenus après
l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le critère principal d’efficacité
était la proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la
dernière visite.
Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études
(voir rubrique « Posologie et mode d’administration »).
Étude APEX : L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy
Study of Febuxostat) est une étude de phase 3 multicentrique randomisée,
menée en double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo
et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans
les groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour
(n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg
une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258]
chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dL ou 100 mg une
fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et
≤ 2,0 mg/dL). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose
recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance. L'étude APEX a
démontré la supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une
fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à
l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100
mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dL
(357 µmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).
Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une
étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une
durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760)
patients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg
une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et
allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253). L'étude FACT a montré la
supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour
et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol administré
à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de
l’uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L).
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité.
Tableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL
(357 µmol/L) Au cours des trois dernières visites mensuelles
Étude ADENURIC ADENURIC Allopurinol
80 mg 1x/jour 120 mg 1x/jour 300/100 mg
1x/jour1
APEX 48%* 65%*, #
22%
(28 semaines) (n=262) (n=269) (n=268)
FACT 53%* 62%* 21%
(52 semaines) (n=255) (n=250) (n=251)
Résultats 51%* 63%*, #
22%
regroupés (n=517) (n=519) (n=519)
1
Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour (n=
10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dL) ou 300 mg une fois par jour (n=509)
ont été regroupés pour les analyses.
ADENURIC
Le Médiel 2015 17](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-18-320.jpg)
![chez les sujets âgés (voir ci-dessous pour les adaptations posologiques en
cas d'insuffisance rénale). Si une augmentation jusqu'à la posologie maximale
de 40 mg par jour s'avère nécessaire, la pression artérielle doit être
étroitement surveillée.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance
de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie maximale
d'olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, compte tenu de
l'expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients. Chez
les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <
20 ml/min), l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée (voir
rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et
«Propriétés pharmacocinétiques»).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisance
hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d'olmésartan
médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologie maximale ne doit
pas dépasser 20 mg par jour en 1 prise. Une surveillance étroite de la
pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients
insuffisants hépatiques déjà traités par des diurétiques et/ou par d'autres
antihypertenseurs. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'olmésartan
médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi
elle est déconseillée dans cette population (voir rubriques « Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).
L'olmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une
obstruction biliaire (voir rubrique « Contre-indications »).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’ALTEIS chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique «
Liste des excipients ») ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et «
Grossesse et allaitement ») ; Obstruction biliaire (voir rubrique « Propriétés
pharmacocinétiques ») ; ’association d’ALTEIS à des médicaments
contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un
diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et
autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypovolémie
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut
survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion
sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé,
une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées
avant toute administration d'olmésartan médoxomil.
Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-
aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de
façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone
(par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive
sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle
rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été
associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus
rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë. La survenue de tels effets ne
peut être exclue avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Hypertension rénovasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque
les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une
sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des
médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par
l'olmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie et de la
créatininémie est recommandé. L'utilisation d'olmésartan médoxomil est
déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques « Posologie et mode
d’administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune donnée
n'est disponible concernant l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les
patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients
ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12
ml/min).
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère, aussi, l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée dans cette
population (voir rubrique « Posologie et mode d’administration » pour les
adaptations posologiques chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée).
Hyperkaliémie
L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Le risque, qui peut être fatal,
est augmenté chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance
rénale et les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante
par des médicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de
potassium et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.
Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur le
système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être
évalué et d'autres alternatives considérées (voir aussi ci-dessous le
paragraphe « blocage du systéme rénine-angiotensine). Les principaux
facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont: le diabète,
l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans), l'association avec un ou plusieurs
médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou
un traitement de supplémentation potassique. Certains médicaments ou
classes thérapeutiques de médicaments sont susceptibles d'entraîner une
hyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiques
épargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion),
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS (anti-inflammatoires
non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine,
immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime, les
évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une
décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation
de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par
exemple lors d'épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors
d'une ischémie aiguë d'un membre, d'une rhabdomyolyse, d'un traumatisme
étendu). Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les
patients à risque.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),
d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren
augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou
d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés
pharmacodynamiques »). Néanmoins, si une telle association est considérée
comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la
surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la
fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC
et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une
néphropathie diabétique.
Lithium
Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ll,
l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).
Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie
hypertrophique obstructive
Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un
rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique
obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition
du système rénine-angiotensine. L'utilisation d'olmésartan médoxomil est
donc déconseillée chez ces patients.
Entéropathies
De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poids
substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan
quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement
causées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Les biopsies
intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un
patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure
toute autre étiologie. L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être
envisagé lorsqu’aucune autre étiologie n’est identifiée. Dans les cas où les
symptômes disparaissent et qu’une entéropathie est confirmée par biopsie, le
traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris.
Différences ethniques
Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminution
de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil peut être légèrement
plus faible chez les patients de race noire, probablement en raison de la
prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population.
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI ne doivent pas être
débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes
des récepteurs de l'angiotensine Il ne soit considéré comme essentiel, il est
recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le
traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement
par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté
immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir
rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »).
Autres précautions
Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladie
cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, une
diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus
du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Ce médicament contient du
lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de
malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactions
20 Le Médiel 2015
ALTEIS®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-21-320.jpg)
![au site d’administration Peu fréquent : Asthénie, œdème
de la face, malaise.
Fréquent : Douleurs thoraciques,
fatigue, syndrome grippal, douleurs,
œdème périphérique.
Investigations Rare : Hypercréatininémie.
Fréquent : Augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine,
augmentation du taux d’urée
sanguin, augmentation des
enzymes hépatiques.
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations
comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
Organes Très rare :
Informations supplémentaires pour les populations particulières
Chez les sujets âgés, la fréquence de l'hypotension est légèrement
augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout
effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et
réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :
www.ansm.sante.fr. Surdosage 'information concernant le surdosage chez
l'homme est limitée. L'effet le plus probable lié au surdosage est
l'hypotension. En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un
traitement symptomatique sera administré. Aucune donnée n'est disponible
quant à l'élimination de l'olmésartan par dialyse
Surdosage
L'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet le plus
probable lié au surdosage est l'hypotension. En cas de surdosage, le patient
sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera administré.
Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan par
dialyse.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'angiotensine II, code
ATC : C09CA08
Mécanisme d’action / Effets pharmacodynamiques
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs
de l'angiotensine lI (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de
l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de
l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif
des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation des taux
plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, et une
baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. L'angiotensine Il est la
principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension en
agissant au niveau des récepteurs de type 1 (AT1 ).
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une
diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune
hypotension liée à le première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de
l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du
traitement n'ont été observés. L'administration d'une dose quotidienne
d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la
pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente,
l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression
artérielle. Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression
artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une
baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2
semaines de traitement. En association avec l'hydrochlorothiazide, un effet
additif sur le diminution de la pression artérielle est observé ; cette
administration concomitante étant bien tolérée. L'effet de l'olmésartan sur la
mortalité et la morbidité n'est pas encore connu.
L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria
Prevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans la
prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II)
réalisée sur 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et
ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si
un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’une
microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les
patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément
d’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II. Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une
réduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, en faveur
de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression
artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquement significative.
8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par l’olmésartan médoxomil
et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une
microalbuminurie. Pour les critères secondaires, des évènements
cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan
médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la
mortalité cardiovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par
rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des
taux similaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients
(0,6%) versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17
patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-
cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité
globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26
patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre
plus élevé d’évènements cardiovasculaires fatals. L’étude ORIENT
(Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic
Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil en
prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie)
a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et
cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints
de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de
suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou
un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, y compris des
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II. Le critère
d’évaluation principal composite (délai d’apparition du premier évènement de
doublement de la créatininémie, d’insuffisance rénale terminale et de décès
toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe
olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo
(45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère
cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités
par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%).
Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires
chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%)
patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients
versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8
(2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez
3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.
Autres informations
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)
avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été
analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés
(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)). ’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des
antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,
atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA
NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique. comparaison à une monothérapie, ces
études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution
des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance
rénale aiguë et/ou d’hypotension. résultats sont également applicables aux
autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés
pharmacodynamiques. IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés
chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE
(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren
à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un
diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans
troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès
d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus
fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les
évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que
l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus
fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le
tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé
par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en
métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace
d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil
latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité
moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%. La
concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est
atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie
orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration
plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de
la dose jusqu'à 80 mg. L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de
l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors
des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement
significative la pharmacocinétique de l'olmésartan. L'olmésartan se fixe
fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité
clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres
médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés
simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction
cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La
fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après
administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est
faible (16-29 I).
22 Le Médiel 2015
ALTEIS®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-23-320.jpg)
![FORME PHARMACEUTIQUE :
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, jaune-
rougeâtre, rond, marqué d'un «C22» sur l'une des faces.
ALTEISDUO 20 mg/25 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose,
rond, marqué d'un «C24» sur l'une des faces.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, jaune
rougeâtre, ovale, marqué d’un « C23 » sur l’une des faces.
ALTEISDUO 40 mg/25 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose,
ovale, marqué d’un « C25 » sur l’une des faces.
DONNEES CLINIQUES :
Indications thérapeutiques
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients adultes dont
la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par olmésartan
médoxomil seul.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients adultes dont
la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan
médoxomil seul.
Posologie et mode d’administration
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
CTJ : 0,66 € en boîte de 30 cp et 0,60 € en boîte de 90 cp.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
CTJ : 0,67 € en boîte de 30 cp et 0,61 € en boîte de 90 cp.
Adultes
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
ALTEISDUO ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais
doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n'est pas
suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil seul. ALTEISDUO
sera administré en une prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Le
passage d'une monothérapie par 20 mg d'olmésartan médoxomil à cette
association fixe peut être envisagé en fonction de la situation clinique, en
tenant compte du fait que l'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil
atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ (voir rubrique
«Propriétés pharmacodynamiques »). L'adaptation progressive des doses de
chaque composant pris individuellement est recommandée :
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg peut être administré chez des patients dont la
pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan
médoxomil en monothérapie à la dose optimale de 20 mg, ALTEISDUO 20
mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle
n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil 20
mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
La posologie recommandée de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de
ALTEISDUO 40 mg/25 mg est d’un comprimé par jour. ALTEISDUO 40
mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle
n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul.
ALTEISDUO 40 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la
pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association fixe
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg. Pour des raisons de commodité, les patients qui
prennent de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide séparément
sous forme de comprimés peuvent prendre à la place le dosage de
ALTEISDUO correspondant aux mêmes doses de ces deux composants.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg peut être pris au cours ou en
dehors des repas.
Sujets âgés (65 ans et plus)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgLa pression artérielle doit être
étroitement surveillée.
Insuffisance rénale
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance
de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une surveillance périodique
de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique « Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi »). ALTEISDUO est contre-indiqué chez les
patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30
ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez les patients ayant
une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de
20 mg par jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plus forts
dosages dans ce groupe de patients, et une surveillance périodique est
recommandée. Par conséquent, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
est contre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubriques
«Contre-indications», «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et
«Propriétés pharmacocinétiques»).
Insuffisance hépatique
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée,
ALTEISDUO doit être utilisé avec prudence (voir rubriques « Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie
initiale recommandée d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une
prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par
jour. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale
est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques traités par des
diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. Il n'y a pas d'expérience de
l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une
insuffisance hépatique sévère. ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les
patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-
indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»), une cholestase ou une
obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, ALTEISDUO 40
mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence (voir
rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés
pharmacocinétiques»). Une surveillance étroite de la pression artérielle et de
la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques
traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Chez les
patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale
recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et
la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par jour. Il n’y
a pas d’expérience de l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ALTEISDUO 40
mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ne doivent pas être utilisés chez les patients
ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques «Contre-
indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»), de même que chez ceux
ayant une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-
indications»).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’ALTEISDUO chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans n‘ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par
exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris
au même moment chaque jour.
Contre-indications
ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg
Hypersensibilité à l'une des substances actives, à l'un des excipients (voir
rubrique «Liste des excipients») ou à d'autres substances dérivées des
sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des
sulfamides) ; Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30
ml/min) ; Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et
hyperuricémie symptomatique ; Insuffisance hépatique sévère, cholestase et
obstruction des voies biliaires ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et «
Grossesse et allaitement »). L’association d’ALTEIS à des médicaments
contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un
diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et
autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »).
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
Hypersensibilité à l’une des substances actives, à l’un des excipients (voir
rubrique « Liste des excipients ») ou à d’autres substances dérivées des
sulfamides (l’hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des
sulfamides) ; Insuffisance rénale (voir rubriques «Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques») ; Hypokaliémie
réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique ;
Insuffisance hépatique modérée à sévère, cholestase et obstruction des voies
biliaires (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques») ; 2ème et 3ème
trimestres de la grossesse (voir rubriques «Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi» et «Grossesse et allaitement»). L’association
d’ALTEISDUO à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-
indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et «
Propriétés pharmacodynamiques »)
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypovolémie
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut
survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion
sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé,
une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées
avant toute administration de ALTEISDUO.
Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-
aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de
façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone
(par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive
sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle
rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été
associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus
rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë.
Hypertension rénovasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque
les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une
24 Le Médiel 2015
ALTEISDUO](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-25-320.jpg)
![PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine Il et
diurétiques, code ATC : C09DA08.
Mécanisme d’action/effets pharmacodynamiques
ALTEISDUO associe un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II,
l'olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide.
L'association de ces substances actives a un effet antihypertenseur
synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que
chacun des composants administré seul. L'administration d'une dose
quotidienne de ALTEISDUO entraîne une diminution progressive et efficace
de la pression artérielle sur 24 heures.
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs
de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II est la
principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les
effets de l'angiotensine Il sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse
et de la libération de l'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption
rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de
l'angiotensine Il et ceux liés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa
fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les
muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L'effet de l'olmésartan est
indépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine Il (AT1) par
l'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et
des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution des
concentrations plasmatiques de l'aldostérone. Chez les patients hypertendus,
l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable
de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun
cas de tachyphylaxie lors de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond
lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'administration d'une
dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive
et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale
équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de
la pression artérielle. Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de
la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien
qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2
semaines de traitement. L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la
morbidité n'est pas encore connu.L’étude ROADMAP (Randomised
Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude
d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans la prévention de la
microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée sur 4447
patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un
facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par
olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’une microalbuminurie.
Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de
l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres
antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Pour
le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction significative
du délai d’apparition d’une microalbuminurie, en faveur de l’olmésartan
médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette
réduction du risque n’était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur
2160) des patients du groupe traité par l’olmésartan médoxomil et 9,8% (210
sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une
microalbuminurie. Pour les critères secondaires, des évènements
cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan
médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalité
cardiovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapport au
placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux
similaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%)
versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients
(0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovasculaire (11
patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous
olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%)
versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevé
d’évènements cardiovasculaires fatals. L’étude ORIENT (Olmesartan
Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial,
Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil en prévention secondaire chez
les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de
l’olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez
577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2
avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1
ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en
complément d’autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine II. Le critère d’évaluation principal composite
(délai d’apparition du premier évènement de doublement de la créatininémie,
d’insuffisance rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est
survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez
129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ;
p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez
40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par
placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès
cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil
versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19
(6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-
fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde
non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action
de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas
complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de
réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur
l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique,
augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce
qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de
bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est
régulé par l'angiotensine II et ainsi l'association à un ARAII tend à s'opposer
à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît
2 heures après le début du traitement par l'hydrochlorothiazide et le pic est
observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6-
12 heures. Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au
long cours avec l'hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et
de morbidité cardiovasculaires.
Efficacité et sécurité clinique
L'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide a un
effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction
augmentant en général avec les doses de chacun des composants.
Au cours d'études poolées contrôlées versus placebo, l'administration de
l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20
mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes
des pressions artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7
mmHg et 16/9 mmHg respectivement. L'âge ou le sexe ne modifient pas de
manière cliniquement significative la réponse au traitement. L'adjonction de
12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment
contrôlés par 20 mg d'olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une
réduction supplémentaire de la PAS/PAD en ambulatoire sur 24 heures, de
7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à la monothérapie par olmésartan
médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par
comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg,
respectivement. L'efficacité de l'association olmésartan
médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L'arrêt
d'un traitement par l'olmésartan médoxomil, associé ou non à
l'hydrochlorothiazide, n'a pas provoqué d'effet rebond. Les effets d'une
association de doses fixes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur la
mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus.
ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg
Les associations fixes d'olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide 40
mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été évaluées dans 3 études cliniques incluant
1482 patients hypertendus. Une étude clinique en double aveugle chez des
patients atteints d’hypertension artérielle essentielle a évalué l’efficacité de
l’association ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg versus 40 mg d’olmésartan
médoxomil en monothérapie (ALTEIS) avec la PAD moyenne en position
assise comme critère principal d’efficacité. La baisse de la PAS/PAD était de
-31,9/-18,9 mmHg avec l’association et de -26,5/-15,8 mmHg avec la
monothérapie (p<0,0001) après 8 semaines de traitement. Lors de la
deuxième phase de cette étude, en double aveugle mais non contrôlée, le
passage de 40 mg d’olmésartan médoxomil (ALTEIS) à ALTEISDUO 40
mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg à ALTEISDUO 40 mg/25 mg
chez les patients non-répondeurs a entraîné une baisse supplémentaire de la
PAS/PAD, confirmant ainsi que l’augmentation des doses permet d’améliorer
de manière significative le contrôle de la pression artérielle. Une deuxième
étude clinique en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, a
évalué l’efficacité de l’ajout d’hydrochlorothiazide chez les patients dont la
pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée après 8 semaines de
traitement par ALTEIS 40 mg. Soit les patients continuaient leur traitement par
ALTEIS 40 mg, soit ils recevaient en association 12,5 mg ou 25 mg
d’hydrochlorothiazide pendant 8 semaines. Un 4ème groupe de patients était
randomisé pour recevoir ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg. L’ajout de 12,5 mg ou
25 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné une baisse supplémentaire de la
PAS/PAD de -5,2/-3,4 mmHg (p<0,0001) et de -7,4/-5,3 mmHg (p<0,0001)
respectivement versus ALTEIS 40 mg seul. Une comparaison des patients
recevant ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et de ceux recevant ALTEISDUO 40
mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative de baisse de
la PAS de -2,6 mmHg en faveur de l’association des plus forts dosages
(p=0,0255) alors que la baisse observée de la PAD était de -0,9 mmHg. Les
mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) basées sur les
variations moyennes sur 24 heures, diurnes et nocturnes, de la PAD et de la
PAS ont confirmé les résultats des mesures conventionnelles de la pression
artérielle. Un autre essai en double aveugle, randomisé, a comparé
l’efficacité des associations ALTEISDUO 20 mg/25 mg et ALTEISDUO 40
mg/25 mg chez les patients dont la pression artérielle n’était pas suffisamment
contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. Après 8
semaines de traitement par l’association, la PAS/PAD était significativement
diminuée de -17,1/-10,5 mmHg pour ALTEISDUO 20 mg/25 mg et de -17,4/-
11,2 mmHg pour ALTEISDUO 40 mg/25 mg comparativement à la
monothérapie par olmésartan médoxomil. La différence des résultats des
mesures conventionnelles de la pression artérielle n’était pas statistiquement
significative entre les groupes de traitement, ce qui pourrait être expliqué par
l’effet dose-réponse linéaire des antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II comme l’olmésartan médoxomil. Cependant, une différence
statistiquement et cliniquement significative en faveur de ALTEISDUO 40
mg/25 mg comparativement à ALTEISDUO 20 mg/25 mg a été observée pour
la PAS et la PAD sur 24 heures, diurnes et nocturnes en MAPA. L’effet
antihypertenseur de ALTEISDUO était identique quels que soient l’âge, le
sexe et que les patients soient ou non diabétiques.
Le Médiel 2015 29
ALTEISDUO](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-30-320.jpg)
![Insuffisance hépatique
AXELER doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques « Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie
initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une
prise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une prise. Une
surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est
recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par des
diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Il n’y a pas d’expérience de
l’utilisation d’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère. Comme pour tout antagoniste calcique, la demi-vie de
l’amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la
fonction hépatique et les recommandations posologiques n’ont pas été
établies. Par conséquent, AXELER doit être administré avec précaution chez
ces patients. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été
étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être
débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation d’AXELER chez les
patients ayant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir
rubrique « Contre-indications »).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’AXELER chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par
exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris
au même moment chaque jour.
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l’un des
excipients (voir rubrique « Liste des excipients »). 2ème et 3ème trimestres
de la grossesse (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi » et « Grossesse et allaitement »). Insuffisance hépatique sévère
et obstruction des voies biliaires (voir rubrique « Propriétés
pharmacocinétiques »). L’association d’AXELER à des médicaments
contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un
diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubriques « Interactions avec d’autres médicaments et
autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). En
raison de la présence d’amlodipine, AXELER est également contre-indiqué
chez les patients présentant : une hypotension sévère, un choc (y compris un
choc cardiogénique), une obstruction de la voie d’éjection du ventricule
gauche (par exemple une sténose aortique de haut grade), une insuffisance
cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde en
phase aiguë.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients présentant une hypovolémie ou une déplétion sodée :
Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant
une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement
diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements,
en particulier après la première prise. Il est recommandé de corriger cette
situation avant l’administration d’AXELER ou d’instaurer une surveillance
médicale étroite au début du traitement.
Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-
aldostérone :
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de
façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone
(par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive
sévère ou une atteinte rénale sous jacente, y compris une sténose artérielle
rénale), le traitement par d’autres médicaments agissant sur ce système, tels
que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, a été associé à des
cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, d’oligurie ou, plus rarement, à des
cas d’insuffisance rénale aiguë.
Hypertension rénovasculaire :
Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque
les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose
de l’artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui
agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Insuffisance rénale et transplantation rénale :
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par
AXELER, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est
recommandé. L’utilisation d’AXELER est déconseillée chez les patients ayant
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir
rubriques « Posologie et mode d’administration » et «Propriétés
pharmacocinétiques »). Aucune donnée n’est disponible concernant
l’utilisation d’AXELER chez les patients ayant eu une transplantation rénale
récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale
(clairance de la créatinine < 12 ml/min).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),
d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren
augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou
d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés
pharmacodynamiques »). Néanmoins, si une telle association est considérée
comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la
surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la
fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC
et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une
néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique :
L’exposition à l’amlodipine et à l’olmésartan médoxomil est augmentée chez
les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Propriétés
pharmacocinétiques »). Des précautions doivent être prises lors de
l’administration d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée, la dose d’olmésartan médoxomil ne doit pas dépasser 20 mg (voir
rubrique « Posologie et mode d’administration »). Chez les patients
présentant une altération de la fonction hépatique, l’amlodipine doit être initiée
à la posologie la plus faible et doit être utilisée avec précaution, aussi bien
durant l’initiation du traitement que lors d’une augmentation de dose.
L’utilisation d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
Hyperkaliémie :
Comme avec les autres antagonistes de l’angiotensine II ou les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hyperkaliémie peut survenir au
cours du traitement, en particulier en cas d’insuffisance rénale et/ou
d’insuffisance cardiaque (voir rubrique « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions »). Une étroite surveillance de la
kaliémie est recommandée chez ces patients à risque. La prise concomitante
de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de
substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments
susceptibles d’augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc) doit
être faite avec précaution et s’accompagner d’un contrôle fréquent de la
kaliémie.
Lithium :
Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,
l’association au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie
hypertrophique obstructive :
En raison de la présence d’amlodipine, comme avec tous les autres
vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral
ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l’objet d’une
attention particulière.
Hyperaldostéronisme primaire :
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition
du système rénine-angiotensine. L’utilisation d’AXELER est donc
déconseillée chez ces patients.
Insuffisance cardiaque :
Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des
modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la
fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-
aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine
a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l'urée
sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au
décès. Les inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine dans AXELER, doivent
être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque, car ils peuvent augmenter le risque d’événements
cardiovasculaires futurs et la mortalité. Dans une étude à long terme de
l'amlodipine, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients présentant
une insuffisance cardiaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA),
l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le
groupe de patients traités par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir
rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »).
Entéropathies
De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poids
substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan
quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement
causées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Les biopsies
intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un
patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure
toute autre étiologie. L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être
envisagé lorsqu’aucune autre étiologie n’est identifiée. Dans les cas où les
symptômes disparaissent et qu’une entéropathie est confirmée par biopsie, le
traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris.
Différences ethniques :
Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la diminution
de la pression artérielle sous AXELER peut être légèrement plus faible chez
les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'un
taux de rénine bas dans cette population.
Le Médiel 2015 33
AXELER](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-34-320.jpg)
![toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe
olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo
(45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère
cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités
par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%).
Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires
chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%)
patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients
versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8
(2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez
3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.
Amlodipine (principe actif d’AXELER) :
L'amlodipine, composant d’AXELER, est un inhibiteur calcique qui inhibe
l’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux potentiel-
dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la fois aux
sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines.
L’amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec un
effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les
cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de l'amlodipine
résulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui
entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la pression
artérielle. Chez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une
diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet
hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas
d’administration prolongée n’a été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt
brutal du traitement n’a été observé. Après l'administration de doses
thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une
réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise ou
debout. Une utilisation au long cours de l’amlodipine ne s'accompagne pas de
modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques
de catécholamines. Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale
normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances
vasculaires rénales et augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que
le flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration
ou de la protéinurie. Dans les études hémodynamiques chez des patients
ayant une insuffisance cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des
tests d’effort chez des patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III
à IV selon la classification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné de
détérioration clinique objectivée par les exercices de résistance à l’effort, la
fraction d’éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des
symptômes. Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour
évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon
la classification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et des
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré que
l’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité ou du
risque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants
cardiaques. Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo
(PRAISE-2) évaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance
cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes
cliniques ni observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique
sous-jacente, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine
n’a pas eu d’effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même
population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés
d’œdème pulmonaire, bien que la différence de l’incidence de l’aggravation de
l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.
Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Traitement to
Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)
L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant
préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur
la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements
récents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40
mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport
à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12.5 à 25 mg/jour
dans l’hypertension légère à modérée. Au total, 33357 patients hypertendus
âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de
4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de
coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du
myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l’inclusion)
ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au
total 51,5%), diabète de type 2 (36,1%), cholestérol HDL <35 mg/dl (11,6%),
hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou
échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel (21,9%). Le critère d’évaluation
principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l’infarctus du
myocarde non fatal. Il n’a été observé aucune différence significative au niveau
du critère principal entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement à
base de chlortalidone : RR: 0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les
critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un
critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le
groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2%
versus 7,7% ; RR : 1,38 ; IC à 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il
n’a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause
entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone
: RR: 0,96 ; IC à 95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20.
Autres informations
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)
avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été
analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés
(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des
antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,
atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA
NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie,
ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur
l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité,
alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie,
d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également
applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs
propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas
être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout
d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients
atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou
sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès
d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus
fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les
évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que
l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus
fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Propriétés pharmacocinétiques
AXELER
Après administration orale d’AXELER, les concentrations plasmatiques
maximales de l’olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes respectivement en
1,5 - 2h et 6 - 8 heures. La vitesse et le taux d'absorption des deux
substances actives d’AXELER sont équivalents à la vitesse et au taux
d'absorption suivant la prise des deux composants séparément sous forme de
comprimés. La nourriture n’affecte ni la biodisponibilité de l’olmésartan ni celle
de l'amlodipine contenus dans AXELER.
Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) :
Absorption et distribution
L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption par le
tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases de la
muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite
pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan
médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été
décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue
d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique
maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures
suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration
orale d’une dose unique, la concentration plasmatique d’olmésartan
augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu’à 80 mg.
L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan, celui-ci peut
être administré aussi bien au cours qu’en dehors des repas. Le sexe des
patients ne modifie pas de manière cliniquement significative les propriétés
pharmacocinétiques de l’olmésartan. L’olmésartan se fixe fortement aux
protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des
interactions compétitives entre l’olmésartan et les autres médicaments à forte
liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible,
comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre
l’olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation d’olmésartan aux cellules
sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le
volume de distribution moyen est faible (16 - 29 l).
Biotransformation et élimination
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est relativement lente par
rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique
d’olmésartan médoxomil radiomarqué (14C), 10 à 16% de la radioactivité sont
excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant
l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d’une
disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l’olmésartan
absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire
(60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à
l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle entéro-
hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de l’olmésartan étant
éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une
obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-
indications »). Après administration orale répétée, la demi-vie terminale
d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état d’équilibre est
atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a été observée
après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d’environ 0,5-
0,7l/h; et est indépendante de la dose.
Interactions médicamenteuses Colesevelam, agent chélateur des acides
biliaires
L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750
mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une
diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39 % de l’AUC de
Le Médiel 2015 37
AXELER](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-38-320.jpg)
![Surdosage
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension parfois
associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence,
états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent
survenir.
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits
ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à
restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à
normalisation.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise
du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de
soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion
volémique.
Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voir Propriétés
pharmacocinétiques).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
GROUPE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : PERINDOPRIL ET
DIURETIQUES, Code ATC : C09BA04.
BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est l'association de périndopril, sel d’arginine, un
inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un
diurétique chlorosulfamoylé.
Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des
composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à
l'action additive des deux produits associés.
Mécanisme d’action
LIÉ À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :
BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets
antihypertenseurs des deux composants.
LIÉ AU PÉRINDOPRIL :
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de
l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais
également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et
d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en
heptapeptides inactifs.
Il en résulte :
• une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
• une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant
plus de rétrocontrôle négatif,
• une baisse des résistances périphériques totales avec une action
préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette
baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie
réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets
ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate,
les autres métabolites étant inactifs.
Le périndopril réduit le travail du coeur :
• par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une
modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la
précharge,
• par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la
postcharge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :
• une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
• une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
• une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index
cardiaque,
• une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
LIÉ À L’INDAPAMIDE :
L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux
diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la
réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente
l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,
l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse
et exerçant une action antihypertensive.
Effets pharmacodynamiques
LIÉS À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :
Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg exerce un
effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles
diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet
antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est
obtenue en moins de 1 mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne
s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,
l'administration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des
effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits
administrés seuls.
PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de l’association
périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire
gauche (HVG).
Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un
index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >
100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de
traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril
arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La
posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression
artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril
arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls
34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit
2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec
énalapril 10 mg).
À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus
importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le
groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients
randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était
de -8,3 g/m2 (IC 95 % [-11,5, -5,0], p < 0,0001).
Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg
(soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg.
Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre
les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de ?5,8
mmHg (IC 95 % [-7,9, -3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique
et de -2,3 mmHg (IC 95 % [-3,6, -0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle
diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.
LIÉS AU PÉRINDOPRIL :
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à
modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles
systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise
unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se
situe aux environs de 80 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout
de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension
artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des
qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications
histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de
l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une
synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique
thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique
seul.
LIÉS À L’INDAPAMIDE :
L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge
pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que
faiblement ses propriétés diurétiques.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la
compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires
périphériques totales et artériolaires.
Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et
apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables
continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher
à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu,
que l’indapamide :
• respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et
HDL-cholestérol,
• respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu
diabétique.
Propriétés pharmacocinétiques
LIÉES À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :
L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs
paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.
LIÉES AU PÉRINDOPRIL :
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril
est de 1 heure.
46 Le Médiel 2015
BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-47-320.jpg)
![Associations à prendre en compte
+ Diurétiques
Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion
hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après
l’instauration d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué
en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel
avant d’instaurer le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie
de périndopril progressivement.
+ Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des
IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,
vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients
recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont
périndopril) de façon concomitante.
Liées à l’amlodipine
Associations déconseillées
+ Dantrolène (perfusion)
Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire
létaux ont été observés en association à une hyperkaliémie après
l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque
d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante
d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine, chez les patients susceptibles de
présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de
l’hyperthermie maligne.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Inducteurs du CYP3A4
Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur
l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par
exemple, la rifampicine, le millepertuis [hypericum perforatum]) peut entraîner
une diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine
doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4.
+ Inhibiteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés
du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels
que l’érythromycine ou la clarythromycine, le vérapamil ou le diltaziem) peut
donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique
d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques
peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance
clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.
Associations à prendre en compte
Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres
médicaments présentant des propriétés antihypertensives.
Autres associations
Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les
propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou
la ciclosporine.
L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de
pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être
augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation
des effets hypotenseurs.
Liées au COVERAM
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle,
de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur si
nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs (tels que bêtabloquants) et vasodilatateurs
L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effets
hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de
trinitrine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut provoquer
une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent
être considérée avec prudence.
+ Corticostéroïdes, tétracosactide
Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des
corticostéroïdes).
+ Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,
térazosine)
Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque
d’hypotension orthostatique.
+ Amifostine
Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine.
+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques
Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque
d’hypotension orthostatique.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances
présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de
COVERAM est déconseillée pendant le 1er
trimestre de la grossesse.
COVERAM est contre-indiqué pendant le 2e
et 3e
trimestres de la grossesse.
COVERAM est déconseillé pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution
doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le
traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.
Grossesse
Lié au périndopril
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la
grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e
et 3e
trimestres de la
grossesse (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de
malformation après exposition aux IEC au 1er
trimestre de la grossesse ne
permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de
malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement par
IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui
envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour
un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est
connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,
oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le
nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir Données
de sécurité préclinique). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre
de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin
de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés
de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Lié à l’amlodipine
Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse
n’a pas été établie.
Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses
élevées (voir Données de sécurité préclinique)
L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune
alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même
présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.
Allaitement
Lié au périndopril
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril
au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable
d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant
l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Lié à l’amlodipine
Il n’a pas été établi si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel.
La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou
d’interrompre le traitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte
du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par
l’amlodipine pour la mère.
Fertilité
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du
spermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par des
inhibiteurs calciques.
Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de
l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets
indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir Données de
sécurité préclinique).
EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER
DES MACHINES
Les effets de COVERAM sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines n’ont pas été étudiés.
L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par
l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une
fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.
Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.
EFFETS INDESIRABLES
Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement
avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la
classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <
1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne
pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Le Médiel 2015 57
COVERAM®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-58-320.jpg)
![Investigations
Augmentation du poids, Peu fréquent -
diminution du poids
Élévation de la bilirubine
sérique et des - Rare
enzymes hépatiques
Augmentation de l’urée
sanguine et de la créatinine
sérique, hyperkaliémie (voir - Inconnu
Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi)
Information supplémentaire liée à l’amlodipine
Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout
effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et
réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:
www.ansm.sante.fr
SURDOSAGE
Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de COVERAM
chez l'homme.
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez
l'homme est limitée.
Symptômes : Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important
peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle
tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et
probablement prolongées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le
décès, ont été rapportées.
Traitement : Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage
en amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une
surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une
surélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie et
du débit urinaire.
Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la
pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son
utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut
être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires
sains, l’utilisation de charbon jusqu’à 2 heures après l’administration
d’amlodipine 10mg a montré une réduction du taux d’absorption de
l’amlodipine.
Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse
n’apportera probablement aucun bénéfice.
Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Les
symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension,
un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une
hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des
vertiges, de l’anxiété et de la toux.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion
intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une
hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible,
une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par
hémodialyse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Un
pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les
signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en
créatinine doivent être continuellement contrôlés.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
et inhibiteurs calciques.
Code ATC : C09BB04.
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en
angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette
enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la
conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant
la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma,
conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par
inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une
diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité
des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi
à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer
à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de
leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate.
Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère,
modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et
diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à
une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin
périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration
glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise
unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de
l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les
patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er
mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression
artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été
confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio
média/lumen des petites artères.
Patients avec maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont
été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril
arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe
clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation
coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur
thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants
et des bêta-bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité
cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque
récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg
(équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une
réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du
Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à
une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principal a
été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde
et/ou de revascularisation.
Amlodipine
L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille
des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique)
et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle
cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au
niveau du muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été
complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique
totale par les deux mécanismes d’action suivants :
L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance
périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’une
baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en
oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.
Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également une
vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois
dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation
augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des
spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor).
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir
une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position
couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de l’amlodipine
permet d’éviter les accès d’hypotension.
Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine
augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le délai
d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois
la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de
glycéryl.
L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie
pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les
patients présentant asthme, diabète ou goutte.
Le Médiel 2015 59
COVERAM®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-60-320.jpg)
![Patients atteints de coronaropathies
L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez
les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’une étude
indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée
versus placebo chez 1 997 patients - Comparaison de l’amlodipine et de
l’énalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étude CAMELOT).
Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5-10 mg, 673 ont
été traités par de l’énalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en
complément d’un traitement standard par les statines, les ß-bloquants, les
diurétiques et l’aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d’efficacité
sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement
par amlodipine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations
pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints
de coronaropathies.
Tableau 1. Incidence des critères d’évaluation cliniques significatifs de
l’étude CAMELOT
Taux d’événements cardiovasculaires, nombre (%) Amlodipine vs
placebo
Critères d’évaluation Amlo- Placebo Éna Risque Valeurs
dipine -lapril relatif de p
(95 %)
Critère principal 110 151 136 0,69 0,003
Événements (16,6) (23,1) (20,2) (0,54-0,88)
indésirables
cardio-vasculaires
Composants individuels
Revascularisation 78 103 95 0,73 0,03
coronaire (11,8) (15,7) (14,1) (0,54-0,98)
Hospitalisation 51 84 86 0,58 0,002
pour angor (7,7) (12,8) (12,8) (0,41-0,82)
IDM non fatal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 0,73 0,37
(1,6) (0,37-1,46)
AVC ou AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 0,15
(0,19-1,32)
Mortalité 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 0,27
cardio-vasculaire (0,48-12,7)
Hospitalisation 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 0,46
pour ICC (0,14-2,47)
Réanimation après 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
arrêt cardiaque
Apparition d’une 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 0,24
maladie vasculaire (0,50-13,4)
périphérique
Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle de
confiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique
transitoire; AVC, Accident vasculaire cérébral.
Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des
épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque
de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune
détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.
Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des
patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de
la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que
l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de
mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.
Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)
sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes
NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou
sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables
d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu
aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même
population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des notifications
d’œdème pulmonaire.
Étude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT)
Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances :
l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j
(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à
un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients
atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.
Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été
randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients
avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant
un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral > 6
mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 %
au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une
hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou
échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).
Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou
d’infarctus du myocarde non fatal.
L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre
le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % [0,90-
1,07] p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance
cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été
significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au
groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95 % [1,25-1,52] p <
0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la
mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone,
RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20).
Propriétés pharmacocinétiques
Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus
dans COVERAM ne sont pas significativement différents de ceux observés,
respectivement, dans les formulations individuelles.
Périndopril
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril
est de 1 heure.
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le
métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril
produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du
périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa
biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en
une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son
exposition plasmatique.
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre
du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est
de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle
est concentration-dépendante.
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction
libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4
jours.
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez
les insuffisants cardiaques et rénaux (voir Posologie et mode
d’administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un
contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la
clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la
quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,
aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode
d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Amlodipine
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est
totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la
prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume
de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont
montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux
protéines plasmatiques.
La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliments.
La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet
une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement
métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et
60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration
plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et
chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a
tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe
(ASC) et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la
demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge des patients
étudiés.
Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : Des données cliniques très
limitées sont disponibles concernant l’administration de l’amlodipine chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints
d’insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant
d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %.
DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril
(chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages
réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et
le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.
Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des
effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et
60 Le Médiel 2015
COVERAM®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-61-320.jpg)
![provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un
heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma,
conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par
inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une
diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité
des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi
à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer
à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de
leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate.
Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère,
modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et
diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à
une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin
périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration
glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise
unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de
l’ordre de 87 - 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les
patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier
mois de traitement et se maintient sans échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression
artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été
confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio
media/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.
L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque
d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Insuffisance cardiaque (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement)
Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la
postcharge.
Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :
une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index
cardiaque.
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de
périndopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère
à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la pression
artérielle par rapport au placebo.
Patients atteints d’une maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont
été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10
mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe
clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation
coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de
leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des
hypolipémiants et des bêtabloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité
cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque
récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg (équivalent à
périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue
significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20
%, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une
RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < ’infarctus du myocarde et/ou de
revascularisation.
Propriétes pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril
est de 1 heure.
Le périndopril est une prodrogue.
27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans le
compartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus
du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic
de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa
biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise
quotidienne unique le matin avant le repas.
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa
concentration plasmatique.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre
du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est
de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et est
concentration-dépendante.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction
libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4
jours.
Population particulière
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez
les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette
insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la
clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la
quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,
aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. « Posologie et mode
d’administration » et « Mises en gardes spéciales et précautions
particulières d’emploi »).
Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril
(chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages
réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et
le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.
Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des
effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et
les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et
post-natale ont été observées. La fécondité n’a pas été altérée chez les rats
mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez
les rats et les souris.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Durée de conservation
3 ans.
Précautions particulières de conservation
Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 et 90 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de
débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel
dessiccant.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
COVERSYL 2,5 mg : 34009 366 587 5 2 : 30 comprimés en pilulier
(Polypropylène) /
34009 366 590 6 3 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène)
COVERSYL 5 mg : 34009 366 595 8 2 : 30 comprimés en pilulier
(Polypropylène) /
34009 366 598 7 2 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène)
COVERSYL 10 mg : 34009 366 603 0 4 : 30 comprimés en pilulier
(Polypropylène) /
34009 366 607 6 2 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène)
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
25/11/2004
25/11/2009.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Janvier 2014.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Liste I.
Prix :
• COVERSYL 2,5 mg : 7,74 € (30 cp) - 21,76 € (90 cp)
• COVERSYL 5 mg : 10,79 € (30 cp sécables) - 30,37 € (90 cp sécables)
66 Le Médiel 2015
COVERSYL®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-67-320.jpg)
![Formotérol :
Le formotérol est un agoniste β2-adrénergique sélectif qui induit une
relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction.
L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1 à 3 minutes
après l’inhalation, et il persiste 12 heures après l’inhalation d’une dose unique.
Données cliniques :
L’efficacité des deux composants d’Innovair NEXThaler, poudre pour
inhalation a été évaluée au cours de trois études distinctes en comparaison à
la formulation en solution pour inhalation pressurisée à 100 μg/6 μg chez des
patients atteints d’un asthme persistant modéré à sévère. Globalement, les
résultats sont en faveur d’une équivalence d’efficacité entre les 2 inhalateurs
pour les doses de 1 et 2 inhalations deux fois par jour.
Au cours d’une première étude, l’objectif principal a été l’évaluation de
l’efficacité du composant corticostéroïde inhalé mesurée sur la
bronchodilatation (évalué par la mesure du volume expiratoire maximal par
seconde avant administration de la dose [VEMS prédose]). Une amélioration
cliniquement significative du VEMS prédose a été observée dans la
population des 696 patients atteints d’un asthme modéré à sévère par rapport
à l’inclusion, après une période de traitement de trois mois avec une
inhalation deux fois par jour et deux inhalations deux fois par jour des deux
formulations. L’augmentation moyenne observée était d’au moins 250 ml. Il
n’a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative sur le
VEMS prédose entre Innovair NEXThaler poudre pour inhalation et la solution
pour inhalation pressurisée, aux doses étudiées. Une relation dose-effet
significative a été observée pour le débit expiratoire de pointe (DEP) matinal.
La relation dose-effet n’a pas atteint le seuil statistique de significativité pour
le VEMS prédose. Le contrôle de l’asthme, mesuré par les scores des
symptômes matinaux et vespéraux et le pourcentage de jours sans
symptômes, était significativement amélioré entre le début et la fin de la
période de traitement, notamment avec les deux doses élevées, avec
chacune des formulations.
Dans la seconde étude, l’objectif principal a été l’évaluation de l’efficacité du
composant β2-agoniste de longue durée d’action d’Innovair NEXThaler. Dans
cette étude, l’effet bronchodilatateur a été évalué jusqu’à 12 heures après
l’administration de doses uniques, par des mesures spirométriques
successives du VEMS (calcul de l’aire sous la courbe [ASC] du VEMS sur une
période couvrant au moins 80 % de la durée d’action du formotérol).
L’administration d’une inhalation et de quatre inhalations des deux substances
actives ont significativement amélioré l’ASC0-12 du VEMS comparativement
au placebo. La non-infériorité a été établie pour Innovair NEXThaler poudre
pour inhalation par rapport à la formulation en solution pour inhalation
pressurisée pour chacune des doses étudiées. La relation dose-effet était
statistiquement significative pour les deux formulations entre les doses
faibles et élevées.
Dans la troisième étude, après une période avant inclusion de quatre
semaines au cours de laquelle l’association fixe de dipropionate de
béclométasone et de formotérol en solution pour inhalation pressurisée a été
administrée à la dose d’une inhalation deux fois par jour, 755 patients
asthmatiques contrôlés ont été randomisés pour recevoir un traitement de huit
semaines avec la même solution pour inhalation pressurisée, avec Innovair
NEXThaler poudre pour inhalation ou avec 100 μg par dose de dipropionate
de béclométasone en poudre pour inhalation. Tous les traitements étaient
administrés à la dose d’une inhalation deux fois par jour. L’objectif principal
était le changement entre les valeurs initiales et l’ensemble de la période de
traitement du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal moyen. Après huit
semaines de traitement, il n’a pas été mis en évidence de différence sur le
critère principal entre les deux inhalateurs délivrant les associations
médicamenteuses, tous les deux ayant été significativement plus efficaces
que le dipropionate de béclométasone en monothérapie. Aucune différence
n’a été observée entre les deux inhalateurs d’association au niveau des
mesures symptomatiques, notamment sur le score des symptômes évalué
par un questionnaire du contrôle de l’asthme et sur le nombre de jours sans
traitement bronchodilatateur utilisé pour traiter les symptômes de l’asthme.
Une étude en ouvert contre placebo a été effectuée pour vérifier que le débit
inspiratoire pouvant être généré avec l’inhalateur NEXThaler n’était pas
influencé par l’âge du patient, ni par la pathologie ou sa sévérité afin d’établir
si le dispositif permettait la libération du médicament chez tout type de patient.
Le critère principal a été le pourcentage de patients de chaque tranche d’âge
et de chaque groupe de maladie en mesure d’activer l’inhalateur. Quatre-
vingt-neuf patients, âgés de 5 à 84 ans, comprenant des patients atteints d’un
asthme modéré et sévère (respectivement VEMS > 60 % et ≤ 60 % des
valeurs théoriques), et des patients atteints de bronchopneumopathies
chroniques obstructives (BPCO) modérées et sévères (respectivement VEMS
≥ 50 % et < 50 % des valeurs théoriques) ont participé à l’étude. Tous les
patients étudiés, quel que soient leur âge, leur maladie et la sévérité de la
maladie, ont été en mesure de générer un débit inspiratoire suffisant pour
activer l’inhalateur NEXThaler.
Population pédiatrique :
L’Agence européenne du médicament (EMA) a différé l’obligation de
soumettre les résultats d’études dans l’asthme avec Innovair NEXThaler pour
les tranches d’âge pédiatriques de 5 à 11 ans et de 12 à 17 ans.
A ce jour, aucune expérience clinique sur Innovair NEXThaler n’est disponible
chez les enfants âgés de 5 à 11 ans, et les données disponibles chez des
adolescents âgés de 12 à 17 ans sont limitées.
Au cours d’une étude clinique randomisée de 3 mois, 162 adolescents âgés
de 12 à 17 ans atteints d’un asthme modéré à sévère ont reçu soit Innovair
NEXThaler soit la formulation en solution pour inhalation pressurisée
correspondante, à la dose de 1 ou 2 inhalations deux fois par jour. La variation
du VEMS prédose mesurée à la fin du traitement a été supérieure chez les
adolescents par rapport aux adultes.
Cf également Posologie/Mode d’administration et Effets indésirables pour des
informations sur l’utilisation pédiatrique.
PHARMACOCINÉTIQUE
Dipropionate de béclométasone :
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d’une faible
affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée
par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-
monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique
est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme :
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé
par les poumons ; avant l’absorption, il est largement transformé en son
métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l’effet
d’estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique
du métabolite actif est liée à l’absorption pulmonaire et à l’absorption gastro-
intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de
béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, en raison de sa
transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone, une
partie de la dose absorbée l’est en tant que métabolite actif.
L’exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose
inhalée.
Après inhalation de la solution en flacon pressurisé, la biodisponibilité absolue
est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone
inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de
béclométasone et de son métabolite actif se caractéri se par une cl ai rance
pl asmati que él evée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un
volume de distribution à l’état d’équilibre faible pour le dipropionate de
béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour
son métabolite actif (424 litres).
Le dipropionate de béclométasone est métabolisé principalement (82 %) en
son métabolite actif, le 17- monopropionate de béclométasone.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87 %).
Excrétion :
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie
fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L’excrétion
rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est
négligeable. La demi-vie d’élimination terminale est de 0,5 heure pour le
dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate
de béclométasone.
Populations particulières :
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée
chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Compte tenu de la métabolisation très rapide du dipropionate de
béclométasone par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le
sérum, les poumons et le foie en des métabolites polarisés (21-
monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone
et béclométasone), la modification de la pharmacocinétique et du profil de
tolérance du dipropionate de béclométasone en cas d’insuffisance hépatique
est peu probable.
Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n’ont pas été retrouvés
dans les urines. Par conséquent, l’augmentation de l’exposition systémique
en cas d’insuffisance rénale est peu probable.
Formotérol :
Absorption et distribution :
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le
tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après
administration à l’aide d’un aérosoldoseur est comprise entre 60 % et 90 %.
Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-
intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif
inchangé sont atteintes en l’espace de 0,5 à 1 heure après administration
orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61
à 64 %, avec 34 % de liaison à l’albumine. Dans la fourchette des
concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n’a pas observé de
phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie
d’élimination est de 2 à 3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après
l’inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol.
Métabolisme :
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation
métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau
du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif.
La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation
suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2’-hydro- xyle.
Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450
interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation
métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux
concentrations thérapeutiques, le formotérol n’induit pas d’inhibition des iso-
enzymes du CYP450.
Excrétion :
L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d’un
inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la des doses
allant de 12 à 96 μg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés
respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au
vu des concen- trations plasmatiques enregistrées après l’inhalation d’une
dose unique de 120 μg chez 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination
terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S)
représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé
80 Le Médiel 2015
INNOVAIR NEXThaler®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-81-320.jpg)
![Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de
pointes (l’hypokaliémie est un facteur de risque).
L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d’introduire
cette association. L’état clinique, les électrolytes plasmatiques et l’ECG sont
à surveiller.
Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointes
en présence d’une hypokaliémie.
+ AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, les
salicylés à forte dose ( ≥3 g/jour)
Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide.
Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de
la filtration glomérulaire). Hydrater le patient ; surveiller la fonction rénale en
début de traitement.
+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)
Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors
de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en
cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujets porteurs
de sténose de l'artère rénale).
Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut
avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :
• soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et
ensuite réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire,
• soit administrer des doses initiales faibles de l'IEC et augmenter
progressivement.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible
d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant
associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie)
au cours des premières semaines du traitement par l'IEC.
+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et
minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre
particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique concomitante.
Utiliser des laxatifs non stimulants.
+ Digitaliques
L’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, adapter le traitement.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le patient, surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Associations à prendre en compte
+ Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,
triamtérène)
Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la
survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les
patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à
exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu,
reconsidérer le traitement.
+ Metformine
Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine
déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à
l’association avec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de
l'anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135
μmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 μmoles/l) chez la femme.
+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré
d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses
importantes de produits de contraste iodés.
Réhydratation avant administration du produit iodé.
+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet
additif).
+ Calcium (sels de)
Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
+ Ciclosporine, Tacrolimus
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux
circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Liées à l’amlodipine
Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillation ventriculaire et
de collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec
une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par
voie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter
l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez
les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la
prise en charge de l’hyperthermie maligne.
L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de
pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être
augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation
des effets hypotenseurs.
Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec des
inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase,
antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la
clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation
significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction
clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez
le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la
dose pourront être nécessaires.
Inducteurs du CYP3A4 : Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des
inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante
d’inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis
[Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration
plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution en
association avec les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4.
Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments :
Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres
médicaments présentant des propriétés antihypertensives.
Dans les études cliniques d’interactions, l’amlodipine n’a pas affecté les
propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou
la ciclosporine.
Simvastatine : La co-administration de doses répétées de 10 mg d’amlodipine
et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de l’exposition à
la simvastatine de 77% par rapport à l’administration de simvastatine seule.
Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients
prenant de l’amlodipine.
Grossesse et allaitement
Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances
présentes dans l’association sur la grossesse et l’allaitement :
NATRIXAM est déconseillé durant la grossesse.
NATRIXAM est contre-indiqué durant l’allaitement.
Grossesse
Lié à l’indapamide
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3e trimestre de
la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit
sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et
un retard de la croissance intra-utérine.
Par ailleurs, de rares cas d’hypoglycémies et de thrombocytopénies chez des
nouveau-nés ont été rapportés lors d’expositions proches du terme.
Lié à l’amlodipine
Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse
n’a pas été établie.
Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses
élevées (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Allaitement
Lié à l’indapamide
L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement
lié aux diurétiques thiazidiques ayant été associés lors de l’allaitement, dans
la diminution, voire l’arrêt de la lactation. Une hypersensibilité aux dérivés
sulfamidés, et une hypokaliémie peuvent survenir.
Lié à l’amlodipine
Il n’est pas établi si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel.
Fertilité
Lié à l’indapamide
L’indapamide n’a pas d’effet sur la reproduction ou la fertilité.
Lié à l’amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des
spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des
inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant
l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le
rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir
Rubrique Données de sécurité préclinique).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NATRIXAM a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines :
• L’indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles
en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez
certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association
à un autre médicament antihypertenseur.
Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
peut être diminuée.
• L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par
l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une
fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des
précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’indapamide et
l’amlodipine administrés séparément sont la somnolence, des
étourdissements, des céphalées, des palpitations, des bouffées
vasomotrices, des douleurs abdominales, des nausées, des œdèmes des
chevilles, des œdèmes et de la fatigue.
92 Le Médiel 2015
NATRIXAM®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-93-320.jpg)
![Le Médiel 2015 95
NATRIXAM®
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la
compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales
et artériolaires.
L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et
apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables
continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher
à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu,
que l’indapamide :
• respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et
HDL-cholestérol,
• respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d’amlodipine permet
d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en
position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de
l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.
L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie
pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les
patients présentant asthme, diabète ou goutte.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
L’effet de NATRIXAM sur la morbidité et la mortalité n’a pas été établi.
Concernant l’amlodipine, une étude randomisée en double aveugle de
morbimortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effets de
nouvelles substances : l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du
lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de
première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j,
chez des patients présentant une hypertension artérielle légère à modérée.
Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été
randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients
avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire
incluant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire
cérébral > 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à
l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C <
35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par
électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).
Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou
d’infarctus du myocarde non fatal.
L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre
le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95 % IC [0,90-
1,07] p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance
cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été
significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au
groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % IC [1,25-1,52] p <
0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la
mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone,
RR 0,96 (95 % IC [0,89-1,02] p = 0,20).
Population pédiatrique
Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation de NATRIXAM
chez les enfants.
L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a fait exemption de l’obligation
de soumettre les résultats des études cliniques de NATRIXAM dans tous les
sous-ensembles de population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique
Posologie et mode d’administration pour les conditions d’utilisation chez les
enfants).
Propriétés pharmacocinétiques
La co-administration d’indapamide et d’amlodipine ne modifie pas les
propriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur
prise séparée.
Indapamide
L’indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération
modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au
sein d'un support qui permet une libération ralentie d’indapamide.
Absorption
La fraction libérée d’indapamide est rapidement et totalement absorbée par le
tractus digestif.
La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a
pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.
Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heures environ
après la prise. La répétition des prises permet de limiter les variations des
concentrations sanguines entre deux prises.
Il existe une variabilité intra-individuelle.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18
heures).
L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.
Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %)
sous forme de métabolites inactifs.
Populations à haut risque
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
Amlodipine
L’amlodipine est présentée sous une forme galénique à libération immédiate.
Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est
totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la
prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume
de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont
montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux
protéines plasmatiques.
La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliment.
Biotransformation / élimination
La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet
une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement
métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère
et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant
l’administration d’amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance
hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une
clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et
d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %.
Utilisation chez les patients âgés
Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale de
l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez
les patients âgés, la clairance de l’amlodipine à tendance à diminuer,
entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-
vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination
chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a été
conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.
Données de sécurité préclinique
NATRIXAM n’a pas été étudié dans des études non-cliniques.
Indapamide
Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces
animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation
des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des
études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse
ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de
l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sont négatifs.
La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Amlodipine
Reprotoxicité :
Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la
mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de
la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale
recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.
Altération de la fertilité :
Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par
l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant
l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose
maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2
).
Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats ont été traités
par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la
dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, il a été observé une
diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la
testostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de
spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Pouvoirs cancérigène et mutagène :
Les rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant 2
ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes
de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe de cancérogénicité.
La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose
clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/ m2
) a été
proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.
Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce
soit au niveau génique ou chromosomique.
*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau : hypromellose (E464), lactose monohydraté, stéarate de magnésium
(E572), povidone (E1201), silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de
calcium dihydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique
(E468), amidon de maïs prégélatinisé.
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate
de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172)
uniquement dans NATRIXAM 1,5 mg/10 mg.
Durée de conservation
24 mois
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en PVC/Aluminium : boites 2x15 (30) comprimés ou 6x15 (90)
comprimés.](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-96-320.jpg)
![obtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne
s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,
l'administration concomitante de périndopril et indapamide a entraîné des
effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits
administrés seuls.
L’effet de l’association faiblement dosée PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg sur la
morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pas été étudié.
PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de l’association
périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire
gauche (HVG).
Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un
index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2
chez l’homme et >
100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de
traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril
arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La
posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression
artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril
arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls
34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit
2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec
énalapril 10 mg).
À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus
importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2
) que dans le
groupe énalapril (-1,1 g/m2
) dans la population totale des patients randomisés.
La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2
(IC 95 % [-11,5, -5,0], p < 0,0001).
Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg
(soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg.
Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre
les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8
mmHg (IC 95 % [-7,9, -3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique
et de -2,3 mmHg (IC 95 % [-3,6, -0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle
diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.
LIÉS AU PÉRINDOPRIL :
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à
modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles
systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise
unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se
situe aux environs de 80 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout
de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension
artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des
qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications
histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de
l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une
synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique
thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
LIÉS À L’INDAPAMIDE :
L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge
pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que
faiblement ses propriétés diurétiques.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la
compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires
périphériques totales et artériolaires.
Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et
apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables
continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher
à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu,
que l’indapamide :
• respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et
HDL-cholestérol,
• respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu
diabétique.
Propriétés pharmacocinétiques
LIÉES À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg :
L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs
paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.
LIÉES AU PÉRINDOPRIL :
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril
est de 1 heure.
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le
métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril
produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du
périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa
biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en
une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son
exposition plasmatique.
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre
du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est
de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle
est concentration-dépendante.
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction
libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4
jours.
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez
les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette
insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques :
la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,
la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,
aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode
d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
LIÉES À L’INDAPAMIDE :
L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après
la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18
heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %)
sous forme de métabolites inactifs.
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
Données de sécurité préclinique
PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle
de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas
potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité
digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par
rapport au périndopril).
Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses
largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.
Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et
l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou
tératogène.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Durée de conservation
3 ans.
Précautions particulières de conservation
Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
• 34009 378 232 2 7 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 1.
• 34009 378 234 5 6 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 3.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
13/02/2007.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Août 2012.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Liste I.
Prix : 30 comprimés : 9,42 €
90 comprimés : 26,51 €.
Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités.
THERVAL Médical
Info médic :
35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx
Tél : 01 55 72 60 00
Site web : http://www.servier.fr
Les Laboratoires Servier : 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx
Le Médiel 2015 101
PRETERAX®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-102-320.jpg)
![102 Le Médiel 2015
PRILIGY®
PRILIGY®
Chlorhydrate de dapoxétine
Comprimé pelliculé de 30 mg
Comprimé pelliculé de 60 mg
Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé
Casher pour pâque
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 comp
PRILIGY 30 mg comprimé pelliculé
Dapoxétine 30 mg
Excipient à effet notoire : Lactose 45,88 mg
PRILIGY 60 mg comprimé pelliculé
Dapoxétine 60 mg
Excipient à effet notoire : Lactose. 91,75 mg
Liste des excipients :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171),
triacétine, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
PRILIGY 30 mg, comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes, d’environ 6,5 mm de
diamètre avec sur une face la mention « 30 » marquée dans un triangle.
PRILIGY 60 mg, comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes d’environ 8 mm de diamètre
avec sur une face la mention « 60 » marquée dans un triangle.
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
PRILIGY est indiqué dans le traitement de l'éjaculation précoce (EP) chez les
hommes adultes âgés de 18 à 64 ans.
PRILIGY doit uniquement être prescrit aux patients regroupant tous les
critères suivants :
• Temps de latence d'éjaculation intravaginale (IELT) inférieur à deux
minutes ; et
• Ejaculation qui, de façon permanente ou récurrente, survient avec une
stimulation sexuelle minimale, avant, pendant ou peu de temps après la
pénétration et avant que le patient ne le souhaite ; et
• Souffrance personnelle importante ou difficultés interpersonnelles
comme conséquence de l'EP ; et
• Mauvais contrôle de l’éjaculation ; et
• Des antécédents d'éjaculation précoce dans la majorité des rapports
sexuels au cours des 6 derniers mois.
PRILIGY doit être administré uniquement comme traitement à la demande
avant une activité sexuelle prévue.
PRILIGY ne doit pas être prescrit pour retarder l'éjaculation chez les hommes
qui n'ont pas été diagnostiqués avec une EP.
Posologie et mode d’administration
Posologie
Hommes adultes (âgés de 18 à 64 ans)
La dose initiale recommandée pour tous les patients est de 30 mg, prise
suivant les besoins environ 1 à 3 heures avant l’activité sexuelle. Le
traitement par PRILIGY ne doit pas être initié à la dose de 60 mg.
PRILIGY n'est pas destiné à une utilisation quotidienne en continu. PRILIGY
doit être pris seulement lorsqu'une activité sexuelle est prévue. PRILIGY ne
doit pas être pris plus d’une fois par 24 heures.
Si la réponse individuelle à 30 mg est insuffisante et si le patient n'a pas subi
d’effets indésirables modérés ou graves ou de symptômes précurseurs
potentiels évocateurs d'une syncope, la dose pourrait être augmentée à une
dose maximale recommandée de 60 mg, prise selon les besoins environ 1 à
3 heures avant l'activité sexuelle. L'incidence et la sévérité des évènements
indésirables sont plus élevées avec la dose de 60 mg.
Si le patient a présenté des réactions orthostatiques à la dose initiale, aucune
augmentation de dose à 60 mg ne doit être réalisée (voir rubrique « Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi »).
Une évaluation minutieuse du bénéfice risque individuel de PRILIGY doit être
effectuée par le médecin après les quatre premières semaines de traitement
(ou au moins après 6 doses de traitement) pour déterminer si la poursuite du
traitement par PRILIGY est appropriée.
Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité de PRILIGY au delà de 24
semaines sont limitées. Le besoin clinique de poursuivre et l'équilibre du
bénéfice-risque du traitement par PRILIGY doivent être réévalués au moins
tous les six mois.
Sujets âgés (65 ans et plus)
L’efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies chez les patients
âgés de 65 ans et plus (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de PRILIGY dans la population pédiatrique
dans l’indication de l’éjaculation précoce.
Patients insuffisants rénaux
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée. L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques «
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés
pharmacocinétiques »).
Patients insuffisants hépatiques
PRILIGY est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée et sévère (Child Pugh - Classe B et C) (voir rubriques «
Contre-indications » et « Propriétés pharmacocinétiques »).
Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou patients traités par des inhibiteurs
puissants du CYP2D6
La prudence est recommandée si la dose est augmentée à 60 mg chez les
patients connus comme ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6
ou chez les patients traités en concomitance par des inhibiteurs puissants du
CYP2D6 (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»,
«Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions» et
«Propriétés pharmacocinétiques»).
Patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-
indiquée. Chez les patients traités en concomitance par des inhibiteurs
modérés du CYP3A4, la dose doit être limitée à 30 mg et la prudence est
recommandée (voir rubriques « Contre-indications », « Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi » et « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions »).
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers pour éviter leur goût amer. II est
recommandé de prendre les comprimés avec au moins un grand verre d'eau.
PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique « Propriétés
pharmacocinétiques »).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du
médicament
Avant d’instaurer le traitement, voir rubrique « Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi » concernant l’hypotension orthostatique.
Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique « Liste des excipients ».
• Affections cardiaques pathologiques significatives telles que :
• Insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV),
• Anomalies de la conduction telles que bloc auriculo-ventriculaire ou
dysfonctionnement sinusal,
• Cardiopathie ischémique significative,
• Valvulopathie significative,
• Un antécédent de syncope.
• Antécédent de manie ou de dépression sévère.
• Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO), ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO.
De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant
l’arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
• Traitement concomitant par la thioridazine, ou dans les 14 jours suivant
l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit
pas être administrée dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par
PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et
autres formes d’interactions »).
• Traitement concomitant par des inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
(IRSN), antidépresseurs tricycliques (ATC)] ou par d'autres
médicaments/produits à base de plantes ayant des effets
sérotoninergiques [par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol,
linézolide, lithium, millepertuis (Hypericum perforatum)] ou dans les 14
jours suivant l'arrêt du traitement par ces médicaments/produits à base
de plantes. De même, ces médicaments/produits à base de plantes ne
doivent pas être administrés dans les 7 jours suivant l’arrêt du
traitement par PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions »).
• Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels
que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la
télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir, l'atazanavir, etc. (voir
rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes
d’interactions »).
• Insuffisance hépatique modérée et sévère.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Recommandations générales
PRILIGY est indiqué uniquement chez les hommes souffrant d'Ejaculation
Précoce qui regroupent tous les critères listés en rubriques « Indications
thérapeutiques » et « Propriétés pharmacodynamiques ». PRILIGY ne doit
pas être prescrit chez les hommes chez qui il n’a pas été diagnostiqué
d’Ejaculation Précoce. La sécurité n'a pas été établie et il n’existe pas de
données sur l’effet du délai éjaculatoire chez les hommes ne souffrant pas
d’Ejaculation Précoce.](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-103-320.jpg)
![Autres formes de dysfonctionnement sexuel
Avant le traitement, les sujets qui ont d'autres formes de dysfonctionnement
sexuel, y compris la dysfonction érectile, doivent être soigneusement
examinés par les médecins. PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les hommes
avec une dysfonction érectile (DE) qui utilisent des inhibiteurs de la PDE5
(voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes
d’interactions »).
Hypotension Orthostatique
Avant l'instauration du traitement, un examen médical approfondi, incluant les
antécédents d’événements orthostatiques, doit être effectué par le médecin.
Un test orthostatique doit être réalisé avant d’instaurer le traitement (tension
artérielle et pouls, allongé et debout). En cas d’antécédents documentés ou
suspectés de réaction orthostatique, le traitement par PRILIGY doit être évité.
L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques. Le
médecin doit informer à l'avance le patient qu’en cas de symptômes
précurseurs potentiels, tels que des étourdissements peu de temps après
passage à la position debout, il doit immédiatement s’allonger de telle sorte
que sa tête soit plus basse que le reste de son corps, ou s’asseoir avec la tête
entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Le médecin
doit également informer le patient de ne pas se lever rapidement après avoir
été longuement couché ou assis.
Suicide/pensées suicidaires
Dans les études à court terme menées chez des enfants et des adolescents
souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM) et d’autres troubles
psychiatriques, les antidépresseurs, y compris les ISRS, ont augmenté le
risque d’idées et de tendances suicidaires comparé au groupe placebo. Les
études à court terme n’ont pas montré de risque accru de tendance suicidaire
chez des adultes de plus de 24 ans qui prenaient des antidépresseurs
comparé au groupe placebo. Dans les essais cliniques sur PRILIGY utilisé
comme traitement de l’éjaculation précoce, aucune preuve manifeste de
tendances suicidaires n’a été associée au traitement dans l'évaluation des
événements indésirables liés aux tentatives de suicide évalué par le Columbia
Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA), Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale, ou le Beck Depression Inventory-II.
Syncope
Les patients doivent être avertis d’éviter des situations pouvant les exposer à
une blessure, y compris la conduite ou l'utilisation de machines dangereuses,
en cas de syncope ou de symptômes précurseurs tels que sensations
vertigineuses ou étourdissements (voir rubrique « Effets indésirables »).
Les symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensations
vertigineuses/étourdissements, et diaphorèse ont été rapportés plus
fréquemment chez les patients traités par PRILIGY en comparaison au
groupe placebo
Dans les essais cliniques, les cas de syncope, caractérisés comme une perte
de conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patients
portant des moniteurs Holter, ont été considérés comme d’étiologie vaso-
vagale et la majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures
suivant la prise du médicament, après la première dose ou suite aux
procédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins,
manoeuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les
symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensations
vertigineuses, étourdissements, palpitations, asthénie, confusion et
diaphorèse sont généralement survenus durant les 3 premières heures
suivant la prise du médicament, et ont souvent précédé la syncope. Les
patients doivent être informés qu'ils peuvent à tout moment avoir une syncope
avec ou sans symptômes précurseurs, pendant leur traitement par PRILIGY.
Les prescripteurs doivent informer les patients de l'importance de maintenir
une hydratation suffisante. Ils doivent aussi les informer sur la façon de
reconnaître les signes et les symptômes précurseurs afin de diminuer la
probabilité de blessure grave associée à une chute consécutive à une perte
de conscience.
Si le patient présente des symptômes précurseurs potentiels, il doit
immédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que le
reste de son corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce que
les symptômes disparaissent. Le patient doit être averti de la nécessité
d’éviter des situations pouvant l’exposer à une blessure en cas de syncope ou
d'autres effets sur le SNC, y compris la conduite ou l'utilisation de machines
dangereuses (voir rubrique « Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et
à utiliser des machines »).
Patients avec facteurs de risque cardiovasculaire
Les sujets ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente ont été exclus
des essais cliniques de Phase 3. Le risque d’incidences indésirables
cardiovasculaires d’une syncope (syncope cardiaque et syncope d'étiologie
différente) est augmenté chez les patients présentant une maladie
cardiovasculaire structurelle sous-jacente (par exemple, obstruction de la voie
d’éjection documentée, cardiopathie valvulaire, sténose carotidienne et
maladie coronarienne). Il n’y a pas suffisamment de données pour déterminer
si ce risque accru s'étend à la syncope vaso-vagale chez les patients
présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente.
Utilisation avec des drogues récréatives
Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY en association
avec des drogues récréatives.
Les drogues récréatives ayant une activité sérotoninergique, comme la
kétamine, la méthylène-dioxy-méthylamphétamine (MDMA) et l’acide
lysergique diéthylamide (LSD) peuvent conduire à des réactions
potentiellement graves si elles sont associées à PRILIGY. Ces réactions
incluent, entre autres, arythmie, hyperthermie, et syndrome sérotoninergique.
L'utilisation de PRILIGY avec des drogues récréatives ayant des propriétés
sédatives, comme les stupéfiants et les benzodiazépines, peut augmenter
d’autant plus la somnolence et les sensations vertigineuses.
Ethanol
Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY en association
avec de l’alcool.
L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets
neurocognitifs liés à l'alcool et peut également augmenter les évènements
indésirables neurocardiogéniques, tels qu’une syncope, augmentant ainsi le risque
de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés de la
nécessité d'éviter l'alcool pendant leur traitement par PRILIGY (voir rubriques
«Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions» et
«Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
Médicaments ayant des propriétés vasodilatatrices
PRILIGY doit être prescrit avec précaution chez les patients prenant des
médicaments aux propriétés vasodilatatrices (tels que les antagonistes des
récepteurs alpha-adrénergiques et les nitrates) en raison de l’éventuelle
diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
La prudence est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs
modérés du CYP3A4 et la dose est limitée à 30 mg (voir rubriques «
Posologie et mode d’administration » et « Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions »).
Inhibiteurs puissants du CYP2D6
La prudence est recommandée en cas d’augmentation de la dose à 60 mg
chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou chez les
patients connus pour être de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, car cela
peut augmenter les niveaux d'exposition, pouvant entraîner une incidence et
une gravité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir
rubriques « Posologie et mode d’administration », « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés
pharmacocinétiques »).
Manies
PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de
manie/hypomanie ou de troubles bipolaires, et doit être interrompu chez tout
patient qui développe les symptômes de ces troubles.
Crises d’épilepsie
En raison du risque lié aux ISRS d’abaisser le seuil épileptogène, PRILIGY
doit être interrompu chez tout patient qui développe des crises d’épilepsie et
évité chez les patients présentant une épilepsie instable. Les patients dont
l’épilepsie est contrôlée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Population pédiatrique
PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les personnes de moins de 18 ans.
Dépression et/ou troubles psychiatriques
Les hommes présentant des signes et des symptômes sous-jacents de
dépression doivent être évalués avant qu’un traitement par PRILIGY ne leur
soit prescrit, afin d’exclure des troubles dépressifs non diagnostiqués. Le
traitement concomitant par PRILIGY et des antidépresseurs, incluant des
ISRS et des IRSN, est contre-indiqué (voir rubrique « Contre-indications »).
Il n’est pas recommandé d’interrompre le traitement en cours contre la
dépression ou l'anxiété pour débuter PRILIGY dans le traitement d’une EP.
PRILIGY n'est pas indiqué dans les troubles psychiatriques et ne doit pas être
utilisé chez les hommes présentant ces troubles, tels que schizophrénie, ou
chez ceux souffrant d’une dépression concomitante, car une aggravation des
symptômes liés à la dépression ne peut être exclue. Cela pourrait résulter de
troubles psychiatriques sous-jacents ou d’un traitement médicamenteux.
Les médecins doivent encourager les patients à signaler à tout moment toute
pensée ou sentiment de souffrance, et si les signes et les symptômes d’une
dépression se développent durant le traitement, PRILIGY doit être interrompu.
Hémorragie
Des cas de troubles hémorragiques ont été rapportés avec les ISRS. La
prudence est recommandée chez les patients prenant PRILIGY, notamment
en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour affecter la
fonction plaquettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques et
phénothiazines, acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens
[AINS] et agents antiplaquettaires) ou avec des anticoagulants (par exemple,
warfarine), de même que chez les patients ayant des antécédents
d’hémorragie ou de troubles de la coagulation (voir rubrique « Interactions
avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
Insuffisance rénale
L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandée chez les patients souffrant
d’une insuffisance rénale sévère, et la prudence est recommandée chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubriques
«Posologie et mode d’administration» et «Propriétés pharmacocinétiques»).
Effets du sevrage
L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement des troubles
dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômes suivants :
dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels
(par exemple, paresthésies telles que des sensations de choc électrique),
anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et
hypomanie.
Le Médiel 2015 103
PRILIGY®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-104-320.jpg)
![106 Le Médiel 2015
PRILIGY®
Description de certains effets indésirables
La syncope, caractérisée comme une perte de conscience, avec bradycardie
ou arrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, a été
rapportée dans les essais cliniques et est considérée comme étant liée au
médicament. La majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures
suivant la prise, après la première dose ou suite aux procédures liées à
l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manoeuvres
orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômes
précurseurs ont souvent précédé la syncope (voir rubrique « Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi »).
La survenue d'une syncope et de symptômes précurseurs potentiels semble
être dose-dépendante comme l’a démontré une incidence plus élevée chez
les patients traités avec des doses plus élevées que celles recommandées
dans les essais cliniques de Phase 3.
L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques (voir
rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). La
fréquence des syncopes, caractérisées comme une perte de conscience dans
le programme de développement clinique de PRILIGY, variait en fonction de
la population étudiée et oscillait entre 0,06% (30 mg) et 0,23% (60 mg) chez
les sujets recrutés dans les essais cliniques de Phase 3 contrôlés versus
placebo, et 0,64% (toutes doses confondues) dans les études de Phase 1
menées chez des volontaires sains sans EP.
Autres populations particulières
La prudence est recommandée lors d’une augmentation de dose à 60 mg
chez des patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou lors d’une
augmentation de dose à 60 mg chez des patients avec un génotype CYP2D6
métaboliseur lent (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », «
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés
pharmacocinétiques »).
Effets du sevrage
L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement des troubles
dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômes suivants :
dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels
(par exemple, paresthésies telles que des sensations de choc électrique),
anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et
hypomanie.
Les résultats d’une étude de sécurité ont révélé une incidence légèrement
supérieure des symptômes de sevrage, tels que des insomnies légères ou
modérées et des sensations vertigineuses chez les sujets passant d’une
administration quotidienne pendant 62 jours au placebo.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
Dans une étude clinique pharmacologique, aucun évènement indésirable
inattendu n'est survenu avec des doses quotidiennes de PRILIGY allant
jusqu'à 240 mg (deux doses de 120 mg administrées à 3 heures d'intervalle).
En général, les symptômes d’un surdosage avec les ISRS incluent les effets
indésirables liés à la sérotonine, tels que somnolence, troubles gastro-
intestinaux comme des nausées et des vomissements, tachycardie,
tremblement, agitation et sensation vertigineuse.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique
doivent être mises en oeuvre selon les besoins. En raison de la forte liaison
aux protéines et du grand volume de distribution du chlorhydrate de
dapoxétine, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et d'une
exsanguino-transfusion ne sont probablement pas bénéfiques. Aucun
antidote spécifique à PRILIGY n'est connu.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système
urologique, code ATC : G04BX14
Mécanisme d’action
La dapoxétine est un puissant inhibiteur sélectif de la recapture de la
sérotonine (ISRS), avec une CI50 de 1,12 nM, tandis que ses principaux
métabolites humains, la desméthyldapoxétine (CI50 < 1,0 nM) et la
didesméthyldapoxétine (CI50 = 2,0 nM) sont équivalentes ou moins puissantes
(dapoxétine-N-oxyde (CI50 = 282 nM).
L’éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveux
sympathique. Le processus éjaculatoire provient d'un réflexe spinal central,
médié par le tronc cérébral, initialement influencé par un certain nombre de
noyaux du cerveau (noyau préoptique médian et noyau paraventriculaire).
Le mécanisme d’action de la dapoxétine dans l’éjaculation précoce est
présumé lié à l’inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine et à la
potentialisation subséquente de l’action du neurotransmetteur au niveau des
récepteurs pré- et post-synaptiques.
Chez le rat, la dapoxétine inhibe le réflexe d'expulsion éjaculatoire en agissant
au niveau supraspinal dans le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi). Les
fibres sympathiques post-ganglionnaires qui innervent les vésicules
séminales, le canal déférent, la prostate, les muscles bulbo-urétraux et le col
vésical provoquent la contraction de ces organes de
Façon coordonnée afin d’obtenir une éjaculation. La dapoxétine module ce
réflexe éjaculatoire chez le rat.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité de PRILIGY dans le traitement de l’éjaculation précoce a été
établie dans cinq essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus
placebo, dans lesquels un total de 6 081 sujets ont été randomisés. Les
patients étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient eu des antécédents d'EP
dans la majorité de leurs rapports sexuels au cours des 6 mois précédant le
recrutement. L'éjaculation précoce a été définie selon les critères de
diagnostic du DSM-IV : temps éjaculatoire court (temps de latence
d’éjaculation intravaginale [IELT - délai entre la pénétration vaginale et
l’éjaculation intravaginale] ≤ 2 minutes mesuré à l'aide d'un chronomètre dans
les quatre études), un mauvais contrôle de l'éjaculation, une souffrance
importante ou des difficultés interpersonnelles conséquentes à l’état de santé.
Les sujets présentant d’autres formes de dysfonctionnement sexuel, y
compris une dysfonction érectile, ou ceux utilisant d’autres formes de
pharmacothérapie pour le traitement de l’EP, ont été exclus de toutes les
études.
Les résultats de toutes les études randomisées ont été cohérents. L'efficacité
a été démontrée après 12 semaines de traitement. Une étude a recruté des
patients en dehors et au sein de l'UE et a eu une durée de traitement de 24
semaines. Dans l’étude, 1 162 sujets ont été randomisés, 385 dans un groupe
placebo, 388 dans un groupe recevant PRILIGY 30 mg selon les besoins et
389 dans un groupe recevant PRILIGY 60 mg selon les besoins. La valeur
moyenne et médiane de l’IELT Moyen à la fin de l'étude est présentée dans
le tableau ci-dessous ainsi que la distribution cumulative des sujets qui ont
obtenu au moins un niveau spécifique dans l’IELT Moyen à la fin de l'étude.
D'autres études et analyses groupées des données à la Semaine 12 ont
donné des résultats cohérents.
Valeur moyenne et médiane par moindres carrés de l’IELT Moyen à la fin
de l’étude*
Moyenne IELT Placebo PRILIGY 30 mg PRILIGY 60 mg
Médiane 1,05 min 1,72 min 1,91 min
Différence avec le 0,6 min** 0,9 min**
placebo [IC 95%] [0,37 ; 0,72] [0,66 ; 1,06]
Moyenne par 1,7 min 2,9 min 3,3 min
moindres carrés
Différence avec 1,2 min** 1,6 min**
le placebo [IC 95%] [0,59 ; 1,72] [1,02 ; 2,16]
*Valeur initiale reportée pour les sujets ne présentant pas de donnée après le
début de l’étude.
**La différence était statistiquement significative (valeur p ≤ 0,001).
Sujets atteignant au moins un niveau spécifique dans l’IELT Moyen à la
fin de l'étude*
IELT Placebo PRILIGY 30 mg PRILIGY 60 mg
(min) % % %
≥1,0 51,6 68,8 77,6
≥2,0 23,2 44,4 47,9
≥3,0 14,3 26,0 37,4
≥4,0 10,4 18,4 27,6
≥5,0 7,6 14,3 19,6
≥6,0 5,0 11,7 14,4
≥7,0 3,9 9,1 9,8
≥8,0 2,9 6,5 8,3
*Valeur initiale reportée pour les sujets ne présentant pas de donnée après le
début de l’étude.
Le degré d’allongement de l’IELT était lié à l’IELT initial et variait pour chaque
sujet. La pertinence clinique des effets du traitement par PRILIGY est encore
démontrée en termes de différentes mesures des résultats rapportés par des
patients et une analyse des réponses.
Un répondeur est défini comme un sujet ayant eu une augmentation d’au
moins de 2 catégories dans le contrôle de l’éjaculation et une réduction d’au
moins une catégorie dans la souffrance liée à l’éjaculation. Un pourcentage
significativement plus élevé de sujets ont répondu dans chacun des groupes
PRILIGY comparé au groupe placebo à la fin de l’étude à la Semaine 12 ou
24. Il y eu un pourcentage plus élevé de patients répondeurs dans le groupe
recevant de la dapoxétine à 30 mg (11,1% - IC 95% [7,24 ; 14,87]) et 60 mg
(16,4% - IC 95% [13,01 ; 19,75]) par rapport au groupe placebo à la Semaine
12 (analyse groupée).
La pertinence clinique des effets du traitement par PRILIGY est représentée
par groupe de traitement, selon l’échelle d’impression clinique globale de
changement (Clinical Global Impression of Change – CGIC), selon laquelle
les sujets ont comparé leur propre éjaculation précoce depuis le début de
l'étude, les options de réponse allant de « Bien mieux » à « Bien pire ». À la
fin de l'étude (Semaine 24), 28,4% (groupe recevant la dose de 30 mg) et
35,5% (groupe recevant la dose de 60 mg) des sujets ont signalé comme
allant « mieux » ou « beaucoup mieux », comparé à 14% dans le groupe
placebo, tandis que 53,4% et 65,6% des sujets traités avec les doses de
dapoxétine à 30 mg et 60 mg, respectivement, ont déclaré comme allant au
moins « un peu mieux », comparé à 28,8% dans le groupe placebo.](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-107-320.jpg)
![Affections gastro- Peu fréquent Nausées
intestinales Constipation
Diarrhée
Douleur abdominale*
Affections de la peau Peu fréquent* Angio-oedème
et du tissu Rash
sous-cutané Rare* Érythème
Prurit
Urticaire
Affections musculo- Peu fréquent Crampes musculaires
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux Peu fréquent* Asthénie, pouvant être liée à une
et anomalies au bradycardie
site d’administration Fatigue, pouvant être liée à une
bradycardie
Rare* Malaise, pouvant être lié à une
bradycardie
Investigations Peu fréquent Élévation de la créatininémie
Allongement de l’intervalle QT à
l’ECG
* Événement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des
données des études cliniques.
Description de certains effets indésirables
Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des
patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une
zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques
variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme
un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou
kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple
(persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les 2
premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière
répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité
légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou
après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins
de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu
le traitement à cause des phosphènes.
Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant
les 2 ou 3 premiers mois du traitement ; 0,5 % des patients ont présenté une
bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.
Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez
5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe
placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études
de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois
et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour
la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine
comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle
(HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
Déclaration des effets indésirables suspectés :
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/ risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale
de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des
Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
SURDOSAGE
Symptômes
Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir
Effets indésirables.).
Conduite à tenir
Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatique en
milieu spécialisé. Dans le cas d’une bradycardie mal tolérée
hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par
voie intraveineuse tel que l’isoprénaline pourra être envisagé. Une sonde
d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en
place si besoin.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments en cardiologie, autres
médicaments en cardiologie
Code ATC : C01EB17
Mécanisme d’action
L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par
inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la
dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la
fréquence cardiaque.
Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les
temps de conduction intra-auriculaires, auriculoventriculaires ou
intraventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation
ventriculaire.
L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui
s’apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution
temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse
rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances
déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité),
l’inhibition partielle du courant Ih par l’ivabradine est à l’origine des
phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des
patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une
augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ
visuel (voir rubrique Effets indésirables).
Effets pharmacodynamiques
La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme
consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence
cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des
doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet
plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère
inférieure à 40 bpm (voir rubrique Effets indésirables). Aux posologies
usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement
de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail
cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas
d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :
• dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas
modifié les temps de conduction auriculoventriculaire et intraventriculaire,
ni l’intervalle QT corrigé ;
• chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction
d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a
pas eu d’effet délétère sur la FEVG.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée
dans cinq études randomisées en double aveugle (trois versus placebo, une
versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de
4 111 patients atteints d’angor stable chronique, dont 2 617 ont reçu de
l’ivabradine.
Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité de l’ivabradine a
été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d’effort dans
les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée
à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice
supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a notamment
été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol) : la
durée totale de l’exercice à la concentration plasmatique minimale a été
augmentée de 1 minute environ, après 1 mois de traitement sous ivabradine
à la dose de 5 mg deux fois par jour et s’est encore allongée de près de 25
secondes, après 3 mois de traitement supplémentaires sous ivabradine à la
dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l’action antiangineuse et
anti-ischémique de l’ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65
ans ou plus. Les résultats d’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg d’ivabradine
deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l’ensemble des
paramètres mesurés lors des tests d’effort (durée totale de l’exercice, délai de
survenue de la douleur angineuse limitante, délai d’apparition de la douleur
angineuse et délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et
ont été associés à une baisse d’environ 70 % de la fréquence des crises
d’angor. L’administration de l’ivabradine en deux prises par jour a permis de
maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889
patients, l’association de l’ivabradine à l’aténolol (50 mg/jour), a démontré un
supplément d’efficacité, sur l’ensemble des paramètres des épreuves d’effort,
réalisées au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise).
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725
patients, l’association de l’ivabradine à l’amlodipine n’a pas montré d’efficacité
supplémentaire au creux de l’activité du médicament (12 heures après la
prise), alors qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic
(3-4 heures après la prise).
L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois
de traitement des études. Aucun phénomène d’épuisement de l’effet
pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le traitement, ni d’effet rebond
après arrêt brutal n’a été observé. L’activité antiangoreuse et anti-ischémique
de l’ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la
fréquence cardiaque et à une diminution significative du double produit
(fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l’effort.
Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques
artérielles étaient mineurs et cliniquement non significatifs.
Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez
les patients traités par l’ivabradine durant au moins 1 an (n = 713). Aucun effet
n’a été observé sur les métabolismes glucidique et lipidique.
L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été retrouvée
de la même manière chez les patients diabétiques (n = 457), avec un profil de
sécurité similaire à ce qu’il est dans la population générale.
Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10 917 patients
coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40 %)
et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9 % sous bêtabloquants. Le
critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité
cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les
Le Médiel 2015 111
PROCORALAN®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-112-320.jpg)
![hospitalisations pour survenue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque.
L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal
combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif
ivabradine/placebo 1,00, p = 0,945).
Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients
présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n = 1
507), aucun problème de sécurité d’emploi relatif à des décès
cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou
pour insuffisance cardiaque n’a été détecté (ivabradine 12,0 % versus
placebo 15,5 %, p = 0,05).
Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients
coronariens sans signe clinique d’insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et
recevant déjà un traitment optimal. La posologie utilisée dans l’étude était
supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit
: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois
par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée
jusqu’à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d’efficacité était un critère
combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde
non-fatal. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du
critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo
(risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été
rapportée par 17.9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le
groupe placebo). Au cours de l’étude, 7,1 % des patients ont également reçu
du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du
critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de
patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à
l’inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9% ; risque relatif
ivabradine/placebo 1,18 ; p=0,018), contrairement à ce qu’il fût observé dans
le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe
CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110).
L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure à celle approuvée
dans le résumé des caractéristiques du produit n’explique pas totalement ces
observations.
L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale,
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6
505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au
moins 4 semaines), de classes NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjection
ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35 %) et une fréquence cardiaque
de repos supérieure ou égale à 70 bpm.
Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants
(89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des
antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83 %) et des
anti-aldostérone (60 %). Dans le groupe ivabradine, 67 % des patients ont
été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de
22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction
moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur
moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque
dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm
à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.
L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement
significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal
combiné associant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour
aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC 95 % [0,75 ; 0,90] ;
p < 0,0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration du
traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2 %. Les résultats
obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères
d’insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance
cardiaque (réduction de 4,7 % du risque absolu) et décès par insuffisance
cardiaque (réduction de 1,1 % du risque absolu).
Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et
sur les critères secondaires
Ivabradine Placebo Risque relatif Valeur de p
(N = 3241) (N = 3264) [IC 95%]
n (%) n (%)
Critère principal 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 < 0,0001
combiné [0,75 ; 0,90]
Composantes du 449 491 0,91 0,128
critère combiné : (13,85) (15,04) [0,80 ; 1,03]
- mortalité CV
-hospitalisation 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 < 0,0001
pour aggravation [0,66 ; 0,83]
de l’insuffisance
cardiaque
Autres critères 503 552 0.90 0,092
secondaires : (15,52) (16,91) [0,80 ; 1,02]
- mortalité toutes
causes 113 151 0,74 0,014
-décès par (3,49) (4,63) [0,58 ; 0,94]
insuffisance
cardiaque 1231 1356 0,89 0,003
- hospitalisation (37,98) (41,54) [0.82 ; 0.96]
toutes causes
-hospitalisation 977 1122 0,85 0,0002
pour raisons (30,15) (34,38) [0,78 ; 0,92]
cardiovasculaires
La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de
la classe NYHA, de l’étiologie ischémique ou non de l’insuffisance cardiaque
et des antécédents de diabète ou d’hypertension.
Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure
ou égale à 75 bpm (n = 4 150), une réduction plus importante, de 24 %, a
été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95 % [0,68 ;
0,85] ; p < 0,0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité
toute cause (HR : 0,83, IC 95 % [0,72 ; 0,96] ; p = 0,0109) et la mortalité
cardiovasculaire (HR : 0,83, IC 95 % [0,71 ; 0,97] ; p = 0,0166). Dans ce
sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaire à
celui de l’ensemble de la population.
Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour
l’ensemble des patients traités par bêtabloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76 ;
0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque
supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à dose maximale recommandée de
bêtabloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni
sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95 % [0,74 ; 1,28]) ni sur les
critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de
l’insuffisance cardiaque (HR : 0,79, IC 95 % [0,56 ; 1,10]) ou les décès par
insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95 % [0,31; 1,53]).
Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification
NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28 %) patients du
groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24 %)
patients du groupe placebo (p = 0,001).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à
l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Procoralan
dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement
de l’angor.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Procoralan dans un ou plusieurs sous-
groupes de la population pédiatrique, le traitement de l’insuffisance cardiaque
chronique (voir rubrique Posologie et mode d’administrationpour plus
d’informations sur l’utilisation pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des
comprimés et est très soluble dans l’eau (> 10 mg/ml). L’ivabradine est
l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-
déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif
chez l’homme.
Absorption et biodisponibilité
L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après
administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1
heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est
proche de 40 %, en raison de l’effet de premier passage intestinal et
hépatique.
Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent
l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les
repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à
l’exposition plasmatique (voir rubrique Posologie et mode d’administration).
Distribution
La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le
volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration
plasmatique maximale après administration chronique de la dose
recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV = 29
%). À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10
ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformation
L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un
processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4
(CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982),
ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce
métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a
qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement
significatif d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et par
conséquent n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les
inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de
modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable
(voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes
d’interactions).
Élimination
L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2
heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La
clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ 70
ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et
dans les urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée de manière
inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises
entre 0,5 et 24 mg.
112 Le Médiel 2015
PROCORALAN®](https://image.slidesharecdn.com/mediel-2015-150324065343-conversion-gate01/85/Mediel-2015-113-320.jpg)
Mediel 2015
- 1. Le Guide desmédicaments et produits de santé casher. Réservé aux professionnels de santé L E M É D I E L 2 0 1 5 18ème Edition Un droit à la non substitution
- 2. IMPRIMERIE CITÉ-PRESS -PARIS - Tél. : 01 40 33 82 11 «Toute reproduction autorisée sous réserve d’accord de l’éditeur Médiel»
- 3. Chers confrères, Nous sommesheureux de vous présenter la nouvelle édition du Médiel, le guide des médicaments et des produits de santé casher réservé aux professionnels de santé. Multiples sont les fonctions du médecin, multiples sont les personnalités de ses patients qu’il a à coeur de comprendre et de satisfaire. Depuis longtemps la communauté juive s’est penchée sur la composition des médicaments qu’elle absorbe afin de respecter ses exigences en matière de lois alimentaires. De ce fait plusieurs listes ont déjà vu le jour en France et de par le monde dont le plus grand défaut est de s’adresser aux patients. Cependant seul le médecin est apte à maîtriser la prescription et il était naturel qu’enfin un guide de médicaments casher leur soit dédié. Ainsi les patients concernés pourront à présent trouver auprès de leur médecin habituel le traitement qui répond à toutes leurs exigences sans entraver l’indépendance du médecin. Ce guide offre, pour la plupart des traitements courants une réponse directe ou une alternative au problème éventuel de “casherout“ posé par les patients. L’esprit du Médiel concerne une clientèle de plus en plus large qu’elle soit motivée par des considérations religieuses, environnementales ou de santé publique. Le Médiel 2015 est la dix-huitième Édition du guide des médicaments casher et produits de santé réservé aux professionnels de santé. «Il ne limite pas la liberté de prescription du médecin, il guide le praticien lorsque son choix thérapeutique est arrêté et dans la mesure où l’indication n’est : ni urgente, ni formelle, vers des produits ne posant pas de problème de “casherout“ (lois alimentaires juives)». Le médecin, sans aliéner son indépendance professionnelle, appréciera s’il est en mesure de répondre aux préoccupations religieuses du patient. Une équipe pluridisciplinaire regroupant médecins, pharmaciens, informaticiens en coopération avec les autorités rabbiniques travaille chaque année à la réalisation de ce guide. Dans ce guide toutes les spécialités n’ont pas été étudiées, beaucoup de produits sont donc absents du guide. De ce fait l’absence d’un produit dans la liste ne prouve pas qu’il ne soit pas casher. Les autorités sanitaires ont décidé de mettre l’accent sur la substitution, de promouvoir le Générique afin de générer des économies pour juguler le déficit de l’assurance maladie. Le guide Médiel sans rentrer dans les polémiques, vient offrir à une partie de la population respectueuse de certaines règles alimentaires, une liste de médicaments dont l’étude fine de la composition (dont essentiellement les excipients sont susceptibles de poser des problèmes quant à la teneur en graisse animale ou autres) a permis de leur attribuer le label certifié casher . Bien entendu, la présence de ces médicaments dans le guide signifie que seules les marques désignées (et parfois il s’agit de génériques) sont retenues pour porter le label casher et sont donc non substituables. La D.G.S interrogée à ce sujet donne la possibilité au médecin de respecter une exigence particulière tenant au patient (article n° 29 de loi n ° 98- 1194 du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale) et qui s’applique parfaitement à l’exception constituée par le Médiel. (Voir courrier de la Direction générale de la Santé ci après ) Le Guide Médiel ne vient pas remettre en cause le droit de substitution, devenu une forme de «devoir civique» pour l’ensemble des professionnels de santé. Mais le droit de substitution existe et le Médiel entend le rappeler. Les médicaments et produits de santé certifiés par le Médiel sont « non substituables » afin de le rappeler aux praticiens et d’assurer à leurs patients que leur prescription sera respectée, cette information est imprimée sur la tranche de l’ouvrage. Tous nos remerciements à l’ensemble des laboratoires pharmaceutiques qui ont participé à la réalisation de cette nouvelle édition. Le développement de partenariats avec la Banque de données médicamenteuses Claude Bernard et Alliance Healthcare permet une large diffusion électronique du Médiel dans les cabinets médicaux, centres de soins et hospitaliers (voir liste en fin de cet ouvrage). Dans l’espoir que cette nouvelle édition répondra encore mieux à votre attente. La direction médicale du Médiel Préface del’éditeur 2 Le Médiel 2015
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- 5. Il n’existe pasde geste anodin. Encore moins lorsqu’il s’agit de se soigner tout en respectant les règles alimentaires du judaïsme. C’est pourquoi le Guide Médiel a proposé au Conseil des Rabbins Orthodoxes de Paris et de la Région Parisienne de se prononcer sur le caractère «casher» de certains médicaments et de s’assurer de leur conformité avec les lois et principes du judaïsme. Ce n’est pas chose simple puisqu’il s’agit de mesurer le nécessaire respect dû aux traditions à l’aune du danger que représente la maladie. Il existe, en ce domaine, plusieurs cas. On trouve des médicaments destinés à atteindre un niveau optimal de santé mais dont le patient pourrait se passer. A l’inverse, d’autres médicaments revêtent un caractère d’urgence puisque c’est la vie même des malades qui est en cause. En creusant encore un peu plus profondément, on pourrait établir certaines distinctions entre des soins indispensables à la survie, le traitement de fond d’une maladie, celui de la souffrance du malade ou enfin des prescriptions visant le bien- être physique ou moral du patient. Les procédures d’examen de conformité aux principes de la Cacherout (règles alimentaires liées au judaïsme) seront différentes selon qu’il s’agisse d’un ou plusieurs des quatre cas que nous venons de citer. La loi juive inscrit, dans sa règle, le respect absolu de la vie. De nombreuses obligations considérées comme immuables, s’effacent devant la nécessaire survie de l’Homme. Le guide a statué sur la cacherout des médicaments contenus dans l’ouvrage, d’après les prescriptions du code universel régissant les différents domaines de la vie selon les principes du judaïsme. Le conseil des Rabbins Orthodoxes a tranché tant en référence avec ce code appelé le «Choulkhan Aroukh» qu’en accord avec les décisions des ses commentateurs et responsable rabbiniques jusqu'à nos jours. D’autres médications absentes de ce Guide auraient pu elles aussi répondre aux critères de la Casherout. Par ailleurs, des médicaments non casher pourraient devenir obligatoires dans le cas de maladies présentant un danger pour la vie. Dans ce souci, le médecin a le devoir de porter secours et assistance à son patient par tous moyens et prescriptions utiles. Le Conseil des Rabbins Orthodoxes a statué, sur les produits qui lui ont été soumis considérant autant la finalité de la médication, son caractère indispensable au regard de l’importance de la maladie, que les critères stricts d’examen des composants des produits. Il a pensé ainsi aider à apaiser des consciences déjà meurtries par les épreuves de la maladie. Toute précision pourra être apportée aux praticiens qui le souhaiteraient par les Rabbins de la communauté Orthodoxe de Paris et de la Région parisienne en écrivant à : Messieurs Le Rabbin Israël Abib, secrétaire général et Le Rabbin Serge Salomon Olesnicki secrétaire adjoint. Conseil des Rabbins Orthodoxes de Paris et de la région Parisienne. Association C.R.E.R.C.O. 138 rue de Tocqueville 75017 Paris Rabbin Hamou Rabbin D. A. Heymann Rabbin J. Schlammé Rabbin M. Rottenberg Préface Rabbinique 4 Le Médiel 2015
- 6. L’équité est l’undes principes éthiques cardinaux de la pratique médicale. Elle conduit le médecin à répondre à tout patient s’adressant à lui sans aucune discrimination. Ce principe est quelques fois interprété comme un principe d’égalité qui voudrait que tous les malades soient traités de la même façon. Rien n’est plus faux que cette interprétation. Il suffit de relire l’article 7 du code de déontologie médicale dans sa dernière version (1995). «Le médecin doit écouter, examiner, conseiller ou soigner avec la même conscience toutes les personnes quels que soient leur origine, leurs mœurs et leur situation de famille, leur apparte- nance ou leur non-appartenance à une ethnie, une nation ou une religion déterminée, leur handicap ou leur état de santé, leur réputation ou les sentiments qu’il peut éprouver à leur égard». Cet article dit bien : «avec la même conscience» et non pas : «de la même façon». On touche là au statut de la médecine qui a connu, au cours des dernières décennies, des progrès tels qu’elle peut désormais prétendre être une discipline scientifique. Une science dotée de données générales. Mais le médecin n’est pas seulement un professionnel scientifique. Il exerce aussi un art qui le conduit à appliquer de façon personnalisée ce qu’il sait. Dans toute la mesure du possible, selon les circonstances et les moyens disponibles, il lui revient donc de répondre individuellement aux besoins exprimés par chaque personne, selon l’affection dont elle souffre et en tenant compte de ses convictions. Le guide Médiel s’inscrit parfaitement dans cette logique en donnant aux médecins des renseignements complémentaires, conformes aux données actuelles de la science, qui les aide à mieux tenir compte des convictions exprimées par certains patients, pour les respecter. Sa parution répond à une nécessité puisque l’épuisement d’une première édition justifie ce nouveau tirage mis à jour. On peut donc s’en féliciter, complimenter ceux qui en ont pris l’initiative et souhaiter que sa nouvelle diffusion aide les médecins à soigner encore mieux les patients. Professeur Bernard HŒRNI Président de la Section Éthique et Déontologie de 1996 à 2002. Président du Conseil national de l’Ordre des médecins de 2002 à 2003. Préfacedu Conseildel’ordre Le Médiel 2015 5
- 7. AvantPropos Préface de l’éditeur2 Le droit de non substitution 3 Préface Rabbinique 4 Préface du Conseil National de l’Ordre des Médecins 5 Présentation d’une monographie et définition des labels cashers 7 Allopathie(cahierbleu) Index des produits par famille thérapeutique 8 Index des produits par D.C.I 11 Index des produits par ordre alphabétique et certification casher 12 Classement alphabétique des monographies 14 DiététiqueetNutrition,Laitspédiatriques (cahierjaune) Index des produits par famille thérapeutique 143 Classement alphabétique des monographies 144 Annexes Index des produits par laboratoire 204 Une diffusion électronique plus importante avec la base de données médicamenteuses Claude Bernard 206 Liste des logiciels médicaux intégrant la BCB et les spécialités du Médiel 206 Répartition des envois postaux du Médiel en 2015 208 Sommaire 6 Le Médiel 2015
- 8. Présentationd’unemonographie Définitiondeslabelscashers NATRIXAM Indapamide/Amlodipine Comprimé à libérationmodifiée 1,5mg/5mg 1,5mg/10mg Forme galénique autorisée : Pour le produit cité la ou les présentations autorisées Casher pour pâque : Mentions Rabbiniques (voir définition ci-dessous) Dénomination Commune Nom commercial FORMES et PRESENTATIONS NATRIXAM 1,5 mg/10 mg : 34009 275 983 5 7 : 30 comprimés Comprimé pelliculé blanc sous plaquette (PVC/aluminium) / 34009 275 985 8 6 : 90 comprimés COMPOSITION sous plaquette (PVC/aluminium). DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION INDICATION 14/02/2014 POSOLOGIE et MODE D’ADMINISTRATION CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE CONTRE-INDICATIONS Liste I. MISES EN GARDE ET EUTHERAPIE PRECAUTION D’EMPLOI Information médicale : 35, rue de Verdun, 92284 Suresnes Cedex Tél. 01 55 72 60 00 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier GROSSESSE ET ALLAITEMENT 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx Casher : Terme définissant un produit destiné à la consommation qui répond aux règles alimentaires juives. Pâque : Fête juive pendant laquelle la consommation de levain est interdite, et, par extension, tout produit contenant des céréales non surveillées et pouvant avoir fermenté. Casher hors pâque : Produit consommable toute l’année en dehors de la période de pâque. Casher pour pâque : Un produit consommable à pâque l’est également durant tout le reste de l’année. K* = Kitniot : A pâque seules 5 céréales sont concernées par l’interdiction de la loi juive : le blé, l’orge, l’avoine, l’épautre, le seigle. Sous l’action de ferments, de la chaleur, ou de l’humidité, elles subissent le processus de fermentation, et deviennent «hametz ». Un grand nombre de communautés ont pris l’habitude de ne pas consommer les aliments avec lesquels on peut fabriquer des farines : pois chiche, riz, féculents..., ces produits sont dits « Kitniot ». Cette habitude ne s’étend habituellement pas aux médicaments, cependant cette précision est apportée dans le cas où il y aurait un autre médicament équivalant ne contenant pas de Kitniot. Toléré : en raison de l’importance de l’indication, et en l’absence d’autre produit équivalent. Lait non surveillé : signifie uniquement que ce lait n’a pas été trait devant un surveillant rabbinique pouvant exclure de manière absolue tout mélange avec d’autres laits. Référencé casher : concerne tous les produits non ingérables. NON SUBSTITUABLE - Dans le contexte actuel ouvrant largement le droit à la substitution des médicaments par les pharmaciens, de nombreux patients se plaignent de ne pouvoir obtenir le médicament prescrit par leur médecin. Dans le cas des médicaments certifiés ‘casher’ par le Médiel, il existe une solution offerte au prescripteur qui peut exclure cette possibilité pour des raisons particulières tenant au patient par une mention expresse portée sur la prescription «article 29 de loi n° 98-1194 du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale » . Cette mention ‘Non Substituable’ s ‘applique tout à fait à la spécificité des médicaments certifiés ‘Casher’ présents dans le Médiel. En effet, à la demande du patient, tout praticien peut empêcher la substitution si elle est justifiée par une exigence pour «raison particulière tenant au patient». Le Médiel 2015 7
- 9. Indexdesproduits parfamillethérapeutique ANTALGIQUES,ANTI-INFLAMMATOIRESET ANTISPASMODIQUES ANTALGIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES Non stéroïdiens VOIE ORALE : •Kétum 100, 200LP VOIE LOCALE : • Ketum gel • Ibufetum gel 5% ALLERGOLOGIE ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE • Bilaska 20mg VOIE LOCALE : • Multicrom 2% CARDIOLOGIE ANTI-ARYTHMIQUES Groupe 2 (bêta-bloquants) (Voir antihypertenseurs) ANTIHYPERTENSEURS BÊTA-BLOQUANTS • Témerit INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION • Coversyl 2,5mg, 5mg et 10mg • Zofenil ANTAGONISTES DE L’AT2 • Altéis 10/20/40 ASSOCIATIONS ANTAGONISTES DE L’AT2 + DIURETIQUE • Altéisduo 20 et 40mg BÊTA-BLOQUANTS + DIURÉTIQUE • Témeritduo IEC + DIURÉTIQUE • Bi-prétérax 2,5mg / 0,625 mg • Bi-prétérax 10 mg / 2,5 mg • Préterax • Zofenilduo 30mg/12.5mg IEC + INHIBITEUR CALCIQUE • Coveram INHIBITEURS CALCIQUES + DIURETIQUE • Natrixam 1.5/5mg et 1.5/10mg INHIBITEURS DE L'AT2 + INHIBITEUR CALCIQUE • Axeler ANTAGONISTES DE L’AT2 + DIURETIQUE • Altéisduo 20mg/12.5mg et 20mg/25mg • Altéisduo 40mg/12.5mg et 40mg/25mg INSUFFISANCE CORONARIENNE AUTRE • Procoralan Bêta-bloquants (Voir antihypertenseurs) INSUFFISANCE CARDIAQUE DIURÉTIQUES (Voir antihypertenseurs) DERMATOLOGIE ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE : • Bilaska 20mg GASTRO–ENTEROLOGIE LAXATIFS MUCILAGES • Psylia VOIE RECTALE • Eductyl adultes • Eductyl enfants HEMATOLOGIE ANTIANÉMIQUES FER • Timoferol ANTINEOPLASIQUES • Chloraminophène METABOLISMEETNUTRITION ANTIDIABÉTIQUES ORAUX SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS • Diamicron 60 mg CORRECTION DES ANOMALIES METABOLIQUES HYPO-URICEMIANT • Adenuric DIÉTÉTIQUE VITAMINES ET ÉLÉMENTS NUTRITIFS Fer • Timoferol 8 Le Médiel 2015
- 10. Indexdesproduits parfamillethérapeutique Le Médiel 20159 LAITS PÉDIATRIQUES (voir cahier diététique) LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS 1ER ET 2ÈME ÂGE • Blédilait 1 et 2 • Gallia Calisma 1 et 2 • Gallia Calisma Relais 1 • Guigoz 1 et 2 • Guigoz BAA 1 et 2 • Guigoz Evolia relais 1 et 2 • Nidal 1 et 2 • Nidal relais 1 et 2 • Novalac relia 1 et 2 • Novalac 1 et 2 • Novalac AC 0-6 mois • Novalac S • Picot Bio • Picot nutrition quotidienne 1 et 2 • Picot relais 1 et 2 LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS HYPOALLERGÉNIQUES • Blédilait HA Hypoallergénique • Gallia Bébé Expert HA 1et 2 • Guigoz expert HA 1 et 2 • Nidal Excel HA 1 et 2 • Novalac Allernova AR • Novalac HA • Picot hypoallergénique 1 et 2 LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS DE FAIBLE POIDS DE NAISSANCE • Pré-blédilait • Bébé Expert Pré-gallia • Pré-Guigoz Expert • Pré-Nidal LAITS DIÉTÉTIQUES EN CAS DE TROUBLES FONCTIONNELS DIGESTIF • Blédilait premium 1 et 2 • Gallia Calisma 1 et 2 • Gallia Bébé expert Action coliques • Gallia Bébé Expert Lactofidia • Galliagest 1 et 2 • Guigoz expert AC • Nidal Pelargon 1 et 2 • Novalac AC 0-6 mois • Novalac AC 2 ans • Novalac transit+ 0-6mois • Novalac transit+ 2 • Picot Picoba 1 et 2 LAITS ÉPAISSIS 1ER ET 2ÈME ÂGE (TROUBLES DIGESTIFS BÉNINS DU NOURRISSON) • Blédilait premium 1 et 2 • Gallia Bébé Expert anti régurgitations 1 et 2 • Galliagest 1 et 2 • Guigoz Expert AR 1 et 2 • Guigoz formule épaissie 1 et 2 • Nidal AR • Nidal formule épaissie 1 et 2 • Novalac AR 0 à 6 mois • Novalac AR 2 • Novalac AR digest • Novalac Allernova AR • Picot AR 1 et 2 LAIT DE SUITE ET DE CROISSANCE • Blédilait croissance et croissance+ • Gallia Calisma Relais 2 • Gallia croissance • Gallia junior • Galliagest croissance • Guigoz croissance poudre • Guigoz Evolia relais 2 • Nidal 2 • Nidal croissance • Nidal relais 2 • Novalac AC 2 • Novalac 3 • Picot croissance LAIT POUR LES BÉBÉS AYANT TOUJOURS FAIM • Picot bébé gourmand ALIMENTS DIETETIQUES POUR LES DIARRHEES • Gallia Bébé Expert Diargal • Guigoz expert AD • Novalac Diarinova • Novalac riz • Picot pepti junior 1 , 2 et 3 CEREALES INSTANTANÉES • Céréales intantanées Nature • Céréales intantanées Picot 5 fruits • Céréales intantanées Picot 5 légumes • Céréales intantanées Picot carotte • Céréales intantanées Picot douceur de caramel • Céréales intantanées Picot douceur de miel • Céréales intantanées Picot mes céréales cacao • Céréales intantanées Picot multicéréales • Céréales intantanées Picot saveur biscuitée • Céréales intantanées Picot saveur briochée • Céréales intantanées Picot vanille dès 4 mois • Céréales intantanées Picot vanille dès 6 mois • Picot pepti junior céréales sans lait • Picot pepti junior céréales sans lait saveur vanille et cacao
- 11. Indexdesproduits parfamillethérapeutique LAITS DIÉTÉTIQUES POURTRANSIT RALENTI • Gallia bébé expert lactofidia • Galliagest 1 et 2 • Nidal Pelargon 1 et 2 • Novalac transit 0-6mois • Novalac transit 2 INTOLERANCE AU GLUTEN • Picot pepti junior 1 et 2 LAIT BIO • Picot bio 1 et 2 SANS LACTOSE • Gallia Bébé Expert Diargal • Guigoz expert AD • Novalac riz • Picot SL sans lactose SANS PROTEINES DE LAIT DE VACHE • Gallia Bébé Expert HA 1 et 2 • Novalac Allernova • Novalac riz • Picot riz 1 et 2 • Picot pepti junior 1 , 2 et 3 SOLUTION DE RÉHYDRATATION • Adiaril • Novalac Hydranova • Picolite NEUROLOGIE-PSYCHIATRIE ANTIDÉPRESSEURS MELATONINERGIQUE + INHIBITEUR 5HT • Valdoxan OPHTALMOLOGIE COLLYRES ANTIHISTAMINIQUE • Multicrom 2% OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE ANTIVERTIGINEUX (Voir neurologie-psychiatrie) INHALATIONS • Calyptol inhalant PNEUMOLOGIE ASTHME ET BPCO BRONCHODILATATEURS ET CORTICOIDES INHALES • Innovair Nexthaler • Innovair PHYTOTHERAPIE VEINOTONIQUES ET ANTI HEMORROIDAIRES • Arkogelules marronnier d’inde METEORISME ABDOMINAL • Arkogelules charbon végétal RHUMATOLOGIE DOULEURS ARTICULAIRES • Harpadol (Arkogelules) RHUMATOLOGIE HYPO-URICEMIENT • Adenuric AINS VOIE ORALE : • Ketum 100, 200LP VOIE LOCALE : • Ketum Gel • Ibufetum Gel 5% UROLOGIE-NEPHROLOGIE TRAITEMENT DE L’IMPUISSANCE • Priligy • Spedra 10 Le Médiel 2015
- 12. Indexdesproduits parD.C.I A Agomélatine • Valdoxan Amlodipine- Indapamide •Natrixam Amlodipine- Périndopril Arginine • Coveram Avanafil • Spedra B Bilastine • Bilaska Béclométasone, formotérol • Innovair • Innovair NEXThaler C Charbon activé • Arkogélule charbon végétal Chlorambucil • Chloraminophene Chromoglycate de sodium • Multicrom 2% D Dapoxétine • Priligy E Eucalyptol • Calyptol inhalant F Febuxostal • Adenuric Frovatriptan • Innovair • Innovair NEXThaler G Gliclazide • Diamicron H Harpagophytum • Harpadol Arkogelules I Indapamide-Amlodipine • Natrixam Indapamide- Périndopril Arginine • Bipreterax Ivabradine • Procoralan K Kétoprofène • Ibufetum Gel 5% • Ketum 2,5 % Gel • Ketum 100 • Ketum 200 LP M Marronnier d’inde • Arkogélule maronnier d’inde N Nébivolol • Temerit Nébivolol + hydrochlorothiazide • Temeritduo O Olmésartan Médoxomil • Alteis • Axeler Olmésartan Médoxomil, Hydrochlorothiazide • Alteisduo P Périndopril Arginine • Coversyl Périndopril Arginine + Amlodipine • Coveram Périndopril Arginine + Indapamide • Bipreterax • Preterax Psyllium • Psylia S Sulfate Ferreux, Acide Ascorbique • Timoferol T Tartrate Acide de K + Bicarbonate de Na • Eductyl Adulte • Eductyl Enfant Z Zofénopril Calcium • Zofenil Zofénopril Calcique + Hydrochlorothiazide • Zofenilduo Le Médiel 2015 11
- 13. NOM COMMERCIAL FORMEGALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGE Adenuric Comprimé pelliculé 80mg et 120mg Casher pour pâque k* 15 Adiaril Poudre orale 10 sachets de 7g Casher hors pâque 144 Alteis Comprimé pelliculé 10/20/40 mg Casher pour pâque 19 Alteisduo 20mg/12,5mg et 20mg/25mg Comprimé pelliculé 20mg/12,5mg et 20mg/25 mg Casher pour pâque 23 Alteisduo 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Comprimé pelliculé 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Casher pour pâque 23 Arkogelules charbon vegetal Gélule Casher pour pâque k* 31 Arkogelule marronnier d'inde Gélule Casher pour pâque 32 Axeler Comprimé pélliculé 20mg/5mg et 40mg/5mg et 40mg/10mg Casher pour pâque k* 32 Bébé Expert Pré-Gallia Poudre instantanée ,boîte de 400g et liquide 500ml Casher hors pâque,lait non surveillé 144 Bilaska 20 mg Comprimé 20 mg Casher pour pâque 39 Bipreterax Comprimé pelliculé 5mg/1,25 mg Casher pour pâque k* 41 Bipreterax Comprimé pelliculé 10mg/2,5 mg Casher pour pâque k* 47 Bledilait 1 et 2 Liquide prêt à l'emploi bouteille de 500 ml Casher pour pâque k*,lait non surveillé 145 Poudre instantanée boîte de 900g Casher pour pâque,lait non surveillé 145 Bledilait croissance et croissance+ Liquide prêt à l'emploi et poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 146 Bledilait ha hypoallergenique Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 147 Bledilait premium 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 148 Calyptol inhalant Emulsion pour inhalation par fumigation amp de 5 ml Casher pour pâque 53 Céréales instantanées Nature Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 149 Céréales instantanées Picot 5 fruits Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 149 Céréales instantanées Picot 5 légumes Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 150 Céréales instantanées Picot carotte Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 150 Céréales instantanées Picot Douceur de Caramel Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 151 Céréales instantanées Picot Douceur de Miel Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 151 Céréales instantanées Picot Mes céréales Cacao Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 152 Céréales instantanées Picot multicéréales Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 152 Céréales instantanées Picot Saveur Biscuitée Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 153 Céréales instantanées Picot Saveur Briochée Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 153 Céréales instantanées Picot vanille 4 mois Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 154 Céréales instantanées Picot vanille 6 mois Flocons de céréales instantanés Casher hors pâque 154 Chloraminophene Gélule Casher pour pâque 53 Coveram Comprimé 5/5mg et 5/10mg 10/5mg et 10/10mg Casher pour pâque 54 Coversyl Comprimé pelliculé 2,5 mg, 5 mg et 10 mg Casher hors pâque 61 Diamicron 60mg Comprimé à libération modifiée 60 mg Casher pour pâque k* 67 Eductyl adultes Suppositoire Référencé casher 70 Eductyl enfants Suppositoire Référencé casher 70 Gallia bébé expert action-coliques Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 155 Gallia bébé expertAR 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 900g Casher pour pâque,lait non surveillé 156 Gallia bébé expert DIARGAL Poudre instantanée boîte de 400g Casher hors pâque 157 Gallia Bébé expert HA1 et 2 Poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 158 Gallia bébé expert lactofidia Poudre instantanée Casher pour pâque,lait non surveillé 159 Gallia calisma 1 et 2 Poudre instantanée Casher hors pâque ,lait non surveillé 159 Gallia calisma relais 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g et 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 161 Gallia croissance Poudre instantanée boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 162 Gallia Junior Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque ,lait non surveillé 162 Galliagest 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g,900g Casher hors pâque,lait non surveillé 163 Galliagest croissance Poudre instantanée boîte de 800 et 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 164 Guigoz 1 et 2 Lait en poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 165 Guigoz BAA1 et 2 Laits infantiles en poudre instantanée Casher pour pâque K*,lait non surveillé 166 Guigoz croissance poudre Aliments lactés en poudre Casher hors pâque,lait non surveillé 167 Guigoz Evolia Relais 1 et 2 Laits en poudre instantanés boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 168 Guigoz expertAC Aliment en poudre instantanée Toléré hors pâque , lait non surveillé 169 Guigoz expertAD Aliment en poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 169 Guigoz expertAR 1 et 2 Aliments en poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 170 Guigoz expert HA1 Lait en poudre instantanée boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 171 Guigoz expert HA2 Lait en poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 171 Guigoz formule épaissie 1 et 2 Laits infantiles en poudre instantanées Casher hors pâque,lait non surveillé 172 Harpadol arkogelules Gélule Casher pour pâque 71 Ibufetum 5% Gel 5% Référencé casher 71 Innovair Solution pour inhalation Casher pour pâque 72 Innovair NEXThaler Poudre pour inhalation Casher pour pâque 77 Indexdesproduitspar ordrealphabétiqueetcertificationCasher 12 Le Médiel 2015
- 14. NOM COMMERCIAL FORMEGALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGE Ketum 2,5 % Gel 2,5% Référencé casher 82 Ketum 100 mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 83 Ketum LP 200mg Comprimé à libération prolongée Casher pour pâque k* 86 Multicrom 2 % Collyre en solution à 2% Référencé casher 90 Natrixam Comprimé Casher pour pâque 90 Nidal 1 Lait en poudre instantanée, boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 173 Nidal 2 Lait en poudre instantanée, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 173 NidalAR Aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales Casher hors pâque,lait non surveillé 174 Nidal croissance Aliment lacté en poudre, boîte de 800g Toléré hors pâque,lait non surveillé 175 Nidal excel HA1 et 2 Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 176 Nidal formule épaissie 1 et 2 Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 177 Nidal pelargon 1 et 2 Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 178 Nidal relais 1 et 2 Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 179 Novalac 1 et 2 Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 180 Novalac 3 Poudre, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 181 NovalacAC 0-6 mois Laits en poudre instantanés, boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 181 NovalacAC 2 Lait de suite 2ème âge, boîte de 800 g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 181 NovalaAllernova Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 182 NovalacAllernovaAR Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 182 NovalacAR 0-6 mois Laits pour nourrissons et lait de suite , boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 183 NovalacAR 2 Lait de suite 2ème âge ,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 183 NovalacAR digest 0-12 mois Poudre instantanée, boîte de 800g Casher pour pâque K*,lait non surveillé 184 Novalac Diarinova Poudre instantanée, boîte de 250g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 184 Novalac HA Laits pour nourrissons et lait de suite ,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 185 Novalac Hydranova Solution de réhydratation orale sachet Casher hors pâque 185 Novalac Relia 1 et 2 Laits en poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 186 Novalac Riz Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 186 Novalac S Lait pour nourrissons et lait de suite ,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 187 Novalac Transit + 0-6 mois Aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales Casher hors pâque,lait non surveillé 187 Novalac Transit + 2 Lait de suite ,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 188 Picolite Solution de réhydratation , sachet 20g Casher hors pâque 188 PicotAR 1 et 2 Laits pour nourrissons et lait de suite Casher pour pâque k*,lait non surveillé 189 Picot Bebe Gourmand Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 190 Picot Bio Laits pour nourrissons et lait de suite boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 191 Picot Croissance Poudre Instantanée, boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 192 Picot Hypoallergenique Poudre Instantanée, boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 192 Picot Nutrition Quotidienne Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 193 Picot Pepti Junior 1 , 2 et 3 Aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales Casher pour pâque k*,lait non surveillé 194 Picot Pepti Junior 1eres céréales sans lait Flocons de céréales Casher hors pâque 196 Picot Pepti Junior 1eres céréales sans lait Flocons de céréales Casher hors pâque 197 saveur vanille & cacao Picot Picoba 1 et 2 Laits pour nourrissons et lait de suite ,boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 197 Picot Relais Laits pour nourrissons et lait de suite ,boîte de 400 et 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 198 Picot Riz 1er et 2eme âge Poudre, boîte de 800g Casher pour pâque k* 199 Picot SLsans Lactose Poudre instantanée ,boîte de 350g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 201 Pré Bledilait Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher hors pâque,lait non surveillé 201 Pré Guigoz expert Lait en poudre instantanée, boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 202 Pré Nidal Poudre instantanée, boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 203 Preterax Comprimé pelliculé 2 mg/0,625 mg Casher pour pâque k* 96 Priligy Comprimé Casher pour pâque 102 Procoralan Comprimé pelliculé 5mg et 7,5mg Casher pour pâque k* 108 Psylia Poudre effervescente pour suspension buvable Casher hors pâque 113 Spedra Comprimé Casher pour pâque 114 Temerit 5mg Comprimé quadrisécable 5 mg Casher pour pâque k* 118 Temeritduo Comprimé pelliculé 5mg/12,5mg et 5mg/25mg Casher pour pâque k* 121 Timoferol Gélule Casher pour pâque k* 126 Valdoxan 25mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 127 Zofenil Comprimé pelliculé 15 mg et 30 mg Casher pour pâque k* 131 Zofenilduo Comprimé pelliculé 30 mg/12,5 mg Casher pour pâque k* 136 Indexdesproduitspar ordrealphabétiqueetcertificationCasher Le Médiel 2015 13
- 15. 14 Le Médiel2015
- 16. ADENURIC® Fébuxostat Comprimé pelliculé de80 mg et 120 mg Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : P comp pellic ADENURIC 80 mg Fébuxostat 80 mg Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 76,50 mg ADENURIC 120 mg : Fébuxostat 120 mg Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 114,75 mg Liste des excipients : Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale hydratée. Pelliculage du comprimé : Opadry II, jaune 85F42129 contenant : polyvinylalcool, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172). FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé pelliculé (comprimé). ADENURIC 80 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 80 » sur une face. ADENURIC 120 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 120 » sur une face. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d’arthrite goutteuse). ADENURIC est indiqué chez l’adulte. Posologie et mode d’administration : CTJ : 1,09 €. Posologie : La dose recommandée d’ADENURIC est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l’uricémie est > 6 mg/dL (357 µmol/L) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration d’ADENURIC 120 mg une fois par jour peut être envisagée. L’action d’ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l’uricémie après deux semaines de traitement. L’objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l’uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357µmol/L). Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Sujet âgé : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Insuffisance rénale : L’efficacité et la tolérance n’ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Insuffisance hépatique : L’efficacité et la tolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh). La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Population pédiatrique : la sécurité et l’efficacité d’ADENURIC chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration : Voie orale. ADENURIC doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés à la rubrique « Liste des excipients » (voir également rubrique « Effets indésirables »). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Affections cardio-vasculaires : Le traitement par fébuxostat n’est pas recommandé chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance cardiaque congestive. Au cours des études APEX et FACT, il a été observé dans le groupe fébuxostat comparativement au groupe allopurinol une incidence numériquement plus élevée des évènements cardiovasculaires APTC (critères définis selon l’Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) rapportés par les investigateurs comprenant les décès pour cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals) égale à 1,3 événements pour 100 Patients-Années (PA) contre 0,3 respectivement. Cette augmentation n’a pas été observée dans l’étude CONFIRMS (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques » pour les caractéristiques détaillées des études). Les résultats combinés des études de phase 3 (études APEX, FACT et CONFIRMS) ont montré une incidence des évènements APTC rapportés par les investigateurs de 0,7 événement pour 100 PA contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Au cours des études d’extension à long terme l’incidence des évènements APTC rapportés par les investigateurs était de 1,2 pour 100 PA dans le groupe fébuxostat contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée et aucune relation de cause à effet n’a été établie avec le fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés étaient des antécédents d’athérosclérose et/ou d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque congestive. Allergie au médicament/hypersensibilité : De rares cas de graves réactions allergiques/d’hypersensibilité, incluant des syndromes de Stevens-Johnson pouvant être fatals, des nécrolyses épidermiques toxiques (Syndrome de Lyell) et des réactions/chocs anaphylactiques aigus, ont été rapportés après commercialisation. Dans la plupart des cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois de traitement par fébuxostat. Pour certains de ces patients, il a été rapporté une insuffisance rénale et/ou un antécédent d’hypersensibilité à l’allopurinol. Dans certains cas, les réactions graves d’hypersensibilité dont le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), étaient associées à de la fièvre, une atteinte hématologique, rénale ou hépatique. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions allergiques/d’hypersensibilité et doivent être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir rubrique « Effets indésirables »). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de survenue de réactions graves allergiques/d’hypersensibilité, incluant le syndrome de Stevens- Johnson, étant donné que l’arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une réaction allergique/d’hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson ou une réaction/choc anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doit jamais être réinstauré. Crise de goutte : Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d’une crise de goutte. Des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d’une variation de l’uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux d’urate à partir des dépôts tissulaires (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés pharmacodynamiques»). Lors de l’instauration d’un traitement par fébuxostat, un traitement préventif de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré simultanément. La fréquence et l’intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du traitement par fébuxostat. Dépôt de xanthine : Chez les patients ayant une production d’urate fortement accrue (par exemple affection maligne traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l’absence d’expérience clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n’est pas recommandée chez ces patients. Mercaptopurine/azathioprine : L’administration du fébuxostat n’est pas recommandée chez les patients traités par mercaptopurine/azathioprine (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Si cette association ne peut être évitée, les patients devront être étroitement surveillés. Une diminution de la posologie de mercaptopurine ou d’azathioprine est recommandée afin d’éviter les possibles effets hématologiques (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Greffe d’organe : En l’absence d’expérience clinique chez le patient ayant reçu une greffe d’organe, l’utilisation de fébuxostat n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Théophylline : L’administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline 400 mg en dose unique à des sujets sains a démontré l’absence de toute interaction pharmacocinétique (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Le fébuxostat 80 mg peut être prescrit chez les patients traités par théophylline sans risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline. Aucune donnée n’est disponible pour le fébuxostat 120 mg. Affections hépatiques : Les résultats combinés des études cliniques de phase 3 ont montré de légères anomalies du bilan hépatique chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. La réalisation d’un bilan hépatique est recommandée avant l’instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du jugement clinique (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Affections de la thyroïde : Au cours des études d’extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 µUI/mL) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Lactose : Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions: Mercaptopurine/azathioprine : En raison de son mécanisme d’action inhibiteur de la Xanthine Oxydase (XO), l’administration concomitante de fébuxostat n’est pas recommandée. L’inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une toxicité (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Aucune étude d’interaction du fébuxostat avec les médicaments métabolisés par la XO n’a été menée. Aucune étude d’interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie cytotoxique n’a été menée. Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité d’emploi du fébuxostat au cours d’un traitement cytotoxique. ADENURIC Le Médiel 2015 15
- 17. Rosiglitazone/ Substrats duCYP2C8 : Il a été montré que le fébuxostat était un inhibiteur faible du CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante de 120 mg de fébuxostat une fois par jour et de 4 mg de rosiglitazone en prise unique par voie orale, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desméthyl rosiglitazone, indiquant que le fébuxostat n’est pas un inhibiteur de l’enzyme CYP2C8 in vivo. Ainsi, l’administration concomitante de fébuxostat et de rosiglitazone ou d’autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie de ces produits. Théophylline : Une étude d’interaction chez des sujets sains a été menée avec le fébuxostat afin d’évaluer si l’inhibition de la XO peut induire une élévation des concentrations de théophylline circulante, comme cela a été décrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l’étude ont montré que l’administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois par jour et de théophylline 400 mg en dose unique n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précaution particulière n’est donc recommandée en cas d’administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline. Aucune donnée n’est disponible concernant le fébuxostat 120 mg. Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation : Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes Uridine Glucuronyl Transférase (UGT). Les médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l’élimination du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une augmentation de l’exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 26%). Au cours des études cliniques, l’administration de naproxène ou d’autres anti- inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des événements indésirables. Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu’une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire. Inducteurs de la glycuronidation : Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l’efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l’uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début d’un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l’inverse, l’arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat. Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine : Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l’indométacine sans adaptation de la dose de l’une ou l’autre des substances actives. Aucune adaptation posologique du fébuxostat n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’hydrochlorothiazide. Aucune adaptation posologique de la warfarine n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le fébuxostat. L’administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par jour) et de warfarine n’a pas montré d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets sains. L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pas non plus été affectés par la co-administration de fébuxostat. Désipramine/substrats du CYP2D6 : Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d’une étude chez le volontaire sain, l’administration de 120 mg d’ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de 22% de l’ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d’un faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L’administration concomitante de fébuxostat avec d’autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d’adaptation de la posologie de ces produits. Antiacides : La prise concomitante d’un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d’aluminium a retardé l’absorption du fébuxostat (d’environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sans modification significative de l’ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir compte de la prise concomitante d’un anti-acide. Fécondité, grossesse et allaitement : Grossesse : Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d’effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal ou la mise bas (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Allaitement : L’excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n’est pas connue. Des études menées chez l’animal ont montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. Fécondité : Les études de reproduction chez l’animal à des doses allant jusqu’à 48 mg/kg/jour n’ont pas montré d’effets néfastes dose dépendant sur la fécondité (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). L’effet d’ADENURIC sur la fécondité chez l’homme n’est pas connu. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines: Somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par fébuxostat. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d’utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu’ils ne sont pas assurés qu’ADENURIC ne nuit pas à leurs performances. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4 072 patients traités par au moins une dose de 10 mg à 300 mg) et après commercialisation sont des crises de goutte, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, des nausées, des maux de tête, des éruptions et des œdèmes. Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère ou modérée. De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dont certaines étaient associées à des symptômes généraux, ont été observées après commercialisation. Liste tabulée des effets indésirables : Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase 3, des études d’extension à long terme et après commercialisation Affections hématologiques Rare et du système lymphatique Pancytopénie, thrombocytopénie Affections du système Rare immunitaire Réaction anaphylactique*, hypersensibilité médicamenteuse* Troubles endocriniens Peu fréquent TSH sanguine augmentée Affections oculaires Rare Vision trouble Troubles du métabolisme Fréquent*** et de la nutrition Crises de goutte Peu fréquent Diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de l’appétit, prise de poids Rare Perte de poids, augmentation de l’appétit, anorexie Affections psychiatriques Peu fréquent Diminution de la libido, insomnie Rare Nervosité Affections du système nerveux Fréquent Maux de tête Peu fréquent Sensations vertigineuses, paresthésies, hémiparésie, somnolence, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie Affections auditives et Rare du labyrinthe Acouphènes Affections cardiaques Peu fréquent Fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l’ECG Affections vasculaires Peu fréquent Hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires Peu fréquent Dyspnée, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, toux Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhées**, nausées Peu fréquent Douleurs abdominales, distension abdominale, reflux gastro- œsophagien, vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale Rare Pancréatite, ulcération de la bouche Affections hépatobiliaires Fréquent Anomalies du bilan hépatique** Peu fréquent Cholélithiase Rare Hépatite, jaunisse*, lésion du foie* Affections de la peau et Fréquent du tissu sous-cutané Éruptions (incluant éruptions de type varié rapportées avec une fréquence plus faible, voir ci-dessous) Peu fréquent Dermatite, urticaire, prurit, décoloration de la peau, lésions cutanées, pétéchie, éruption maculaire, éruption maculo- papuleuse, éruption papuleuse Rare Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)*, syndrome de Stevens-Johnson*, angioedème*, 16 Le Médiel 2015 ADENURIC
- 18. syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, éruption généralisée (grave)*, érythème, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption pustuleuse, éruption prurigineuse*, éruption érythémateuse, éruption morbilliforme, alopécie, hyperhydrose. Affections musculo-squelettiques Peu fréquent et systémiques Arthralgie, arthrite, myalgies, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite Rare Rhabdomyolyse*, raideur articulaire, raideur musculo-squelettique Affections du rein et des Peu fréquent voies urinaires Insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie, protéinurie Rare Néphrite tubulo-interstitielle*, miction impérieuse Affections du système de Peu fréquent reproduction et des seins Dysfonction érectile Troubles généraux et Fréquent anomalies au site Oedème d’administration Peu fréquent Fatigue, douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine Rare Soif Modifications des paramètres Peu fréquent biologiques Augmentation de l’amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation de la créatininémie, diminution de l’hémoglobinémie, augmentation de l’urémie, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la cholestérolémie, diminution de l’hématocrite, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie Rare Augmentation de la glycémie, allongement du temps de céphaline activée, diminution des globules rouges, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang *Effets indésirables liés au traitement issus des données après commercialisation. **Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées non infectieuses et des anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine. ***Voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques » pour l’incidence des crises de goutte dans les études de phase 3 randomisées et contrôlées. Description des événements indésirables spécifiques : De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens- Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été observées après commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses et une irritation oculaire. Les réactions d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculo- papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un œdème de la face, de la fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu’une thrombocytopénie et une éosinophilie, et atteinte d’un organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant une néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le début du traitement et au cours des premiers mois. Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie des crises de goutte est recommandée (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr. Surdosage : Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse d’acide urique, code ATC : M04AA03. Mécanisme d’action : L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l’homme et résulte de la cascade hypoxanthine => xanthine => acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphori- bosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase). Efficacité clinique et sécurité : L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois études pivots de phase 3 (les deux études pivots APEX et FACT et l’étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase III, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de l’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le critère principal d’efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Au cours de l’étude additionnelle de phase 3 CONFIRMS, dont les résultats ont été obtenus après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). Étude APEX : L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dL ou 100 mg une fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance. L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L) (voir tableau 2 et figure 1). Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253). L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l’uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L). Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité. Tableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) Au cours des trois dernières visites mensuelles Étude ADENURIC ADENURIC Allopurinol 80 mg 1x/jour 120 mg 1x/jour 300/100 mg 1x/jour1 APEX 48%* 65%*, # 22% (28 semaines) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 semaines) (n=255) (n=250) (n=251) Résultats 51%* 63%*, # 22% regroupés (n=517) (n=519) (n=519) 1 Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour (n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dL) ou 300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. ADENURIC Le Médiel 2015 17
- 19. * p <0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg La diminution de l'uricémie sous l’effet d’ADENURIC a été rapide et persistante. Une réduction de l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution de l’uricémie moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des deux études pivots de phase 3. Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés) Note : 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/dL ont reçu 100 mg 1x/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX). La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois supérieure à la dose maximale recommandée. Etude CONFIRMS : l’étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d’une durée de 26 semaines dont l’objectif était d’évaluer la tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement à l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe ADENURIC 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756). Au moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 mL/min). Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26 semaines de traitement. La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était de 45% dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe allopurinol 300/200 mg. Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux : L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a été atteint sous ADENURIC chez 44% (80 ar jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupe allopurinol 100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo. La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pas différé de façon cliniquement significative en fonction de l’état de la fonction rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe dysfonction rénale sévère). Une analyse, définie de façon prospective dans l’étude CONFIRMS, effectuée chez les patients atteints de goutte présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol 300/200 mg pour abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dL. Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dL : L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dL chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie < 6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients inclus dans le groupe allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo. Au cours de l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d’efficacité (uricémie < 6 mg/dL à la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie initiale ≥ 10 mg/dL était de 27% (66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les patients traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients traités par allopurinol 300/200 mg. Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte : Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg (23%) et placebo (20%). Les crises ont augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du temps. Entre 46% et 55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine 24 – semaine 28) ont été observées chez 15% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du groupe allopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo. Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période de prophylaxie de 8 semaines, l’incidence des crises a augmenté puis a graduellement diminué au cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 52). Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine 49 – semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des sujets du groupe allopurinol 300 mg. La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les groupes où l’uricémie moyenne après l’entrée dans l’étude avait été < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 mg/dL au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 – semaine 24 à semaines 49 – 52). Au cours de l’étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (du 1er jour au 6ème mois) étaient de 31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe allopurinol. Aucune différence n’a été observée entre la proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat 40 mg. Etudes d’extension en ouvert à long terme : Etude EXCEL (C02-021) : l’étude EXCEL était une étude d’extension de phase 3, d’une durée de 3 ans, effectuée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total 1 086 patients ont été inclus : groupe ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe ADENURIC 120 mg une fois par jour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). Environ 69% des patients n’ont pas nécessité de modification de leur traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant 3 mesures d’uricémie consécutives > 6 mg/dL ont été sortis de l’étude. Les niveaux d’uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% et 93% respectivement des patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient une uricémie < 6 mg/dL à 36 mois). Les données recueillies pendant 3 ans ont montré une diminution de l’incidence des crises de goutte, un traitement pour une crise de goutte s’étant avéré nécessaire chez moins de 4% des patients (plus de 96% des patients n’ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les 16ème et 24ème mois et entre les 30ème et 36ème mois. Respectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par fébuxostat 80 ou 120 mg une fois par jour ont eu une résolution complète du premier tophus palpable entre la visite initiale et la dernière visite. L’étude TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d’extension de phase 2 d’une durée de 5 ans, en ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de traitement par fébuxostat en double aveugle de l’étude de détermination de doses TMX-00-004. 116 patients ont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des patients n’ont pas nécessité d’ajustement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et 38% des patients ont nécessité une adaptation de la posologie avant d’atteindre un traitement final stable. La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat. Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées chez des patients (5,0%) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l’allopurinol (4,2%) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Au cours des études d’extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/mL) a été constatée chez des patients traités au long cours par le fébuxostat (5,5%) et par l’allopurinol (5,8%) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Propriétés pharmacocinétiques : Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite de l’administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L’ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable n’a été observée lors de l’administration de 10 à 240 mg toutes les 24 heures. La demi-vie terminale d’élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) est d’environ 5 à 8 heures. Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par ADENURIC 40 à 240 mg une fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l’évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte. Absorption : L’absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d’environ 2,83,2 nµg/mL et 5,05,3 µg/mL. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n’a pas été étudiée. A la suite de doses orales répétées de 80 mg 18 Le Médiel 2015 ADENURIC
- 20. Le Médiel 201519 ALTEIS® une fois par jour ou d’une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l’ASC de 18% et 16%. Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l’uricémie n’a été cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). ADENURIC peut donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire. Distribution : Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d’environ 99,2% (principalement à l’albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d’environ 82% à 91%. Biotransformation : Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9. Élimination : Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d’une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme de fébuxostat inchangé (3%), d’acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d’autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l’excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), d’acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d’autres métabolites inconnus (7%). Insuffisance rénale : Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, la Cmax du fébuxostat n’est pas différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets à fonction rénale normale. L’ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 mg.h/mL contre 7,5 mg h/mL). La Cmax et l’ASC des métabolites actifs ont été respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n’est cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Insuffisance hépatique : Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, la Cmax et l’ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Age : Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, aucune différence significative de l’ASC du fébuxostat n’a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes. Sexe : Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, la Cmax et l’ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l’ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire. Données de sécurité préclinique : Les effets observés lors des études précliniques sont généralement survenus à des expositions supérieures à l’exposition maximale chez l’homme. Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes et carcinomes à cellules transitionnelles) n’a été observée qu’en association à des calculs de xanthine dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’exposition humaine). Aucune augmentation significative d’un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat male ou femelle. Ces observations sont considérées comme une conséquence d’une composition de l’urine et d’un métabolisme des purines spécifiques à l’espèce et comme dépourvues de signification en clinique. Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet génotoxique biologiquement pertinent du fébuxostat. Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu’à 48 mg/jour n’a montré aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez le rat male ou femelle. Aucun signe d’altération de la fertilité, d’effet tératogène ou d’effet délétère sur le foetus lié au fébuxostat n’a été observé. Une toxicité maternelle à été observée aux doses élevées, accompagnée d'une réduction de l’indice de sevrage et du développement des petits chez le rat à une exposition d’environ 4,3 fois celle observée chez l’homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate gestante à une exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapine gestante à une exposition d’environ 13 fois celle-ci n’ont révélé aucun effet tératogène. DONNEES PHARMACEUTIQUES : Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquette transparente (Aclar/PVC/Aluminium) de 14 comprimés. ADENURIC 80 mg et ADENURIC 120 mg sont présentés en boîtes de 14, 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination : Pas d'exigences particulières. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : ADENURIC 80 mg : EU/1/08/447/001, CIP 3400938572445 (B/28) ADENURIC 120 mg : EU/1/08/447/003, CIP 3400938572506 (B/28). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de première autorisation : 21 avril 2008. Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2012. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : 20/02/2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Remboursement Sec. Soc. 65% et agrément Coll. PRIX : 29,64 €. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg,- Luxembourg. EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura - Silic 528 - 94633 Rungis Cedex ALTEIS® Olmésartan médoxomil Comprimé pelliculé de 10 / 20 / 40 mg. Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé Casher pour pâque COMPOSITION QUALITATIVE et QUANTITATIVE Pour 1 cp pelli ALTEIS 10 mg Olmésartan médoxomil : 10,00 mg Excipient : lactose monohydraté 61,6 mg ALTEIS 20 mg Olmésartan médoxomil 20,00 mg Excipient : lactose monohydraté 123,2 mg ALTEIS 40 mg Olmésartan médoxomil 40,00 mg. Excipient : lactose monohydraté 2’ Liste des excipients : omprimé nu : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose. FORME PHARMACEUTIQUE : ALTEIS 10 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un « C13 » sur l’une des faces ALTEIS 20 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un « C14 » sur l’une des faces ALTEIS 40 mg : comprimé pelliculé blanc, ovale, marqué d’un « C15 » sur l’une des faces. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. Posologie et mode d’administration : Boîtes de 30 : CTJ : 0,42 € à 0,67 €. Boîtes de 90 : CTJ : 0,38 € à 0,61 €. Adultes La posologie initiale d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise. Chez les patients insuffisamment contrôlés à cette dose, la posologie d'olmésartan médoxomil peut être augmentée à la posologie optimale de 20 mg par jour en 1 prise. Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la posologie d'olmésartan médoxomil peut être augmentée à 40 mg par jour en 1 prise ou l'association à de l'hydrochlorothiazide (diurétique) peut être envisagée. L'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil apparaît dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement et atteint son maximum après 8 semaines environ. En tenir compte lors de l'adaptation posologique de chaque patient. Pour favoriser l'observance au traitement, il est recommandé de prendre ALTEIS chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas. Sujets âgés Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique n'est nécessaire
- 21. chez les sujetsâgés (voir ci-dessous pour les adaptations posologiques en cas d'insuffisance rénale). Si une augmentation jusqu'à la posologie maximale de 40 mg par jour s'avère nécessaire, la pression artérielle doit être étroitement surveillée. Insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie maximale d'olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, compte tenu de l'expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et «Propriétés pharmacocinétiques»). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg par jour en 1 prise. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par des diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi elle est déconseillée dans cette population (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). L'olmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une obstruction biliaire (voir rubrique « Contre-indications »). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’ALTEIS chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique « Liste des excipients ») ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Grossesse et allaitement ») ; Obstruction biliaire (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques ») ; ’association d’ALTEIS à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypovolémie Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avant toute administration d'olmésartan médoxomil. Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë. La survenue de tels effets ne peut être exclue avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Insuffisance rénale et transplantation rénale Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par l'olmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé. L'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min). Insuffisance hépatique Il n'y a pas d'expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi, l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée dans cette population (voir rubrique « Posologie et mode d’administration » pour les adaptations posologiques chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée). Hyperkaliémie L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine- aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Le risque, qui peut être fatal, est augmenté chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents. Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué et d'autres alternatives considérées (voir aussi ci-dessous le paragraphe « blocage du systéme rénine-angiotensine). Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont: le diabète, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans), l'association avec un ou plusieurs médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Certains médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments sont susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiques épargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime, les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple lors d'épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors d'une ischémie aiguë d'un membre, d'une rhabdomyolyse, d'un traumatisme étendu). Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les patients à risque. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Lithium Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ll, l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière. Hyperaldostéronisme primaire Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation d'olmésartan médoxomil est donc déconseillée chez ces patients. Entéropathies De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poids substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement causées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure toute autre étiologie. L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être envisagé lorsqu’aucune autre étiologie n’est identifiée. Dans les cas où les symptômes disparaissent et qu’une entéropathie est confirmée par biopsie, le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Différences ethniques Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil peut être légèrement plus faible chez les patients de race noire, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population. Grossesse Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Autres précautions Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactions 20 Le Médiel 2015 ALTEIS®
- 22. Les études d'interactionsmédicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte. Effets d'autres médicaments sur l'olmésartan médoxomil Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de l'olmésartan médoxomil peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs + Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et aliskiren. Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’évènements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques « Contre-indications », « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacodynamiques »). + Potassium et diurétiques épargneurs de potassium Comme avec les autres médicaments modifiant le système rénine- angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») et est donc déconseillée. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses > 3 g/jour et les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation correcte du patient sont recommandées. Cette association peut également diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et donc en partie leur efficacité. + Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agent chélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et la concentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vie d’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue le risque d’interaction médicamenteuse. L’administration de l’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doit être envisagé (voir rubrique « Propriétés Pharmacocinétiques »). Autres médicaments Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium). L'administration concomitante de warfarine ou de digoxine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'olmésartan. Effets de l'olmésartan médoxomil sur les autres médicaments Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, l'utilisation concomitante de l'olmésartan médoxomil et du lithium est déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. Autres interactions Des études cliniques spécifiques ont été réalisées chez les volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium, l'hydrochlorothiazide et la pravastatine. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée ; aucun effet significatif de I'olmésartan médoxomil n'a été observé sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou de la digoxine. In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. De ce fait, aucune étude d'interaction in vivo les inhibiteurs et inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450 n'a été réalisée. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci-dessus, n'est attendue. Grossesse et allaitement Grossesse L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre- indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau- nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Allaitement L'olmésartan est excrété dans le lait de rates allaitantes ; mais l'excrétion dans le lait maternel n'est pas connue. En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation d'ALTEIS au cours de l'allaitement, ALTEIS est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ALTEIS a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenue occasionnelle d’étourdissements ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir, doit être prise en compte. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par ALTEIS sont des céphalées (7,7%), des syndromes grippaux (4,0%) et des étourdissements (3,7%). Dans les essais cliniques réalisés en monothérapie, versus placebo, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des étourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et 0,9% sous placebo). L’incidence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de l’augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan médoxomil que sous placebo. Tableau listant les effets indésirables Les effets indésirables observés sous ALTEIS dans les essais cliniques, les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau ci- dessous. Ils sont classés par système d'organes et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000) incluant les cas isolés. Olmésartan médoxomil Affections hématologiques Peu fréquent : Thrombocytopénie. et du système lymphatique Affection du système : Peu fréquent : Réactions immunitaire anaphylactiques. Troubles du métabolisme Rare : Hyperkaliémie. et de la nutrition Fréquent : Hypertriglycéridémie, hyperuricémie. Affections du système nerveux Fréquent : Etourdissement, maux de tête. Affections de l’oreille et du labyrinthe Peu fréquent : Vertiges. Affections cardiaques Peu fréquent : Angine de poitrine. Affections vasculaires Rare : Hypotension. Affections respiratoires, Fréquent : Bronchite, toux, thoraciques et médiastinales pharyngite, rhinite. Affections gastro-intestinales Très rare : Entéropathie. Peu fréquent : Vomissements Fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastroentérite, nausées. Affections de la peau et Rare : Œdème angioneurotique. du tissu sous cutané Peu fréquent : Dermatites allergiques, exanthème, prurit, rash, urticaire. Affections musculo-squelettiques Rare : Spasmes musculaires. et systémiques Peu fréquent : Myalgies. Fréquent : Arthrite, douleurs dorsales, douleur osseuse. Affections du rein et Rare : Insuffisance rénale aiguë, des voies urinaires insuffisance rénale. Fréquent : Hématurie, infection des voies urinaires. Troubles généraux et anomalies Rare : Léthargie. Le Médiel 2015 21 ALTEIS®
- 23. au site d’administrationPeu fréquent : Asthénie, œdème de la face, malaise. Fréquent : Douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, douleurs, œdème périphérique. Investigations Rare : Hypercréatininémie. Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation du taux d’urée sanguin, augmentation des enzymes hépatiques. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Organes Très rare : Informations supplémentaires pour les populations particulières Chez les sujets âgés, la fréquence de l'hypotension est légèrement augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ». Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr. Surdosage 'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet le plus probable lié au surdosage est l'hypotension. En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera administré. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan par dialyse Surdosage L'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet le plus probable lié au surdosage est l'hypotension. En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera administré. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan par dialyse. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'angiotensine II, code ATC : C09CA08 Mécanisme d’action / Effets pharmacodynamiques L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine lI (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. L'angiotensine Il est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension en agissant au niveau des récepteurs de type 1 (AT1 ). Efficacité et sécurité clinique Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à le première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement. En association avec l'hydrochlorothiazide, un effet additif sur le diminution de la pression artérielle est observé ; cette administration concomitante étant bien tolérée. L'effet de l'olmésartan sur la mortalité et la morbidité n'est pas encore connu. L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans la prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée sur 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’une microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, en faveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par l’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une microalbuminurie. Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalité cardiovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%) versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non- cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevé d’évènements cardiovasculaires fatals. L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II. Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition du premier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement. Autres informations L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Propriétés pharmacocinétiques Absorption et distribution L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg. L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan. L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16-29 I). 22 Le Médiel 2015 ALTEIS®
- 24. Biotransformation et élimination Laclairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro- hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, la demi- vie d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 I/h et est indépendante de la dose. Pharmacocinétique dans des populations particulières Sujets âgés (65 ans et plus) Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes. Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. Insuffisance rénale Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Insuffisance hépatique Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmaxde l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires : L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une diminution de 28 % de la Cmaxet une diminution de 39 % de l’AUC de l’olmésartan. Des réductions moindres, de 4% et 15% de la Cmaxet de l’AUC respectivement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomil était administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vie d’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %, indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ou antérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Données de sécurité préclinique Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les antagonistes des récepteurs AT1 et des IEC : augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinine (du fait des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins dues au blocage des récepteurs AT1) ; diminution de la masse cardiaque ; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ; signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil, sont également survenus au cours des essais précliniques avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les IEC et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, caractéristiques d'un effet de classe des IEC et des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoir d'incidence clinique. Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des cultures cellulaires réalisées in vitromontrent que l'olmésartan médoxomil augmente l'incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a été observé in vivoà des doses orales très élevées allant jusqu'à 2000 mg/kg d'olmésartan médoxomil. Les données de génotoxicité suggèrent que l'olmésartan n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique. Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques). Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes de l'angiotensine Il, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu'une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante ; cependant, aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé. DONNEES PHARMACEUTIQUES Incompatibilités Sans objet. Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Boîtes de 30 cp ALTEIS 10mg : 372 066-3 ALTEIS 20mg : 372 070-0 ALTEIS 40mg : 372 074-6. Boîtes de 90 cp ALTEIS 10mg : 372 069-2 ALTEIS 20mg : 372 072-3 ALTEIS 40mg : 372 076-9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 29 octobre 2003 / 25 avril 2008 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 19/12/14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. PRIX : Boîtes de 30 cp ALTEIS 10mg : 12,58 € ALTEIS 20mg : 19,72 € ALTEIS 40mg : 20,04 €. Boîtes de 90 cp ALTEIS 10mg : 35,43 € ALTEIS 20mg : 55,57 € ALTEIS 40mg : 56,45 €. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG 1 AVENUE DE LA GARE 1611 LUXEMBOURG Luxembourg EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ MENARINI France 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS Sous licence Daiichi Sankyo Europe GmbH ALTEISDUO Olmésartan médoxomil / Hydrochlorothiazide Comprimé pelliculé 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg Comprimé pelliculé 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé Casher pour pâque COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 cp Pelli ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg Olmésartan médoxomil 20,00 mg Hydrochlorothiazide 12,50 mg Excipient : lactose monohydraté. 110,7 mg ALTEISDUO 20 mg/25 mg Olmésartan médoxomil 20,00 mg Hydrochlorothiazide 25 mg Excipient : lactose monohydraté. 98,2 mg ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Olmésartan médoxomil 40,00 mg Hydrochlorothiazide 12,50 mg Excipient : lactose monohydraté. 233,90 mg ALTEISDUO 40 mg/25 mg Olmésartan médoxomil 40,00 mg Hydrochlorothiazide 25 mg Excipient : lactose monohydraté 221,40 mg Liste des excipients : Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydro- xypropylcellulose, stéarate de magnésium. Pelliculage : talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Le Médiel 2015 23 ALTEISDUO
- 25. FORME PHARMACEUTIQUE : ALTEISDUO20 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, jaune- rougeâtre, rond, marqué d'un «C22» sur l'une des faces. ALTEISDUO 20 mg/25 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose, rond, marqué d'un «C24» sur l'une des faces. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, jaune rougeâtre, ovale, marqué d’un « C23 » sur l’une des faces. ALTEISDUO 40 mg/25 mg Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose, ovale, marqué d’un « C25 » sur l’une des faces. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil seul. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. Posologie et mode d’administration ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg CTJ : 0,66 € en boîte de 30 cp et 0,60 € en boîte de 90 cp. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg CTJ : 0,67 € en boîte de 30 cp et 0,61 € en boîte de 90 cp. Adultes ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg ALTEISDUO ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil seul. ALTEISDUO sera administré en une prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Le passage d'une monothérapie par 20 mg d'olmésartan médoxomil à cette association fixe peut être envisagé en fonction de la situation clinique, en tenant compte du fait que l'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ (voir rubrique «Propriétés pharmacodynamiques »). L'adaptation progressive des doses de chaque composant pris individuellement est recommandée : ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil en monothérapie à la dose optimale de 20 mg, ALTEISDUO 20 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg La posologie recommandée de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 40 mg/25 mg est d’un comprimé par jour. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. ALTEISDUO 40 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association fixe ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg. Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide séparément sous forme de comprimés peuvent prendre à la place le dosage de ALTEISDUO correspondant aux mêmes doses de ces deux composants. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg peut être pris au cours ou en dehors des repas. Sujets âgés (65 ans et plus) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mgLa pression artérielle doit être étroitement surveillée. Insuffisance rénale ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients, et une surveillance périodique est recommandée. Par conséquent, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg est contre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Insuffisance hépatique ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, ALTEISDUO doit être utilisé avec prudence (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par jour. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques traités par des diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre- indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»), une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par jour. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques «Contre- indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»), de même que chez ceux ayant une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre- indications»). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’ALTEISDUO chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n‘ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris au même moment chaque jour. Contre-indications ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Hypersensibilité à l'une des substances actives, à l'un des excipients (voir rubrique «Liste des excipients») ou à d'autres substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des sulfamides) ; Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ; Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique ; Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Grossesse et allaitement »). L’association d’ALTEIS à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Hypersensibilité à l’une des substances actives, à l’un des excipients (voir rubrique « Liste des excipients ») ou à d’autres substances dérivées des sulfamides (l’hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des sulfamides) ; Insuffisance rénale (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques») ; Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique ; Insuffisance hépatique modérée à sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques») ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Grossesse et allaitement»). L’association d’ALTEISDUO à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre- indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques ») Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypovolémie Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avant toute administration de ALTEISDUO. Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë. Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une 24 Le Médiel 2015 ALTEISDUO
- 26. sténose de l'artèresur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Insuffisance rénale et transplantation rénale ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), (voir rubrique «Contre- indications»). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Cependant, chez ces patients, ALTEISDUO doit être administré avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de la créatininémie et de l'uricémie est recommandé. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ALTEISDUO chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Cependant, chez ces patients, ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg doivent être administrés avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de la créatininémie et de l’uricémie est recommandé. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale progressive s’installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l’arrêt du diurétique. Par conséquent, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre- indiqués à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubrique «Contre- indications»). Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de ALTEISDUO chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Insuffisance hépatique ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Il n'y a actuellement pas d'expérience de l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d'un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, une attention devra être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique « Posologie et mode d'administration »). ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et une obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et « Propriétés pharmacocinétiques »). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Il n’y a actuellement pas d’expérience de l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg. De plus, des déséquilibres hydro- électrolytiques mineurs au cours d’un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une cholestase et une obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Une attention devra être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Posologie et mode d’administration»). Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière. Hyperaldostéronisme primaire Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de ALTEISDUO est donc déconseillée chez ces patients. Effets métaboliques ou endocriniens Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent. Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte. Déséquilibre hydro-électrolytique Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro- électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou de I'ACTH (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Inversement, l'activité antagoniste de l'olmésartan médoxomil sur les récepteurs de l'angiotensine lI (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, en particulier en cas d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie est recommandée. La prudence est de rigueur en cas d'association de ALTEISDUO à des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi qu'à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine) (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Aucune donnée n'indique que l'olmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. L'hypochlorémie est en général légère et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique. Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'une hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie. Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des oedèmes en période de chaleur. Lithium Comme avec les autres médicaments associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il et des dérivés thiazidiques, l'association d’ALTEISDUO au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Entéropathies De très rares cas de diarhhées chroniques sévères avec perte de poids substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement causées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure toute autre étiologie. L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être envisagé lorsqu’aucune autre étiologie n’est identifiée. Dans les cas où les symptomes disparaissent et qu’une entéropathie est confirmée par biopsie, le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Différences ethniques ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Comme avec toutes les autres spécialités contenant un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous ALTEISDUO peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d’un taux de rénine bas dans cette population. Test antidopage Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Grossesse Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Le Médiel 2015 25 ALTEISDUO
- 27. Autres précautions ALTEISDUO 20mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Dans les cas d'athérosclérose, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, il y a toujours un risque qu'une diminution trop importante de la pression artérielle puisse entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais également chez les patients n'ayant pas ce type d'antécédents. Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais également chez les patients n'ayant pas ce type d'antécédents. Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Interactions potentielles liées à la fois à l'olmésartan médoxomil et l'hydrochlorothiazide Association déconseillée + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ALTEISDUO et du lithium est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Baclofène Majoration possible de l'effet antihypertenseur. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes de l'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il et d'inhibiteurs de la cyclo- oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Associations à prendre en compte + Amifostine Majoration possible de l'effet antihypertenseur. + Autres agents antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de ALTEISDUO peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. + Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs Majoration possible de l'hypotension orthostatique. Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil Association déconseillée + Médicaments modifiant la kaliémie Comme avec les autres médicaments modifiant le système rénine- angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec ALTEISDUO, une surveillance de la kaliémie est recommandée. + Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agent chélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et la concentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vie d’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue le risque d’interaction médicamenteuse. L’administration de l’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doit être envisagé (voir rubrique « Propriétés Pharmacocinétiques »). Informations supplémentaires Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium). L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L'association d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains. In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citée ci- dessus, n'est attendue. Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide Association déconseillée + Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi») peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Sels de calcium En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats. + Cholestyramine et autres résines de type colestipol L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions. + Digitaliques L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques. + Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie Une surveillance régulière de la kaliémie et de I'ECG est recommandée en cas d'association de ALTEISDUO à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) : antiarythmiques de classe la (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe Ill (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol), autres médicaments (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV). + Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide. + Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène) Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique. + Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). + Metformine La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide. + Bêtabloquants et diazoxide L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques. + Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) L'effet des amines vasopressives peut être diminué. 26 Le Médiel 2015 ALTEISDUO
- 28. + Médicaments utilisésdans le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol. + Amantadine Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine. + Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate) Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs. + Salicylés L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux- ci sont utilisés à fortes doses. + Méthyldopa Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa. + Ciclosporine Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte. + Tétracyclines Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d'hyperurémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse En raison des effets sur la grossesse des composants de cette association pris individuellement, l'utilisation de ALTEISDUO est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). L'utilisation de ALTEISDUO est contre-indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Olmésartan médoxomil L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3eme trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau- nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Hydrochlorothiazide Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible. Allaitement Olmésartan médoxomil En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de ALTEISDUO au cours de l’allaitement, ALTEISDUO est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de ALTEISDUO au cours de l’allaitement est déconseillée. Si ALTEISDUO est utilisé au cours de l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible. EFFETS SUR L'APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES ALTEISDUO peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir, doit être prise en compte. EFFETS INDÉSIRABLES ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par ALTEISDUO sont des maux de tête (2,9%), des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%). L'hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l'origine de troubles électrolytiques (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Au cours d'essais cliniques incluant 1155 patients traités par l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant jusqu'à 21 mois, la fréquence totale des effets indésirables retrouvés pour cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de traitement pour effet indésirable sous traitement olmésartan médoxomil/ hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la fréquence des effets indésirables sous traitement corrélée à l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, n'est pas apparue, bien que la fréquence de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients âgés de 75 ans ou plus. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont des maux de tête (2,9%), des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%). L’hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l’origine des troubles électrolytiques (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). La tolérance de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été évaluée dans des essais cliniques chez 3709 patients recevant de l’olmésartan médoxomil en association avec l’hydrochlorothiazide. Les autres effets indésirables rapportés avec l’association fixe d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide aux dosages plus faibles de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg peuvent être des effets indésirables potentiels avec ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg. ALTEISDUO Les effets indésirables observés sous ALTEISDUO dans les essais cliniques, les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumées ci-dessous, de même que les effets indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et l’hydrochlorothiazide, compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances. Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), Rare (≥1/10000 à <1/1000), Très rare (<1/10000). Association Olmésartan médoxomil/Hydrochlorothiazide Troubles du métabolisme Peu fréquent : Hypercholesterolémie, et de la nutrition hypertriglycéridémie, hyperuricémie Affections du système nerveux Rare : Troubles de la conscience (tel que la perte de conscience). Peu fréquent : Sensations vertigineuses posturales, somnolence, syncope. Fréquent : Sensations vertigineuses / étourdissement, maux de tête. Affections de l’oreille Peu fréquent : Vertiges. et du labyrinthe Affections cardiaques Peu fréquent : Palpitations. Affections vasculaires Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique. Affections respiratoires, Peu fréquent : Toux thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Peu fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, nausées, vomissements. Affections de la peau et Rare : Œdème angioneurotique, du tissu sous cutané urticaire. Peu fréquent : Eczéma, rash Affections musculo-squelettiques Peu fréquent : Arthralgie, douleurs et systémiques dorsales, spasmes musculaires, Le Médiel 2015 27 ALTEISDUO
- 29. myalgies, douleurs auniveau des extrémités. Affections du rein et Rare : Insuffisance rénale aiguë. des voies urinaires Peu fréquent : Hématurie. Affections des organes de Peu fréquent : Dysfonctionnement reproduction et du sein érectile. Troubles généraux et anomalies Rare : Malaise. au site d’administration Peu fréquent : Faiblesse. Fréquent : Asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, œdème périphérique. Investigations : Rare : Diminution de l’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine, augmentation du taux d’azote sanguin, augmentation du taux d’acide urique sanguin. Peu fréquent : Augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT, hypercalcémie, hypercréatininémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, augmentation du taux d’urée sanguin, augmentation des gamma-GT Olmésartan médoxomil Affections hématologiques et Peu fréquent : Thrombocytopénie. du système lymphatique Affection du système immunitaire : Peu fréquent : Réactions anaphylactiques. Troubles du métabolisme et Rare : Hyperkaliémie. de la nutrition Fréquent : Hypertriglycéridémie, hyperuricémie. Affections du système nerveux Fréquent : Sensations vertigineuses / Etourdissement, maux de tête. Affections de l’oreille et Peu fréquent : Vertiges. du labyrinthe Affections cardiaques Peu fréquent : Angine de poitrine. Affections vasculaires Rare : Hypotension. Affections respiratoires, Fréquent : Bronchite, toux, thoraciques et médiastinales pharyngite, rhinite. Affections gastro-intestinales Peu fréquent : Vomissements Fréquent: Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastroentérite, nausées. Affections de la peau Rare : Œdème angioneurotique. et du tissu sous cutané Peu fréquent : Dermatites allergiques, exanthème, prurit, rash, urticaire. Affections musculo-squelettiques Rare : Spasmes musculaires. et systémiques Peu fréquent : Myalgies. Fréquent : Arthrite, douleurs dorsales, douleur osseuse. Affections du rein et Rare : Insuffisance rénale aiguë, des voies urinaires insuffisance rénale. Fréquent : Hématurie, infection des voies urinaires. Troubles généraux et anomalies Rare : Léthargie. au site d’administration Peu fréquent : Asthénie, œdème de la face, malaise. Fréquent : Douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, douleurs, œdème périphérique. Investigations Rare : Hypercréatininémie. Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation du taux d’urée sanguin, augmentation des enzymes hépatiques. Hydrochlorothiazide Infections et infestations Rare : Sialadénite. Affections hématologiques et Rare : Anémie aplasique, aplasie du système lymphatique médullaire, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie/ agranulocytose, thrombocytopénie. Affection du système immunitaire Peu fréquent : réactions anaphylactiques. Troubles du métabolisme Très rare : Alcalose et de la nutrition hypochlorémique. Peu fréquent : Anorexie Fréquent : Glycosurie, hypercalcémie, hyperglycémie, hypochlorémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hyperamylasémie. Très fréquent : Hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie. Affections psychiatriques Rare : Apathie, dépression, agitation, troubles du sommeil. Affections du système nerveux Rare : Convulsions, maux de tête, paresthésies. Peu fréquent : Perte de l’appétit. Fréquent : Etat confusionnel, sensations vertigineuses / étourdissement Affections oculaires Rare : Diminution des sécrétions lacrymales, altération transitoire de la vision, xanthopsie. Peu fréquent : Aggravation d’une myopie préexistante Affections de l’oreille Rare : Vertiges. et du labyrinthe Affections cardiaques Rare : Arythmies cardiaques. Affections vasculaires Rare : Embolies, Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), thromboses. Peu fréquent : Hypotension orthostatique. Affections respiratoires, Rare : Dyspnée, pneumonie thoraciques et médiastinales interstitielle, œdème pulmonaire. Peu fréquent : Détresse respiratoire. Affections gastro-intestinales Très rare : Iléus paralytique. Rare : Pancréatite. Fréquent : Douleurs abdominales, constipation, diarrhées, irritation gastrique, météorisme, nausées, vomissements. Affections hépatobiliaires Rare : Cholécystite aiguë, jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique). Affections de la peau et Rare : Réactions anaphylactiques du tissu sous cutané cutanées, réactions de type lupus érythémateux, réactivation d’un lupus érythémateux cutané, nécrose toxique épidermique. Peu fréquent : Erythème, réactions de photosensibilité, prurit, purpura, rash, urticaire Affections musculo-squelettiques Rare : Faiblesse musculaire, et systémiques parésies. Affections du rein et Rare : Néphrite interstitielle, des voies urinaires anomalies de la fonction rénale. Affections des organes Peu fréquent : de reproduction et du sein Dysfonctionnement érectile. Troubles généraux et anomalies Rare : Fièvre. au site d’administration Investigations Fréquent : Hypercréatininémie, augmentation du taux d’urée sanguin. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr. Surdosage Aucune information spécifique n'est disponible sur les effets ou le traitement d'un surdosage avec ALTEISDUO. Le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera administré. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suivantes sont suggérées : induction de vomissements et /ou lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être fréquemment contrôlés. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement. Les manifestations cliniques les plus probables liées au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse. 28 Le Médiel 2015 ALTEISDUO
- 30. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classepharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine Il et diurétiques, code ATC : C09DA08. Mécanisme d’action/effets pharmacodynamiques ALTEISDUO associe un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul. L'administration d'une dose quotidienne de ALTEISDUO entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine Il sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine Il et ceux liés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L'effet de l'olmésartan est indépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine Il (AT1) par l'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques de l'aldostérone. Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement. L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n'est pas encore connu.L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans la prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée sur 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’une microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, en faveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par l’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une microalbuminurie. Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalité cardiovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%) versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevé d’évènements cardiovasculaires fatals. L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II. Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition du premier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non- fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est régulé par l'angiotensine II et ainsi l'association à un ARAII tend à s'opposer à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par l'hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6- 12 heures. Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au long cours avec l'hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. Efficacité et sécurité clinique L'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction augmentant en général avec les doses de chacun des composants. Au cours d'études poolées contrôlées versus placebo, l'administration de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement. L'âge ou le sexe ne modifient pas de manière cliniquement significative la réponse au traitement. L'adjonction de 12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés par 20 mg d'olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction supplémentaire de la PAS/PAD en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, respectivement. L'efficacité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L'arrêt d'un traitement par l'olmésartan médoxomil, associé ou non à l'hydrochlorothiazide, n'a pas provoqué d'effet rebond. Les effets d'une association de doses fixes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Les associations fixes d'olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été évaluées dans 3 études cliniques incluant 1482 patients hypertendus. Une étude clinique en double aveugle chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle a évalué l’efficacité de l’association ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg versus 40 mg d’olmésartan médoxomil en monothérapie (ALTEIS) avec la PAD moyenne en position assise comme critère principal d’efficacité. La baisse de la PAS/PAD était de -31,9/-18,9 mmHg avec l’association et de -26,5/-15,8 mmHg avec la monothérapie (p<0,0001) après 8 semaines de traitement. Lors de la deuxième phase de cette étude, en double aveugle mais non contrôlée, le passage de 40 mg d’olmésartan médoxomil (ALTEIS) à ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg à ALTEISDUO 40 mg/25 mg chez les patients non-répondeurs a entraîné une baisse supplémentaire de la PAS/PAD, confirmant ainsi que l’augmentation des doses permet d’améliorer de manière significative le contrôle de la pression artérielle. Une deuxième étude clinique en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajout d’hydrochlorothiazide chez les patients dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. Soit les patients continuaient leur traitement par ALTEIS 40 mg, soit ils recevaient en association 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide pendant 8 semaines. Un 4ème groupe de patients était randomisé pour recevoir ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg. L’ajout de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné une baisse supplémentaire de la PAS/PAD de -5,2/-3,4 mmHg (p<0,0001) et de -7,4/-5,3 mmHg (p<0,0001) respectivement versus ALTEIS 40 mg seul. Une comparaison des patients recevant ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et de ceux recevant ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative de baisse de la PAS de -2,6 mmHg en faveur de l’association des plus forts dosages (p=0,0255) alors que la baisse observée de la PAD était de -0,9 mmHg. Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) basées sur les variations moyennes sur 24 heures, diurnes et nocturnes, de la PAD et de la PAS ont confirmé les résultats des mesures conventionnelles de la pression artérielle. Un autre essai en double aveugle, randomisé, a comparé l’efficacité des associations ALTEISDUO 20 mg/25 mg et ALTEISDUO 40 mg/25 mg chez les patients dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. Après 8 semaines de traitement par l’association, la PAS/PAD était significativement diminuée de -17,1/-10,5 mmHg pour ALTEISDUO 20 mg/25 mg et de -17,4/- 11,2 mmHg pour ALTEISDUO 40 mg/25 mg comparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. La différence des résultats des mesures conventionnelles de la pression artérielle n’était pas statistiquement significative entre les groupes de traitement, ce qui pourrait être expliqué par l’effet dose-réponse linéaire des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme l’olmésartan médoxomil. Cependant, une différence statistiquement et cliniquement significative en faveur de ALTEISDUO 40 mg/25 mg comparativement à ALTEISDUO 20 mg/25 mg a été observée pour la PAS et la PAD sur 24 heures, diurnes et nocturnes en MAPA. L’effet antihypertenseur de ALTEISDUO était identique quels que soient l’âge, le sexe et que les patients soient ou non diabétiques. Le Médiel 2015 29 ALTEISDUO
- 31. Autres informations L’utilisation del’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Propriétés pharmacocinétiques Absorption et distribution Olmésartan médoxomil L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg. L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan. L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16-29 I). Hydrochlorothiazide Après une administration orale de l'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 I/kg. Métabolisme et élimination Olmésartan médoxomil La clairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro- hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre- indications »). Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 I/h et est indépendante de la dose. Hydrochlorothiazide L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est de 10-15 heures. ALTEISDUO La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% en cas d'association à l'olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n'a pas de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques de l'olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l'association à l'hydrochlorothiazide. Pharmacocinétique dans des populations particulières Sujets âgés (65 ans et plus) Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique « Posologie et mode d'administration »). Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes. Insuffisance rénale Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC de l’olmésartan à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », «Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux. Insuffisance hépatique Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < à 30 ml/min), l’utilisation d’olmésartan médoxomil est déconseillée. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par jour. Interactions médicamenteuses Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39 % de l’AUC de l’olmésartan. Des réductions moindres, de 4% et 15% de la Cmax et de l’AUC respectivement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomil était administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vie d’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %, indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ou antérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) Données de sécurité préclinique La toxicité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été évaluée dans des études de toxicité après administration orale à doses réitérées (6 mois) chez le rat et le chien. Comme pour chaque substance prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de l'association s'exerce principalement sur le rein. L'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale (augmentation de l'urémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à l'origine de dégénérescence et de régénérations tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée à l'hypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). De plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids du coeur chez le rat. Ces effets ont également été décrits avec les autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ceci résulterait de l'action pharmacologique de fortes doses d'olmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à l'homme aux doses thérapeutiques recommandées. Les études de génotoxicité de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n'ont pas montré d'activité génotoxique cliniquement significative. 30 Le Médiel 2015 ALTEISDUO
- 32. Le potentiel carcinogènede l'association olmésartan médoxomil/hydro- chlorothiazide n'a pas été étudié, étant donné qu'il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène de chacun des composants dans les conditions normales d'utilisation. Il n'a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et le rat traités par l'association olmésartan médoxomil/hydro- chlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité fœtale a été observée chez le rat après traitement par l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Ceci a été objectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques «Contre- indications» et « Grossesse et allaitement »). DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg 3 ans. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg 5 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d'élimination et de manipulation : Pas d'exigences particulières. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/ PVC/Aluminium) ALTEIS DUO 20 mg/12,5 mg Boîtes de 30 : 372 219-4 ; Boîtes de 90 : 372 220-2 ALTEIS DUO 20 mg/25 mg Boîte de 30 : 372 221-9 ; Boîte de 90 : 372 222-5 ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Boîte de 30 : 350 238-6 ou 34009 350 238 6 5 Boîte de 90 : 350 239-2 ou 34009 350 239 2 6 ALTEISDUO 40 mg/25 mg Boîte de 30 : 350 242-3 ou 34009 350 242 3 7 Boîte de 90 : 350 244-6 ou 34009 350 244 6 6 DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg - 20 mg/25 mg 08 février 2006/07 juin 2011. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg - 40 mg/25 mg 10 mars 2010. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 19/12/2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg et ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Médicament soumis à prescription médicale. Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. PRIX : ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Boîte de 30 : 18,88 €. Boîte de 90 : 53,30 €. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Boîte de 30 : 19,19 €. Boîte de 90 : 54,18 €. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA 1 AVENUE DE LA GARE 1611 LUXEMBOURG Luxembourg EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ MENARINI France 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. ARKOGELULES® CHARBON VEGETAL Charbon activé Forme galénique autorisée : Gélule Casher pour pâque K* FORMES ET PRESENTATIONS Gélule : Flacons de 45 et de 150. COMPOSITION p gél Charbon activé 162 mg Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : hypromellose INDICATIONS Traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles intestinales notamment avec météorisme. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Voie Orale Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 12 ans. Posologie : Adulte : 4 gélules par jour. La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. Enfant de plus de 12 ans : 1 à 4 gélules par jour. Mode d'administration : A prendre entre les repas avec un grand verre d'eau. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à l’un des constituants. MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI En cas de diarrhée associée, la nécessité d'une réhydratation devra être évaluée. L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladies associées…). INTERACTIONS Interactions médicamenteuses : Du fait des propriétés du charbon, la diminution potentielle de l'absorption des médicaments conduit à administrer tout autre médication à distance (plus de 2 heures, si possible) de la prise de ce médicament. GROSSESSE et ALLAITEMENT Grossesse : Il n'y a pas d'étude de tératogenèse disponible chez l'animal. En clinique, l'utilisation du charbon sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études épidémiologiques sont nécessaires pour vérifier l'absence de risque. En conséquence, mais compte-tenu de l'absence de résorption du charbon, l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Allaitement : la prise de ce médicament est possible pendant l'allaitement. EFFETS INDESIRABLES L'utilisation de ce médicament à des doses élevées peut provoquer une coloration plus foncée des selles. PHARMACODYNAMIE Adsorbant intestinal (A : appareil digestif et métabolisme). CONDITIONS PARTICULIERES de CONSERVATION A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25°C. DURÉE DE CONSERVATION : 5 ans AMM 34009 335 024 9 2 (1997, révisée 30/07/2003) 45 gélules. 34009 335 025 5 3 (1997, révisée 30/07/2003) 150 gélules. Non remb Sécu soc. Non agrée coll LABORATOIRES ARKOPHARMA BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 Site web : www.arkopharma.fr Le Médiel 2015 31 ARKOGELULES® CHARBON VEGETAL
- 33. ARKOGELULES MARRONNIER D'INDE® Marronnierd’Inde Forme galénique autorisée : Gélule Casher pour pâque FORMES ET PRESENTATIONS Gélule : Flacons de 45 et de 150. COMPOSITION p gél Marronnier d'Inde, Ecorce titrant au minimum 2% en esculoside 275 mg Enveloppe de la gélule : hypromellose. INDICATIONS Médicament à base de plantes. Traditionnellement utilisé dans le traitement symptomatique des troubles fonctionnels de la fragilité capillaire cutanée, tels que des ecchymoses, des pétéchies. Traditionnellement utilisé : • dans les manifestations subjectives de l'insuffisance veineuse telles que jambes lourdes; • dans la symptomatologie hémorroïdaire. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Voie orale Réservé à l’adulte : 1 gélule matin, midi et soir, à prendre au moment des repas avec un grand verre d'eau. La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. CONTRE- INDICATIONS Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Crise hémorroïdaire : l’administration de ce produit ne dispense pas du traitement spécifique des autres maladies anales. Le traitement doit être de courte durée. Si les symptômes ne cèdent pas rapidement, un examen proctologique doit être pratiqué et le traitement doit être revu. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal. En clinique aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier n’est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées est insuffisant pour exclure tout risque. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse. CONDITIONS PARTICULIERES de CONSERVATION A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25°C. Durée de conservation : 5 ans AMM 34009 329 927 0 6 (1997, révisée 2003) 45 gélules. 34009 329 928 7 4 (1997, révisée 2003) 150 gélules. Non remb Sécu soc. Non agrée coll LABORATOIRES ARKOPHARMA BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 Site web : www.arkopharma.com AXELER Olmésartan médoxomil / Amlodipine Comprimé pelliculé 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 cp pelliculé AXELER 20 mg/5 mg Olmésartan médoxomil 20,00 mg Amlodipine 5,00 mg sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mg AXELER 40 mg/5 mg Olmésartan médoxomil 40,00 mg Amlodipine 5,00 mg Sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mg AXELER40 mg/10 mg Olmésartan médoxomil 40,00 mg Amlodipine 10,00 mg Sous forme de bésilate d’amlodipine 13,888 mg Liste des excipients Communs aux 3 dosages : Comprimé nu : Amidon de maïs prégélatinisé, Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline avec silice colloïdale anhydre), Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium Pelliculage : Alcool polyvinylique, Macrogol 3350, Talc, Dioxyde de titane (E171). Spécifiques à AXELER 40 mg/5 mg : oxyde de fer jaune (E172). Spécifiques à AXELER 40 mg/ 10 mg : Oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172). FORME PHARMACEUTIQUE : AXELER 20 mg/5 mg : Comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un « C73 » sur l’une des faces. AXELER 40 mg/5 mg : Comprimé pelliculé crème, rond, marqué d’un « C75 » sur l’une des faces. AXELER 40 mg/10 mg : Comprimé pelliculé rouge-brunâtre, rond, marqué d’un « C77 » sur l’une des faces. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. AXELER est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil ou l’amlodipine en monothérapie (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Propriétés pharmacodynamiques »). Posologie et mode d'administration CTJ : 0,79 € en boîte de 30 cp et 0,73 € en boîte de 90 cp. Adultes La posologie recommandée d’AXELER est d’un comprimé par jour. AXELER 20 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d’olmésartan médoxomil ou 5 mg d’amlodipine seuls, AXELER 40 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par AXELER 20 mg /5 mg, AXELER 40 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par AXELER 40 mg/ 5 mg. Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant de passer à l’association à dose fixe. Le passage direct de la monothérapie à l’association à dose fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié. Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartan médoxomil et de l’amlodipine séparément sous forme de comprimés peuvent prendre à la place le dosage d’AXELER comprimé correspondant aux mêmes doses de ces deux composants. AXELER peut être pris au cours ou en dehors des repas. Sujets âgés (65 ans et plus) Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique de la dose recommandée n’est nécessaire chez les sujets âgés mais toute augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Si une augmentation jusqu’à la posologie maximale de 40 mg d’olmésartan médoxomil par jour s’avère nécessaire, la pression artérielle doit être étroitement surveillée. Insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), l’utilisation d’AXELER est déconseillée (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine. 32 Le Médiel 2015 ARKOGELULES MARRONNIER D'INDE® Retrouver le Médiel sur internet ou sur Smartphone application “Lemediel”
- 34. Insuffisance hépatique AXELER doitêtre utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une prise. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Comme pour tout antagoniste calcique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquent, AXELER doit être administré avec précaution chez ces patients. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’utilisation d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’AXELER chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris au même moment chaque jour. Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l’un des excipients (voir rubrique « Liste des excipients »). 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Grossesse et allaitement »). Insuffisance hépatique sévère et obstruction des voies biliaires (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). L’association d’AXELER à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). En raison de la présence d’amlodipine, AXELER est également contre-indiqué chez les patients présentant : une hypotension sévère, un choc (y compris un choc cardiogénique), une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose aortique de haut grade), une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde en phase aiguë. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Patients présentant une hypovolémie ou une déplétion sodée : Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements, en particulier après la première prise. Il est recommandé de corriger cette situation avant l’administration d’AXELER ou d’instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement. Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone : Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d’autres médicaments agissant sur ce système, tels que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, a été associé à des cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance rénale aiguë. Hypertension rénovasculaire : Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Insuffisance rénale et transplantation rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par AXELER, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé. L’utilisation d’AXELER est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et «Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’AXELER chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min). Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacodynamiques »). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique : L’exposition à l’amlodipine et à l’olmésartan médoxomil est augmentée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose d’olmésartan médoxomil ne doit pas dépasser 20 mg (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, l’amlodipine doit être initiée à la posologie la plus faible et doit être utilisée avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors d’une augmentation de dose. L’utilisation d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). Hyperkaliémie : Comme avec les autres antagonistes de l’angiotensine II ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hyperkaliémie peut survenir au cours du traitement, en particulier en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez ces patients à risque. La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc) doit être faite avec précaution et s’accompagner d’un contrôle fréquent de la kaliémie. Lithium : Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’association au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive : En raison de la présence d’amlodipine, comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l’objet d’une attention particulière. Hyperaldostéronisme primaire : Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation d’AXELER est donc déconseillée chez ces patients. Insuffisance cardiaque : Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine- aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Les inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine dans AXELER, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, car ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires futurs et la mortalité. Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe de patients traités par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Entéropathies De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poids substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement causées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure toute autre étiologie. L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être envisagé lorsqu’aucune autre étiologie n’est identifiée. Dans les cas où les symptômes disparaissent et qu’une entéropathie est confirmée par biopsie, le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Différences ethniques : Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous AXELER peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population. Le Médiel 2015 33 AXELER
- 35. Patients âgés : Chezles patients âgés, la dose doit être augmentée avec précaution (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Grossesse : Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Autres précautions : Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique ou d’une maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactions Interactions potentielles liées à AXELER Association à prendre en compte + Autres agents antihypertenseurs ‘effet antihypertenseur d’AXELER peut être majoré par l’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs (par exemple alpha-bloquants, diurétiques). Interactions potentielles liées à l’olmésartan médoxomil Associations déconseillées + Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et aliskiren Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’évènements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques « Contre-indications », « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacodynamiques »). + Médicaments modifiant la kaliémie L’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si ces médicaments modifiant les taux de potassium doivent être prescrits avec AXELER, une surveillance de la kaliémie est recommandée. + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d’administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et, rarement, avec les antagonistes de l’angiotensine II. Par conséquent, l’utilisation concomitante d‘AXELER et du lithium est déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. Association faisant l’objet de précautions d’emploi + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs. Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation correcte du patient sont recommandées. + Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agent chélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et la concentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vie d’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue le risque d’interaction médicamenteuse. L’administration de l’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doit être envisagé (voir rubrique « Propriétés Pharmacocinétiques »). Informations supplémentaires Une légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium). L’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L’association d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eu d’incidence clinique significative sur les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances chez les sujets sains. In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur sur l’activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l’olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci-dessus, n’est attendue. Interactions potentielles liées à l’amlodipine Effets d’autres médicaments sur l’amlodipine + Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythomycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n’est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à- dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du CYP3A4. L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs. + Dantrolène (perfusion) Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne. Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments Les effets antihypertenseurs de l’amlodipine s’ajoutent aux effets antihypertenseurs d’autres antihypertenseurs. Dans des études cliniques d’interaction, l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine. + Simvastatine La co-administration de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doit être limitée chez les patients recevant 20 mg d’amlodipine par jour. Grossesse et allaitement Grossesse (voir rubrique « Contre-indications ») Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d‘AXELER chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’ont pas été réalisées avec AXELER. Olmésartan médoxomil (principe actif d‘AXELER) L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre- indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveaux- nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d’hypotension, (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Amlodipine (principe actif d’AXELER) Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées à l’amlodipine ou à d’autres inhibiteurs calciques n’indiquent aucun effet indésirable sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque d’accouchement prolongé. Par conséquent, AXELER est déconseillé au 1er 34 Le Médiel 2015 AXELER
- 36. trimestre de lagrossesse et contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Allaitement L’olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant, l’excrétion de l’olmésartan dans le lait maternel n’est pas connue. Il n’y a pas de données concernant l’excrétion de l’amlodipine dans le lait maternel. Des antagonistes des canaux calciques similaires de type dihydropyridines sont excrétés dans le lait maternel. En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de l’olmésartan et de l’amlodipine au cours de l’allaitement, AXELER est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Fécondité Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machines AXELER peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir, doit être prise en compte. La prudence est recommandée en particulier au début du traitement. Effets indésirables AXELER : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par AXELER sont des œdèmes périphériques (11,3%), des céphalées (5,3%) et des sensations vertigineuses (4,5%). Les effets indésirables observés sous AXELER dans les essais cliniques, les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés ci-après, de même que les effets indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et l’amlodipine, compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances. Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique : • Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Thrombocytopénie. • Amlodipine : Très rare : Thrombocytopénie, Leucocytopénie. Affections du système immunitaire : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit. • Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Réaction anaphylactique. Amlodipine : Très rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit. Troubles du métabolisme et de la nutrition : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Hyperkaliémie. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Hypertriglycéridémie, Hyperuricémie ; Rare : Hyperkaliémie. • Amlodipine : Très rare : Hyperglycémie. Affections psychiatriques : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Diminution de la libido. • Amlodipine : Peu fréquent : Dépression, Insomnie, Irritabilité, Modifications de l’humeur (y compris anxiété). Rare : Confusion. Affections du système nerveux : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées. Peu fréquent : Hypoesthésie, Léthargie, Paresthésie, Sensations vertigineuses posturales. Rare : Syncope. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées. • Amlodipine : Fréquent : Céphalées (en particulier en début de traitement), Sensations vertigineuses, Somnolence. Peu fréquent : • Dysgueusie, Hypoesthésie, Paresthésie, Troubles du sommeil, Syncope, Tremblements. Très rare : Hypertonie, Neuropathie périphérique. Affections oculaires : Amlodipine : Peu Fréquent : Troubles visuels (y compris diplopie). Affections de l'oreille et du labyrinthe : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Vertiges ; • Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Vertiges. • Amlodipine : Peu Fréquent : Acouphènes. Affections cardiaques : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Palpitations, Tachycardie. • Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Angine de poitrine. • Amlodipine : Peu fréquent : Angine de poitrine (y compris aggravation de l’angine de poitrine), Palpitations. Très rare : Arythmies (y compris bradycardies, tachycardies ventriculaires et fibrillations auriculaires), Infarctus du myocarde. Affections vasculaires : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique, Rare : Bouffées congestives. • Olmésartan médoxomil : Rare : Hypotension. • Amlodipine : Fréquent : Bouffées congestives ; Peu fréquent : Hypotension ; Très rare : Vascularite. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Toux, Dyspnée. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Bronchite, Toux, Pharyngite, Rhinite. • Amlodipine : Peu fréquent : Dyspnée, Rhinite ; Très rare : Toux. Affections gastro-intestinales : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Constipation, Diarrhée, Sécheresse de la bouche, Dyspepsie, Nausées, Douleurs épigastriques, Vomissements ; • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Douleurs abdominales, Diarrhée, Dyspepsie, Gastroentérite, Nausées ; Peu fréquent : Vomissements. • Amlodipine : Fréquent : Douleurs abdominales, Nausées. Peu fréquent : Modification du transit intestinal (y compris diarrhée et constipation), Sécheresse de la bouche, Dyspepsie, Vomissements. Très rare : Gastrite, Hyperplasie gingivale, Pancréatite. Affections hépatobiliaires : • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques. • Amlodipine : Très rare : Augmentation des enzymes hépatiques (associée la plupart du temps à une cholestase), Hépatite, Jaunisse. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Rash; Rare : Urticaire. • Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Dermatite allergique, Exanthème, Prurit, Rash, Urticaire ; Rare : Œdème angioneurotique. • Amlodipine : Peu fréquent : Alopécie, Exanthème, Hyperhidrose, Prurit, Purpura, Rash, Décoloration de la peau ; Très rare : Œdème angioneurotique, Erythème multiforme, Dermatite exfoliative, Photosensibilité, Œdème de Quincke, Syndrome de Stevens Johnson, Urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Douleurs dorsales, Spasmes musculaires, Douleurs dans les extrémités. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Arthrite, Douleurs dorsales, Douleurs osseuses. Peu fréquent : Myalgies ; Rare : Spasmes musculaires. • Amlodipine : Fréquent : Gonflement des chevilles. Peu fréquent : Arthralgies, Douleurs dorsales, Spasmes musculaires, Myalgies. Affections du rein et des voies urinaires : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Pollakiurie. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Hématurie, Infection des voies urinaires. Rare : Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale. • Amlodipine : Peu fréquent : Fréquence mictionnelle accrue, Troubles de la miction, Nycturie. Affections des organes de reproduction et du sein : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance. • Amlodipine : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance, Gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Fréquent : Fatigue, Œdème, Œdème périphérique, Œdème prenant le godet. Peu fréquent : Asthénie. Rare : Œdème de la face. • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Douleurs thoraciques, Fatigue, Syndrome grippal, Douleurs, Œdème périphérique. Peu fréquent : Asthénie, Œdème de la face, Malaise. Rare : Léthargie. • Amlodipine : Fréquent : Fatigue, Œdème. Peu fréquent : Asthénie, Douleurs thoraciques, Malaise, Douleurs. Investigations : • Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Hypercréatininémie, Hypokaliémie, Hyperuricémie, Augmentation des gamma-GT ; • Olmésartan médoxomil : Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, Augmentation de l’urée sanguine ; Rare : Hypercréatininémie ; • Amlodipine : Peu fréquent : Perte de poids, Prise de poids. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patients traités avec de l’amlodipine. Le Médiel 2015 35 AXELER
- 37. Déclaration des effetsindésirables suspectés : Signaler les effets indésirables présumés est un moyen important de recueillir davantage d’informations pour surveiller en permanence la balance bénéfices-risques du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr Surdosage Symptômes : Il n’y a pas de données concernant le surdosage avec AXELER. Les effets les plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie ; une bradycardie peut survenir en cas de stimulation parasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine pourrait entraîner une importante vasodilatation périphérique avec une hypotension prononcée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et éventuellement prolongée pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée. Traitement : En cas d’ingestion récente, un lavage gastrique peut être envisagé. L’administration de charbon activé à des sujets sains, immédiatement après l’ingestion d’amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi, a diminué de manière significative l’absorption de l’amlodipine. En cas d’hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec AXELER, il faut instituer un suivi actif du système cardiovasculaire, avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque et pulmonaire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre- indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. Puisque l’amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l’amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucune donnée n’est disponible quant à l’élimination de l’olmésartan par dialyse. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et inhibiteurs calciques, code ATC : C09DB02 Mécanisme d’action AXELER associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, l’olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d’amlodipine. L’association de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul. Efficacité et sécurité clinique AXELER Dans un essai factoriel en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, incluant 1940 patients (71% d’origine caucasienne et 29% d’origine non caucasienne) pendant 8 semaines, le traitement par les différents dosages d’AXELER a entraîné des réductions significativement plus élevées de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux monothérapies respectives des composants. La réduction moyenne de la pression artérielle systolique/diastolique a été dose-dépendante : -24/-14 mmHg (association à 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (association à 40 mg/5 mg) et -30/-19mmHg (association à 40 mg/10 mg). AXELER 40 mg/5 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique en position assise de 2,5/1,7 mmHg par rapport à AXELER 20 mg/5 mg. De même, AXELER 40 mg/10 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique en position assise de 4,7/3,5 mmHg par rapport à AXELER 40 mg/5 mg. La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) a été respectivement de 42,5%, 51,0% et 49,1% pour AXELER 20 mg/5 mg, pour AXELER 40 mg/5 mg et pour AXELER 40 mg/10 mg. La majeure partie de l’effet antihypertenseur d’AXELER a généralement été obtenue dans les 2 premières semaines du traitement. Un deuxième essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajout d’amlodipine chez des patients d’origine caucasienne dont la pression artérielle était insuffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil 20mg en monothérapie pendant 8 semaines. Chez les patients qui ont continué à recevoir 20 mg d’olmésartan médoxomil seul, la pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -10,6/-7,8 mmHg après 8 semaines supplémentaires de traitement. L’addition d’amlodipine 5 mg pendant 8 semaines a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique de -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) était de 44,5% avec l’association 20 mg/5 mg versus 28,5% avec l’olmésartan médoxomil 20 mg seul. Un essai supplémentaire a évalué l’addition de différentes doses d’olmésartan médoxomil chez des patients d’origine caucasienne dont la pression artérielle était insuffisamment contrôlée par amlodipine 5 mg en monothérapie pendant 8 semaines. Chez les patients qui ont continué à recevoir 5 mg d’amlodipine seule, la pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -9,9/-5,7 mmHg après 8 semaines supplémentaires. L’addition d’olmésartan médoxomil 20 mg a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique de -15,3/- 9,3 mmHg et l’addition d’olmésartan médoxomil 40 mg a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique de -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001). Les proportions de patients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) ont été de 29,9% dans le groupe qui a continué à recevoir l’amlodipine 5 mg seule, 53,5% avec AXELER 20 mg/5 mg et 50,5% avec AXELER 40 mg/5 mg. Aucune étude randomisée comparant, chez les patients hypertendus non contrôlés, l’utilisation de doses moyennes d’AXELER versus des doses croissantes jusqu’à la dose maximale d’amlodipine ou d’olmésartan en monothérapie n’est disponible. Ces 3 essais ont confirmé que la baisse de la pression artérielle induite par AXELER administré une fois par jour est maintenue sur 24h, avec des rapports vallée-pic de 71% à 82% pour les réponses systolique et diastolique et l’efficacité sur 24h a été confirmée par mesure ambulatoire de la pression artérielle. L’effet antihypertenseur d’AXELER est identique quels que soient l’âge et le sexe, et que les patients soient ou non diabétiques. Dans 2 extensions d’essais en ouvert et non randomisés, le maintien de l’efficacité d’AXELER 40 mg/5 mg a été démontré à un an chez 49 à 67% des patients. Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : L’olmésartan médoxomil, composant d‘AXELER, est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1). L’olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolite pharmacologiquement actif, l’olmésartan. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L’effet de l’olmésartan est indépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) par l’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone. Chez les patients hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l’administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’ont été observés. Chez des patients hypertendus, l’administration d’une dose quotidienne d’olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement. L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n’est pas encore connu. L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans la prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée sur 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’une microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, en faveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par l’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une microalbuminurie. Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalité cardiovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%) versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non- cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevé d’évènements cardiovasculaires fatals. L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II. Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition du premier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance rénale terminale et de décès 36 Le Médiel 2015 AXELER
- 38. toutes causes confondues)est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomil versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement. Amlodipine (principe actif d’AXELER) : L'amlodipine, composant d’AXELER, est un inhibiteur calcique qui inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux potentiel- dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. L’amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la pression artérielle. Chez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administration prolongée n’a été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’a été observé. Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long cours de l’amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie. Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d’effort chez des patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné de détérioration clinique objectivée par les exercices de résistance à l’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des symptômes. Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré que l’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité ou du risque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants cardiaques. Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo (PRAISE-2) évaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes cliniques ni observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d’œdème pulmonaire, bien que la différence de l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo. Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12.5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée. Au total, 33357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5%), diabète de type 2 (36,1%), cholestérol HDL <35 mg/dl (11,6%), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel (21,9%). Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: 0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR : 1,38 ; IC à 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: 0,96 ; IC à 95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20. Autres informations L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Propriétés pharmacocinétiques AXELER Après administration orale d’AXELER, les concentrations plasmatiques maximales de l’olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes respectivement en 1,5 - 2h et 6 - 8 heures. La vitesse et le taux d'absorption des deux substances actives d’AXELER sont équivalents à la vitesse et au taux d'absorption suivant la prise des deux composants séparément sous forme de comprimés. La nourriture n’affecte ni la biodisponibilité de l’olmésartan ni celle de l'amlodipine contenus dans AXELER. Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : Absorption et distribution L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatique d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu’à 80 mg. L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehors des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan. L’olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation d’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16 - 29 l). Biotransformation et élimination La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué (14C), 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle entéro- hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre- indications »). Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d’environ 0,5- 0,7l/h; et est indépendante de la dose. Interactions médicamenteuses Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39 % de l’AUC de Le Médiel 2015 37 AXELER
- 39. l’olmésartan. Des réductionsmoindres, de 4% et 15% de la Cmax et de l’AUC respectivement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomil était administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vie d’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %, indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ou antérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Amlodipine (principe actif de AXELER) Absorption et distribution Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques. L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. Biotransformation et élimination La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35-50 heures et est compatible avec une administration en une seule prise quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% des métabolites étant excrétés dans les urines. Olmésartan médoxomil et amlodipine Populations particulières Population pédiatrique (moins de 18 ans) : Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant et l’adolescent. Sujets âgés (65 ans et plus) : Chez les patients hypertendus, à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique « posologie et mode d’administration »). Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant, la même, bien qu’il convienne d’être prudent en cas d’augmentation de dose. Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés. Des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient observées comme attendues dans le groupe de patients âgés de cette étude (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Insuffisance rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC de l’olmésartan à l’état d’équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») . L’amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Dix pour cent de la substance active sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Les variations de la concentration plasmatique en amlodipine ne sont pas corrélées au degré d’insuffisance rénale. Chez ces patients, l’amlodipine peut être administrée à des doses normales. L’amlodipine ne peut pas être éliminée par dialyse. Insuffisance hépatique : Après administration orale unique, les valeurs de l’AUC de l’olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l’administration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax de l’olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Très peu de données cliniques sont disponibles concernant l’administration de l’amlodipine chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance de l’amlodipine est diminuée et la demi-vie est prolongée chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, ce qui augmente l’AUC d’environ 40 à 60% (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Données de sécurité préclinique Compte tenu du profil de toxicité non-clinique de chaque composé, aucune exacerbation de la toxicité de leur association n’est attendue ; en effet, chacune des substances a des organes cibles différents, à savoir le rein pour l’olmésartan médoxomil et le coeur pour l’amlodipine. Au cours d’une étude de toxicité chronique de 3 mois chez des rats recevant l’association olmésartan médoxomil/amlodipine, les modifications suivantes ont été observées : diminution du nombre de cellules de la lignée rouge et modifications rénales, les deux pouvant être induits par l’olmésartan médoxomil ; des altérations au niveau des intestins (dilatation luminale et amincissement diffus de la muqueuse de l’iléon et du côlon), des surrénales (hypertrophie des cellules glomérulaires corticales et vacuolisation des cellules fasciculaires corticales) et hypertrophie des canaux des glandes mammaires pouvant être induites par l’amlodipine. Ces modifications n’étaient ni augmenté par rapport à la toxicité individuelle précédemment rapportée et existante de chaque composant ni induites par une nouvelle toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergique n’a été observé. Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les effets de l’olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les autres antagonistes des récepteurs AT1 et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion : augmentation du taux d’urée sanguine et de la créatinine ; diminution de la masse cardiaque ; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d’atteinte rénale (altérations régénératrices de l’épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables provoqués par l’effet pharmacologique de l’olmésartan médoxomil sont également survenus au cours des essais précliniques avec d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et peuvent être atténués par l’administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, caractéristiques d’un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoir d’incidence clinique. Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1 des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l’olmésartan augmente l’incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n’a été observé in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu’à 2000 mg/kg d’olmésartan. Les données de génotoxicité suggèrent que l’olmésartan n’a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d’utilisation thérapeutique. Aucun potentiel cancérigène n’a été mis en évidence chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques). Les études de reproduction chez le rat n’ont pas montré d’effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes de l’angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu’une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin de grossesse et pendant l’allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante ; cependant, aucun signe de foetotoxicité n’a été observé. Amlodipine (principe actif d’AXELER) : Reprotoxicité : Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg. Altération de la fécondité : Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la doses maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli. Pouvoirs cancérigène et mutagène : Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des doses quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signes de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée chez la souris mais non pour le rat. Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique. *Sur la base d’un patient pesant 50 kg. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 5 ans Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide / Aluminium / PVC / Aluminium) 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide/ Aluminium / PVC / Aluminium) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide / PVC / Aluminium) Boîtes de 30 : AXELER 20 mg /5 mg 388 538-7 ou 34009 388 538 7 2, AXELER 40 mg/5 mg 388 544-7 ou 34009 388 544 7 3, AXELER 40mg/10 mg 388 541-8 ou 34009 388 541 8 3. 38 Le Médiel 2015 AXELER
- 40. Boîtes de 50: AXELER 20 mg/5 mg 573 840-8 ou 34009 573 840 8 1, AXELER 40 mg/5 mg 573 837-7 ou 34009 573 837 7 0, AXELER 40 mg/10 mg 573 838-3 ou 34009 573 838 3 1 Boîtes de 90 : AXELER 20 mg /5 mg 388 540-1 ou 34009 388 540 1 5, AXELER 40 mg/5 mg 388 547-6 ou 34009 388 547 6 3, AXELER 40mg/10 mg 388 543-0 ou 34009 388 543 0 5 DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 3/10/2008 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 19/12/2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. PRIX : Boîtes de 30 cp : 22,88 €. Boîtes de 90 cp: 64,55 €. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA 1, Avenue de la Gare 1611 Luxembourg Luxembourg EXPLOITANT DE L’AMM MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. BILASKA® 20 MG Bilastine Comprimé Forme galénique autorisée : comprimé Casher pour pâque COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 comp Bilastine 20,00 mg. Liste des excipients : Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon sodique (type A) Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé blanc, ovale, biconvexe. La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) et de l'urticaire. Posologie et mode d'administration CTJ : 0,31 € en boîte de 10 cp et 0,25 A en boîte de 30 cp. Voie orale. Adultes et adolescents (de plus de 12 ans) La posologie recommandée est de 20 mg (un comprimé) une fois par jour. Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de nourriture ou de jus de fruit. Il est recommandé d'administrer la dose quotidienne en une seule prise. Sujets âgés Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubriques « Propriétés pharmacodynamiques » et « Propriétés pharmacocinétiques »). L'expérience est limitée chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Enfants de moins de 12 ans L'efficacité et la sécurité de la bilastine chez l'enfant de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Insuffisance hépatique Aucune donnée n'est disponible chez le sujet insuffisant hépatique. Compte tenu de l'absence de métabolisation de la bilastine et de son élimination en majorité par voie urinaire, il n'est pas attendu d'augmentation significative de l'exposition systémique en cas d'insuffisance hépatique au-delà des marges de sécurité. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Durée du traitement L'utilisation de Bilastine dans le traitement de la rhinite allergique devra être limitée à la période d'exposition aux allergènes. En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement pourra être arrêté après la disparition des symptômes et sera repris au moment de leur réapparition. En cas de rhinite allergique perannuelle un traitement continu pourrait être proposé aux patients durant les périodes d'exposition aux allergènes. En cas d'urticaire la durée du traitement dépendra de la nature, de la durée et de l'évolution de la symptomatologie. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active (bilastine) ou à l'un des excipients. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'efficacité et la tolérance de la bilastine chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, l'administration concomitante de bilastine et d'inhibiteurs de la P- glycoprotéine tels que le kétoconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent augmenter le risque de survenue d'effets indésirables de la bilastine. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de bilastine et d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interaction avec la nourriture : La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité orale de la bilastine de 30%. Interaction avec le jus de pamplemousse : L’administration concomitante de jus de pamplemousse réduit la biodisponibilité de la bilastine de 30%. Cet effet peut également être observé avec d'autres jus de fruit. La diminution de la biodisponibilité peut varier en fonction des fabricants de jus de fruits et du type de fruits. Le mécanisme de cette interaction est l'inhibition de l'OATP1A2, un transporteur au niveau de l'absorption dont la bilastine est un substrat (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Les médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l'OATP1A2, tels que le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entraîner une réduction de la concentration plasmatique de bilastine. Interaction avec le kétoconazole ou l'érythromycine : L’administration concomitante de kétoconazole ou d'érythromycine multiplie par 2 l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques et par 2-3 la concentration maximale plasmatique (Cmax) de la bilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un substrat de la P-glycoprotéine et qu'elle n'est pas métabolisée (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), ces observations peuvent s'expliquer par l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux. Ces modifications ne sont pas de nature à affecter le profil de sécurité de la bilastine, du kétoconazole ou de l'érythromycine. Les autres médicaments substrats ou inhibiteurs de la P-glycoprotéine, tels que la ciclosporine, pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de la bilastine. Interaction avec le diltiazem : L’administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 60 mg de diltiazem a augmenté la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine de 50%. Cet effet peut s'expliquer par l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), et ne semble pas avoir d'effet significatif sur le profil de sécurité de la bilastine. Interaction avec l'alcool : Les performances psychomotrices après administration concomitante d'alcool et de 20 mg de bilastine étaient comparables à celles observées après administration concomitante d'alcool et du placebo. Interaction avec le lorazépam : Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation de l'effet dépresseur du lorazépam sur le système nerveux central après administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 3 mg de lorazépam durant 8 jours. Grossesse et allaitement Fertilité Les données concernant l'étude de l'impact de bilastine sur la fertilité sont très limitées. Une étude menée chez le rat n'a pas montré d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Grossesse Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de la bilastine chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction, la gestation ou le développement post-natal (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser BILASKA 20 mg, comprimé au cours de la grossesse. Allaitement L'excrétion de la bilastine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de la bilastine dans le lait chez l'animal n'a pas été étudiée. La décision de poursuivre l'allaitement ou le traitement par BILASKA 20 mg, comprimé devra être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. Le Médiel 2015 39 BILASKA® 20 MG
- 41. 40 Le Médiel2015 BILASKA® 20 MG Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Une étude réalisée pour évaluer les effets de la bilastine sur l'aptitude à conduire des véhicules a démontré qu'un traitement avec 20 mg n'affectait pas les performances de la conduite. Cependant, les patients doivent être informés que très rarement quelques personnes ont ressenti de la somnolence, ce qui pourrait affecter leur aptitude à conduire ou utiliser des machines. Effets indésirables Au cours des études cliniques, le nombre d'effets indésirables observés chez les patients souffrant de rhino-conjonctivite allergique ou d'urticaire chronique idiopathique traités par bilastine 20 mg a été comparable à celui observé sous placebo (respectivement 12,7% versus 12,8%). Au cours des études cliniques de phase II et III, les effets indésirables les plus fréquents avec bilastine 20 mg ont été : maux de tête, somnolence, sensations vertigineuses et fatigue. La fréquence de ces effets indésirables a été la même dans le groupe placebo. Les effets indésirables ayant une relation au moins probablement liée à la bilastine et dont la fréquence était supérieure à 0,1% sont présentés dans le tableau ci-dessous : Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) Les effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n'est pas connue ne sont pas reportés dans le tableau. Organes Bilastine Bilastine Placebo 20 mg (tous dosages) Fréquence Effet indésirable N=1697 N=2525 N=1362 Infections et infestations Peu fréquent Herpès labial 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Augmentation 10 (0,59%) 11 (0,44%) 7(0,51%) de l'appétit Troubles psychiatriques Peu fréquent Anxiété 6 (0,35%) 8 (0,32%) 0 (0,0%) Insomnie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) Troubles au niveau de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent Acouphènes 2 (0,12%) 3 (0,08%) 2 (0,08%) Vertiges 3 (0,18%) 3 (0,12%)) 0 (0,0%) Troubles cardiaques Bloc de 4 (0,24%) 5 (0,20%) 3 (0,22%) branche droit Arythmie sinusale 5 (0,30%) 5 (0,20%) 1 (0,07%) Peu fréquent Allongement de 9 (0,53%) 10 (0,40%) 5 (0,37%) l'intervalle QT Autres anomalies 7 (0,41%) 11 (0,44%) 2 (0,15%) de l'ECG Troubles du système nerveux Fréquent Somnolence 52 (3,06%) 82 (3,25%) 39 (2,86%) Maux de tête 68 (4,01%) 90 (3,56%) 46 (3,38%) Peu fréquent Sensations 14 (0,83%) 23 (0,91%) 8 (0,59%) vertigineuses Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Peu fréquent Dyspnée 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Gêne nasale 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Sécheresse 3 (0,18%) 6 (0,24%) 4 (0,29%) nasale Troubles gastro-intestinaux Peu fréquent Douleur 11 (0,65%) 14 (0,55%) 6 (0,44%) abdominale haute Douleur 5 (0,30%) 5 (0,20%) 4 (0,29%) abdominale Nausée 7 (0,41%) 10 (0,40%) 14 (1,03%) Gêne gastrique 3 (0,18%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) Diarrhée 4 (0,24%) 6 (0,24%) 3 (0,22%) Sécheresse 2 (0,12%) 6 (0,24%) 5 (0,37%) buccale Dyspepsie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 4 (0,29%) Gastrite 4 (0,24%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) Troubles de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Prurit 2 (0,12%) 4 (0,16%) 2 (0,15%) Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent Fatigue 14 (0,83%) 19 (0,75%) 18 (1,32%) Sensation 3 (0,18%) 4 (0,16%) 1 (0,07%) de soif Affection 2 (0,12%) 2 (0,08%) 1 (0,07%) préexistante améliorée Fièvre 2 (0,12%) 3 (0,12%) 1 (0,07%) Asthénie 3 (0,18%) 4 (0,16%) 5 (0,37%) Investigations Peu fréquent Augmentation 7(0,41%) 8 (0,32%) 2 (0,15%) des gamma GT Augmentation 5 (0,30%) 5 (0,20%) 3 (0,22%) des ALAT Augmentation 3 (0,18%) 3 (0,12%) 3 (0,22%) des ASAT Augmentation de 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) la créatininémie Augmentation 2 (0,12%) 2 (0,08%) 3 (0,22%) des triglycérides Prise de poids 8 (0,47%) 12 (0,48%) 2 (0,15%) Surdosage Les données relatives au surdosage se limitent à l'expérience acquise au cours des études cliniques conduites lors du développement de la bilastine. Après administration de bilastine à des doses 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique chez des volontaires sains (220 mg en administration unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours) la fréquence des effets indésirables a été deux fois supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été : sensations vertigineuses, maux de tête et nausées. Aucun effet indésirable grave ni aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a été observé. L'effet de l'administration répétée de bilastine (100 mg pendant 4 jours) sur la repolarisation ventriculaire a été mesuré au cours d'une étude spécifique du QT/QTc conduite en cross-over chez 30 volontaires sains. Cette étude n'a pas montré d'allongement significatif de l'intervalle QTc. En cas de surdosage un traitement symptomatique ainsi qu'une surveillance des fonctions vitales sont recommandés. Il n'existe pas d'antidote connu de la bilastine. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : R06AX29 La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d'action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques, et dénué d'affinité pour les récepteurs muscariniques. La bilastine administrée en dose unique inhibe les réactions érythémato-papuleuses induites par l'histamine pendant 24 heures. Dans les études cliniques conduites chez l'adulte et l'adolescent présentant une rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), la bilastine 20 mg une fois par jour pendant 14 à 28 jours a amélioré les symptômes tels que éternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales, congestion nasale, démangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires. L'effet sur l'amélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures. Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant une urticaire chronique idiopathique, la bilastine 20 mg une fois par jour pendant 28 jours a amélioré l'intensité des démangeaisons, le nombre et la taille des papules, ainsi que l'inconfort dû à l'urticaire. La qualité du sommeil ainsi que la qualité de vie des patients ont été améliorées. Il n'a pas été observé d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc ni aucun autre effet cardiovasculaire au cours des études cliniques conduites avec la bilastine avec des doses allant jusqu'à 200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique) administrées à 9 sujets pendant 7 jours, ou encore lors d'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, tels le kétoconazole (chez 24 sujets) et l'érythromycine (chez 24 sujets). De plus, une étude spécifique de l'intervalle QT a été conduite chez 30 volontaires sains. Dans les études cliniques contrôlées à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, le profil de sécurité sur le système nerveux central de la bilastine était similaire au placebo et l'incidence de la somnolence n'a pas été statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Avec des doses allant jusqu'à 40 mg /jour, il n'a pas été mis en évidence d'altération des facultés psychomotrices au cours des essais cliniques, ni d'effet sur l'aptitude à la conduite des véhicules au cours des tests réalisés. Au cours des études de phase II et Ill, l'efficacité et la tolérance chez les sujets âgés (≥ 65 ans) n'ont pas été différentes de celles des sujets plus jeunes. Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après administration orale, la bilastine est absorbée rapidement, avec un Tmax d'environ 1,3 heures. Il n'a pas été observé d'accumulation. La valeur moyenne de la biodisponibilité de la bilastine retrouvée après administration par voie orale est de 61%. Distribution es études in vitroet in vivoont montré que la bilastine est un substrat de la P- glycoprotéine et de l'OATP (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). La bilastine ne semble pas être un substrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1 et OAT3. Sur la base des résultats obtenus in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber les transporteurs suivants dans la circulation sanguine : P- glycoprotéine, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et NTCP, dès lors qu'une légère inhibition a été détectée pour la P-glycoprotéine, l'OATP2B1 et l'OCT1, avec une IC50≥ 300μM, beaucoup plus élevée que la Cmax plasmatique calculée et donc par conséquent ces interactions ne seront pas cliniquement significatives. Cependant, sur la base de ces résultats, l'inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans la muqueuse intestinale, par exemple la P-
- 42. glycoprotéine, ne peutêtre exclue. A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéines plasmatiques est de 84-90%. Métabolisme Dans les études in vitro, la bilastine n'a pas induit ni inhibé l'activité des isoenzymes du CYP450. Elimination Après administration d'une dose de 20 mg de bilastine marquée au 14C chez des volontaires sains, environ 95% de la dose ont été retrouvés dans les urines (28,3%) et les fèces (66,5%) sous forme inchangée, confirmant que la bilastine n'est pas significativement métabolisée chez l'homme. La demi-vie d'élimination moyenne calculée chez le volontaire sain a été de 14,5 heures. Linéarité La cinétique de la bilastine est linéaire entre l’intervalle de doses étudiées (5 à 220 mg) avec une faible variabilité individuelle. Populations particulières • Insuffisance rénale Dans une étude conduite chez les patients insuffisants rénaux, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne (± écart- type) est passée de 737,4 (± 260,8) ngxh/ml, mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2) à 967,4 (± 140,2) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50 - 80 ml/min/1,73 m2) , 1384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (DFG : 30 - 50 ml/min/1,73 m2) et 1708,5 (± 699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG<30 ml/min/1,73 m2). La demi-vie moyenne (± écart-type) de la bilastine a été de 9,3 h (± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 h (± 7,7) chez les patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 h (± 2,3) chez les patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 h (± 11,4) chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. L'élimination urinaire de la bilastine a été complète après 48-72 heures chez tous les sujets. Ces modifications pharmacocinétiques ne sont a priori pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur la sécurité de la bilastine, au vu des taux plasmatiques de bilastine observés qui restent dans la marge de sécurité de la bilastine. • Insuffisance hépatique La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez le patient insuffisant hépatique. La bilastine n'est pas métabolisée chez l'homme. Les résultats des études chez l'insuffisant rénal ayant montré que la bilastine est éliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son élimination par voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de la fonction hépatique ne sont pas susceptibles d'avoir un retentissement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la bilastine. • Sujets âgés Les données chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre la pharmacocinétique de la bilastine chez les sujets âgés et celle chez les sujets plus jeunes. Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Au cours des études toxicologiques sur la reproduction, les effets délétères de la bilastine sur le foetus (perte embryonnaire pré et post-implantation chez le rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et des membres chez le lapin) n'ont été observés qu'aux doses materno-toxiques. Chez l'animal, l'exposition systémique obtenue avec la dose sans effet secondaire (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l'exposition systémique observée chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées, offrant une marge de sécurité acceptable. Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie orale jusqu'à des doses de 1000 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet sur les organes de reproduction males et femelles. Les marqueurs de la reproduction, de fertilité et de gestation n'ont pas été affectés. Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination des concentrations du médicament par autoradiographie n'a pas montré d'accumulation de la bilastine dans le système nerveux central. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 5 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées en 2 parties : 1. Laminât, comprenant un polyamide orienté (partie externe du laminât), aluminium et PVC (partie interne du laminât). 2. Feuille d'aluminium. La feuille d'aluminium est thermoscellée avec une laque de thermoscellage (copolymère de PVC-PVAC et résine de butylméthylacrylate) avec le laminât après moulage et remplissage des comprimés. Chaque plaquette thermoformée contient 10 comprimés. Les plaquettes thermoformées sont conditionnées dans un étui cartonné. Boites de 10, 20, 30, 40 ou 50 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 499 135-8 ou 34009 499 135 8 9 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (MVC/Aluminium/PVAC). 499 137-0 ou 34009 499 137 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (MVC/Aluminium/PVAC). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 01 avril 2011 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11/07/2013 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste II. Remb.Sec.Soc. 30% Coll. PRIX Boîtes de 10 cp : 2,28 €. Boîtes de 30 cp : 6,71 €. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1 avenue de la Gare 1611 Luxembourg Luxembourg EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura Zone Silic Wissous, 94150 RUNGIS BIPRETERAX® Périndopril arginine, Indapamide 5 mg/1,25 mg comprimé pelliculé Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* FORMES ET PRÉSENTATION Comprimé pelliculé blanc à 5 mg/1,25 mg en forme de bâtonnet. 30 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessicant. Boîte de 1 ou 3 piluliers. COMPOSITION Par cp pelliculé de 5 mg/1,25 mg Périndopril 3,395 mg sous forme de périndopril arginine 5,0 mg Indapamide 1,25 mg Excipient à effet notoire lactose monohydraté 71,33 mg Liste des excipient Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnesium (E470B), dioxyde de titane (E171). Indications thérapeutiques Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par périndopril seul. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Mode d’administration Voie orale. Posologie Un comprimé pelliculé de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg par jour en une prise quotidienne de préférence le matin et avant le repas. Quand cela est possible, il est recommandé d’administrer les constituants de l’association à des posologies adaptées individuellement. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé lorsque la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée avec PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, comprimé pelliculé. Dans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapie à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg peut être envisagé. CTJ : 0,31 € (30 cp) – 0,29 € (90 cp) Sujet âgé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Le traitement doit être initié en fonction de la réponse tensionnelle et de l’état de la fonction rénale. Insuffisant rénal (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), Le Médiel 2015 41 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 43. le traitement estcontre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), il est recommandé d’initier le traitement à la posologie appropriée de l’association libre. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. Insuffisant hépatique (voir Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques) En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du périndopril arginine / indapamide dans la population pédiatrique n’ont pas été établies à ce jour. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent. Contre-indications LIÉES AU PERINDOPRIL : • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Grossesse et allaitement). LIÉES À L’INDAPAMIDE : • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), • encéphalopathie hépatique, • insuffisance hépatique sévère, • hypokaliémie, • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions), allaitement (voir Grossesse et allaitement). LIÉES AU BIPRETERAX 5 mg/1,25mg : • hypersensibilité à l’un des excipients. En raison du manque de données, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez : • les patients dialysés, • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Lithium L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple: mal de gorge, fièvre). Hypersensibilité/angio-œdème Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir Contre-indications). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C- 1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir Contre-indications, Grossesse et allaitement). LIÉES À L’INDAPAMIDE : En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. Photosensibilité Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. Précautions d’emploi COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l’artère rénale. 42 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 44. Ce médicament estgénéralement déconseillé en cas de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique. Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Kaliémie L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué. Excipients ayant un effet notoire Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Toux Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. Population pédiatrique L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies. Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hydrosodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2 premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielle et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être à posologie plus faible et l’augmentation progressive. Sujet âgé La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale. Sujet ayant une athérosclérose connue Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie. Hypertension rénovasculaire Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cette intervention n’est pas possible. Si BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l’hôpital avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement. Autres populations à risque Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronaire : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant. Patients diabétiques Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er mois de traitement avec un IEC. Particularités ethniques Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population noire. Intervention chirurgicale/Anesthésie En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le périndopril. Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir effets indésirables). Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci- dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). LIÉES À L’INDAPAMIDE : Équilibre hydro-électrolytique Natrémie : Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir Effets indésirables et Surdosage). Kaliémie : La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Le Médiel 2015 43 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 45. Calcémie : Les diurétiquesthiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Glycémie : Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie notamment en présence d’hypokaliémie. Acide urique : Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée. Fonction rénale et diurétiques : Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft : Clcr = (140 - âge) x poids / 0,814x créatininémie avec : l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en μmol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. Sportifs : L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Associations déconseillées + Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Baclofène Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide salicylique à forte dose) Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Associations à prendre en compte + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Corticostéroïdes, tétracosactide Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes). + Autres antihypertenseurs L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut augmenter les effets hypotenseurs. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Associations déconseillées + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de) Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec contrôle périodique de la kaliémie et ECG. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), décrit pour le captopril et l'énalapril L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Associations à prendre en compte + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. + Anesthésiques Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques. + Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse) Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par périndopril. + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante. LIÉES À L’INDAPAMIDE : Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Médicaments induisant des torsades de pointes En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie et, si besoin, correction: surveillance de l’espace QT. + Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. + Digitaliques Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement. Associations à prendre en compte + Metformine Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme. + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé. + Calcium (sels de) Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. + Ciclosporine Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Grossesse et allaitement Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse. 44 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 46. BIPRETERAX 5 mg/1,25mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère. Grossesse LIÉ AU PÉRINDOPRIL : L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Contre-indications, et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir Données de sécurité préclinique). En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉ À L’INDAPAMIDE : Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme. Allaitement BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. LIÉ AU PÉRINDOPRIL : En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. LIÉ À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg: Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. Effets indésirables L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités par BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). • Troubles sanguins et du système lymphatique Très rare : • Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique. • Une anémie (voir Mises en garde spéciales et précaution d’emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés). Affections psychiatriques • Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. Affections du système nerveux • Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, vertiges. Très rare : confusion. Fréquence indéterminée : syncope. Affections oculaires • Fréquent : troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe • Fréquent : acouphène. Affections cardiaques • Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.). Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) Affections vasculaires • Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée. Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. Affections gastro-intestinales • Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. Très rare : pancréatite. Affections hépatobiliaires • Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquence indéterminée : en cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Affections de la peau et des tissus sous-cutanés • Fréquent : rash, prurit, éruptions maculopapuleuses. • Peu fréquent : • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques. • Purpura • Aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé préexistant. Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson. Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux • Fréquent : crampes musculaires. Affections du rein et des voies urinaires • Peu fréquent : insuffisance rénale. • Très rare : insuffisance rénale aiguë. Affections des organes de reproduction et du sein • Peu fréquent : impuissance. Troubles généraux • Fréquent : asthénie. • Peu fréquent : transpiration. Investigations • Fréquence indéterminée : • Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) • Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du traitement. • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. • Élévation des taux des enzymes hépatiques Troubles métaboliques et nutritionnel • Rare : hypercalcémie. • Fréquence indéterminée : • Déplétion potassique avec hypokaliémie particulièrement grave chez certaines populations à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire. • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de déshydratation et d’hypotension orthostatique. Le Médiel 2015 45 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 47. Surdosage L'événement le plusprobable, en cas de surdosage, est l'hypotension parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir. Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voir Propriétés pharmacocinétiques). PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques GROUPE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES, Code ATC : C09BA04. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est l'association de périndopril, sel d’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deux produits associés. Mécanisme d’action LIÉ À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants. LIÉ AU PÉRINDOPRIL : Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs. Il en résulte : • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, • une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique. L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate, les autres métabolites étant inactifs. Le périndopril réduit le travail du coeur : • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la précharge, • par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la postcharge. Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque, • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Les épreuves d'effort sont également améliorées. LIÉ À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Effets pharmacodynamiques LIÉS À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins de 1 mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls. PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg). À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC 95 % [-11,5, -5,0], p < 0,0001). Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de ?5,8 mmHg (IC 95 % [-7,9, -3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % [-3,6, -0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. LIÉS AU PÉRINDOPRIL : Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul. LIÉS À L’INDAPAMIDE : L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques. Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires. Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. Propriétés pharmacocinétiques LIÉES À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. 46 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 5 MG/1,25 MG
- 48. Le Médiel 201547 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine). La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉES À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ 1 heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. Données de sécurité préclinique BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport au périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou tératogène. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • 34009 378 240 5 7 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 1. • 34009 378 242 8 6 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 3. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 13/02/2007. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Août 2012. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : 30 comprimés : 9,42 € 90 comprimés : 26,51 € Remboursé Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. THERVAL Médical Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier : 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx BIPRETERAX® Périndopril arginine, Indapamide 10 mg/2,5 mg comprimé pelliculé Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* FORMES ET PRESENTATION Comprimé pelliculé à 10mg/2,5mg rond, blanc. 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon en polyéthylène de basse densité contenant un gel dessiccant blanc. Boîte de 1 pilulier de 30 comprimés. Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés. COMPOSITION Par cp pelliculé de 10 mg/2,5mg Périndopril 6,79 mg Sous forme de périndopril arginine 10 mg Indapamide 2,5 mg Excipient Lactose monohydraté 142,66 mg Liste des excipients Noyau : Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). Pelliculage : Glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171). INDICATIONS THERAPEUTIQUES BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l’indapamide pris simultanément à la même posologie. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Voie orale. Un comprimé de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas. CTJ : 0,74 A (30 cp) – 0,69 A (90 cp) Sujet âgé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être initié si la fonction rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle. Insuffisant rénal (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué. Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. Insuffisant hépatique (voir Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques) En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Enfant et adolescent BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril chez l’enfant et l’adolescent, seul ou en association, n’ont pas été établies. CONTRE-INDICATIONS LIÉES AU PÉRINDOPRIL : • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, • 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Grossesse et allaitement). LIÉES À L’INDAPAMIDE : • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, • encéphalopathie hépatique, • insuffisance hépatique sévère, • hypokaliémie, • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions), • allaitement (voir Grossesse et allaitement). LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg : • hypersensibilité à l’un des excipients, • insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min).
- 49. En raison dumanque de données, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas être utilisé chez : • les patients dialysés, • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Mises en garde spéciales COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Lithium L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). LIÉES AU PERINDOPRIL Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple: mal de gorge, fièvre). Hypersensibilité/angio-œdème Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres patients. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir Contre-indications). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir Interaction avec d’autres médicaments et autre formes d’interactions). Grossesse et allaitement Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir Contre-indications et Grossesse et allaitement). L’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. LIÉES À L’INDAPAMIDE Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. Photosensibilité Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. Précautions d’emploi COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à la faible dose soit avec un seul des constituants. Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l’artère rénale. Ce médicament n’est pas recommandé en cas de sténose de l’artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique. Hypotension et déplétion hydrosodée Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Kaliémie L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué. Excipients En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Toux Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. Enfant et adolescent L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies. Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato- ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2 premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. 48 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG
- 50. Occasionnellement, ceci peutsurvenir, bien que rarement, de façon aiguë à tout moment du traitement. Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement. Sujet âgé La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension. Sujet ayant une athérosclérose connue Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose. Hypertension rénovasculaire Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible. Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible que celui du BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg. Autres populations à risque Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou aux patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d’un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêtabloquant. Patients diabétiques Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er mois de traitement avec un IEC. Différences ethniques Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population de race noire. Chirurgie/anesthésie Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur. Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’action comme le périndopril si possible la veille de l’intervention. Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir Effets indésirables). Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci- dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). LIÉES À L’INDAPAMIDE Équilibre hydro-électrolytique Natrémie : Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d’avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir Effets indésirables et Surdosage). Kaliémie : Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine de traitement. Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée. Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Glycémie Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas. Acide urique Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée. Fonction rénale et diurétiques Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft: Clcr = (140 - âge) x poids / 0,814 x créatininémie avec : l'âge exprimé en années le poids en kg la créatininémie en μmol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. Sportifs L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Associations déconseillées + Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie devra être réalisé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Baclofène Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire. Le Médiel 2015 49 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG
- 51. + Anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) (y compris acide acétylsalicylique à doses élevées) Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Associations à prendre en compte + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Corticostéroïdes, tétracosactide Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes). + Autres antihypertenseurs L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Associations déconseillées + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de) Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie et de l’ECG. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) Rapporté pour le captopril et l'énalapril. L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline). Associations à prendre en compte + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. + Anesthésiques Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques. + Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse) Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par périndopril. + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante. LIÉES À L’INDAPAMIDE Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Médicaments induisant des torsades de pointes En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie et correction si besoin: surveillance de l’espace QT. + Médicaments hypokaliémiants : Amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. + Digitaliques Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire. Associations à prendre en compte + Metformine Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/l) chez la femme. + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé. + Calcium (sels de) Risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. + Ciclosporine Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse LIÉES AU PÉRINDOPRIL L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir Données de sécurité préclinique). En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉES À L’INDAPAMIDE Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme. Allaitement BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. L’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir. Ces deux substances peuvent entraîner des effets indésirables graves chez les nouveau-nés allaités, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère. EFFETS SUR L'APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg Ni l’un des deux principes actifs, ni BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’affectent la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. 50 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG
- 52. EFFETS INDESIRABLES L'administration depérindopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). • Affections hématologiques et du système lymphatique Très rare : • Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique. • Une anémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés). • Affections psychiatriques Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. • Affections du système nerveux Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, vertiges. Très rare : confusion. • Affections oculaires Fréquent : troubles de la vision. • Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent : acouphène. • Affections vasculaires Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Affections cardiaques Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée. Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. • Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. Très rare : pancréatite. • Affections hépatobiliaires Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Inconnu : En cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent : rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses. Peu fréquent : • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) • Réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques. • Purpura • Aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé préexistant Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson. Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux Fréquent : crampes musculaires. • Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : insuffisance rénale. Très rare : insuffisance rénale aiguë. • Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : impuissance. • Troubles généraux Fréquent : asthénie. Peu fréquent : transpiration. • Paramètres biologiques • Déplétion potassique avec baisse importante de la kaliémie dans certaines populations à risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de déshydratation et d’hypotension orthostatique. • Élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du traitement. • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire. Rare : augmentation de la calcémie. SURDOSAGE L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir. Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé. Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir Propriétés pharmacocinétiques). PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : périndopril et diurétiques, code ATC : C09BA04 BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est une association de périndopril sel d’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés. Mécanisme de l’action pharmacologique LIÉ AU PÉRINDOPRIL Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs. Il en résulte : • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, • une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique. L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs. Le périndopril réduit le travail du cœur : • par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la précharge, • par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la postcharge. Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque, • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Les épreuves d'effort sont également améliorées. LIÉ À L’INDAPAMIDE L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Caractéristiques de l’activité antihypertensive LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles Le Médiel 2015 51 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG
- 53. diastolique et systoliqueque ce soit en position couchée ou en position debout. PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets de l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec enalapril 10 mg). À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) que dans le groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, - 3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %. Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l’élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul. LIÉES À L’INDAPAMIDE L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés diurétiques sont minimes. Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire. L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. Propriétés pharmacocinétiques LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le périndopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l’origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l’exposition plasmatique. Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d’altération (clairance de la créatinine). La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉES À L’INDAPAMIDE L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ 1 heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. Données de sécurité préclinique BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris. LIÉES À L’INDAPAMIDE L’administration orale à forte dose (40 à 8 000 fois supérieure à la dose thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes observés au cours des études de toxicité aiguë après administration d’indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l’action pharmacologique de l’indapamide, i.e bradypnée et vasodilatation périphérique. L’indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes ou carcinogènes. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 2 ans. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. 52 Le Médiel 2015 BIPRETERAX® 10 MG/2,5 MG
- 54. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DEMISE SUR LE MARCHÉ 34009 393 154 9 2 : 30 comprimés en pilulier. 34009 393 158 4 3 : 90 comprimés en pilulier. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 24/03/2009 DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Janvier 2012. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : 30 comprimés : 22,15 € 90 comprimés : 62,41 € Remboursement Sécurité sociale à 65%. Agréé collectivités. THERVAL Médical Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx -Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx CALYPTOL® INHALANT Émulsion pour inhalation par fumigation Forme galénique autorisée : Emulsion pour inhalation par fumigation Casher pour pâque FORME ET PRÉSENTATION Émulsion pour inhalation par fumigation : Ampoules de 5 ml, boîte de 10. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par amp de 5 ml Eucalyptol (Cinéole) 250 mg Alpha-terpinéol 25 mg Huile essentielle de pin sylvestre 50 mg Huile essentielle de thym 50 mg Huile essentielle de romarin 50 mg Liste des excipients : Hydroxystéarate de Macrogolglycérol, mélange d’octylphénol éthoxylé et de nonylphénol éthoxylé, eau purifiée. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Traitement d’appoint dans les états congestifs des voies aériennes supérieures. Posologie et mode d'administration Voie inhalée stricte par fumigation. Ne pas avaler. Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 12 ans. 1 à 3 inhalations par jour : verser le contenu d’une ampoule dans un bol d’eau très chaude, mais non bouillante, et inhaler les vapeurs. Ne jamais chauffer ou réchauffer après mélange. L’indication ne justifie pas un traitement prolongé au-delà de 5 jours sans avis médical. Contre-indications enfants de moins de 12 ans. enfants ayant des antécédents de convulsions (fébriles ou non). hypersensibilité au cinéole ou à l’un des constituants. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Respecter les conseils d’utilisation et la posologie, en particulier : ne jamais dépasser les doses recommandées. En cas de persistance des symptômes au-delà de 5 jours et/ou de fièvre associée, la conduite à tenir doit être réévaluée. En cas d’antécédent d’épilepsie, tenir compte de la présence de terpènes. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence d’interactions cliniquement significatives. Grossesse et allaitement En cas d’allaitement, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament du fait : de l’absence de donnée cinétique sur le passage des dérivés terpéniques dans le lait, et de leur toxicité neurologique potentielle chez le nourrisson. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été signalé. Effets indésirables Liés à la présence de dérivés terpéniques, et en cas de non respect des doses préconisées : • risque de convulsions chez l’enfant, • possibilité d’agitation, de confusion et de somnolence chez les sujets âgés. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques A VISEE ANTISPETIQUE ET DECONGESTIONNANT Eucalyptol, terpinéol, huiles essentielles de pin et de thym : traditionnellement utilisés comme antiseptiques des voies respiratoires. Les dérivés terpéniques peuvent abaisser le seuil épileptogène. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur Ampoule autocassable deux pointes de 5 ml en verre brun (type III). Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 3400930174555 : 10 ampoules en verre de 5 ml. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 1947 / 2013 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament non soumis à prescription médicale. Non Remb. Séc. Soc. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 7, rue de l’industrie BP 717 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 CHLORAMINOPHENE® Chlorambucil Gélule Forme galénique autorisée : Gélule Casher pour pâque FORME ET PRÉSENTATION Gélule (blanc opaque) : Boîte de 30 gélules sous plaquettes thermoformées. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par gélule Chlorambucil (DCI) 2,00 mg Liste des excipients : TTalc, amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500), lactose monohydraté (lactose Fast Flo), stéarate de magnésium, cellulose microcristaline (Avicel PH102). Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171). DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Leucémie lymphoïde chronique. Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Glomérulonéphrite chronique primitive à glomérules optiquement normaux avec syndrome néphrotique soit corticodépendant (seuil > 1 mg/ kg de prednisone), soit corticoréfractaire. Glomérulonéphrite chronique primitive extramembraneuse avec syndrome néphrotique. Posologie et mode d'administration Il est recommandé de prendre la dose journalière en une fois à jeun (voir rubrique Propriétés Pharmacocinétiques). Posologie Désordre de la lignée lymphoïde : 1 à 6 gélules par jour tous les jours, ou en cure discontinue 6 à 10 mg/m2 /j pendant 5 jours tous les 30 jours. Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j. Contre-indications Allergie au chlorambucil. Femme enceinte ou qui allaite : (voir rubrique Grossesse et allaitement). Le Médiel 2015 53 CHLORAMINOPHENE®
- 55. 54 Le Médiel2015 COVERAM® Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Doit être utilisé sous stricte surveillance médicale avec des contrôles hématologiques fréquents et réguliers. Le traitement doit être arrêté si le taux des granulocytes est inférieur à 2 000. Si le traitement par ce produit se substitue à un traitement corticoïde, le délai d’action de ce produit oblige à maintenir le traitement corticoïde pendant un trimestre environ en réduisant les doses progressivement. Syndromes néphrotiques : ne pas dépasser 6 mois de traitement. En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Associations à prendre en compte + Ciclosporine, tacrolimus Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes. + Vaccins vivants atténués Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite). Grossesse et allaitement Contre-indiqué. Effets indésirables Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours. Aplasie médullaire, troubles hépatiques, gastro-intestinaux, dermatologiques. Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive). Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes. Hyperuricémie. Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma). Nausées et vomissements peu sévères. Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr Surdosage Pancytopénie réversible. Neurotoxicité : agitation, ataxie, convulsions. En l’absence d’antidote connu, traitement symptomatique et transfusions sanguines représentent le traitement du surdosage. Le chlorambucil n’est pas dialysable. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques AGENT ALKYLANT (code ATC : L01AA02) Antinéoplasique cytostatique alkylant du groupe des moutardes à l’azote. Immunodépresseur, il déprime sélectivement la lignée lymphoïde. Propriétés pharmacocinétiques Le chlorambucil est rapidement et complètement résorbé par le tractus digestif. Après prise orale unique de 10 mg, le pic plasmatique est atteint en moins d’une heure (20 à 40 minutes) et la demi-vie est estimée à 40 - 110 minutes. Le chlorambucil est rapidement métabolisé dans le foie en moutarde phénylacétique, également active, dont la demi-vie est environ 1,5 fois plus importante que celle du chlorambucil et le Cmax identique. Le chlorambucil et son métabolite sont spontanément dégradés en dérivés mono et dihydroxylés éliminés par les urines (15 à 60% en 24 heures) alors que moins de 1% de chlorambucil ou de moutarde phénylacétique sont éliminés par voie urinaire. Données de sécurité préclinique Voir rubrique : Mises en gardes en garde spéciales et précautions d’emploi DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 18 mois. Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Nature et contenu de l'emballage extérieur 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium). Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 3400933699062 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 1997 / 2012 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I, remboursé Séc. Soc. à 100%, collect., 22,62 € TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 7, rue de l’industrie BP 717 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 COVERAM® Périndopril arginine/Amlodipine 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg comprimé Forme galénique autorisée : comprimé Casher pour pâque FORMES ET PRESENTATIONS COVERAM 5/5 : comprimé blanc, en forme de bâtonnet gravé avec 5/5 sur une face et sur l’autre face. COVERAM 5/10 : comprimé blanc, en forme de carré gravé avec 5/10 sur une face et sur l’autre face. COVERAM 10/5 : comprimé blanc, en forme de triangle gravé avec 10/5 sur une face et sur l’autre face. COVERAM 10/10 : Comprimé blanc, rond gravé avec 10/10 sur une face et sur l’autre face. COMPOSITION Par comprimé COVERAM 5mg /5mg Périndopril 3,395 mg Sous forme de Périndopril arginine 5 mg Amlodipine 5 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg COVERAM 5mg /10mg : Périndopril 3,395 mg Sous forme de périndopril arginine 5 mg Amlodipine 10 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg COVERAM 10mg/5 mg Périndopril 6,790 mg Sous forme de périndopril arginine 10 mg Amlodipine 5 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg COVERAM 10mg /10 mg Périndopril 6,790 mg Sous forme de périndopril arginine 10 mg Amlodipine 10 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg Excipient Lactose monohydraté. Liste des excipients Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B). INDICATIONS THERAPEUTIQUES COVERAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l’amlodipine pris simultanément à la même posologie. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Voie orale. Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas. L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial. Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de COVERAM peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l’association libre peut être considérée. CTJ : 0,74 à 1,00 A (30 cp) - 0,70 à 0,94 A (90 cp)
- 56. Populations particulières Insuffisant rénalet sujet âgé (Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques) L’élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. COVERAM peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ 60 ml/min, mais n’est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée. L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne tolérance équivalente chez les patients âgés ou les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution. Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable. Insuffisant hépatique (Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques) Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dose doit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace la plus faible (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Pour déterminer la dose optimale de départ et la dose d'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique, les patients doivent être individuellement traités à l'aide de l'association libre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique COVERAM ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance de périndopril et amlodipine, seuls ou en association, n’ont pas été établies. CONTRE-INDICATIONS Liées au périndopril • hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC • antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC, • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, • 2è et 3è trimestres de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Grossesse et allaitement). Liées à l’amlodipine • hypotension sévère, • hypersensibilité à l’amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine, • état de choc, incluant choc cardiogénique, • obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (ex : degré élevé de sténose aortique), • insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde. Liées à COVERAM Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM. • Hypersensibilité à l’un des excipients. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci- après, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM. Liées au périndopril Mises en garde spéciales Hypersensibilité/Angio-œdème Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le périndopril (voir Effets indésirables). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, COVERAM doit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie, jusqu’à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l’œdème régresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongée des symptômes. Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio- œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir Contre-indications). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C- 1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir Effets indésirables). Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement. Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de gorge, fièvre). Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir Contre-indications et Grossesse et allaitement). Précautions d’emploi Hypotension Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et Effets indésirables). Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par COVERAM. Les mêmes précautions sont nécessaires chez les patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas une contre- indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie. Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche telles qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir Posologie et mode d’administration). Le Médiel 2015 55 COVERAM®
- 57. Un contrôle périodiquedu potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir Effets indésirables). Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux. Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peut survenir en cas d’hypertension rénovasculaire. Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d’association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire, en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir Effets indésirables). Particularités ethniques Un taux plus important d’angio-oedème a été observé chez les patients noirs sous IEC. Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type de population. Toux Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux. Chirurgie/anesthésie Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERAM peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Patients diabétiques Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l’IEC (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Liées à l’amlodipine Précautions d’emploi La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été établies. Patients atteints d’insuffisance cardiaque Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long-terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV) l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité. Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquent l’amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors de l’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. Utilisation chez les sujets âgés Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir Posologie et mode d’administration et Propriétés pharmacocinétiques) Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable. Liées à COVERAM Les mises en garde spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM. Précautions d’emploi Excipients Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Interactions L’utilisation concomitante de COVERAM avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec le dantrolène n’est pas recommandée (voir Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Liées au périndopril Associations déconseillées + Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci- dessus n’est pas recommandée (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. + Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante d’IEC. L’association de périndopril avec le lithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie est recommandé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). + Estramustine Risque d’augmentation des effets indésirables tels qu’œdèmes angioneurotiques (angio-œdème). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 g/jour Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline). 56 Le Médiel 2015 COVERAM®
- 58. Associations à prendreen compte + Diurétiques Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après l’instauration d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement. + Sympathomimétiques Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC. + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante. Liées à l’amlodipine Associations déconseillées + Dantrolène (perfusion) Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association à une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine, chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4. + Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarythromycine, le vérapamil ou le diltaziem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Associations à prendre en compte Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives. Autres associations Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine. L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs. Liées au COVERAM Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Baclofène Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire. Associations à prendre en compte + Antihypertenseurs (tels que bêtabloquants) et vasodilatateurs L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de trinitrine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considérée avec prudence. + Corticostéroïdes, tétracosactide Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes). + Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique. + Amifostine Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine. + Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de COVERAM est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse. COVERAM est contre-indiqué pendant le 2e et 3e trimestres de la grossesse. COVERAM est déconseillé pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère. Grossesse Lié au périndopril L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir Données de sécurité préclinique). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Lié à l’amlodipine Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir Données de sécurité préclinique) L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus. Allaitement Lié au périndopril En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Lié à l’amlodipine Il n’a pas été établi si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par l’amlodipine pour la mère. Fertilité Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir Données de sécurité préclinique). EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Les effets de COVERAM sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement. EFFETS INDESIRABLES Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Le Médiel 2015 57 COVERAM®
- 59. MedDRA Système - organe Fréquence Effetsindésirables Amlodipine Périndopril Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie/neutropénie (voir Mises en garde spéciales Très rare Très rare et précautions d’emploi) Agranulocytose ou pancytopénie (voir Mises en garde spéciales - Très rare et précautions d’emploi) Thrombocytopénie (voir Mises en garde spéciales Très rare Très rare et précautions d’emploi) Anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital - Très rare en G-6PDH (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Diminution de l’hémoglobine - Très rare et de l’hématocrite Affections du système immunitaire Réaction allergique Très rare Peu fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie Très rare - Hypoglycémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec - Inconnu d’autres médicaments et autres formes d’interactions) Affections psychiatriques Insomnie Peu fréquent - Changement d’humeur Peu fréquent Peu fréquent (y compris anxiété) Dépression Peu fréquent - Troubles du sommeil - Peu fréquent Confusion Rare Très rare Affections du système nerveux Somnolence (en particulier Fréquent - en début de traitement) Étourdissements (en particulier Fréquent Fréquent en début de traitement) Céphalées (en particulier Fréquent Fréquent en début de traitement) Dysgueusie Peu fréquent Fréquent Tremblements Peu fréquent - Hypoesthésie Peu fréquent - Paresthésie Peu fréquent Fréquent Syncope Peu fréquent - Hypertonie Très rare - Neuropathie périphérique Très rare - Vertiges - Fréquent Affections oculaires Troubles de la vision Peu fréquent Fréquent (y compris diplopie) Affections de l’oreille et du labyrinthe Acouphène Peu fréquent Fréquent Affections cardiaques Palpitations Fréquent - Angor - Très rare Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez Très rare Très rare les patients à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et Très rare Très rare fibrillation auriculaire) Affections vasculaires Flush Fréquent - Hypotension (et effets liés Peu fréquent Fréquent à l’hypotension) Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive - Très rare chez les patients à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Vascularite Très rare Inconnu Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Peu fréquent Fréquent Rhinite Peu fréquent Très rare Toux Très rare Fréquent Bronchospasme - Peu fréquent Pneumonie éosinophile - Très rare Affections gastro-intestinales Hyperplasie gingivale Très rare - Douleurs abdominales, nausées Fréquent Fréquent Vomissements Peu fréquent Fréquent Dyspepsie Peu fréquent Fréquent Troubles du transit intestinal Peu fréquent - Bouche sèche Peu fréquent Peu fréquent Diarrhée, constipation Peu fréquent Fréquent Pancréatite Très rare Très rare Gastrite Très rare - Affections hépato-biliaires Hépatite, ictère Très rare - Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir Mises en - Très rare garde spéciales et précautions d’emploi) Élévation des enzymes hépatiques (évoquant Très rare - généralement une cholestase) Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Œdème de Quincke Très rare - Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, Très rare Peu fréquent de la glotte et/ou du larynx (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Erythème multiforme Très rare Très rare Alopécie Peu fréquent - Purpura Peu fréquent - Décoloration de la peau Peu fréquent Peu fréquent Hyperhidrose Peu fréquent Peu fréquent Prurit Peu fréquent Fréquent Rash, exanthème Peu fréquent Fréquent Urticaire Très rare Peu fréquent Syndrome de Stevens-Johnson Très rare - Dermite exfoliante Très rare - Photosensibilité Très rare - Affections musculo-squelettiques et systémiques Œdème des chevilles Fréquent - Arthralgie, myalgie Peu fréquent - Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent Douleurs dorsales Peu fréquent - Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la miction, nycturie, augmentation de la Peu fréquent - fréquence urinaire Insuffisance rénale - Peu fréquent Insuffisance rénale aiguë - Très rare Affections des organes de reproduction et du sein Impuissance Peu fréquent Peu fréquent Gynécomastie Peu fréquent - Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème Fréquent - Fatigue Fréquent- Douleur thoracique Peu fréquent - Asthénie Peu fréquent Fréquent Douleurs Peu fréquent - Malaise Peu fréquent - 58 Le Médiel 2015 COVERAM®
- 60. Investigations Augmentation du poids,Peu fréquent - diminution du poids Élévation de la bilirubine sérique et des - Rare enzymes hépatiques Augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, hyperkaliémie (voir - Inconnu Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Information supplémentaire liée à l’amlodipine Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr SURDOSAGE Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de COVERAM chez l'homme. Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Symptômes : Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ont été rapportées. Traitement : Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage en amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à 2 heures après l’administration d’amlodipine 10mg a montré une réduction du taux d’absorption de l’amlodipine. Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice. Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’anxiété et de la toux. Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques. Code ATC : C09BB04. Périndopril Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux). Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro. Hypertension Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %. La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er mois de traitement, et se maintient sans échappement. L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle. Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères. Patients avec maladie coronaire stable L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans. Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001). Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. Amlodipine L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d’action suivants : L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable. Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor). Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension. Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl. L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte. Le Médiel 2015 59 COVERAM®
- 61. Patients atteints decoronaropathies L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo chez 1 997 patients - Comparaison de l’amlodipine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étude CAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en complément d’un traitement standard par les statines, les ß-bloquants, les diurétiques et l’aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de coronaropathies. Tableau 1. Incidence des critères d’évaluation cliniques significatifs de l’étude CAMELOT Taux d’événements cardiovasculaires, nombre (%) Amlodipine vs placebo Critères d’évaluation Amlo- Placebo Éna Risque Valeurs dipine -lapril relatif de p (95 %) Critère principal 110 151 136 0,69 0,003 Événements (16,6) (23,1) (20,2) (0,54-0,88) indésirables cardio-vasculaires Composants individuels Revascularisation 78 103 95 0,73 0,03 coronaire (11,8) (15,7) (14,1) (0,54-0,98) Hospitalisation 51 84 86 0,58 0,002 pour angor (7,7) (12,8) (12,8) (0,41-0,82) IDM non fatal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 0,73 0,37 (1,6) (0,37-1,46) AVC ou AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 0,15 (0,19-1,32) Mortalité 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 0,27 cardio-vasculaire (0,48-12,7) Hospitalisation 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 0,46 pour ICC (0,14-2,47) Réanimation après 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 arrêt cardiaque Apparition d’une 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 0,24 maladie vasculaire (0,50-13,4) périphérique Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle de confiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique transitoire; AVC, Accident vasculaire cérébral. Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique. Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque. Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d’œdème pulmonaire. Étude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients atteints d’hypertension artérielle légère à modérée. Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %). Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % [0,90- 1,07] p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95 % [1,25-1,52] p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20). Propriétés pharmacocinétiques Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus dans COVERAM ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles. Périndopril Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir Posologie et mode d’administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Amlodipine Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliments. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines. Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés. Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration de l’amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE Périndopril Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et 60 Le Médiel 2015 COVERAM®
- 62. Le Médiel 201561 COVERSYL® les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris. Amlodipine Reprotoxicité : Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg. Altération de la fécondité : Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatique de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli. Pouvoir cancérigène et mutagène : Des rats et des souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant 2 ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat. Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique. * Sur la base d’un patient pesant 50 kg. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Nature et contenu de l’emballage extérieur 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon opaque blanc en polyéthylène de basse densité contenant un gel dessiccant. Boîte de 1 ou de 3 piluliers de 30 comprimés. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • COVERAM 5 mg/5 mg : 34009 385 802 5 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 806 0 0 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène). • COVERAM 5 mg/10 mg : 34009 385 814 3 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 819 5 9 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène). • COVERAM 10 mg/5 mg : 34009 385 827 8 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 831 5 1 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène). • COVERAM 10 mg/10 mg : 34009 385 839 6 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 843 3 2 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène). DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 19/08/2008. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Novembre 2013. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : COVERAM 5 mg/5 mg : 22,22 A (30 cp) – 62,60 A (90 cp) COVERAM 5 mg/10 mg : 22,22 A (30 cp) – 62,60 A (90 cp) COVERAM 10 mg/5 mg : 30,05 A (30 cp) – 84,70 A (90 cp) COVERAM 10 mg/10 mg : 30,05 A (30 cp) – 84,70 A (90 cp). Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. THERVAL Médical Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier : 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx COVERSYL® Périndopril arginine 2,5 mg, 5 mg, 10 mg comprimé pelliculé Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher hors pâque FORMES ET PRESENTATIONS COVERSYL 2,5 mg, comprimé pelliculé blanc, rond et convexe. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Périndopril 1,6975 mg Sous forme de Périndopril arginine 2,5 mg Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 36,29 mg COVERSYL 5 mg, comprimé pelliculé sécable vert clair en forme de bâtonnet, gravé avec sur une face et sécable sur les 2 tranches. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Périndopril 3,395 mg Sous forme de Périndopril arginine 5 mg Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 72,58 mg COVERSYL 10 mg, Comprimé pelliculé vert, rond, biconvexe, gravé avec §§ sur une face et avec sur l’autre face. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Périndopril 6,790 mg Sous forme de Périndopril arginine 10 mg Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 145,16 mg Liste des excipients : Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, maltodextrine, silice colloïdale hydrophobe, carboxyméthylamidon sodique (type A). Pelliculage : Coversyl 2,5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. Coversyl 5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. Coversyl 10 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. INDICATIONS THERAPEUTIQUES COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg – COVERSYL 10 mg Hypertension Traitement de l’hypertension artérielle. Maladie coronaire stable Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg Insuffisance cardiaque Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Il est recommandé de prendre COVERSYL en une prise quotidienne le matin avant le repas. La posologie doit être adaptée au profil du patient (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») et à sa réponse tensionnelle. Hypertension artérielle COVERSYL peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments antihypertenseurs. La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuvent faire l’objet d’une brusque chute tensionnelle après la première prise. Une posologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients et l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale. La posologie peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après un mois de traitement.
- 63. Une hypotension symptomatiquepeut apparaître après le début du traitement avec COVERSYL en particulier chez des patients traités par diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant faire l’objet d’une déplétion hydrosodée. Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l’instauration du traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie de COVERSYL sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit. Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2,5 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 5 mg après un mois de traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivant l’état de la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). CTJ : 0,26 à 0,58 € (30 cp) – 0,24 à 0,55 € (90 cp) Insuffisance cardiaque symptomatique (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement) Il est recommandé d’initier le traitement par COVERSYL, généralement utilisé en association avec un diurétique non épargneur de potassium et/ou de la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à la posologie initiale de 2,5 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée en respectant un intervalle de 2 semaines minimum, de 2,5 mg à 5 mg par jour. La posologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement. Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceux considérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et une tendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devra être instauré sous stricte surveillance médicale (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Les patients à haut risque d’hypotension symptomatique tels que les patients ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiques doivent être équilibrés, si possible avant l’instauration du traitement par COVERSYL. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant le traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). CTJ : 0,26 à 0,36 € (30 cp) – 0,24 à 0,34 € (90 cp) Maladie coronaire stable Le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 5 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 10 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 5 mg est bien tolérée. Les patients âgés recevront 2,5 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 5 mg par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 10 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée. CTJ : 0,26 à 0,58 € (30 cp) – 0,24 à 0,55 € (90 cp) Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous : Tableau 1: adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie recommandée ClCR ≥ 60 5 mg par jour 30 < ClCR < 60 2,5 mg par jour 15 < ClCR < 30 2,5 mg un jour sur deux Patients hémodialysés * ClCR < 15 2,5 mg les jours de dialyse *la clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse. Patients insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Population pédiatrique L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant et chez l’adolescent (de moins de 18 ans). De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est pas recommandée. MODE D’ADMINISTRATION Voie orale Il est recommandé de prendre COVERSYL en une prise quotidienne le matin avant le repas. CONTRE-INDICATIONS • Hypersensibilité au périndopril, à l’un des excipients ou à un autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ; • Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC ; • Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ; • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Grossesse et allaitement »). • Utilisation concomitante de l’aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73m2 ) (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Maladie coronaire stable Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier mois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement. Hypotension Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volémique c’est-à-dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf. « Interactions avec d’autres médicaments » et « Effets indésirables »). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (cf. « Posologie et mode d’administration » et « Effets indésirables »). Les mêmes précautions s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie. Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec COVERSYL chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de COVERSYL peut être nécessaire. Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique Comme avec les autres IEC, COVERSYL doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la posologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (cf. « Posologie et mode d’administration ») et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (cf. « Effets indésirables »). Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée. Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui- ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par COVERSYL. Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque COVERSYL était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de COVERSYL peut être nécessaire. 62 Le Médiel 2015 COVERSYL®
- 64. Patients hémodialysés Des réactionsanaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. Transplantation rénale Il n’existe pas de données relatives à l’administration de COVERSYL chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente. Hypersensibilité/Angio-œdème Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, COVERSYL inclus (cf. « Effets indésirables »). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, COVERSYL doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète des symptômes. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d’un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC (cf. « Contre-indications »). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (cf. « Effets indésirables »). Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’ insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, fièvre). Particularités ethniques Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients de race noire. De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population. Toux Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux. Intervention chirurgicale/Anesthésie Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERSYL peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci- dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (cf. « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Patients diabétiques Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l’IEC (cf. « Interactions avec d’autres médicaments »). Lithium L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas recommandée (cf. « Interactions avec d’autres médicaments »). Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n’est généralement pas recommandée (cf. « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il a été rapporté chez des individus à risque, des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie, et de modification de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë), en particulier lors d’associations avec des médicaments affectant le SRAA. Le double blocage du SRAA associant un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou avec l’aliskiren, n’est donc pas recommandé. L’association avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73m?) (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments »). Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (cf. « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Excipients Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Médicaments entraînant une hyperkaliémie Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Associations contre-indiquées (voir rubrique « Contre-indications ») Aliskiren Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi- mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, Associations non recommandées (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») Aliskiren Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi- mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, Le Médiel 2015 63 COVERSYL®
- 65. Traitement associant unIEC avec un ARA II Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle. Estramustine Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème). Diurétiques épargneurs de potassium (ex : spironolactone, triamtérène, amiloride…), potassium (sels) Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque voir ci-dessous. Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Associations déconseillées Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Baclofène Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur. Diurétiques non épargneurs de potassium Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement. Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC. Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC : Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants. Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine ≥ 3 g/jour Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi Antihypertenseurs et vasodilatateurs L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle. Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution de l’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC. Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Sympathomimétiques Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC. Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Contre- indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC pendant le 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf. « Données de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf. « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Allaitement En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de COVERSYL au cours de l’allaitement, COVERSYL est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Fécondité Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES COVERSYL n’affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients. Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. EFFETS INDESIRABLES a. Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui des autres IEC. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le périndopril sont : étourdissement, céphalée, paresthésie, vertige, troubles visuels, acouphène, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie. b. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés en fonction de leur fréquence. Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). 64 Le Médiel 2015 COVERSYL®
- 66. Le Médiel 201565 COVERSYL® Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence Système Organe Classe Affections hématologiques Éosinophilie Peu fréquent* et du système lymphatique Agranulocytose ou Très rare pancytopénie Diminution de Très rare l’hémoglobine et de l’hématocrite Leucopénie/neutropénie Très rare Anémie hémolytique chez Très rare les patients ayant un déficit congénital en G6P-DH (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) Thrombocytopénie Très rare Affections du métabolisme Hypoglycémie Peu fréquent* et de la nutrition (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Hyperkaliémie, réversible Peu fréquent* à l’arrêt du traitement (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi ») Hyponatrémie Peu fréquent* Affections psychiatriques Troubles de l’humeur Peu fréquent Troubles du sommeil Peu fréquent Affections du système Céphalée Fréquent nerveux Étourdissement Fréquent Vertige Fréquent Paresthésie Fréquent Somnolence Peu fréquent* Syncope Peu fréquent* Confusion Très rare Affections oculaires Troubles visuels Fréquent Affections de l’oreille Acouphène Fréquent et du labyrinthe Affections cardiaques Palpitations Peu fréquent* Tachycardie Peu fréquent* Angine de poitrine Très rare (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi ») Arythmie Très rare Infarctus du myocarde, Très rare éventuellement consécutif à une forte hypotension chez les patients à haut risque (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi ») Affections vasculaires Hypotension et effets Fréquent liés à une hypotension Vascularite Peu fréquent* Accident vasculaire Très rare cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») Affections respiratoires, Toux Fréquent thoraciques et médiastinales Dyspnée Fréquent Bronchospasme Peu fréquent Pneumonie à éosinophiles Très rare Rhinite Très rare Affections Douleurs abdominales Fréquent gastro-intestinales Constipation Fréquent Diarrhée Fréquent Dysgueusie Fréquent Dyspepsie Fréquent Nausées Fréquent Vomissements Fréquent Sécheresse buccale Peu fréquent Pancréatite Très rare Affections hépatobiliaires Hépatite cytolytique ou Très rare cholestatique (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») Affections de la peau et Prurit Fréquent du tissu sous-cutané Rash Fréquent Urticaire Peu fréquent (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Angio-œdème de la face, Peu fréquent des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx Réactions de Peu fréquent* photosensibilité Pemphygoïde Peu fréquent* Hyperhidrose Peu fréquent Erythème multiforme Très rare Affections Crampes musculaires Fréquent musculo-squelettiques Arthralgie Peu fréquent* et systémiques Myalgie Peu fréquent* Affections du rein et Insuffisance rénale Peu fréquent des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Très rare Affections des organes de Impuissance Peu fréquent reproduction et du sein Troubles généraux et Asthénie Fréquent anomalies au site Douleur thoracique Peu fréquent* d’administration Malaise Peu fréquent* Œdème périphérique Peu fréquent* Fièvre Peu fréquent* Investigations Elévation de la Rare bilirubinémie Elévation des enzymes Rare hépatiques Augmentation de Peu fréquent* l’urée sanguine Augmentation de la Peu fréquent* créatinine plasmatique Blessure, empoisonnement Chute Peu fréquent* et complications d'une intervention * Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées). Essais cliniques Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par le périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêt du traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sous placebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr SURDOSAGE Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’anxiété et de la toux. Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe Pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) non associés Code ATC: C09AA04 Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice
- 67. provoquant la dégradationde la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux). Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro. Efficacité clinique et sécurité d’emploi Hypertension Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 - 100 %. La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement et se maintient sans échappement. L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle. Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio media/lumen des petites artères. L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique. Insuffisance cardiaque (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement) Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la postcharge. Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré : une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque. Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo. Patients atteints d’une maladie coronaire stable L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans. Douze mille deux cent dix huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001). Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < ’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. Propriétes pharmacocinétiques Absorption Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique. Distribution Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante. Elimination Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. Population particulière L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine). La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. « Posologie et mode d’administration » et « Mises en gardes spéciales et précautions particulières d’emploi »). Données de sécurité préclinique Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles. Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Nature et contenu de l'emballage extérieur 30 et 90 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessiccant. Précautions particulières d'élimination et de manipulation Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ COVERSYL 2,5 mg : 34009 366 587 5 2 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 366 590 6 3 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène) COVERSYL 5 mg : 34009 366 595 8 2 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 366 598 7 2 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène) COVERSYL 10 mg : 34009 366 603 0 4 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 366 607 6 2 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène) DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 25/11/2004 25/11/2009. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Janvier 2014. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : • COVERSYL 2,5 mg : 7,74 € (30 cp) - 21,76 € (90 cp) • COVERSYL 5 mg : 10,79 € (30 cp sécables) - 30,37 € (90 cp sécables) 66 Le Médiel 2015 COVERSYL®
- 68. Le Médiel 201567 DIAMICRON® • COVERSYL 10 mg : 17,43 € (30 cp) - 49,10 € (90 cp). Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. SERVIER Médical Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdx DIAMICRON® Gliclazide 60 mg comprimé sécable à libération modifiée Forme galénique autorisée : comprimé sécable L M Casher pour pâque K* FORMES ET PRESENTATION Comprimé à libération modifiée Comprimé allongé blanc sécable gravé « DIA 60 ».sur les deux faces Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales. Boites de 30, 90, 100 (mod. hosp.) comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC transparent/Aluminium). COMPOSITION Pour un cp à libération modifiée Gliclazide 60 mg Liste des excipients Lactose monohydraté, maltodextrine, hypromellose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Diabète non insulinodépendant (de type 2) chez l’adulte, lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour obtenir l’équilibre glycémique. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION La dose quotidienne de DIAMICRON® 60 mg peut varier de 1 /2 à 2 comprimés par jour, soit 30 à 120 mg en une seule prise orale au moment du petit déjeuner. Il est recommandé d’avaler le(s) comprimé(s), sans l’(es) écraser ni le(s) mâcher. En cas d’oubli d’une dose, la dose du lendemain ne doit pas être augmentée. Comme pour tout agent hypoglycémiant, la dose doit être adaptée en fonction de la réponse métabolique individuelle de chaque patient (glycémie, HbA1c). CTJ : 0,17 € à 0,67 € (30 cp) - 0,16 € à 0,65 € (90 cp) Dose initiale : La dose initiale recommandée est de 30 mg par jour (1 /2 comprimé de DIAMICRON® 60 mg). • Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette dose peut être adoptée comme traitement d’entretien, • Si le contrôle glycémique n'est pas satisfaisant, la dose peut être augmentée à 60, 90 ou 120 mg par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle de 1 mois au minimum entre chaque palier, sauf chez les patients pour lesquels la glycémie ne diminue pas après 2 semaines de traitement. Dans ce cas, il est possible de proposer une augmentation de la dose dès la fin de la 2e semaine de traitement. La dose maximale recommandée est de 120 mg par jour. Un comprimé à libération modifiée de DIAMICRON® 60 mg est équivalent à deux comprimés à libération modifiée de DIAMICRON® 30 mg. La sécabilité de DIAMICRON® 60 mg, comprimé à libération modifiée permet d’assurer la flexibilité de la dose. Relais de DIAMICRON® 80 mg, comprimés par DIAMICRON® 60 mg, comprimés sécables à libération modifiée : Un comprimé de DIAMICRON® 80 mg est comparable à 30 mg de la formulation à libération modifiée (soit 1 /2 comprimé de DIAMICRON® 60 mg). Par conséquent, le relais peut être fait à condition de suivre avec attention l'évolution de la glycémie. Relais d’un autre antidiabétique oral par DIAMICRON® 60 mg : DIAMICRON® 60 mg peut prendre le relais d’un autre traitement antidiabétique oral. Dans ce cas, la dose et la demi-vie de l’antidiabétique précédent doivent être prises en compte. Le relais se fera en général sans période de transition, en commençant de préférence par une dose de 30 mg. La dose sera ensuite adaptée comme indiqué ci-dessus, en fonction de la réponse glycémique de chaque patient. En cas de relais d’un sulfamide hypoglycémiant à demi-vie prolongée, une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s’avérer nécessaire afin d’éviter un effet additif des deux produits qui risque d’entraîner une hypoglycémie. Lors de ce relais, il est recommandé de suivre la même procédure que lors de l’instauration d’un traitement par DIAMICRON® 60 mg, c’est-à-dire de commencer à la dose de 30 mg par jour, puis d'augmenter la dose par paliers successifs, en fonction des résultats métaboliques. Association aux autres antidiabétiques oraux : DIAMICRON® 60 mg peut être associé aux biguanides, aux inhibiteurs de l’alpha-glucosidase ou à l’insuline. Chez les patients insuffisamment équilibrés avec DIAMICRON® 60 mg, un traitement associé par insuline peut être instauré sous stricte surveillance médicale. Populations particulières Sujets âgés DIAMICRON® 60 mg sera prescrit selon le même schéma posologique que chez des sujets de moins de 65 ans. Patients atteints d'une insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée, le schéma posologique sera le même que chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais avec une surveillance attentive. Ces données ont été confirmées au cours d’essais cliniques. Patients à risque d’hypoglycémie • états de dénutrition ou de malnutrition, • pathologies endocriniennes sévères ou mal compensées (insuffisance antéhypophysaire, hypothyroïdie, insuffisance surrénale), • sevrage d’une corticothérapie prolongée et/ou à forte dose, pathologie vasculaire sévère (coronaropathie sévère, atteinte carotidienne sévère, pathologie vasculaire diffuse). Il est recommandé de débuter systématiquement le traitement à la dose minimale de 30 mg/jour. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de DIAMICRON® 60 mg n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n'existe pas de données chez l'enfant. CONTRE-INDICATIONS • hypersensibilité au gliclazide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique " Liste des excipients."; aux autres sulfonylurées, aux sulfamides ; • diabète de type 1 ; • précoma et coma diabétiques, acidocétose diabétique ; • insuffisance rénale ou hépatique sévères : dans ces situations, il est recommandé de recourir à l’insuline ; • traitement par le miconazole (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) ; • allaitement (voir grossesse et allaitement). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Hypoglycémies Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de s'alimenter régulièrement (y compris prise de petit déjeuner). Il est important d'absorber régulièrement des hydrates de carbone, le risque d'hypoglycémie étant majoré en cas de repas pris tardivement, d'alimentation insuffisante ou pauvre en hydrates de carbone. L'hypoglycémie peut survenir plus particulièrement en période de régime hypocalorique, après un effort important ou prolongé, après ingestion d'alcool, ou lors de l'administration d'une association d'agents hypoglycémiants. Des hypoglycémies peuvent survenir après administration de sulfamides hypoglycémiants (voir effets indésirables). Certains épisodes peuvent être sévères et prolongés. Une hospitalisation peut alors s'avérer nécessaire et le resucrage doit être éventuellement poursuivi sur plusieurs jours. Une sélection soigneuse des patients, de la dose utilisée ainsi qu'une information adéquate du patient sont nécessaires pour diminuer le risque d’hypoglycémies. Facteurs favorisant le risque d’hypoglycémie : • refus ou incapacité du patient à coopérer (particulièrement chez les sujets âgés) ; • malnutrition, horaire irrégulier des repas, repas sauté, période de jeûne ou modification du régime ; • déséquilibre entre exercice physique et prise d’hydrates de carbone ; • insuffisance rénale ; • insuffisance hépatique sévère ; • surdosage en DIAMICRON® ; • certains troubles endocriniens : troubles thyroïdiens, insuffisance hypophysaire et surrénale ; • administration concomitante d'autres médicaments (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). • Insuffisances rénale et hépatique : la pharmacocinétique et/ou la
- 69. pharmacodynamie du gliclazidepeuvent être modifiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, l'hypoglycémie pouvant être prolongée, une prise en charge appropriée doit être instituée. Information du patient : Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes (voir Effets indésirables), son traitement, ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille. Le patient doit être informé en particulier de l'importance du respect du régime alimentaire, de la nécessité d'effectuer un exercice physique régulier et de contrôler régulièrement la glycémie. Déséquilibre glycémique : l'équilibre glycémique d'un patient traité par un antidiabétique oral peut être modifié en cas de survenue des événements suivants : fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale. Dans certains cas, il peut être nécessaire de recourir à l'insuline. L'efficacité hypoglycémiante de tout antidiabétique oral, y compris le gliclazide, peut s’atténuer au cours du temps chez de nombreux patients : ceci peut être lié à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au traitement. Ce phénomène est appelé échec secondaire pour le distinguer de l'échec primaire, dans lequel le médicament est inefficace dès la première utilisation. Avant de classer un patient parmi les échecs secondaires, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et du suivi du régime alimentaire. Analyses biologiques : la mesure du taux d’hémoglobine glyquée (ou de la glycémie à jeun) est recommandée pour évaluer le contrôle glycémique. Une autosurveillance glycémique peut aussi être pratiquée. Les médicaments de la classe des sulfonylurées sont susceptibles d’entraîner une anémie hémolytique chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase). Le gliclazide appartenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez les patients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une autre classe thérapeutique que les sulfonylurées doit être envisagé. Excipients : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS 1. Les produits suivants sont susceptibles de majorer l'hypoglycémie. Association contre-indiquée + Miconazole (voie générale, gel buccal) Augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma. Associations déconseillées + Phénylbutazone (voie générale) Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants (déplacement de leurs liaisons aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire sinon prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance : adapter s'il y a lieu la posologie pendant le traitement par l'anti-inflammatoire et après son arrêt. + Alcool Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de compensation) pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Associations nécessitant des précautions d'emploi + Du fait de la majoration de l'effet hypoglycémiant, dans certains cas, des hypoglycémies peuvent survenir lors d'un traitement concomitant par les médicaments suivants : Autres antidiabétiques (insuline, acarbose, metformine, thiazolidinediones, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4, agonistes des récepteurs GLP-1), bêtabloquants, fluconazole, inhibiteur de l'enzyme de conversion (captopril, énalapril), antagonistes des récepteurs-H2, IMAO, sulfonamides, clarithromycine et anti-inflammatoires non stéroïdiens. 2. Les produits suivants risquent d'entraîner une augmentation de la glycémie. Association déconseillée + Danazol Effet diabétogène du danazol. Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique et urinaire. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt. Associations nécessitant des précautions d'emploi + Chlorpromazine (neuroleptiques) A fortes posologies (> 100 mg par jour de chlorpromazine), élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline). Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt. + Glucocorticoïdes (voies générale et locale : intra-articulaire, cutanée et lavement rectal) et tétracosactide : Élévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après leur arrêt. + Ritodrine, salbutamol, terbutaline : (voie I.V.) Élévation de la glycémie par les bêta-2 stimulants. Renforcer la surveillance glycémique. Passer éventuellement à l'insuline. 3. Associations à prendre en compte + Anticoagulants (warfarine….) Les sulfamides hypoglycémiants peuvent entraîner une majoration de l'effet anticoagulant pendant le traitement. Une adaptation de la posologie de l'anticoagulant peut être nécessaire. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Il n'existe pas de donnée clinique concernant l'administration du gliclazide chez la femme enceinte ; peu de données existent avec d'autres sulfonylurées. Chez l’animal, le gliclazide n’est pas tératogène. Le contrôle du diabète doit être obtenu avant la conception afin de réduire les risques de malformations congénitales dus à un diabète mal équilibré. Pendant la grossesse, les antidiabétiques oraux ne sont pas appropriés, l'insuline constitue alors le traitement de choix du diabète. Il est recommandé d'effectuer le relais de l'antidiabétique oral par l’insuline lorsqu'une grossesse est envisagée ou dès la découverte de celle-ci. Allaitement Il n’existe pas de donnée sur le passage du gliclazide ou de ses métabolites dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, le gliclazide est contre-indiqué chez la femme qui allaite. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES DIAMICRON® 60 mg n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d'hypoglycémie et devront être prudents en cas de conduite et/ou utilisation de machines, spécialement en début de traitement. EFFETS INDESIRABLES Selon l’expérience clinique avec le gliclazide, les effets indésirables suivants ont été rapportés : Hypoglycémies Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, le traitement par DIAMICRON® peut entraîner une hypoglycémie, en particulier en cas de repas pris à intervalles irréguliers et en cas de saut d'un repas. Les symptômes éventuels sont : céphalées, faim intense, nausées, vomissements, fatigue, troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et troubles de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation d’impuissance, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions, respiration superficielle, bradycardie, somnolence, perte de connaissance voire coma et pouvant conduire à une issue fatale. D'autre part, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être observés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angor et arythmie cardiaque. Les symptômes disparaissent en général après la prise d’hydrates de carbone (glucides). Par contre, les édulcorants artificiels n’ont aucun effet. L’expérience avec les autres sulfamides hypoglycémiants montre que malgré des mesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver. En cas d’hypoglycémie sévère ou prolongée, même temporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s’imposer. Autres effets indésirables Des troubles gastro-intestinaux à type de douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, ont été rapportés ; ils peuvent être évités ou diminués si le traitement est pris pendant le petit- déjeuner. 68 Le Médiel 2015 DIAMICRON®
- 70. Les effets indésirablessuivants ont été plus rarement rapportés : • Éruptions cutanéo-muqueuses : rash, prurit, urticaire, angio-œdème, érythème, éruptions maculopapuleuses, réactions bulleuses (tels que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique). • Troubles hématologiques : ils sont rares et incluent anémie, leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie. Ces anomalies sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. • Troubles hépato-biliaires : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines), hépatites (cas isolés). Interrompre le traitement en cas d'apparition d'un ictère cholestatique. En règle générale, ces symptômes régressent à l'arrêt du traitement. • Troubles visuels : des troubles visuels transitoires dus aux variations de la glycémie peuvent survenir en particulier lors de l’instauration du traitement. Effets de classe : Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, les effets indésirables suivants ont été observés : érythrocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, vascularite allergique, hyponatrémie, augmentation du taux des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique (cholestase et ictère) voire hépatite qui ont régressé à l’arrêt du traitement ; seuls quelques cas ont conduit à une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital. SURDOSAGE Un surdosage en sulfamides hypoglycémiants peut entraîner une hypoglycémie. Les symptômes modérés d'hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signe neurologique, doivent absolument être corrigés par un apport glucidique, une adaptation de la posologie et/ou une modification du régime alimentaire. Une surveillance stricte doit être poursuivie par le médecin jusqu'à ce que le patient soit hors de danger. Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant l'hospitalisation immédiate du patient. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de 50 ml d'une solution glucosée concentrée (20 à 30 %), suivie d'une perfusion continue de solution glucosée plus diluée (à 10 %) à la vitesse nécessaire au maintien d'une glycémie au- dessus de 1 g/l. Une surveillance étroite du patient sera instaurée et renforcée si besoin est par le médecin en fonction de l'état du patient. Du fait de la forte liaison du gliclazide aux protéines, une dialyse n'est pas nécessaire. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : SULFAMIDE HYPOGLYCÉMIANT - DÉRIVÉ DE L’URÉE, code ATC : A10BB09 Le gliclazide est un sulfamide hypoglycémiant, antidiabétique oral, possédant un hétérocycle azoté à liaison endocyclique, ce qui le différencie des autres sulfamides. Le gliclazide diminue la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans. L'augmentation de la sécrétion d’insuline et de peptide-C qui suit la prise d'un repas persiste après 2 ans de traitement. En plus de ces propriétés métaboliques, le gliclazide présente des propriétés hémovasculaires. Effets sur la libération d’insuline Chez le diabétique de type 2, en présence de glucose, le gliclazide restaure le pic précoce d'insulinosécrétion, et augmente la seconde phase d'insulinosécrétion. Une augmentation significative de la réponse insulinique est observée en réponse à un repas ou une absorption de glucose. Propriétés hémovasculaires Le gliclazide diminue le processus de microthrombose par deux mécanismes qui pourraient être impliqués dans les complications du diabète : • une inhibition partielle de l'agrégation et de l'adhésivité plaquettaires ainsi qu'une diminution des marqueurs d'activation plaquettaire (bêta- thromboglobuline, thromboxane B2 ) ; • une action sur l'activité fibrinolytique de l'endothélium vasculaire avec une augmentation de l'activité t-PA. . Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après administration orale, la concentration plasmatique augmente progressivement jusqu'à la 6ième heure pour atteindre un plateau entre la 6ième et la 12ième heure. Les variations intra-individuelles sont faibles. L’absorption du gliclazide est complète. La prise alimentaire ne modifie ni la vitesse ni le taux d'absorption. Distribution La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. Le volume de distribution est d'environ 30 litres. Une prise unique quotidienne de DIAMICRON® 60 mg permet le maintien d'une concentration plasmatique efficace de gliclazide pendant 24 heures. Biotransformation Le gliclazide est principalement métabolisé au niveau hépatique. L'excrétion est essentiellement urinaire ; moins de 1 % est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Aucun métabolite actif circulant n'a été détecté. Elimination La demi-vie d’élimination du gliclazide est de 12 à 20 heures. Linéarité/Non linéarité Jusqu'à la dose de 120 mg, il existe une relation linéaire entre la dose administrée et l’aire sous la courbe des concentrations (AUC). Populations particulières Sujets âgés Chez le sujet âgé, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE Les données précliniques, basées sur des études de toxicité chronique et de génotoxicité, n’ont mis en évidence aucun risque pour l'homme. Aucune étude de cancérogenèse à long terme n'a été réalisée. Aucun effet tératogène n’a été rapporté chez l’animal ; seule une diminution du poids des fœtus a été observée chez des animaux ayant reçu des doses 25 fois plus élevées que la posologie maximale recommandée chez l'homme. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • 34009 338 146 8 7 : 30 comprimés • 34009 338 233 8 2 : 90 comprimés • 34009 338 234 4 3 : 100 comprimés – modèle hospitalier. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 24/12/2009. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Avril 2013. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : 30 comprimés : 10,00 € - 90 comprimés : 29,35 €. Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. ARDIX Médical Information médicale 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdx Le Médiel 2015 69 DIAMICRON® Retrouver le Médiel sur internet ou sur Smartphone application “Lemediel”
- 71. 70 Le Médiel2015 EDUCTYL® ADULTES EDUCTYL® ADULTES tartrate acide de K, bicarbonate de Na Suppositoire effervescent Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent Référencé casher FORME ET PRÉSENTATION Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sous plaquette thermoformée. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p suppos Tartrate acide de potassium 1,150 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale. Préparation aux examens endoscopiques du rectum. Posologie et mode d'administration : Voie rectale. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisi pour l’exonération. CTJ : 0,196 € Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée et inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…). Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : Mises en garde spéciales : Une utilisation prolongée doit être déconseillée. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au traitement hygiéno-diététique : Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et en boissons ; Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération. Précautions d’emploi : Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de poussées hémorroïdaires, de fissures anales, de rectocolite hémorragique. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence d’interactions cliniquement significatives. Grossesse et allaitement : Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible ponctuellement. Effets indésirables : Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales et exceptionnellement des rectites congestives. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr Surdosage : Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et des rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables"). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : Code ATC : A06AX02 Les principes actifs en milieu humide libèrent environ 100 ml de gaz carbonique au niveau du rectum. Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale sur les muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchement du réflexe exonérateur. DONNEES PHARMACEUTIQUES : Durée de conservation : 2 ans. Précautions particulières de conservation : A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate ) de 12 suppositoires effervescents. Précautions particulières d’élimination et de manipulation : Pas d'exigences particulières. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 3400930348444 : 12 suppositoires sous plaquettes thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate). DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : 1991 / 2011 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. à 30% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale, collect., 2,35 € TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 7, rue de l’industrie BP 717 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 EDUCTYL ® ENFANTS tartrate acide de K, bicarbonate de Na Suppositoire effervescent Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent Référencé casher FORME ET PRÉSENTATION Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sous plaquette thermoformée. COMPOSITION quantitative et qualitative p suppos Tartrate acide de potassium 0,5750 g Bicarbonate de sodium 0,3500 g Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : • Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale. • Préparation aux examens endoscopiques du rectum. Posologie et mode d'administration : Voie rectale. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisi pour l’exonération. CTJ : 0,181 € Contre-indications : • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. • Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée et inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…). Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : Mises en garde spéciales : Une utilisation prolongée doit être déconseillée. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au traitement hygiéno-diététique : • Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et en boissons ; • Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération. Précautions d’emploi : Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de fissures anales, de rectocolite hémorragique. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions: Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence d’interactions cliniquement significatives. Grossesse et allaitement : Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible ponctuellement. Effets indésirables : Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales et exceptionnellement des rectites congestives. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr Surdosage : Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et des rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables").
- 72. Le Médiel 201571 IBUFETUM® 5% PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Propriétés pharmacodynamiques : Code ATC : A06AX02 Les principes actifs en milieu humide libèrent environ 50 ml de gaz carbonique au niveau du rectum. Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale sur les muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchement du réflexe exonérateur. DONNEES PHARMACEUTIQUES : Durée de conservation : 2 ans. Précautions particulières de conservation : A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate) de 12 suppositoires effervescents. Précautions particulières d’élimination et de manipulation : Pas d'exigences particulières. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : • 3400930348673 : 12 suppositoires sous plaquettes thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : 1991 / 2011 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. à 30% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale, collect., 2,17 € TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 7, rue de l’industrie - BP 717 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 HARPADOL® ARKOGELULES® harpagophyton Forme galénique autorisée : Gélule Casher pour pâque FORMES et PRESENTATIONS Gélule : Flacons de 45 et de 150. COMPOSITION p gélule Harpagophyton (racine d’) 435 mg Excipients : stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée. Enveloppe de la gélule : hypromellose. INDICATIONS Médicament à base de plantes. Traditionnellement utilisé dans le traitement symptomatique des manifestations articulaires douloureuses mineures. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Voie orale. Réservé à l'adulte. Traitement d'attaque : 2 gélules matin, midi et soir, à prendre au moment des repas, avec un grand verre d’eau. Traitement d'entretien : 1 gélule matin, midi et soir, à prendre au moment des repas, avec un grand verre d’eau. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. EFFETS INDESIRABLES L'Harpagophyton peut entraîner, à doses élevées, quelques rares cas de nausée, de gastralgie et un léger effet laxatif. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal. En clinique aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier n’est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées est insuffisant pour exclure tout risque. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse. CONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25 °C. Durée de conservation 5 ans PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE AMM 34009 346 351 6 8 (1997 rév 26/09/2013) 45 gélules. 34009 346 352 2 9 (1997 rév 26/09/2013) 150 gélules. Non remb Sécu soc. Non agrée coll LABORATOIRES ARKOPHARMA BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 Site web : www.arkopharma.fr IBUFETUM® 5% Ibuprofène Gel Forme galénique autorisée : gel Référencé casher COMPOSITION QUALITATIVE et QUANTITATIVE Pour 100 g Ibuprofène 5,00 g Liste des excipients : Hydroxyéthylcellulose, hydroxyde de sodium, éthanol à 96 %, huile essentielle de Lavandin, eau purifiée. FORME PHARMACEUTIQUE Gel. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Traitement symptomatique en traumatologie bénigne: entorses, contusions. Traitement symptomatique des tendinites superficielles. Posologie et mode d'administration Réservé à l'adulte (plus de 15 ans). Voie locale. Mode d'administration : Appliquer le gel par un massage doux et prolongé, sur la région douloureuse ou inflammatoire. Bien se laver les mains après chaque utilisation. Posologie : 1 application, 3 fois par jour. Contre-indications Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes: • à partir du 6ème mois de la grossesse (voir rubrique « Grossesse et Allaitement ») ; • antécédent d'allergie à l'ibuprofène et aux substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine ; • antécédent d'allergie à l'un des excipients ; peau lésée, quelle que soit la lésion: dermatoses suintantes, eczéma, lésion infectée, brûlure ou plaie. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi • En l'absence d'études spécifiques d'innocuité menées chez l'enfant, ce médicament est réservé à l'adulte (plus de 15 ans). • Ne pas appliquer sur les muqueuses, ni sur les yeux. • L'apparition d'une réaction cutanée après application du gel impose l'arrêt immédiat du traitement. • Le port de gants par le masseur kinésithérapeute, en cas d'utilisation intensive, est recommandé. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions En raison du faible passage systémique lors d’un usage normal du gel, les interactions médicamenteuses signalées pour l’ibuprofène per os sont peu probables. Grossesse et allaitement Grossesse Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque. Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer : • le fœtus à: - une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel), - un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios, • la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement. En dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'A.I.N.S. ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. Elle est contre- indiquée à partir du 6ème mois. Allaitement Les A.I.N.S passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Effets indésirables • Effets indésirables liés à la voie d'administration: réactions cutanées locales d'hypersensibilité de type prurit ou érythème localisé.
- 73. • Réactions d'hypersensibilité: -dermatologiques, - respiratoires: la survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l'aspirine ou à un AINS (voir rubrique « Contre-indications »), - générales: réactions de type anaphylactique. • Autres effets systémiques des AINS: ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et donc de la quantité du gel appliquée, de la surface traitée, du degré d'intégrité cutanée, de la durée de traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr. Surdosage En cas de surdosage, rincer abondamment à l'eau. L'application de trop fortes doses peut entraîner l'exacerbation des effets indésirables. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN EN TOPIQUE. (M: Muscle et Squelette) L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl-carboxylique. Sous forme de gel pour application cutanée, il possède une activité anti- inflammatoire et antalgique. Propriétés pharmacocinétiques La biodisponibilité relative du gel à 5% d'ibuprofène par rapport à une administration orale est de 5 à 7,4 %. DONNEES PHARMACEUTIQUES Incompatibilités Aucune incompatibilité connue. Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur 50 g en tube (Aluminium verni). 60 g en tube (Aluminium verni). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 355 289-8 ou 34009 355 289 8 8: 60 g en tube (Aluminium verni). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 06/07/2000. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 09 juillet 2012. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament non soumis à prescription médicale. Remb. Sec. Soc. 30%. Agréé Coll. PRIX : Tube 60 g : 2,00 €. TITULAIRE / EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI France 1/7, rue du Jura - Zone Silic Rungis - 91320 Wissous INNOVAIR® béclométasone, formotérol Forme galénique autorisée : Solution pour inhalation Casher pour pâque FORMES ET PRÉSENTATIONS Solution pour inhalation à 100/6μg par dose : Flacon pressurisé (120 doses), doté d’une valve doseuse, placé dans un inhalateur avec un embout buccal et un capuchon protecteur. COMPOSITION p dose* Béclométasone (DCI) dipropionate 100 μg Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 6 μg Excipients : norflurane (HFA-134a), éthanol anhydre, acide chlorhydrique. La dose délivrée au travers de l’embout buccal est de 84,6 μg de dipropionate de béclométasone et 5 μg de fumarate de formotérol dihydraté. Teneur en éthanol : environ 7 mg/dose. * Pour une dose mesurée. INDICATIONS Asthme : Innovair 100/6 μg/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé est indiqué en traitement continu de l’asthme persistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action est justifiée : - chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action par voie inhalée « à la demande », ou - chez les patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d’action par voie inhalée. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d’exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur à action prolongée. POSOLOGIE/MODE D’ADMINISTRATION Voie inhalée exclusivement. POSOLOGIE : Asthme : Innovair ne doit pas être utilisé en première intention pour l’initiation d’un traitement de l’asthme. La posologie d’Innovair est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit à l’initiation ou pendant les phases d’adaptation du traitement, si le dosage disponible de l’association fixe ne permet pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement. Le dipropionate de béclométasone contenu dans Innovair se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine, ce qui conduit à une activité locale plus importante qu’avec une formulation de dipropionate de béclométasone « non extrafine » (100 μg de dipropionate de béclométasone en formulation « extrafine » contenus dans Innovair sont équivalents à 250 μg de dipropionate de béclométasone dans une formulation non extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate de béclométasone administrée par Innovair devrait être inférieure à celle administrée avec une formulation non extrafine. En cas de transfert d’un patient d’une formulation de béclométasone non extrafine à un traitement par Innovair, il convient d’en tenir compte et de réduire la dose de béclométasone pour l’ajuster en fonction de l’état clinique du patient. Il existe deux modalités d’administration thérapeutiques : - A. Innovair est utilisé en traitement continu de fond et un bronchodilatateur d’action rapide est utilisé séparément pour soulager les symptômes d’asthme. - B. Innovair est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme. A. Traitement continu de fond : Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence à leur disposition un bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secours pour traiter les symptômes aigus d’asthme. Posologie recommandée chez l’adulte âgé de 18 ans et plus : 1 à 2 inhalations deux fois par jour. Coût du traitement journalier : 0,67 € à 1,33 €. La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour. B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme : Les patients prennent quotidiennement Innovair en traitement continu de fond et utilisent aussi Innovair en cas de besoin en réponse à la survenue des symptômes d’asthme. Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence Innovair à leur disposition en traitement de secours. L’utilisation d’Innovair en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez des patients : - Ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent au traitement de secours. 72 Le Médiel 2015 INNOVAIR®
- 74. - Ayant eudes antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessité une intervention médicalisée. Une surveillance médicale attentive des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon fréquente des doses journalières élevées d’Innovair pour soulager leurs symptômes d’asthme. Posologie recommandée pour les adultes de 18 ans et plus : La dose recommandée en traitement continu de fond est d’une inhalation deux fois par jour (1 inhalation le matin et 1 inhalation le soir). En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront une inhalation supplémentaire d’Innovair. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée. La dose maximale journalière est de 8 inhalations. Coût du traitement journalier : 0,67 € à 2,67 €w. Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment leur traitement de secours de prendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré. Posologie recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans : La sécurité et l’efficacité d’Innovair chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Il n’existe pas de donnée avec Innovair chez l’enfant de moins de 12 ans. Seules des données limitées sont disponibles chez l’adolescent entre 12 et 17 ans. Par conséquent, Innovair n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles. Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant d’obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée d’Innovair, l’administration d’un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace. Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre le traitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie a régressé. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : Posologie recommandée chez l’adulte à partir de 18 ans : Deux inhalations deux fois par jour. Coût du traitement journalier : 1,33 €. Populations particulières : Sujet âgé : Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés. Insuffisant hépatique ou rénal : Il n’existe pas de donnée concernant l’emploi d’Innovair en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (cf Pharmacocinétique). MODE D’ADMINISTRATION : Afin de s’assurer de l’utilisation correcte du dispositif par le patient, il est utile que le médecin ou un autre professionnel de santé montre au patient comment utiliser l’inhalateur. L’utilisation adaptée du dispositif d’inhalation est essentielle pour l’efficacité du traitement. Il convient d’informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations et modalités d’emploi qui y figurent. Avant la première utilisation de l’inhalateur ou en cas de non-utilisation pendant 14 jours ou plus, il convient de libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations. Instructions d’utilisation : 1.Retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que ce dernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autre corps étranger. 2.Expirer aussi lentement et aussi profondément que possible. 3.Tenir la cartouche verticalement, orientée vers le haut, et serrer l’embout buccal entre les lèvres. Ne pas mordre l’embout buccal. 4.Inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début de l’inspiration, appuyer sur le haut de l’inhalateur afin de libérer une bouffée. 5.Retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l’inhalateur de la bouche et expirer lentement. Ne pas expirer dans l’inhalateur. Si une bouffée supplémentaire est nécessaire, maintenir l’inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5. Après l’emploi, remettre le capuchon protecteur. Important: Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement. Si un nuage sort de l’inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l’administration du produit, l’inhalation devra être recommencée à partir de l’étape 2. Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l’appareil peut être facilitée en tenant l’inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l’inhalateur et les deux pouces à la base de l’inhalateur. Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Nettoyage : Se conformer aux instructions de nettoyage délivrées dans la notice. Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le capuchon sera retiré de l’embout buccal et l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal seront essuyés avec un chiffon sec. Ne jamais rincer à l’eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l’embout buccal. Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l’inspiration de l’aérosol délivré, la chambre d’inhalation AeroChamber Plus M peut être utilisée pour l’administration du produit. Les instructions pour l’utilisation adaptée et l’entretien de la chambre d’inhalation pourront être dispensées par le médecin, pharmacien, ou infirmière. Ils pourront ainsi s’assurer que le patient manipule convenablement le dispositif en exerçant une inspiration longue et profonde à travers la chambre d’inhalation dès le déclenchement du système pour une diffusion optimale du produit dans le poumon à l’aide de l’AeroChamber Plus. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou à l’un quelconque des excipients. MISES EN GARDE/PRÉCAUTIONS D’EMPLOI Innovair doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculoventriculaire du troisième degré et tachyarythmies, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu’il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation d’Innovair chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée. Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d’un traitement par bêta-2 agoniste. L’administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d’hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d’asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations. L’administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez des patients diabétiques. En cas d’anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l’administration d’Innovair devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie, en raison du risque d’arythmies. Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, Innovair doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d’infection fongique ou virale des voies respiratoires. Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par Innovair. Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Innovair ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées d’Innovair, la thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d’asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d’envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une anti-biothérapie en cas d’infection. Le traitement par Innovair ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l’asthme. Des événements indésirables graves liés à l’asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Innovair. Le patient devra être informé que si les symptômes d’asthme restent insuffisamment contrôlés ou s’aggravent après la mise en route du traitement par Innovair, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible. Comme avec d’autres produits inhalés, l’augmentation du sifflement bronchique et une respiration rapide témoignant d’un bronchospasme à la suite de l’inhalation de ce médicament doivent conduire à l’arrêt du traitement par Innovair et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques. Innovair ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l’asthme. Pour le traitement de crises d’asthme aiguës, le patient doit disposer constamment d’un bronchodilatateur d’action rapide, c’est-à-dire soit Innovair pour les patients qui l’utilisent à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d’asthme, soit un bronchodilatateur d’action rapide (pour les patients qui utilisent Innovair uniquement en traitement de fond). Il convient de rappeler aux patients de prendre Innovair quotidiennement, conformément à la prescription médicale, même en l’absence de symptômes. La prise d’Innovair « à la demande » ne doit s’envisager qu’en réponse à la survenue de symptômes d’asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l’asthme d’effort. Pour une telle utilisation, il convient d’avoir recours à un bronchodilatateur d’action rapide seul, adapté. Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu’ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome, et, plus rarement, des troubles psychologiques ou du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou comportement agressif (notamment chez Le Médiel 2015 73 INNOVAIR®
- 75. l’enfant). Par conséquent,il est important d’examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu’à la dose minimale efficace pour le traitement de l’asthme. Les données de pharmacocinétique en dose unique (cf Pharmacocinétique) n’ont pas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avec l’utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus par rapport à l’inhalateur standard. Par ailleurs, l’exposition systémique du 17- monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante. Étant donné que l’exposition systémique totale du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n’est pas attendu de risque accru d’effets systémiques avec l’utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. L’administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne, voire une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l’insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques, pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d’intervention programmée. Il convient de rester prudent lors du remplacement d’un traitement préalable par Innovair, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressenti. La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps après l’arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d’évoquer le risque d’insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d’intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure. La quantité d’éthanol contenu dans Innovair est d’environ 7 mg par bouffée ; aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pas à conséquence pour le sujet traité. Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée. L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. INTERACTIONS Interactions pharmacocinétiques : Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases, sans intervention du cytochrome P450. Interactions pharmacodynamiques : L’usage des bêtabloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d’utilisation impérative de bêtabloquants, l’effet du formotérol peut être diminué, voire inhibé. A l’inverse, l’utilisation concomitante d’autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d’autres médicaments bêta- adrénergiques. Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine- oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire. En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimétiques. Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives. Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d’arythmie est augmenté. Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l’effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta-2 (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie. Innovair contient une petite quantité d’éthanol. Il y a un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole. FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT Il n’y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d’emploi du gaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l’effet du HFA-134a sur la reproduction et le développement embryo-fœtal n’ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable. GROSSESSE : Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair chez la femme enceinte. Les études animales concernant l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (cf Sécurité préclinique). Du fait de l’effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédent l’accouchement. L’utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et surtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l’absence d’alternative dont la sécurité est bien établie. Innovair ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels. ALLAITEMENT : Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair chez la femme qui allaite. Bien qu’il n’y ait pas de données recueillies chez l’animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait. Le passage du formotérol dans le lait humain n’est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l’animal pendant l’allaitement. Il ne faut donc envisager l’administration d’Innovair à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels. CONDUITE/UTILISATION DE MACHINES L’effet d’Innovair sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines est improbable. EFFETS INDÉSIRABLES La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, peut entraîner des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun des deux principes actifs. L’administration concomitante des deux principes actifs n’entraîne pas la survenue d’événements indésirables spécifiques. Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol et en monothérapie sont indiqués ci-après. Ils sont classés par organes. La définition des fréquences de survenue est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (≤ 1/10 000), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes et peu fréquentes sont issues des essais cliniques conduits chez des patients asthmatiques et chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive. L’incidence sous placebo n’a pas été prise en compte. Classe d’organes/Fréquence Réaction indésirable Infections et infestations Fréquent Pharyngite, candidose orale Peu fréquent Syndrome grippal, infection fongique buccale, candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidose vulvovaginale, gastroentérite, sinusite, rhinite, pneumonie * Troubles hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent Granulopénie Très rare Thrombopénie Troubles du système immunitaire Peu fréquent Dermatite allergique Très rare Réactions d’hypersensibilité, y compris érythème et œdème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx Troubles endocriniens Très rare Insuffisance surrénalienne Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Hypokaliémie, hyperglycémie Troubles psychiatriques Peu fréquent Agitation Fréquence inconnue Hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif, comportement agressif, trouble du comportement (notamment chez l’enfant) Troubles du système nerveux Fréquent Céphalées Peu fréquent Tremblement, sensations vertigineuses Troubles oculaires Très rare Glaucome, cataracte Troubles au niveau de l’oreille e tdu labyrinthe Peu fréquent Inflammation des trompes d’Eustache Troubles cardiaques Peu fréquent Palpitations ; allongement de l’intervalle QT corrigé à l’électrocardiogramme ; modifications de l’ECG, tachycardie, tachyarythmie, fibrillation auriculaire * 74 Le Médiel 2015 INNOVAIR®
- 76. Rare Extrasystoles ventriculaires,angine de poitrine Troubles d’origine vasculaire Peu fréquent Bouffées vasomotrices, flush Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent Dysphonie Peu fréquent Toux productive ou non, irritation de la gorge, crise d’asthme Rare Bronchospasme paradoxal Très rare Dyspnée, exacerbation de l’asthme Troubles gastro-intestinaux Peu fréquent Diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie Troubles cutanés et du tissu sous-cutané Peu fréquent Prurit, rash, hyperhidrose, urticaire Rare Œdème de Quincke Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Peu fréquent Contractures musculaires, myalgies Très rare Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent Troubles rénaux et des voies urinaires Rare Néphrite Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très rare Œdèmes périphériques Investigations Peu fréquent Augmentation du taux de protéine C réactive, augmentation du taux de plaquettes, augmentation du taux d’acides gras libres, augmentation de l’insulinémie, augmentation du taux sanguin de corps cétoniques, diminution de la cortisolémie * Rare Augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle Très rare Diminution de la densité osseuse * Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par Innovair a été rapporté au cours d’un essai clinique conduit chez des patients atteints de BPCO. D’autres effets indésirables observés avec Innovair lors des essais cliniques conduits dans la BPCO ont été : diminution de la cortisolémie et fibrillation auriculaire. Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal est possible (cf Mises en garde/ Précautions d’emploi). Parmi les effets indésirables observés, ceux qui sont typiques du formotérol sont les suivants : hypokaliémie, céphalées, tremblement, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l’intervalle QTc. Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation de la gorge. Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l’eau et éventuellement un brossage des dents après l’utilisation du médicament permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par Innovair étant poursuivi en même temps. Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d’utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s’agir des phénomènes suivants: freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, cataracte et glaucome (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Des réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ont également été notées. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr. SURDOSAGE Des doses cumulées allant jusqu’à 12 bouffées d’Innovair par voie inhalée (soit au total 1200 μg de dipropionate de béclométasone et 72 μg de formotérol) administrés lors d’études chez les asthmatiques n’ont pas révélé d’effets perturbants sur les fonctions vitales et n’ont pas entraîné d’effets indésirables, ni sévères, ni graves. Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l’intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie. En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêtabloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêtabloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise. L’inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l’asthme. Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l’asthme. PHARMACODYNAMIE Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques et autres médicaments destinés au traitement des maladies respiratoires obstructives (code ATC : R03AK08). Mécanismes d’action et effets pharmacodynamiques : Innovair contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d’action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta-2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d’asthme. Dipropionate de béclométasone : Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l’asthme avec des effets indésirables moindres qu’avec les corticoïdes par voie systémique. Formotérol : Le formotérol est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1 à 3 minutes après l’inhalation, et il persiste 12 heures après l’inhalation d’une dose unique. Innovair : Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l’association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d’asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations. Asthme : Efficacité clinique d’Innovair en traitement continu de fond : Dans une étude menée pendant 24 semaines, l’effet d’Innovair sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul. Efficacité clinique d’Innovair entraitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme : Dans une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant 1701 patients asthmatiques, l’efficacité d’Innovair administré en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) et pour soulager les symptômes (jusqu’à 8 bouffées par jour au total) a été comparée à celle d’Innovair en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patients adultes souffrant d’asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultats ont montré que Innovair en traitement de fond et pour soulager les symptômes prolongeait de manière significative la durée de temps écoulé jusqu’à la première exacerbation grave par rapport au Innovair en traitement de fond associé au salbutamol à la demande (p < 0,001 pour les population ITT et PP). Le taux d’exacerbations sévères d’asthme par patient et par an a été réduit de manière significative dans les groupes « traitement de fond et pour soulager les symptômes » comparé au groupe salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 respectivement (réduction statistiquement significative : p < 0,001). Les patients du groupe « traitement de fond et pour soulager les symptômes » ont atteint une amélioration clinique significative dans le contrôle de l’asthme. Le nombre moyen d’inhalation/jour dans le traitement de secours et la proportion de patients ayant recours au traitement de secours ont diminué de manière similaire dans les deux groupes. NB : Par exacerbations sévères, on entend une détérioration de l’asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement aux urgences, ou bien un recours aux corticoïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours. Dans une autre étude clinique, une dose unique d’Innovair 100/6 μg a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidement soulagé les symptômes de dyspnée, de manière similaire à celle du salbutamol 200 μg/dose, lors d’une provocation par métacholine pour l’induction d’un bronchospasme chez des patients asthmatiques. BPCO : Deux essais de 48 semaines ont étudié les effets sur la fonction respiratoire et le taux des exacerbations (définies comme la mise en route d’une corticothérapie orale et/ou d’une antibiothérapie et/ou une hospitalisation) chez des patients présentant une BPCO sévère (30 % < VEMS < 50 %). Une étude pivot a montré une amélioration significative de la fonction respiratoire (critère principal : VEMS prédose) comparativement au formotérol seul après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustée entre Le Médiel 2015 75 INNOVAIR®
- 77. Innovair et formotérol: 69 ml), ainsi qu’à chaque visite clinique durant la période totale de traitement (48 semaines). Cette étude a montré une diminution statistiquement significative du nombre moyen d’exacerbations par patient/année (taux d’exacerbation, autre critère principal) dans le groupe de patients traités par Innovair comparativement au formotérol (taux moyen ajusté de 0,80 comparativement à 1,12 dans le groupe formotérol, rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement sur un total de 1199 patients présentant une BPCO sévère. De plus, l’apparition de la première exacerbation sévère était significativement retardée dans le groupe de patients traités par Innovair comparativement au formotérol. La supériorité d’Innovair par rapport au formotérol en termes de taux d’exacerbations a également été mise en évidence dans les sous-groupes de patients traités ou non par le bromure de tiotropium de façon concomitante (environ 50 % dans chaque bras). L’autre étude pivot, une étude randomisée en 3 groupes parallèles incluant un total de 718 patients, a retrouvé une supériorité d’Innovair par rapport au formotérol en termes de modification du VEMS mesuré avant administration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et a montré une non-infériorité d’Innovair par rapport à l’association fixe budésonide/formotérol sur le même paramètre. PHARMACOCINÉTIQUE Une étude clinique a permis de comparer l’exposition systémique à chacun des principes actifs de l’association fixe Innovair (dipropionate de béclométasone et formotérol) à celle obtenue après l’administration séparée de chacun des principes actifs. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l’association fixe Innovair (4 bouffées de 100/6 μg) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 μg) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 μg), l’ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement avec l’association fixe, comparativement à la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; par contre, la vitesse d’absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l’association fixe qu’avec la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul. Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l’administration de l’association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l’exposition systémique était légèrement plus élevée avec Innovair que lorsque les produits étaient administrés séparément. Il n’y a pas d’élément évoquant l’existence d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol. Dans une étude conduite chez le volontaire sain avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, il a été observé une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17- monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, par rapport à l’utilisation d’un inhalateur standard. L’exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, réduite de 10 % pour le 17- monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée. Une étude a montré une déposition pulmonaire moyenne de 33 % de la dose nominale chez des patients atteints de BPCO comparativement à 34 % chez les sujets volontaires sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Les expositions plasmatiques au 17-monopropionate de béclométasone et au formotérol étaient comparables entre les trois groupes durant les 24 heures suivant l’inhalation. L’exposition totale au dipropionate de béclométasone était plus élevée chez les patients présentant une BPCO que chez les patients asthmatiques et les volontaires sains. Dipropionate de béclométasone : Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue dotée d’une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17- monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la prodrogue dipropionate de béclométasone. Absorption, distribution et métabolisme : Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l’absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l’effet d’enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l’absorption pulmonaire (36 %) et à l’absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée. Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17- monopropionate de béclomé- tasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l’état d’équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré. Excrétion : Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone. Populations particulières : La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Étant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n’y a pas lieu de penser qu’une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone. Étant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n’ont été retrouvés dans les urines, il n’y pas lieu de considérer la possibilité d’une augmentation de l’exposition systémique en cas d’insuffisance rénale. Formotérol : Absorption et distribution : Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro- intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l’espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61- 64 %, avec 34 % de liaison à l’albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n’a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après l’inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol. Métabolisme : Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2’-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n’induit pas d’inhibition des isoenzymes du CYP450 . Excrétion : L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d’un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 μg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l’inhalation d’une dose unique de 120 μg chez 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n’indique une accumulation de l’un des énantiomères après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 μg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glycuronide. En tout, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min. Populations particulières : Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère. SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s’est essentiellement traduite par des effets résultant d’une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l’effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. On n’a observé ni augmentation de la toxicité, ni survenue de phénomènes inattendus après l’administration de l’association. Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L’association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Il est bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdes provoquent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérin et les effets constatés avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n’ont été observés qu’à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17- 76 Le Médiel 2015 INNOVAIR®
- 78. Le Médiel 201577 INNOVAIR NEXThaler® monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise bas, ce qui s’explique par les effets tocolytiques bienconnus des bêta-2 sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par Innovair. Les études de génotoxicité menées avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol n’indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’association considérée. Cependant, les données obtenues chez l’animal avec chacun des principes actifs de l’association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l’homme. Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme. MODALITÉS DE CONSERVATION Durée de conservation : 20 mois. Avant la délivrance au patient : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) pendant 15 mois au maximum. Après la délivrance au patient : A conserver à une température ne dépassant pas 25 oC (pendant 5 mois au maximum). La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 oC. Ne pas percer la cartouche. MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION Pour les pharmacies : Inscrire sur la boîte la date de remise au patient. Vérifier qu’il s’écoulera bien au moins 5 mois entre la date de remise du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l’emballage. PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE LISTE I AMM 3400938141283 (2007, RCP rév 09.10.14). Prix : 39,98 € (1 flacon). Remb Séc soc à 65 %. Collect. Non remb Séc soc et non agréé Collect à la date du 20.11.14 dans l’indication « Bronchopneumopathie chronique obstructive » (demandes à l’étude). CHIESI SA Imm le Doublon, bât B, 11, av Dubonnet 92400 Courbevoie Tél : 01 47 68 88 99. Fax : 01 43 34 02 79 Info médic et pharmacovigilance : Tél : 08 00 10 25 81 INNOVAIR NEXThaler® béclométasone, formotérol Forme galénique autorisée : Poudre pour inhalation Casher pour pâque FORMES ET PRÉSENTATIONS Poudre pour inhalation à 100μg/6μg par dose (blanc à blanc cassé) : Inhalateur NEXThaler * (120 doses) sous sachet thermoscellé, boîte de 1. * Dispositif d’inhalation multidoses. Le dispositif est composé d’un boîtier constitué d’une coque inférieure munie d’une fenêtre affichant le nombre de doses restantes et d’un couvercle intégral. Après ouverture, le couvercle, qui contrôle également le mécanisme de décompte des doses, libère un embout buccal au travers duquel le médicament est inhalé. COMPOSITION pdose* Béclométasone (DCI) dipropionate anhydre 100 μg Formotérol (DCI) fumarate dihydraté 6 μg Excipients : lactose monohydraté (contient de petites quantités de protéines de lait), stéarate de magnésium. La dose délivrée au travers de l’embout buccal est de 81,9 μg de dipropionate de béclométasone anhydre et 5 μg de fumarate de formotérol dihydraté. Excipient à effet notoire : chaque dose contient 9,9 mg de lactose. * Pour une dose mesurée de 10 mg de poudre pour inhalation. INDICATIONS Innovair NEXThaler est indiqué chez l’adulte en traitement continu de l’asthme persistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action est justifiée : - chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action par voie inhalée « à la demande », ou - chez les patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d’action par voie inhalée. Note : Innovair NEXThaler ne correspond pas au traitement adapté de la crise d’asthme aiguë. POSOLOGIE/MODE D’ADMINISTRATION POSOLOGIE Voie inhalée. La posologie d’Innovair NEXThaler est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie, que ce soit à l’initiation ou pendant les phases d’adaptation du traitement. Si le dosage disponible de l’association fixe ne permet pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement. Compte tenu de sa distribution en particules extrafines, un ajustement de la posologie peut être nécessaire lorsque Innovair NEXThaler est initié en remplacement d’une spécialité délivrant des particules non extrafines. Un ajustement de la posologie n’apparaît pas nécessaire lors du remplacement d’Innovair solution pour inhalation en flacon pressurisé, par Innovair NEXThaler, poudre pour inhalation. - Posologies recommandées chez l’adulte âgé de 18 ans et plus : Une à deux inhalations deux fois par jour. La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour. - Posologies recommandées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans: La sécurité et l’efficacité d’Innovair NEXThaler chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Il n’existe pas de données avec Innovair NEXThaler chez l’enfant de moins de 12 ans. Les données actuellement disponibles chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont résumées dans les rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie, mais elles sont insuffisantes pour établir les recommandations relatives à la posologie adaptée. Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant d’obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée d’Innovair NEXThaler, l’administration d’un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace. Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre le traitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie a régressé. Populations spécifiques : Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés. Il n’existe pas de donnée concernant l’emploi d’Innovair NEXThaler en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (cf Pharmacocinétique). Coût du traitement journalier : 0,67 € à 1,33 €. MODE D’ADMINISTRATION : Le dispositif NEXThaler est un inhalateur déclenché par l’inspiration. Les patients présentant un asthme modéré à sévère gardent un débit inspiratoire suffisant pour déclencher la libération de la dose de poudre au travers du dispositif NEXThaler (cf Pharmacodynamie). Dans l’intervalle des valeurs limites des débits inspiratoires de ces patients, la dose de poudre délivrée au travers de l’inhalateur NEXThaler reste constante. L’utilisation correcte de l’inhalateur NEXThaler est essentielle pour l’efficacité du traitement. Il convient d’informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations et modalités d’emploi qui y figurent. Ces instructions figurent également dans la rubrique Modalités manipulation/élimination ci-après. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors de chaque inhalation. La dose peut être inhalée uniquement lorsque le couvercle du dispositif NEXThaler est entièrement ouvert. La succession des gestes « ouverture du couvercle, inhalation et fermeture du couvercle » déclenche le mécanisme de décompte des doses. Le couvercle doit être bien refermé après chaque inhalation. Le nombre de doses s’affichant dans la fenêtre du boîtier ne diminuera à la fermeture du couvercle que si le patient a effectué une inhalation au travers de l’inhalateur. Le couvercle de l’inhalateur ne doit être ouvert que lorsque cela est nécessaire pour une inhalation. Si le couvercle est ouvert puis refermé sans que le patient ait inhalé la dose, celle ci est renvoyée dans le réservoir de poudre à l’intérieur de l’inhalateur, la dose suivante pourra être inhalée en toute sécurité. La déposition pulmonaire est optimale lorsque le patient exerce une inhalation rapide et profonde au travers de l’inhalateur. Il sera recommandé au patient de retenir sa respiration pendant 5 à 10 secondes (ou plus s’il ne ressent pas de gêne) avant d’expirer. Il convient de préciser au patient de ne pas expirer dans l’inhalateur avant ou après l’administration de la dose, ce qui pourrait nuire au bon fonctionnement du dispositif. Les patients doivent se rincer la bouche, se gargariser à l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou à l’un des excipients (cf Composition). MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI Il est préférable de diminuer progressivement la dose en cas d’interruption du traitement ; le traitement ne doit pas être interrompu brutalement. Le traitement de l’asthme est en pratique réalisé par étapes en fonction de la réponse clinique du patient avec éventuellement des explorations fonctionnelles respiratoires. En cas d’inefficacité du traitement ressentie par le patient, la conduite thérapeutique devra être réévaluée. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs utilisés pour soulager les symptômes aigus d’asthme indique une aggravation de l’asthme qui doit conduire à la réévaluation de la conduite thérapeutique. Une détérioration soudaine ou
- 79. progressive du contrôledes symptômes d’asthme nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d’envisager une augmentation de la corticothérapie par voie inhalée ou orale ou une antibiothérapie en cas d’infection. Le traitement par Innovair NEXThaler ne doit pas être instauré pendant une exacerbation, pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l’asthme. Des événements indésirables graves liés à l’asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Innovair NEXThaler. Le patient devra être informé que si les symptômes d’asthme restent insuffisamment contrôlés ou s’aggravent après la mise en route du traitement par Innovair NEXThaler, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible. Comme avec d’autres produits inhalés, l’augmentation du sifflement bronchique témoignant d’un bronchospasme à la suite de l’inhalation de ce médicament doit conduire à l’arrêt du traitement par Innovair NEXThaler et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques. Innovair NEXThaler ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l’asthme. Un bronchodilatateur de courte durée d’action, que le patient doit garder à portée de main en cas de besoin, devra être prescrit pour le traitement des crises et épisodes aigus d’asthme. Il conviendra d’informer le patient que le traitement par Innovair NEXThaler doit être poursuivi régulièrement et quotidiennement même lorsque les symptômes ont régressé. Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, la dose d’Innovair NEXThaler sera progressivement diminuée, sous contrôle médical régulier. La dose minimale efficace d’Innovair NEXThaler devra être utilisée (cf Posologie/Mode d’administration). Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques lorsqu’ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome, et plus rarement des troubles psychologiques ou du comportement incluant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité (en particulier chez l’enfant). Par conséquent, il est important de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu’à la dose minimale efficace pour le contrôle de l’asthme. L’administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à fortes doses peut provoquer une freination surrénalienne, voire une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l’insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques, pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentation par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d’intervention programmée. Il convient de rester prudent lors du remplacement de la corticothérapie par voie orale par une corticothérapie par voie inhalée, la freination des fonctions surrénaliennes pouvant persister assez longtemps après l’arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d’évoquer le risque d’insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d’intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure. Innovair NEXThaler doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d’infection fongique ou virale des voies respiratoires. Innovair NEXThaler doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement électrocardiographique) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmie cardiaque, en particulier bloc auriculoventriculaire du troisième degré et tachyarythmie, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque sévère, hypertension artérielle sévère et anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu’il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation d’Innovair NEXThaler chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée. Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d’un traitement par bêta-2 agoniste. Les patients souffrant d’asthme sévère requièrent une attention particulière car l’hypoxie peut potentialiser cet effet. L’administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayantun effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d’hypokaliémie (cf Inter- actions). La prudence est particulièrement recommandée en cas d’asthme instable pour lequel la prise de médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations. L’administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez les patients diabétiques. En cas d’anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l’administration d’Innovair NEXThaler devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie, en raison du risque d’arythmie. Les patients devront se rincer la bouche, se gargariser avec de l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée et de dysphonie. Le lactose contient de faibles quantités de protéines de lait pouvant être à l’origine de réactions allergiques. INTERACTIONS Interactions pharmacocinétiques : Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases, sans intervention du cytochrome P450. Interactions pharmacodynamiques : L’usage des β-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d’utilisation impérative de bêta-bloquants, l’effet du formotérol peut être diminué, voire inhibé. A l’inverse, l’utilisation concomitante d’autres produits β-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d’autres médicaments bêta-adrénergiques. Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, certains antihistaminiques (par exemple la terfénadine), les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire. En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimétiques. Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamineoxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives. Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d’arythmie est augmenté. Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l’effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta-2 (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie. FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT FÉCONDITÉ : Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme. Au cours des études conduites chez le rat, une dose élevée de dipropionate de béclométasone dans l’association administrée a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles et à une embryotoxicité (cf Sécurité préclinique). GROSSESSE : Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair NEXThaler chez la femme enceinte. Les études animales concernant l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction et le fœtus après une exposition systémique élevée (cf Sécurité préclinique). Chez l’animal, des doses élevées de corticostéroïde administrées à des femelles gestantes entraînent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de la croissance intra-utérine. Du fait de l’effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédent l’accouchement. L’utilisation du formotérol est déconseillée durant la grossesse et particulièrement en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l’absence d’alternative dont la sécurité est bien établie. L’administration d’Innovair NEXThaler au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus prévalent sur les risques potentiels. ALLAITEMENT : Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair NEXThaler chez la femme qui allaite. Bien qu’il n’y ait pas de données recueillies chez l’animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait. Le passage du formotérol dans le lait humain n’est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l’animal pendant l’allaitement. Il ne faut donc envisager l’administration d’Innovair NEXThaler à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de suspendre l’administration d’Innovair NEXThaler doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère. CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES Innovair NEXThaler n’a que peu ou pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. EFFETS INDÉSIRABLES La survenue de tremblements des extrémités constitue l’effet indésirable le plus fréquent. Au cours d’une étude clinique de 12 semaines sur Innovair 78 Le Médiel 2015 INNOVAIR NEXThaler®
- 80. Le Médiel 201579 INNOVAIR NEXThaler® NEXThaler, des tremblements ont été observés uniquement avec la posologie la plus élevée (deux inhalations deux fois par jour) ; ils sont apparus plus fréquemment au début du traitement et ont été d’intensité légère. La survenue de tremblements n’a pas entraîné d’abandon de traitement dans les études cliniques. Expérience acquise au cours des études cliniques conduites chez des patients asthmatiques : La sécurité d’emploi d’Innovair NEXThaler a été évaluée au cours d’études cliniques contrôlées contre placebo, au cours desquelles un total de 719 patients âgés d’au moins 12 ans, atteints d’un asthme de sévérité variable, ont été exposés au médicament. Les incidences des effets indésirables indiquées dans le tableau ci-dessous font référence aux patients asthmatiques âgés d’au moins 12 ans, et sont basées sur les résultats de deux études cliniques pivots conduites avec Innovair NEXThaler administré aux posologies préconisées dans le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) pendant une période de 8 à 12 semaines. Aucun trouble psychiatrique n’a été rapporté au cours des études cliniques conduites avec Innovair NEXThaler, mais cet effet figure dans le tableau ci-dessous par effet de classe avec les corticostéroïdes inhalés. Les effets indésirables rapportés avec l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol (Innovair NEXThaler) sont indiqués ci-après, classés par organes. La définition des fréquences est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (≤ 1/10 000), et inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). Classe d’organes Fréquence Réactions indésirables Infections et infestations Peu fréquent Rhinopharyngite, candidose orale Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Hypertriglycéridémie Affections psychiatriques Fréquence Hyperactivité psychomotrice, troubles du inconnue sommeil, anxiété, dépression, agressivité, troubles du comportement (principalement chez l’enfant) Troubles du système nerveux Fréquent Tremblement Peu fréquent Céphalée Troubles cardiaques Peu fréquent Tachycardie, bradycardie sinusale, angine de poitrine, ischémie myocardique Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Peu fréquent Irritation de la gorge, crise d’asthme, dyspnée, douleur oropharyngée, dysphonie, toux Troubles gastro-intestinaux Peu fréquent Nausée Troubles généraux et anomalies au site d’administration Peu fréquent Fatigue, irritabilité Investigations Allongement de l’espace QT à l’électrocardiogramme, diminution du cortisol Peu fréquent libre urinaire, diminution du cortisol sanguin, augmentation de la kaliémie, augmentation de la glycémie, diminution de la progression des ondes R à l’électrocardiogramme Les effets spécifiques du formotérol sont les suivants : tremblements, céphalées, tachycardie, bradycardie sinusale, angor, ischémie myocardique et allongement de l’intervalle QTc. Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants : rhinopharyngite, candidose orale, dysphonie, irritation de la gorge, irritabilité, diminution du cortisol libre urinaire, diminution du cortisol sanguin, augmentation de la glycémie. Les effets indésirables non rapportés au cours des essais cliniques conduits avec Innovair NEXThaler, mais communément observés lors de l’administration par inhalation du dipropionate de béclométasone sont les infections buccales fongiques. Des troubles du goût ont occasionnellement été rapportés lors des traitements par corticostéroïdes inhalés. Cf Mises en garde/Précautions d’emploi relatives à la prévention du risque de survenue d’infections buccales fongiques, de candidose orale et de dysphonie. Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, notamment en cas d’utilisation prolongée de doses fortes : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, cataracte et glaucome peuvent être observés (cf aussi Mises en garde/Précautions d’emploi). Les effets indésirables non rapportés lors des essais cliniques conduits avec Innovair NEXThaler, mais communément observés au cours de l’administration de b2-agonistes tels que le formotérol sont les suivants : palpitations, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie et hypokaliémie potentiellement grave. Des cas d’insomnie, de sensations vertigineuses, d’agitation et d’anxiété ont occasionnellement été rapportés au cours du traitement par le formotérol inhalé. Le formotérol peut également induire des crampes musculaires et des myalgies. Des réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (angiœdème) ont également été rapportées. Comme avec les autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir, avec une aggravation immédiate du sifflement, de la toux et une difficulté à respirer après l’administration de la dose (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Population pédiatrique : Aucune information n’est disponible sur la sécurité d’emploi d’Innovair NEXThaler chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Les données chez les adolescents de 12 à 17 ans sont limitées. Au cours d’une étude clinique randomisée de 12 semaines menée chez des adultes et des adolescents, 162 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été traités par Innovair NEXThaler ou la formulation en solution pour inhalation en flacon pressurisé correspondante à la dose d’une ou deux inhalations deux fois par jour. La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables n’ont pas été différents chez l’adolescent par rapport à l’adulte. SURDOSAGE La dose maximale recommandée d’Innovair NEXThaler est de deux inhalations par administration. L’administration de 4 inhalations en une prise d’Innovair NEXThaler (soit un total de 400 μg de dipropionate de béclométasone et 24 μg de formotérol administrés en dose unique) a été étudiée chez des patients asthmatiques et n’a pas entraîné d’effet anormal cliniquement significatif sur les fonctions vitales, ni d’effets indésirables graves ou sévères (cf également Effets indésirables). Avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé, des doses cumulées allant jusqu’à 12 bouffées par voie inhalée (soit au total 1200 μg de dipropionate de béclométasone et 72 μg de formotérol) administrées lors d’études chez les asthmatiques n’ont pas révélé d’effets délétères sur les fonctions vitales et n’ont pas entraîné d’effets indésirables ni sévères ni graves. Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes b2-adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l’intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie. En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et un traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des b-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les β-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise. L’inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l’asthme. Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l’asthme. PHARMACODYNAMIE Classe pharmacothérapeutique : adrénergiques et autres médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (code ATC : R03AK07). Mécanismes d’action et effets pharmacodynamiques : Innovair NEXThaler contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol sous forme de poudre, délivrés en un aérosol extrafin avec un diamètre aérodynamique médian en masse (DAMM) compris entre 1,4 à 1,5 μm et un dépôt simultané des deux composants. La taille des particules d’aérosol d’Innovair NEXThaler est en moyenne beaucoup plus petite que celle des particules délivrées par les formulations non extrafines. Une étude avec produit radiomarqué réalisée chez des adultes asthmatiques a montré une déposition pulmonaire homogène de l’ordre de 42 % de la dose nominale. Les caractéristiques du produit délivré permettent l’utilisation d’une faible dose de corticostéroïde exerçant principalement des effets pharmacodynamiques locaux, équivalents à ceux de la solution pour inhalation pressurisée correspondante (cf Données cliniques). Innovair NEXThaler contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d’action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste β2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés en termes de réduction des exacerbations d’asthme. Dipropionate de béclométasone : Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l’asthme avec des effets indésirables moindres qu’avec les corticoïdes par voie systémique.
- 81. Formotérol : Le formotérolest un agoniste β2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1 à 3 minutes après l’inhalation, et il persiste 12 heures après l’inhalation d’une dose unique. Données cliniques : L’efficacité des deux composants d’Innovair NEXThaler, poudre pour inhalation a été évaluée au cours de trois études distinctes en comparaison à la formulation en solution pour inhalation pressurisée à 100 μg/6 μg chez des patients atteints d’un asthme persistant modéré à sévère. Globalement, les résultats sont en faveur d’une équivalence d’efficacité entre les 2 inhalateurs pour les doses de 1 et 2 inhalations deux fois par jour. Au cours d’une première étude, l’objectif principal a été l’évaluation de l’efficacité du composant corticostéroïde inhalé mesurée sur la bronchodilatation (évalué par la mesure du volume expiratoire maximal par seconde avant administration de la dose [VEMS prédose]). Une amélioration cliniquement significative du VEMS prédose a été observée dans la population des 696 patients atteints d’un asthme modéré à sévère par rapport à l’inclusion, après une période de traitement de trois mois avec une inhalation deux fois par jour et deux inhalations deux fois par jour des deux formulations. L’augmentation moyenne observée était d’au moins 250 ml. Il n’a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative sur le VEMS prédose entre Innovair NEXThaler poudre pour inhalation et la solution pour inhalation pressurisée, aux doses étudiées. Une relation dose-effet significative a été observée pour le débit expiratoire de pointe (DEP) matinal. La relation dose-effet n’a pas atteint le seuil statistique de significativité pour le VEMS prédose. Le contrôle de l’asthme, mesuré par les scores des symptômes matinaux et vespéraux et le pourcentage de jours sans symptômes, était significativement amélioré entre le début et la fin de la période de traitement, notamment avec les deux doses élevées, avec chacune des formulations. Dans la seconde étude, l’objectif principal a été l’évaluation de l’efficacité du composant β2-agoniste de longue durée d’action d’Innovair NEXThaler. Dans cette étude, l’effet bronchodilatateur a été évalué jusqu’à 12 heures après l’administration de doses uniques, par des mesures spirométriques successives du VEMS (calcul de l’aire sous la courbe [ASC] du VEMS sur une période couvrant au moins 80 % de la durée d’action du formotérol). L’administration d’une inhalation et de quatre inhalations des deux substances actives ont significativement amélioré l’ASC0-12 du VEMS comparativement au placebo. La non-infériorité a été établie pour Innovair NEXThaler poudre pour inhalation par rapport à la formulation en solution pour inhalation pressurisée pour chacune des doses étudiées. La relation dose-effet était statistiquement significative pour les deux formulations entre les doses faibles et élevées. Dans la troisième étude, après une période avant inclusion de quatre semaines au cours de laquelle l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol en solution pour inhalation pressurisée a été administrée à la dose d’une inhalation deux fois par jour, 755 patients asthmatiques contrôlés ont été randomisés pour recevoir un traitement de huit semaines avec la même solution pour inhalation pressurisée, avec Innovair NEXThaler poudre pour inhalation ou avec 100 μg par dose de dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation. Tous les traitements étaient administrés à la dose d’une inhalation deux fois par jour. L’objectif principal était le changement entre les valeurs initiales et l’ensemble de la période de traitement du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal moyen. Après huit semaines de traitement, il n’a pas été mis en évidence de différence sur le critère principal entre les deux inhalateurs délivrant les associations médicamenteuses, tous les deux ayant été significativement plus efficaces que le dipropionate de béclométasone en monothérapie. Aucune différence n’a été observée entre les deux inhalateurs d’association au niveau des mesures symptomatiques, notamment sur le score des symptômes évalué par un questionnaire du contrôle de l’asthme et sur le nombre de jours sans traitement bronchodilatateur utilisé pour traiter les symptômes de l’asthme. Une étude en ouvert contre placebo a été effectuée pour vérifier que le débit inspiratoire pouvant être généré avec l’inhalateur NEXThaler n’était pas influencé par l’âge du patient, ni par la pathologie ou sa sévérité afin d’établir si le dispositif permettait la libération du médicament chez tout type de patient. Le critère principal a été le pourcentage de patients de chaque tranche d’âge et de chaque groupe de maladie en mesure d’activer l’inhalateur. Quatre- vingt-neuf patients, âgés de 5 à 84 ans, comprenant des patients atteints d’un asthme modéré et sévère (respectivement VEMS > 60 % et ≤ 60 % des valeurs théoriques), et des patients atteints de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) modérées et sévères (respectivement VEMS ≥ 50 % et < 50 % des valeurs théoriques) ont participé à l’étude. Tous les patients étudiés, quel que soient leur âge, leur maladie et la sévérité de la maladie, ont été en mesure de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur NEXThaler. Population pédiatrique : L’Agence européenne du médicament (EMA) a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études dans l’asthme avec Innovair NEXThaler pour les tranches d’âge pédiatriques de 5 à 11 ans et de 12 à 17 ans. A ce jour, aucune expérience clinique sur Innovair NEXThaler n’est disponible chez les enfants âgés de 5 à 11 ans, et les données disponibles chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans sont limitées. Au cours d’une étude clinique randomisée de 3 mois, 162 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d’un asthme modéré à sévère ont reçu soit Innovair NEXThaler soit la formulation en solution pour inhalation pressurisée correspondante, à la dose de 1 ou 2 inhalations deux fois par jour. La variation du VEMS prédose mesurée à la fin du traitement a été supérieure chez les adolescents par rapport aux adultes. Cf également Posologie/Mode d’administration et Effets indésirables pour des informations sur l’utilisation pédiatrique. PHARMACOCINÉTIQUE Dipropionate de béclométasone : Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d’une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17- monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone. Absorption, distribution et métabolisme : Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l’absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l’effet d’estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l’absorption pulmonaire et à l’absorption gastro- intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, en raison de sa transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone, une partie de la dose absorbée l’est en tant que métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée. Après inhalation de la solution en flacon pressurisé, la biodisponibilité absolue est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractéri se par une cl ai rance pl asmati que él evée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l’état d’équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres). Le dipropionate de béclométasone est métabolisé principalement (82 %) en son métabolite actif, le 17- monopropionate de béclométasone. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87 %). Excrétion : Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone. Populations particulières : La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Compte tenu de la métabolisation très rapide du dipropionate de béclométasone par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie en des métabolites polarisés (21- monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), la modification de la pharmacocinétique et du profil de tolérance du dipropionate de béclométasone en cas d’insuffisance hépatique est peu probable. Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n’ont pas été retrouvés dans les urines. Par conséquent, l’augmentation de l’exposition systémique en cas d’insuffisance rénale est peu probable. Formotérol : Absorption et distribution : Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosoldoseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro- intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l’espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 %, avec 34 % de liaison à l’albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n’a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après l’inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol. Métabolisme : Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2’-hydro- xyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n’induit pas d’inhibition des iso- enzymes du CYP450. Excrétion : L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d’un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la des doses allant de 12 à 96 μg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concen- trations plasmatiques enregistrées après l’inhalation d’une dose unique de 120 μg chez 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé 80 Le Médiel 2015 INNOVAIR NEXThaler®
- 82. excrété dans lesurines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n’indique une accumulation de l’un des énantiomères après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 μg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glucuronide. En tout, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min. Populations particulières : Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Données cliniques : L’exposition systémique au dipropionate de béclométasone et au formotérol en association a été comparée à l’administration des composants individuels. Aucun élément n’indique l’existence d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol. Les propriétés pharmacocinétiques d’Innovair NEXThaler poudre pour inhalation ont été comparées à celles de la formulation en solution pour inhalation pressurisée. L’analyse du composant stéroïde a été réalisée par la mesure du 17-monopropionate de béclométasone, le principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone. L’absorption systémique et le métabolisme du dipropionate de béclométasone ont été rapides et la concentration maximale (Cmax) a été atteinte en 5 minutes après administration de la dose pour les deux traitements, mais était plus élevée (+ 68 %) avec Innovair NEXThaler poudre pour inhalation. L’ASCt était environ 3 fois plus élevée après l’inhalation d’Innovair NEXThaler par rapport à la solution pour inhalation en flacon pressurisé. La Cmax du 17- monopropionate de béclométasone, le principal métabolite actif, représentant environ 82 % du taux sanguin total, a été atteinte en moyenne après 30 min avec Innovair NEXThaler et 15 min avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. La concentration plasmatique en 17-monopropionate de béclo- métasone était plus faible (Cmax - 49 % et ASCt - 29 %), après l’inhalation de la poudre pour inhalation par rapport à la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Après inhalation d’Innovair NEXThaler, la concentration maximale (Cmax) de formotérol a été atteinte dans les 5 minutes et a été plus élevée (+ 47 %) pour la poudre pour inhalation, alors que l’exposition totale (ASCt) était comparable pour les deux traitements. Dans une étude, la biodisponibilité systémique pulmonaire a été explorée en utilisant le charbon actif afin d’exclure l’absorption du médicament par le tractus gastro-intestinal, et en utilisant la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® pour le produit de référence (solution pour inhalation pressurisée). Dans cette étude, l’inhalateur NEXThaler et la solution pour inhalation pressurisée se sont avérés équivalents en termes de l’ASCt des deux substances, le 17-monopropionate de béclométasone et le formotérol (le rapport poudre pour inhalation/solution pour inhalation pressurisée et les intervalles de confiance à 90 % ont été inclus dans l’intervalle 80-125 %). Cependant la Cmax du 17-monopropionate de béclométasone était plus faible (- 38 %) avec le NEXThaler. SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE Les données précliniques disponibles à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées des composants individuels d’Innovair NEXThaler n’ont pas mis en évidence de risque spécifique pour l’homme. Le profil de toxicité de l’association correspond à celui des composants individuels, sans augmentation de la toxicité ou effets inattendus. Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. La présence de doses élevées de dipropionate de béclométasone a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles, à une diminution du nombre d’implantations et à une toxicité embryofœtale. L’effet des doses fortes de corticoïdes chez les animaux gravides provoquant des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérin est connu et les effets constatés avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n’ont été observés qu’à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la parturition, s’expliquant par les effets tocolytiques bien connus des b2-sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par Innovair NEXThaler. Les études de génotoxicité menées avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol n’indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’association considérée. Cependant, les données obtenues chez l’animal avec chacun des principes actifs de l’association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l’Homme. MODALITÉS DE CONSERVATION Durée de conservation : 2 ans. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Ne retirer l’inhalateur de son sachet qu’immédiatement avant la première utilisation. Avant la 1re ouverture du sachet : Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Après la 1re ouverture du sachet : Le médicament doit être utilisé dans un délai de 6 mois et conservé à une température ne dépassant pas 25 °C. MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Le mode d’emploi de l’inhalateur NEXThaler est fourni ci-dessous à l’attention des professionnels de santé. Mode d’emploi de l’inhalateur NEXThaler : A. Contenu du conditionnement : Ce conditionnement contient : - 1 notice d’utilisation ; - 1inhalateur à l’intérieur d’un sachet protecteur scellé. Si le contenu du conditionnement ne correspond pas à la liste ci-dessus, retournez votre inhalateur à la personne vous l’ayant délivré afin d’en obtenir un nouveau. B. Mises en garde générales et précautions d’emploi : - Ne pas retirer l’inhalateur du sachet si vous n’avez pas l’intention de l’utiliser immédiatement. - N’utilisez votre inhalateur que conformément à la prescription de votre médecin. - Si vous n’êtes pas sûr que le compteur de doses ait diminué après une inhalation, attendez la dose suivante et prenez-la conformément à votre prescription. Ne prenez pas de dose supplémentaire. - Gardez le couvercle fermé jusqu’à ce que vous utilisiez votre inhalateur pour administrer une dose. - Lorsque vous n’utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans un endroit propre et à l’abri de l’humidité. - N’essayez pas de démonter votre inhalateur pour une raison quelconque. - N’utilisez pas votre inhalateur dans les cas suivants : - après sa date de péremption ; - si plus de six mois se sont écoulés depuis l’ouverture du sachet ; - s’il est cassé ; - si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 » ; - si vous ne pouvez pas lire la fenêtre du compteur de doses. Dans les cas ci-dessus, jetez votre inhalateur ou retournez-le à la personne qui vous l’a délivré, afin d’en obtenir un nouveau. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les inhalateurs inutilisables. C. Principales caractéristiques de votre inhalateur NEXThaler : Administrer une dose avec votre inhalateur ne nécessite que trois étapes simples : ouvrir, inhaler, fermer. D. Avant d’utiliser un nouvel inhalateur : 1. Ouvrez le sachet et sortez votre inhalateur. N’utilisez pas votre inhalateur si le sachet n’est pas scellé ou est endommagé - retournez-le à la personne qui vous l’a délivré afin d’en obtenir un nouveau. 2. Inspectez votre inhalateur. Si votre inhalateur est cassé ou apparaît endommagé, retournez-le à la personne qui vous l’a délivré afin d’en obtenir un nouveau. 3. Vérifiez la fenêtre du compteur de doses. Si votre inhalateur est neuf, le nombre « 120 » s’affichera dans la fenêtre du compteur de doses. N’utilisez pas un nouvel inhalateur si le nombre affiché est inférieur à « 120 » - retournez-le à la personne qui vous l’a délivré afin d’en obtenir un nouveau. E. Comment utiliser votre inhalateur NEXThaler : E.1. Examen visuel : 1. Vérifier le nombre de doses restantes : tout chiffre compris entre «1» et «120» montre que l’inhalateur contient des doses restantes. Si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 », il ne reste aucune dose, jetez votre inhalateur et obtenez-en un nouveau. 2. Assurez-vous que le couvercle est entièrement fermé avant de l’utiliser. E.2. Ouvrir : 1. Maintenez votre inhalateur fermement en position verticale. 2. Ouvrez entièrement le couvercle. 3. Avant d’inhaler le médicament, expirez autant que vous le pouvez sans être gêné. N’expirez pas dans votre inhalateur. Le Médiel 2015 81 INNOVAIR NEXThaler®
- 83. 82 Le Médiel2015 KETUM® 2,5 % E.3 Inhaler : 1. Amenez votre inhalateur à votre bouche et placez vos lèvres autour de l’embout buccal. Ne recouvrez pas l’orifice d’aération en tenant votre inhalateur. N’inhalez pas le produit à travers l’orifice d’aération. 2. Inspirez rapidement et profondément par la bouche. Vous pourrez sentir un goût lorsque vous administrez votre dose. Vous pourrez entendre ou ressentir un déclic lorsque vous prenez votre dose. N’inhalez pas par le nez. Ne retirez pas votre inhalateur de vos lèvres au cours de l’inhalation. 3. Retirez votre inhalateur de votre bouche. 4. Retenez votre respiration pendant 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que vous le pouvez sans être gêné. 5. Expirez lentement. N’expirez pas dans votre inhalateur. E.4 Fermer : 1. Replacez votre inhalateur en position verticale et fermez entièrement le couvercle. 2. Vérifiez que le compteur de doses a reculé d’une unité. 3. Si vous devez prendre une autre dose, répétez les étapes E.1 à E.4. F. Nettoyage : - Normalement, il n’est pas nécessaire de nettoyer votre inhalateur. - Le cas échéant, vous pouvez nettoyer votre inhalateur après utilisation avec un linge ou un tissu sec. Ne nettoyez pas votre inhalateur avec de l’eau ou d’autres liquides. Laissez- le sec. G. Conservation : - Lorsque vous n’utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans un endroit propre à l’abri de l’humidité. Vous pouvez le replacer dans son sachet après utilisation. N’exposez pas votre inhalateur à la chaleur ou à la lumière directe du soleil. N’exposez pas votre inhalateur à un environnement humide. - Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. - Si votre inhalateur a été conservé pendant plus de six mois depuis l’ouverture du sachet, jetez-le afin d’en utiliser un nouveau. H. Élimination : - Jetez votre inhalateur NEXThaler si le nombre affiché dans la fenêtre du compteur de doses est « 0 ». - Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments utilisés ou dont vous n’avez plus besoin. Ne jetez pas les médicaments avec vos déchets ménagers. PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE : LISTE I AMM 3400926636210 (2013). Prix : 39,98 € (1 inhalateur). Remb Séc soc à 65 %. Collect. CHIESI SA Imm le Doublon, bât B, 11, av Dubonnet 92400 Courbevoie Tél : 01 47 68 88 99. Fax : 01 43 34 02 79 Info médic et pharmacovigilance : Tél : 08 00 10 25 81 KETUM® 2,5 % Kétoprofène gel Forme galénique autorisée : gel Référencé casher COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 100 g de gel Kétoprofène 2,50 g Liste des excipients : Carbomère, éthanol, huile essentielle de lavandin, diéthanolamine, eau purifiée. FORME PHARMACEUTIQUE Gel. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques • Traitement symptomatique des tendinites superficielles. • Traitement symptomatique en traumatologie bénigne : entorses, contusions. • Traitement symptomatique des arthroses des petites articulations. • Traitement symptomatique de la lombalgie aiguë. • Traitement des veinites post-sclérothérapie, en cas de réaction inflammatoire intense. Posologie et mode d'administration Réservé à l’adulte (plus de 15 ans). Voie locale. Faire pénétrer le gel par un massage doux et prolongé, sur la région douloureuse ou inflammatoire. Se laver soigneusement et de façon prolongée les mains après utilisation. Tube : • Entorses, contusions, veinites post-sclérothérapie en cas de réaction inflammatoire intense : 2 applications par jour de 2 g de gel (soit 5 cm de gel environ) par jour. • Tendinites superficielles : 2 applications de 4 g de gel (soit 10 cm de gel environ) par jour. • Arthrose des petites articulations : 3 applications de 4 g (soit 10 cm de gel environ) par jour. • Lombalgie aiguë : 3 applications de 5 g (soit 12 cm de gel environ) les 3 premiers jours, puis 2 applications de 5 g de gel par jour les 4 jours suivants. Tube doseur : 1 dose = 1,2 g de gel soit 30 mg de kétoprofène. La posologie est de 3 à 12 doses en 2 à 3 applications par jour en fonction des indications : • Entorses, contusions, veinites post-sclérothérapie en cas de réaction inflammatoire intense : 3 doses par jour. • Tendinites superficielles : 6 doses par jour. • Arthrose des petites articulations : 9 doses par jour. • Lombalgie aiguë : 12 doses par jour les premiers jours puis 8 doses par jour. Contre-indications Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : • Antécédents de réactions de photosensibilité, • Réactions d’hypersensibilité connues telles que des symptômes d’asthme et de rhinite allergique au kétoprofène, au fénofibrate, à l’acide tiaprofénique, à l’acide acétylsalicylique ou à d’autres A.I.N.S, • Antécédent d'allergie cutanée au kétoprofène, à l'acide tiaprofénique, au fénofibrate, aux écrans anti-UV ou aux parfums, • Antécédent d'allergie à l'un des excipients, • Peau lésée, quelle que soit la lésion : dermatoses suintantes, eczéma, lésion infectée, brûlure ou plaie, • A partir du 6ème mois de la grossesse (voir rubrique « Grossesse et allaitement »). L’exposition au soleil, même en cas de soleil voilé, ainsi qu’aux rayonnements U.V. en solarium, doit être évitée pendant toute la durée du traitement et les deux semaines suivant son arrêt. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi En l'absence d'études spécifiques d'innocuité menées chez l'enfant, ce médicament est réservé à l'adulte (plus de 15 ans). Il est recommandé de protéger les zones traitées par le port d'un vêtement durant toute la durée du traitement et les deux semaines qui suivent son arrêt afin d'éviter tout risque de photosensibilisation. Procéder à un lavage soigneux et prolongé des mains après chaque utilisation du gel. Le traitement doit être immédiatement arrêté en cas d’apparition d’une réaction cutanée y compris les réactions cutanées apparaissant après co-application de produits contenant de l’octocrylène. Ne pas appliquer sur les muqueuses, ni sur les yeux. Il est déconseillé d'appliquer le gel de kétoprofène sous pansement occlusif. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions En raison du faible passage systémique lors d'un usage normal du gel, les interactions médicamenteuses signalées pour le kétoprofène per os sont peu probables. Retrouver le Médiel sur internet ou sur Smartphone application “Lemediel”
- 84. Le Médiel 201583 KETUM® 100 MG Grossesse et allaitement Grossesse Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque. Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer : • Le fœtus à : - une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel), - un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios, • La mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement. En conséquence, la prescription d'A.I.N.S. ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. En dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'A.I.N.S. est contre-indiquée à partir du 6ème mois. Allaitement Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Effets indésirables Effets indésirables liés à la voie d'administration : • Réactions cutanées locales à type de rougeur, prurit et sensations de brûlures. • Exceptionnellement, réactions à type d'eczéma bulleux ou phlycténulaire pouvant être graves et pouvant s'étendre ou se généraliser secondairement. Réactions d'hypersensibilité : • Dermatologiques : photosensibilisation. • Respiratoires : la survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l'acide acétylsalicylique, à un A.I.N.S. ou au fénofibrate. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué. • Générales : réactions de type anaphylactique. Autres effets systémiques des A.I.N.S. : Ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et donc de la quantité de gel appliquée, de la surface traitée, du degré d'intégrité cutanée, de la durée de traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux). Liés aux excipients : En raison de la présence d'éthanol (alcool), les applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse de la peau. Surdosage En cas de surdosage, rincer abondamment à l'eau. Tenir compte de la présence de dérivés terpéniques en tant qu'excipients, susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène et d'entraîner une agitation et une confusion chez le sujet âgé. L'application de trop fortes doses peut également entraîner l'exacerbation des effets indésirables : irritation, érythème, prurit. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN en topique. Code ATC : M02AA10 Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl-carboxylique. Sous forme de gel, il possède une activité anti-inflammatoire et antalgique. Propriétés pharmacocinétiques Appliqué localement sous forme de gel, le kétoprofène est absorbé lentement à travers la peau. Il s'accumule peu dans l'organisme. Le passage systémique du gel par rapport à celui des formes orales de kétoprofène est de l'ordre de 5 pour cent, ce qui permet d'obtenir un effet local. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Nature et contenu de l'emballage extérieur 50 g en tube (Aluminium verni) ; 60 g en tube (Aluminium verni) ; 70 g en tube (Aluminium verni) ; 60 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal) ; 70 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal) ; 120 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • 333 549-7 : 60 g en tube (Aluminium verni). • 344 447-6 : 120 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal). DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 22 janvier 1991/22 janvier 2006. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 13 mai 2011. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. Liste II. A compter du 1er mars 2015 : non remboursé et non agréé aux collectivités. PRIX : Tube : 2,47 € ; Tube doseur : 3,78 €. TITULAIRE/EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura ZONE SILIC RUNGIS 91320 WISSOUS KETUM® 100 MG Kétoprofène Comprimé pelliculé Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Cacher pour pâque K* COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 cp pelliculé Kétoprofène 100,00 mg Liste des excipients : monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol 6000. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, gravé « 100 » sur une face. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire du kétoprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti- inflammatoires actuellement disponibles. Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au : - Traitement symptomatique au long cours : • des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique), • de certaines arthroses douloureuses et invalidantes ; - Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës : • des rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulo- humérales, tendinites, bursites, • d'arthrites microcristallines, • d'arthroses, • de lombalgies, • de radiculalgies, • d'affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareil locomoteur. Posologie et mode d'administration CTJ = 0,12 € à 0,24 € Mode d'administration Voie orale. Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau. Posologie La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). La dose maximale journalière est de 200 mg par jour. Le rapport bénéfice / risque doit être attentivement évalué avant de commencer un traitement à une dose quotidienne de 200 mg et l'utilisation de doses supérieures n'est pas recommandée (voir également rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Traitement symptomatique au long cours: 1 à 2 comprimés à 100 mg par jour, soit 100 à 200 mg par jour; Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës: 2 comprimés à 100 mg par jour, soit 200 mg par jour. Fréquence d'administration : Les comprimés sont à prendre au cours des repas. La posologie quotidienne est à répartir en 1 à 2 prises par jour. Populations à risque : • Insuffisants rénaux et sujets âgés : Il est recommandé de réduire la posologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de la tolérance rénale. - Patients hypovolémiques : voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi».
- 85. Contre-indications Ce médicament estcontre-indiqué dans les situations suivantes : • au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) (voir rubrique «Grossesse et allaitement»), • hypersensibilité au kétoproféne ou à l'un des excipients du produit, • antécédents de réactions d’hypersensibilité telles que bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, à l’acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voir rubrique «Effets indésirables»), • ulcère peptique évolutif ou tout antécédent d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération ou de perforation, • hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autre hémorragie en évolution, • insuffisance hépatique sévère, • insuffisance rénale sévère, • insuffisance cardiaque sévère. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'utilisation concomitante de KETUM avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique «Posologie et mode d'administration» et paragraphes "Effets gastro-intestinaux" et "Effets cardiovasculaires et cérébro-vasculaires" ci-dessous). Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou de bronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voir rubrique «Contre-indications»). Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique «Posologie et mode d'administration» et ci-dessous). Effets gastro-intestinaux Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves. Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofène pourrait être associé à un risque plus élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à dose élevée (voir également les rubriques «Posologie et mode d'administration» et «Contre-indications»). Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique «Contre-indications») ainsi que chez le sujet âgé et le sujet de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant KETUM, le traitement doit être arrêté. Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique «Effets indésirables»). Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'oedème ayant été rapportés en association au traitement par AINS. Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dose élevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le kétoprofène. Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif. Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique). Réactions cutanées Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique «Effets indésirables»). L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement par KETUM devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Insuffisance rénale fonctionnelle Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant. En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : sujets âgés, médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»), hypovolémie quelle qu'en soit la cause, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique, néphropathie lupique, cirrhose hépatique. Rétention hydro-sodée Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Hyperkaliémie Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances. L’utilisation d’AINS peut altérer la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez les patientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d’exploration pour infertilité, l’arrêt du traitement par AINS doit être considéré. Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d’une infection, peut masquer les signes de progression de l’infection tels que la fièvre. Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de phototoxicité devront être étroitement surveillés. Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant des antécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases est recommandé, en particulier lors de traitement prolongé. De rares cas d’ictère et d’hépatites ont été décrits avec le kétoprofène. Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale. Si des troubles visuels tels qu’une vision floue surviennent, le traitement doit être arrêté. La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments autres formes d’interactions»). Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Risque lié à l'hyperkaliémie Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non stéroidiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un lEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés. L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade : 84 Le Médiel 2015 KETUM® 100 MG
- 86. Associations déconseillées + AutresAINS (y compris l'aspirine à dose élevée) Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive). Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les doses anti- inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour). + Anticoagulants oraux Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite. + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS. + Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale du pemetrexed par les AINS). Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antago- nistes des récepteurs de l'angiotensine Il Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet anti hypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. + Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine) Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale du pemetrexed par les AINS). Surveillance biologique de la fonction rénale. + Ciclosporine, tacrolimus Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par I'AINS. Associations à prendre en compte + Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi») + Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi») + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (doses préventives) Augmentation du risque hémorragique. + Deferasirox Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Bêta-bloquants (sauf esmolol) Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). Grossesse et allaitement Grossesse L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformations cardiaques est augmenté de moins de 1% à environ 1,5%. Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, y compris cardio- vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d’organogénèse. A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation du kétoprofène est à éviter au cours du 1er trimestre et 2ème trimestre de la grossesse. Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer à : - une atteinte fonctionnelle rénale : • in utero pouvant s’observer dès 12 semaines d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d’une exposition prolongée. • à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d’exposition tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie sévère retardée). - un risque d’atteinte cardiopulmonaire : constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d’autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle. - un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et l’enfant (dû à l’effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses). - une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou prolonger le travail. En conséquence : - jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée : l’utilisation de KETUM ne doit être envisagée que si nécessaire. Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée. - Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise même ponctuelle est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d’exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d’élimination de la molécule. En cas d’utilisation chez une femme souhaitant concevoir un enfant, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être aussi faible et la durée aussi courte que possible. Allaitement Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence, de convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou d'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît. Effets indésirables Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi») ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. Oedème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées. Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; Très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminées (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections gastro-intestinales : Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs gastriques, vomissements. Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite. Rare : stomatite, ulcère peptique, colite. Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie gastro-intestinale et perforation. A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une augmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée. Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique). Affections de la peau et du tissu sous cutané : Peu fréquent : éruption, rash, prurit. Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d’urticaire chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rare : crise d’asthme. Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l’aspirine et aux autres AINS, rhinites. Affections du système nerveux : Peu fréquent : céphalées, vertige, somnolence. Rare : paresthésies. Fréquence indéterminée : convulsions, troubles du goût. Affections psychiatriques : Fréquence indéterminée : troubles de l’humeur. Le Médiel 2015 85 KETUM® 100 MG
- 87. Affections oculaires :Rare : flou visuel. Affections de l’oreille et du labyrinthe : Rare : acouphènes. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Atteintes rénale organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés. Anomalies de la fonction rénale. Affections hématologiques et du système lymphatique : Rare : anémie due à une hémorragie, leucopénie. Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopénie, insuffisance médullaire. Affections hépatobilaires : Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques. Affections cardiaques : Peu fréquent : œdème. Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque. Affections vasculaires : Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation. Affections générales et anomalies au site d’administration : Peu fréquent : fatigue. Rare : prise de poids. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr. Surdosage Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu’à 2,5 g de kétoprofène. Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, des vertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinale ont été observées. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose éventuelle. Si une insuffisance rénale survient, l’hémodialyse pourra être utilisée afin d’éliminer le médicament. Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent être pratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN. (M: MUSCLE ET SQUELETTE) Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide aryl carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède les propriétés suivantes: propriété antalgique périphérique et centrale, propriété antipyrétique, propriété anti-inflammatoire, propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires. L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines. Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour le kétoprofène à l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale. Propriétés pharmacocinétiques Absorption Les mesures successives des taux sériques après administration d'une dose thérapeutique montrent que le kétoprofène est très rapidement absorbé. Le délai d'obtention du taux sérique maximal est de 60 à 90 minutes après administration orale. Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le taux d'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du pic plasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pas modifiée. Distribution La demi-vie plasmatique moyenne est de 1,5 à 2 heures, pour la voie orale. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale. Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 7 I. Métabolisme La biotransformation du kétoproféne s'effectue selon deux processus: l'un mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison à l'acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. Excrétion Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fécès. L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d'administration. Variations physio-patholoqiques Sujets âgés : chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée (3 h). Insuffisants rénaux : chez ces patients, la clairance totale est allongée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation A conserver à une température inférieure à 30°C. Nature et contenu de l'emballage extérieur 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 339 279-1 ou 34009 339 279 1 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) PRIX Boîte de 30 comprimés : 2,78 € DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10 juillet 1995 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 25/07/2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste II. Remb. Sec. Soc. 65%. Agréé Coll. TITULAIRE/EXPLOITANT DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura - Zone SILIC - RUNGIS 91320 WISSOUS KETUM® LP 200 MG Kétoprofène Gélule à libération prolongée Forme galénique autorisée : gélule à libération prolongée Casher pour pâque K* COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour une gélule Kétoprofène 200,0 mg Liste des excipients : Saccharose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, gomme laque, éthylcellulose, talc. Composition de l'enveloppe de la gélule : jaune de quinoléïne, érythrosine, dioxyde de titane, gélatine. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule à libération prolongée. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire du kétoprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles. Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au traitement symptomatique au long cours : • des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique), • de certaines arthroses douloureuses et invalidantes. Posologie et mode d'administration CTJ = 0,30 €. Mode d'administration : Voie orale. Les gélules sont à avaler telles quelles, avec un grand verre d'eau. Posologie et fréquence d'administration : La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). La dose maximale journalière est de 200 mg par jour. Le rapport bénéfice/risque doit être attentivement évalué avant de commencer un traitement à une dose quotidienne de 200 mg et l'utilisation de doses supérieures n'est pas recommandée (voir également rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). 1 gélule par jour, en une prise, au cours d'un repas. Populations à risque : • Insuffisants rénaux et sujets âgés : il est recommandé de réduire la posologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de la tolérance rénale. • Patients hypovolémiques : voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi». Contre-indications Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : • au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) (voir rubrique «Grossesse et allaitement»), 86 Le Médiel 2015 KETUM® LP 200 MG
- 88. • hypersensibilité aukétoprofène ou à l'un des excipients du produit, • antécédents de réactions d’hypersensibilité telles que bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, à l’acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voir rubrique «Effets indésirables»), • ulcère peptique évolutif ou tout antécédent d’hémorragie gastro- intestinale, d’ulcération ou de perforation, • hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autre hémorragie en évolution, • insuffisance hépatique sévère, • insuffisance rénale sévère, • insuffisance cardiaque sévère. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'utilisation concomitante de KETUM LP avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique «Posologie et mode d'administration» et paragraphes "Effets gastro-intestinaux" et "Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires" ci-dessous). Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou de bronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voir rubrique «Contre-indications»). Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique «Posologie et mode d'administration» et ci-dessous). Effets gastro-intestinaux Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves. Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofène pourrait être associé à un risque plus élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à dose élevée (voir également les rubriques «Posologie et mode d'administration» et «Contre-indications»). Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique «Contre-indications») ainsi que chez le sujet âgé et chez le sujet de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant KETUM LP, le traitement doit être arrêté. Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique «Effets indésirables»). Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'oedème ayant été rapportés en association au traitement par AINS. Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dose élevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le kétoprofène. Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif. Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique). Réactions cutanées Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique «Effets indésirables»). L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement par KETUM LP devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Insuffisance rénale fonctionnelle Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant. En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : • sujets âgés, • médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »), • hypovolémie quelle qu'en soit la cause, • insuffisance cardiaque, • insuffisance rénale chronique, • syndrome néphrotique, • néphropathie lupique, • cirrhose hépatique. Rétention hydro-sodée Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dés le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Hyperkaliémie Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»). Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances. L’utilisation d’AINS peut altérer la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez les patientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d’exploration pour infertilité, l’arrêt du traitement par AINS doit être considéré. Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d’une infection, peut masquer les signes de progression de l’infection tels que la fièvre. Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de phototoxicité devront être étroitement surveillés. Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant des antécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases est recommandé, en particulier lors de traitement prolongé. De rares cas d’ictère et d’hépatites ont été décrits avec le kétoprofène. Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale. Si des troubles visuels tels qu’une vision floue surviennent, le traitement doit être arrêté. La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase- isomaltase. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Risque lié à l'hyperkaliémie Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. Le Médiel 2015 87 KETUM® LP 200 MG
- 89. L'association de cesmédicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés. L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade : Associations déconseillées + Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée) Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive). Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les doses anti- inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 g par jour). + Anticoagulants oraux Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite. + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. + Lithium Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS. + Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale du pemetrexed par les AINS). Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet anti- hypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. + Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine) Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale du pemetrexed par les AINS). Surveillance biologique de la fonction rénale. + Ciclosporine, tacrolimus Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS. Associations à prendre en compte + Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). + Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (doses préventives) Augmentation du risque hémorragique. + Deferasirox Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Bêta-bloquants (sauf esmolol) Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). Grossesse et allaitement Grossesse L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformations cardiaques est augmenté de moins de 1% à environ 1,5%. Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée de traitement. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post- implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, y compris cardio-vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d’organogénèse. A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation du kétoprofène est à éviter au cours du 1er trimestre et 2ème trimestre de la grossesse. Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer à : • Une atteinte fonctionnelle rénale : - in utéro pouvant s’observer dès 12 semaines d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d’une exposition prolongée. - à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d’exposition tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie sévère retardée). • Un risque d’atteinte cardiopulmonaire : - Constriction partielle ou complète in utéro du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d’autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle. • Un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et l’enfant (du à l’effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses). • Une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou prolonger le travail. En conséquence : • Jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée : l’utilisation de KETUM LP ne doit être envisagée que si nécessaire. • Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée. • Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise même ponctuelle est contre-indiquée (voir rubrique « Contre- indications »). Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d’exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d’élimination de la molécule. En cas d’utilisation chez une femme souhaitant concevoir un enfant, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être aussi faible et la durée aussi courte que possible. Allaitement Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence, de convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou d'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît. Effets indésirables Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro- intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro- intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi») ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées. Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, 88 Le Médiel 2015 KETUM® LP 200 MG
- 90. < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections gastro-intestinales : • Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs gastriques, vomissements. • Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite. • Rare : stomatite, ulcère peptique, colite. • Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie grasto-intestinale et perforation. A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une augmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée. Affections du système immunitaire : • Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique). Affections de la peau et du tissu sous cutané : • Peu fréquent : éruption, rash, prurit. • Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d’urticaire chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : • Rare : crise d’asthme. • Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l’aspirine et aux autres AINS, rhinites. Affections du système nerveux : • Peu fréquent : céphalées, vertige, somnolence. • Rare : paresthésies. • Fréquence indéterminée : convulsions, troubles du goût. Affections psychiatriques : • Fréquence indéterminée : troubles de l’humeur. Affections oculaires : • Rare : flou visuel. Affections de l’oreille et du labyrinthe : • Rare : acouphènes. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Atteintes rénale organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose, tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés. Anomalies de la fonction rénale. Affections hématologiques et du système lymphatique : • Rare : anémie due à une hémorragie, leucopénie. • Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopénie, insuffisance médullaire. Affections hépatobilaires : • Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, • augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques. Affections cardiaques : • Peu fréquent : œdème. • Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque. Affections vasculaires : • Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation. Affections générales et anomalies au site d’administration : • Peu fréquent : fatigue. • Rare : prise de poids. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr. Surdosage Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu’à 2,5 g de kétoprofène. Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, des vertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinale ont été observées. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose éventuelle. Si une insuffisance rénale survient, l’hémodialyse pourra être utilisée afin d’éliminer le médicament. Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent être pratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN (M : Muscle et Squelette). Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide aryl carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède les propriétés suivantes: - propriété antalgique périphérique et centrale, - propriété antipyrétique, - propriété anti-inflammatoire, - propriété d'inhibition des fonctions plaquettaires. L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines. Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour le kétoprofène à l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale. Propriétés pharmacocinétiques KETUM LP est une forme de kétoprofène à libération prolongée pH dépendante destinée à l'administration de la dose thérapeutique quotidienne en une prise unique. Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans le tractus intestinal. Absorption La concentration plasmatique maximale est obtenue vers la 6ème heure après l'administration; un plateau persiste jusqu'à la 18ème heure; des taux significatifs sont retrouvés à la 24ème heure. La répétition des doses au cours du traitement n'est pas suivie d'une accumulation du produit. Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le taux d'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du pic plasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pas modifiée. Distribution Le KETUM LP assure une imprégnation en kétoprofène continue et régulière. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale. Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 7 I. Métabolisme La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus : l'un très mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison à l'acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. Excrétion L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d'administration. La forme à libération prolongée ne modifie pas les processus d'excrétion rénale du kétoprofène. Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fécès. Variations physio-pathologiques • Sujets âgés : chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée. • Insuffisants rénaux : chez ces patients, la clairance totale est allongée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation A conserver à une température inférieure à 30°C à l'abri de la lumière et de l'humidité. Nature et contenu de l'emballage extérieur 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium). Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : • 339 281-6 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium). PRIX : Boîte de 14 gélules : 3,35 € DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION : 10 juillet 1995 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 25 juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste II. Remb. Sec. Soc. 65%. Agréé Coll. TITULAIRE/EXPLOITANT DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7 rue du Jura Zone Silic - Rungis 91320 Wissous Le Médiel 2015 89 KETUM® LP 200 MG
- 91. 90 Le Médiel2015 MULTICROM® 2 % MULTICROM® 2 % Cromoglicate de sodium Collyre en solution Forme galénique autorisé : collyre en solution Référencé Casher COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE pour 100 ml Cromoglicate de sodium 2 g Liste des excipients : Chlorure de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau pour préparations injectables. FORME PHARMACEUTIQUE : Collyre en solution. Liquide incolore à légèrement jaune et opalescent. DONNÉES CLINIQUES : Indications thérapeutiques Traitement symptomatique des affections ophtalmiques d’origine allergique. Posologie et mode d’administration (CTJ = 0,13 à 0,22 €). Voie ophtalmique. Posologie Se laver soigneusement les mains avant de procéder à l’instillation. Eviter le contact de l’embout avec l’œil ou les paupières. Adultes et enfants : selon la sévérité des symptômes, instiller 1 goutte de collyre 2 à 6 fois par jour, à intervalles réguliers, dans le cul de sac conjonctival de l’œil malade, en regardant vers le haut, et en tirant légèrement la paupière vers le bas. Chez l’enfant, un avis médical est nécessaire. L’absence de conservateur autorise l’utilisation de ce collyre lors du port des lentilles de contact. Cependant, le port des lentilles de contact doit être soumis à avis médical chez le sujet allergique. Contre-indications Hypersensibilité au cromoglicate de sodium ou à l’un des constituants du collyre en solution. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi NE PAS INJECTER, NE PAS AVALER. Le collyre en solution ne doit pas être administré en injection péri ou intra- oculaire. Ne pas dépasser la posologie recommandée. En l’absence d’amélioration comme en cas de persistance des symptômes, prendre un avis médical. Se laver soigneusement les mains avant de pratiquer l’instillation. Eviter le contact de l’embout avec l’œil ou les paupières. Refermer le flacon immédiatement après utilisation. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions En cas de traitement concomitant par un autre collyre en solution, attendre 15 minutes entre chaque instillation. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions En cas de traitement concomitant par un autre collyre en solution, attendre 15 minutes entre chaque instillation. Grossesse et allaitement Grossesse Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du cromoglicate de sodium lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le cromoglicate de sodium pendant la grossesse. Allaitement Il n’y a pas de données sur le passage du cromoglicate de sodium dans le lait maternel. Toutefois, compte tenu de l’absence de toxicité, l’allaitement est possible en cas de traitement par ce médicament. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Une gêne visuelle passagère peut être ressentie après instillation du collyre en solution. Effets indésirables Possibilité de survenue : - de réactions d’hypersensibilité au cromoglicate de sodium ou à l’un des constituants du collyre en solution, - de gêne visuelle passagère après instillation du collyre en solution. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques AUTRES ANTI-ALLERGIQUES, code ATC : S01GX01. Ce collyre en solution ne contient pas de conservateur. Il est présenté dans un flacon multidose équipé d’un dispositif comportant une membrane filtrante (0,2 micron) afin de protéger le collyre en solution contre la contamination microbienne pendant la période d’utilisation. Le cromoglicate de sodium possède des propriétés anti-allergiques reconnues au niveau des muqueuses ; il prévient, par stabilisation de la membrane mastocytaire, la libération des médiateurs chimiques responsables des réactions anaphylactiques. Propriétés pharmacocinétiques : Le cromoglicate de sodium est en partie absorbé par la muqueuse. Il n’est pas métabolisé. Il est excrété tel quel dans la bile et les urines. DONNÉES PHARMACEUTIQUES : Durée de conservation 18 mois. Après première ouverture du flacon : 8 semaines. Précautions particulières de conservation Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Nature et contenu de l’emballage extérieur 10 ml en flacon (PE) avec stilligoutte équipé d’un filtre anti-microbien (polyéthersulfone) et d’un média (PEBD). Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 340 532-9 : 10 ml en flacon (PE). DATE DE PREMIERE AUTORISATION /DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : 09/02/1996. Renouvellement 19/07/2010. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 19/07/2010 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament nous soumis à prescription médicale Remb. Séc. Soc à 30% - Coll. PRIX : 6,37 € TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Laboratoires THEA 12, rue Louis Blériot 63017 Clermont Ferrand Cedex 2. EXPLOITANT DE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : MENARINI France 1/7, rue du Jura - SILIC 528 94633 Rungis Cedex. NATRIXAM® Indapamide/Amlodipine Comprimé à libération modifiée 1,5mg/5mg et 1,5mg/10mg Forme galénique autorisée : comprimé Casher pour pâque DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée NATRIXAM 1,5 mg/10 mg, comprimé à libération modifiée COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE NATRIXAM 1,5 mg/5 mg : Un comprimé contient 1,5 mg d’indapamide et 6,935 mg de bésilate d’amlodipine équivalent à 5 mg d’amlodipine. NATRIXAM 1,5 mg/10 mg : Un comprimé contient 1,5 mg d’indapamide et 13,87 mg de bésilate d’amlodipine équivalent à 10 mg d’amlodipine. Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 104,5 mg de lactose monohydraté Pour la liste complète des excipients (voir rubrique Liste des excipients). FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé à libération modifiée. NATRIXAM 1,5 mg/5 mg : Comprimé blanc, rond, pelliculé, bicouche, à libération modifiée et de 9 mm de diamètre gravé avec sur une face. NATRIXAM 1,5 mg/10 mg : Comprimé rose, rond, pelliculé, bicouche, à libération modifiée et de 9 mm de diamètre gravé avec sur une face. DONNÉES CLINIQUES Indications thérapeutiques NATRIXAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec indapamide et amlodipine pris simultanément à la même posologie.
- 92. Posologie et moded'administration Posologie Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin. Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas être croqué. L’association fixe n’est pas adaptée pour l’initiation du traitement. Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec chaque substance prise séparément. Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité de NATRIXAM n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n’existe pas de données disponibles. Patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinférieure à 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Sujet âgé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques) Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonction rénale. Patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre- indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Les posologies recommandées d’amlodipine ne sont pas établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, donc la dose doit être choisie avec précaution et le traitement doit être instauré à la dose la plus faible (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Mode d’administration Voie orale. Contre-indications • Hypersensibilité aux substances actives, aux autres sulfamides, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). • Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère. • Hypokaliémie. • Allaitement. • Hypotension sévère. • État de choc (y compris choc cardiogénique). • Obstacle de la voie d’éjection du ventricule gauche (ex : sténose aortique de degré élevé). • Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales Encéphalopathie hépatique : En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques peuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique. Dans ce cas, en raison de la présence d’indapamide, l’administration de NATRIXAM doit être immédiatement interrompue. Photosensibilité : Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels. Précautions d’emploi Patients présentant une crise hypertensive : La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine dans la crise hypertensive n’ont pas été établies. Équilibre hydro-électrolytique : • Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage). • Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés, les dénutris et/ou les polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous ces cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. • Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. • Glycémie En raison de la présence d’indapamide, il est important de contrôler la glycémie chez les diabétiques, notamment en présence d’une hypokaliémie. Patients présentant une insuffisance cardiaque : Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV) l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires et la mortalité. Fonction rénale : Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante. L’amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les changements des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable. L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chez l’insuffisant rénal. Dans l’insuffisance rénale, les doses de NATRIXAM doivent être identiques à celles de chaque substance prise séparément. Acide urique : En raison de la présence d’indapamide, la tendance aux crises de goutte peut être augmentée chez les patients hyperuricémiques. Fonction hépatique : La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les recommandations posologiques n’ont pas été établies, par conséquent l’amlodipine devra être instaurée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l’instauration du traitement que lors de l’augmentation de la dose. L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chez l’insuffisant hépatique. Compte tenu de l’effet de l’indapamide et de l’amlodipine, NATRIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et une attention doit être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Patients âgés : Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonction rénale (voir rubriques Posologie et mode d’administration et Propriétés pharmacocinétiques). Excipients : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Liées à l’indapamide Associations déconseillées + Lithium Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie et une adaptation de la posologie sont requises. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi + Médicaments pouvant induire des torsades de pointes • Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide). • Antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide). Quelques antipsychotiques : • Phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine). • Benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride). • Butyrophénones (dropéridol, halopéridol). Autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV. Le Médiel 2015 91 NATRIXAM®
- 93. Augmentation du risqued’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur de risque). L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d’introduire cette association. L’état clinique, les électrolytes plasmatiques et l’ECG sont à surveiller. Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointes en présence d’une hypokaliémie. + AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, les salicylés à forte dose ( ≥3 g/jour) Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide. Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le patient ; surveiller la fonction rénale en début de traitement. + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale). Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut : • soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et ensuite réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire, • soit administrer des doses initiales faibles de l'IEC et augmenter progressivement. Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'IEC. + Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique concomitante. Utiliser des laxatifs non stimulants. + Digitaliques L’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, adapter le traitement. + Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Hydrater le patient, surveiller la fonction rénale en début de traitement. Associations à prendre en compte + Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène) Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement. + Metformine Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’association avec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 μmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 μmoles/l) chez la femme. + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé. + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif). + Calcium (sels de) Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. + Ciclosporine, Tacrolimus Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. + Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). Liées à l’amlodipine Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne. L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs. Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Inducteurs du CYP3A4 : Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution en association avec les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4. Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments : Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives. Dans les études cliniques d’interactions, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine. Simvastatine : La co-administration de doses répétées de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de l’exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l’administration de simvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients prenant de l’amlodipine. Grossesse et allaitement Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association sur la grossesse et l’allaitement : NATRIXAM est déconseillé durant la grossesse. NATRIXAM est contre-indiqué durant l’allaitement. Grossesse Lié à l’indapamide Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. Par ailleurs, de rares cas d’hypoglycémies et de thrombocytopénies chez des nouveau-nés ont été rapportés lors d’expositions proches du terme. Lié à l’amlodipine Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Allaitement Lié à l’indapamide L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques ayant été associés lors de l’allaitement, dans la diminution, voire l’arrêt de la lactation. Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés, et une hypokaliémie peuvent survenir. Lié à l’amlodipine Il n’est pas établi si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. Fertilité Lié à l’indapamide L’indapamide n’a pas d’effet sur la reproduction ou la fertilité. Lié à l’amlodipine Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir Rubrique Données de sécurité préclinique). Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines NATRIXAM a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : • L’indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. • L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’indapamide et l’amlodipine administrés séparément sont la somnolence, des étourdissements, des céphalées, des palpitations, des bouffées vasomotrices, des douleurs abdominales, des nausées, des œdèmes des chevilles, des œdèmes et de la fatigue. 92 Le Médiel 2015 NATRIXAM®
- 94. Liste des effetsindésirables Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’indapamide et l’amlodipine selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( ≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare ( ≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). MedDRA Effets indésirables Fréquence Système-organe Indapamide Amlodipine Affections du système Leucocytopénie Très rare Très rare sanguin et lymphatique Thrombocytopénie Très rare Très rare Agranulocytose Très rare - Anémie aplasique Très rare - Anémie hémolytique Très rare - Affections du système Réactions - Très rare immunitaire allergiques Troubles du Hypokaliémie Fréquent - métabolisme Au cours des et de la nutrition études cliniques, une hypokaliémie (kaliémie<3,4 mmol/l) a été observée chez 10 % des patients, elle était < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,23 mmol/l. (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Hyperglycémie - Très rare Hypercalcémie Très rare - Hyponatrémie Inconnu - avec hypovolémie* Affections Insomnie - Peu psychiatriques fréquent Changement - Peu d’humeur (y fréquent compris anxiété) Dépression - Peu fréquent Confusion - Rare Affections du Somnolence - Fréquent système nerveux (en particulier en début de traitement) Étourdissements - Fréquent (en particulier en début de traitement) Céphalées Rare Fréquent (en particulier en début de traitement) Tremblements - Peu fréquent Dysgueusie - Peu fréquent Syncope Inconnu Peu fréquent Hypoesthésie - Peu fréquent Paresthésie Rare Peu fréquent Vertiges Rare - Hypertonie - Très rare Neuropathie - Très rare périphérique Affections oculaires Troubles de la - Peu vision (y compris fréquent diplopie) Affections de l’oreille Acouphène - Peu et du labyrinthe fréquent Affections cardiaques Palpitations - Fréquent Infarctus du - Très rare myocarde Arythmie Très rare Très rare (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) Torsades de Inconnu (voir - pointes rubriques (potentiellement Mises en fatales) garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) Affections vasculaires Flush - Fréquent Hypotension Très rare Peu fréquent Vascularite - Très rare Affections Dyspnée - Peu respiratoires, fréquent thoraciques et Rhinite - Peu médiastinales fréquent Toux - Très rare Affections gastro- Douleur - Fréquent intestinales abdominale Nausées Rare Fréquent Vomissements Peu fréquent Peu fréquent Dyspepsie - Peu fréquent Troubles du - Peu transit intestinal fréquent (y compris diarrhées et constipation) Bouche sèche Rare Peu fréquent Pancréatite Très rare Très rare Gastrite - Très rare Hyperplasie - Très rare gingivale Constipation Rare Peu fréquent Affections Hépatite Inconnu Très rare hépato-biliaires Ictère - Très rare Élévation des Inconnu Très enzymes rare** hépatiques Fonction Très rare - hépatique altérée Possibilité de Inconnu - survenue (voir rubriques d’encéphalopathie Contre- hépatique en cas indications d’insuffisance et Mises en hépatique garde spéciales et précautions d’emploi) Affections de la peau Éruptions Fréquent - et des tissus maculopapuleuses sous-cutanés Purpura Peu fréquent Peu fréquent Alopécie - Peu fréquent Décoloration de - Peu la peau fréquent Hyperhidrose - Peu fréquent Prurit - Peu fréquent Rash - Peu fréquent Le Médiel 2015 93 NATRIXAM®
- 95. Exanthème - Peu fréquent Angio-œdèmeTrès rare Très rare Urticaire Très rare Très rare Nécrolyse Très rare - épidermique toxique Syndrome de Très rare Très rare Stevens -Johnson Érythème - Très rare multiforme Dermite exfoliante - Très rare Œdème - Très rare de Quincke Photosensibilité Des cas de Très rare réactions de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Possibilité d’une Inconnu - aggravation d’un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant Affections musculo- Œdème des - Fréquent squelettiques, chevilles et systémiques Arthralgie - Peu fréquent Myalgie - Peu fréquent Crampes - Peu musculaires fréquent Douleurs - Peu dorsales fréquent Affections du rein et Troubles de - Peu des voies urinaires la miction fréquent Nycturie - Peu fréquent Augmentation de - Peu la fréquence fréquent des mictions Insuffisance Très rare - rénale Affections des organes Impuissance - Peu de reproduction et fréquent du sein Gynécomastie - Peu fréquent Troubles généraux Œdèmes - Fréquent et anomalies Fatigue Rare Fréquent au site d'administration Douleurs - Peu thoraciques fréquent Asthénie - Peu fréquent Douleurs - Peu fréquent Malaise - Peu fréquent Investigations Augmentation - Peu du poids fréquent Diminution - Peu du poids fréquent Allongement de Inconnu - l’intervalle QT (voir les à l’électrocardio- rubriques gramme Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’intéractions) Élévation de la glycémie et de l'uricémie au cours du traitement Inconnu - L’emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou diabétiques. * responsable d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlorure peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles. ** évoquant généralement une cholestase Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés avec l’amlodipine. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr Surdosage Il n’y a pas d’information concernant le surdosage de NATRIXAM chez l’homme. Concernant l’indapamide : L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois la dose thérapeutique. Les signes d'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Concernant l’amlodipine : Chez l’homme, l’expérience en matière de surdosage intentionnel est limitée. Symptômes Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ont été rapportées. Traitement Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire. Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques. Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures après l’administration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction des taux d’absorption de l’amlodipine. Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs calciques et diurétiques Code ATC : C08GA02 Mécanisme d’action L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et inhibe l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Effets pharmacodynamiques Les études de phases II et III ont montré, pour l’indapamide en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sont faibles. 94 Le Médiel 2015 NATRIXAM®
- 96. Le Médiel 201595 NATRIXAM® Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires. L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d’amlodipine permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension. L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte. Efficacité clinique et sécurité d’emploi L’effet de NATRIXAM sur la morbidité et la mortalité n’a pas été établi. Concernant l’amlodipine, une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances : l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients présentant une hypertension artérielle légère à modérée. Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire incluant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %). Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95 % IC [0,90- 1,07] p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % IC [1,25-1,52] p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (95 % IC [0,89-1,02] p = 0,20). Population pédiatrique Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation de NATRIXAM chez les enfants. L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a fait exemption de l’obligation de soumettre les résultats des études cliniques de NATRIXAM dans tous les sous-ensembles de population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique Posologie et mode d’administration pour les conditions d’utilisation chez les enfants). Propriétés pharmacocinétiques La co-administration d’indapamide et d’amlodipine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur prise séparée. Indapamide L’indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie d’indapamide. Absorption La fraction libérée d’indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif. La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée. Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise. La répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises. Il existe une variabilité intra-individuelle. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). L'état d'équilibre est atteint après 7 jours. Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. Élimination L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs. Populations à haut risque Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. Amlodipine L’amlodipine est présentée sous une forme galénique à libération immédiate. Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliment. Biotransformation / élimination La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines. Utilisation en cas d’insuffisance hépatique Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %. Utilisation chez les patients âgés Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine à tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi- vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés. Données de sécurité préclinique NATRIXAM n’a pas été étudié dans des études non-cliniques. Indapamide Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique. Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sont négatifs. La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles. Amlodipine Reprotoxicité : Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg. Altération de la fertilité : Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2 ). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli. Pouvoirs cancérigène et mutagène : Les rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant 2 ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/ m2 ) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats. Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique. *Sur la base d’un patient pesant 50 kg. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients Noyau : hypromellose (E464), lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), povidone (E1201), silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), amidon de maïs prégélatinisé. Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) uniquement dans NATRIXAM 1,5 mg/10 mg. Durée de conservation 24 mois Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquette en PVC/Aluminium : boites 2x15 (30) comprimés ou 6x15 (90) comprimés.
- 97. Précautions particulières d’éliminationet de manipulation Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ NATRIXAM 1,5 mg/5 mg : 34009 275 975 2 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium) / 34009 275 977 5 6 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium). NATRIXAM 1,5 mg/10 mg : 34009 275 983 5 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium) / 34009 275 985 8 6 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium). DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION 14/02/2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : NATRIXAM 1,5 mg/5 mg : 9,98€ (30 comprimés) – 28,08€ (90 comprimés) NATRIXAM 1,5 mg/10 mg : 9,98€ (30 comprimés) – 28,08€ (90 comprimés) CTJ : 0,33€ (30 comprimés) et 0,31€ (90 comprimés) Agrée collectivités Remboursement Sécurité sociale à 65% EUTHERAPIE Information médicale : 35, rue de Verdun, 92284 Suresnes Cedex Tél. 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier : 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx PRETERAX® Périndopril arginine, Indapamide 2,5 mg/0,625 mg comprimé pelliculé Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* FORMES ET PRÉSENTATIONS Comprimé pelliculé à 2,5 mg/0,625 mg, blanc en forme de bâtonnet, avec une barre centrale sur chaque face. La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé. 30 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessiccant. Boîte de 1 ou 3 piluliers. COMPOSITION Par cp pelliculé périndopril 1,6975 mg sous forme de Périndopril arginine 2,5 mg indapamide 0,625 mg Excipient à effet notoire lactose monohydraté 74,455 mg Liste des excipients Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171). INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Hypertension artérielle essentielle. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Posologie La posologie usuelle est de un comprimé pelliculé de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg par jour en une prise de préférence le matin et avant le repas. En cas de non-contrôle de la pression artérielle après un mois de traitement, la posologie peut être doublée. CTJ : 0,31 € (30 cp) – 0,29 € (90 cp) Sujet âgé (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) Le traitement est débuté à la posologie usuelle de un comprimé pelliculé de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg par jour. Insuffisant rénal (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), la posologie maximale doit être de un comprimé de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg par jour. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. Insuffisant hépatique (voir Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de périndopril arginine / indapamide dans la population pédiatrique n’ont pas été établies à ce jour. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent. Mode d’administration Voie orale. CONTRE-INDICATIONS LIÉES AU PÉRINDOPRIL : • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement). LIÉES À L’INDAPAMIDE : • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), encéphalopathie hépatique, • insuffisance hépatique sévère, • hypokaliémie, • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions), • allaitement (voir Grossesse et allaitement). LIÉES AU PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : • hypersensibilité à l’un des excipients. En raison du manque de données, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ne doit pas être utilisé chez : • les patients dialysés, • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI Mises en garde spéciales COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Avec l’association fixe faiblement dosée PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, il n’a pas été observé de réduction significative des effets indésirables en comparaison avec les doses les plus faibles recommandées pour chacun des composants, à l’exception des hypokaliémies (voir Effets indésirables). Une augmentation de la fréquence des réactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deux nouveaux agents antihypertenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser ce risque, le patient doit être surveillé avec attention. Lithium L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple: mal de gorge, fièvre). Hypersensibilité/angio-œdème Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des 96 Le Médiel 2015 PRETERAX®
- 98. voies aériennes, uneprise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir Contre-indications.) Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir Contre-indications et Grossesse et allaitement). LIÉES À L’INDAPAMIDE En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. Photosensibilité Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. Précautions d’emploi COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l’artère rénale. Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique. Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Kaliémie L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué. Excipients ayant un effet notoire Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Toux Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. Population pédiatrique L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies. Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être à posologie plus faible et l’augmentation progressive. Sujet âgé La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale. Sujet ayant une athérosclérose connue Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie. Hypertension rénovasculaire Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente d’une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Si PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l’hôpital avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement. Autres populations à risque Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronaire : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant. Le Médiel 2015 97 PRETERAX®
- 99. 98 Le Médiel2015 PRETERAX® Patients diabétiques Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC. Particularités ethniques Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population noire. Intervention chirurgicale/Anesthésie En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le périndopril. Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir Effets indésirables). Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci- dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.). LIÉES À L’INDAPAMIDE Équilibre hydro-électrolytique Natrémie : Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir Effets indésirables et Surdosage). Kaliémie : La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1re semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Calcémie : Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Glycémie : Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d’hypokaliémie. Acide urique : Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée. Fonctions rénale et diurétique : Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft : Clcr = (140 - âge) x poids / 0,814 x créatininémie avec : l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en μmol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. Sportifs : L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Association déconseillée + Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations faisant l’objet de précautions d’emploi + Baclofène Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide salicylique à forte dose) Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Associations à prendre en compte + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Corticostéroïdes, tétracosactide Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes). + Autres antihypertenseurs L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec périndopril / indapamide peut augmenter les effets hypotenseurs. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Associations déconseillées + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de) Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec contrôle périodique de la kaliémie et ECG.
- 100. Le Médiel 201599 PRETERAX® Associations faisant l’objet de précautions d’emploi + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) décrit pour le captopril et l'énalapril L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Associations à prendre en compte + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. + Anesthésiques Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques. + Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse) Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par périndopril. + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante. LIÉES À L’INDAPAMIDE Association faisant l’objet de précautions d’emploi + Médicaments induisant des torsades de pointes En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie et, si besoin, correction: surveillance de l’espace QT. + Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. + Digitaliques Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement. Association à prendre en compte + Metformine Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme. + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé. + Calcium (sels de) Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. + Ciclosporine Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère. Grossesse LIÉ AU PÉRINDOPRIL L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir Contre- indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir Données de sécurité préclinique). En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) LIÉ À L’INDAPAMIDE : Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme. Allaitement PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. LIÉ AU PÉRINDOPRIL : En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. LIÉ À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir. EFFETS SUR L'APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. EFFETS INDÉSIRABLES L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l’indapamide. Deux pour cent des patients traités par PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). Troubles sanguins et du système lymphatique Très rare : - Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique. - Une anémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).
- 101. Affections psychiatriques Peu fréquent: troubles de l’humeur ou du sommeil. Affections du système nerveux Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, vertiges. Très rare : confusion. Fréquence indéterminée : syncope Affections oculaires Fréquent : troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent : acouphène. Affections cardiaques Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Affections vasculaires Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée. Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. Très rare : pancréatite. Affections hépatobiliaires Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquence indéterminée : En cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent : rash, prurit, éruptions maculopapuleuses. Peu fréquent : - Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). - Réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques. - Purpura. - Aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé préexistant. Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson. Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux Fréquent : crampes musculaires. Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : insuffisance rénale. Très rare : insuffisance rénale aiguë. Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : impuissance. Troubles généraux Fréquent : asthénie. Peu fréquent : transpiration. Investigations Fréquence indéterminée : - Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) - Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du traitement. - Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. - Élévation des taux d’enzymes hépatiques Troubles métabolique et nutritionnel Rare : hypercalcémie. Fréquence indéterminée : - Déplétion potassique avec hypokaliémie particulièrement grave chez c ertaines populations à haut risque (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). - Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire. - Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de déshydratation et d’hypotension orthostatique. SURDOSAGE L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir. Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voir Propriétés pharmacocinétiques). PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : périndopril et diurétiques, Code ATC : C09BA04. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est l'association de périndopril, sel d’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deux produits associés. Mécanisme d’action LIÉ À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants. LIÉ AU PÉRINDOPRIL : Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs. Il en résulte : • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, • une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique. L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites étant inactifs. Le périndopril réduit le travail du cœur : • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la pré- charge, • par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la post-charge. Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque, • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Les épreuves d'effort sont également améliorées. LIÉ À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Effets pharmacodynamiques LIÉS À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est 100 Le Médiel 2015 PRETERAX®
- 102. obtenue en moinsd'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril et indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls. L’effet de l’association faiblement dosée PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pas été étudié. PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg). À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2 ) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC 95 % [-11,5, -5,0], p < 0,0001). Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC 95 % [-7,9, -3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % [-3,6, -0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. LIÉS AU PÉRINDOPRIL : Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul. LIÉS À L’INDAPAMIDE : L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques. Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires. Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. Propriétés pharmacocinétiques LIÉES À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine). La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉES À L’INDAPAMIDE : L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. Données de sécurité préclinique PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport au périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou tératogène. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • 34009 378 232 2 7 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 1. • 34009 378 234 5 6 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 3. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 13/02/2007. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Août 2012. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : 30 comprimés : 9,42 € 90 comprimés : 26,51 €. Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. THERVAL Médical Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier : 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx Le Médiel 2015 101 PRETERAX®
- 103. 102 Le Médiel2015 PRILIGY® PRILIGY® Chlorhydrate de dapoxétine Comprimé pelliculé de 30 mg Comprimé pelliculé de 60 mg Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 comp PRILIGY 30 mg comprimé pelliculé Dapoxétine 30 mg Excipient à effet notoire : Lactose 45,88 mg PRILIGY 60 mg comprimé pelliculé Dapoxétine 60 mg Excipient à effet notoire : Lactose. 91,75 mg Liste des excipients : Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172). FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. PRILIGY 30 mg, comprimé pelliculé Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes, d’environ 6,5 mm de diamètre avec sur une face la mention « 30 » marquée dans un triangle. PRILIGY 60 mg, comprimé pelliculé Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes d’environ 8 mm de diamètre avec sur une face la mention « 60 » marquée dans un triangle. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques PRILIGY est indiqué dans le traitement de l'éjaculation précoce (EP) chez les hommes adultes âgés de 18 à 64 ans. PRILIGY doit uniquement être prescrit aux patients regroupant tous les critères suivants : • Temps de latence d'éjaculation intravaginale (IELT) inférieur à deux minutes ; et • Ejaculation qui, de façon permanente ou récurrente, survient avec une stimulation sexuelle minimale, avant, pendant ou peu de temps après la pénétration et avant que le patient ne le souhaite ; et • Souffrance personnelle importante ou difficultés interpersonnelles comme conséquence de l'EP ; et • Mauvais contrôle de l’éjaculation ; et • Des antécédents d'éjaculation précoce dans la majorité des rapports sexuels au cours des 6 derniers mois. PRILIGY doit être administré uniquement comme traitement à la demande avant une activité sexuelle prévue. PRILIGY ne doit pas être prescrit pour retarder l'éjaculation chez les hommes qui n'ont pas été diagnostiqués avec une EP. Posologie et mode d’administration Posologie Hommes adultes (âgés de 18 à 64 ans) La dose initiale recommandée pour tous les patients est de 30 mg, prise suivant les besoins environ 1 à 3 heures avant l’activité sexuelle. Le traitement par PRILIGY ne doit pas être initié à la dose de 60 mg. PRILIGY n'est pas destiné à une utilisation quotidienne en continu. PRILIGY doit être pris seulement lorsqu'une activité sexuelle est prévue. PRILIGY ne doit pas être pris plus d’une fois par 24 heures. Si la réponse individuelle à 30 mg est insuffisante et si le patient n'a pas subi d’effets indésirables modérés ou graves ou de symptômes précurseurs potentiels évocateurs d'une syncope, la dose pourrait être augmentée à une dose maximale recommandée de 60 mg, prise selon les besoins environ 1 à 3 heures avant l'activité sexuelle. L'incidence et la sévérité des évènements indésirables sont plus élevées avec la dose de 60 mg. Si le patient a présenté des réactions orthostatiques à la dose initiale, aucune augmentation de dose à 60 mg ne doit être réalisée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Une évaluation minutieuse du bénéfice risque individuel de PRILIGY doit être effectuée par le médecin après les quatre premières semaines de traitement (ou au moins après 6 doses de traitement) pour déterminer si la poursuite du traitement par PRILIGY est appropriée. Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité de PRILIGY au delà de 24 semaines sont limitées. Le besoin clinique de poursuivre et l'équilibre du bénéfice-risque du traitement par PRILIGY doivent être réévalués au moins tous les six mois. Sujets âgés (65 ans et plus) L’efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée de PRILIGY dans la population pédiatrique dans l’indication de l’éjaculation précoce. Patients insuffisants rénaux La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Patients insuffisants hépatiques PRILIGY est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child Pugh - Classe B et C) (voir rubriques « Contre-indications » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 La prudence est recommandée si la dose est augmentée à 60 mg chez les patients connus comme ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ou chez les patients traités en concomitance par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir rubriques «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi», «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre- indiquée. Chez les patients traités en concomitance par des inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose doit être limitée à 30 mg et la prudence est recommandée (voir rubriques « Contre-indications », « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Mode d’administration Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour éviter leur goût amer. II est recommandé de prendre les comprimés avec au moins un grand verre d'eau. PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Avant d’instaurer le traitement, voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » concernant l’hypotension orthostatique. Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Liste des excipients ». • Affections cardiaques pathologiques significatives telles que : • Insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV), • Anomalies de la conduction telles que bloc auriculo-ventriculaire ou dysfonctionnement sinusal, • Cardiopathie ischémique significative, • Valvulopathie significative, • Un antécédent de syncope. • Antécédent de manie ou de dépression sévère. • Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Traitement concomitant par la thioridazine, ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Traitement concomitant par des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques (ATC)] ou par d'autres médicaments/produits à base de plantes ayant des effets sérotoninergiques [par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, lithium, millepertuis (Hypericum perforatum)] ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par ces médicaments/produits à base de plantes. De même, ces médicaments/produits à base de plantes ne doivent pas être administrés dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir, l'atazanavir, etc. (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Insuffisance hépatique modérée et sévère. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Recommandations générales PRILIGY est indiqué uniquement chez les hommes souffrant d'Ejaculation Précoce qui regroupent tous les critères listés en rubriques « Indications thérapeutiques » et « Propriétés pharmacodynamiques ». PRILIGY ne doit pas être prescrit chez les hommes chez qui il n’a pas été diagnostiqué d’Ejaculation Précoce. La sécurité n'a pas été établie et il n’existe pas de données sur l’effet du délai éjaculatoire chez les hommes ne souffrant pas d’Ejaculation Précoce.
- 104. Autres formes dedysfonctionnement sexuel Avant le traitement, les sujets qui ont d'autres formes de dysfonctionnement sexuel, y compris la dysfonction érectile, doivent être soigneusement examinés par les médecins. PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les hommes avec une dysfonction érectile (DE) qui utilisent des inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Hypotension Orthostatique Avant l'instauration du traitement, un examen médical approfondi, incluant les antécédents d’événements orthostatiques, doit être effectué par le médecin. Un test orthostatique doit être réalisé avant d’instaurer le traitement (tension artérielle et pouls, allongé et debout). En cas d’antécédents documentés ou suspectés de réaction orthostatique, le traitement par PRILIGY doit être évité. L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques. Le médecin doit informer à l'avance le patient qu’en cas de symptômes précurseurs potentiels, tels que des étourdissements peu de temps après passage à la position debout, il doit immédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que le reste de son corps, ou s’asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Le médecin doit également informer le patient de ne pas se lever rapidement après avoir été longuement couché ou assis. Suicide/pensées suicidaires Dans les études à court terme menées chez des enfants et des adolescents souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM) et d’autres troubles psychiatriques, les antidépresseurs, y compris les ISRS, ont augmenté le risque d’idées et de tendances suicidaires comparé au groupe placebo. Les études à court terme n’ont pas montré de risque accru de tendance suicidaire chez des adultes de plus de 24 ans qui prenaient des antidépresseurs comparé au groupe placebo. Dans les essais cliniques sur PRILIGY utilisé comme traitement de l’éjaculation précoce, aucune preuve manifeste de tendances suicidaires n’a été associée au traitement dans l'évaluation des événements indésirables liés aux tentatives de suicide évalué par le Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA), Montgomery- Asberg Depression Rating Scale, ou le Beck Depression Inventory-II. Syncope Les patients doivent être avertis d’éviter des situations pouvant les exposer à une blessure, y compris la conduite ou l'utilisation de machines dangereuses, en cas de syncope ou de symptômes précurseurs tels que sensations vertigineuses ou étourdissements (voir rubrique « Effets indésirables »). Les symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensations vertigineuses/étourdissements, et diaphorèse ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par PRILIGY en comparaison au groupe placebo Dans les essais cliniques, les cas de syncope, caractérisés comme une perte de conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, ont été considérés comme d’étiologie vaso- vagale et la majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures suivant la prise du médicament, après la première dose ou suite aux procédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manoeuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensations vertigineuses, étourdissements, palpitations, asthénie, confusion et diaphorèse sont généralement survenus durant les 3 premières heures suivant la prise du médicament, et ont souvent précédé la syncope. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent à tout moment avoir une syncope avec ou sans symptômes précurseurs, pendant leur traitement par PRILIGY. Les prescripteurs doivent informer les patients de l'importance de maintenir une hydratation suffisante. Ils doivent aussi les informer sur la façon de reconnaître les signes et les symptômes précurseurs afin de diminuer la probabilité de blessure grave associée à une chute consécutive à une perte de conscience. Si le patient présente des symptômes précurseurs potentiels, il doit immédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que le reste de son corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Le patient doit être averti de la nécessité d’éviter des situations pouvant l’exposer à une blessure en cas de syncope ou d'autres effets sur le SNC, y compris la conduite ou l'utilisation de machines dangereuses (voir rubrique « Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines »). Patients avec facteurs de risque cardiovasculaire Les sujets ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente ont été exclus des essais cliniques de Phase 3. Le risque d’incidences indésirables cardiovasculaires d’une syncope (syncope cardiaque et syncope d'étiologie différente) est augmenté chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire structurelle sous-jacente (par exemple, obstruction de la voie d’éjection documentée, cardiopathie valvulaire, sténose carotidienne et maladie coronarienne). Il n’y a pas suffisamment de données pour déterminer si ce risque accru s'étend à la syncope vaso-vagale chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente. Utilisation avec des drogues récréatives Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY en association avec des drogues récréatives. Les drogues récréatives ayant une activité sérotoninergique, comme la kétamine, la méthylène-dioxy-méthylamphétamine (MDMA) et l’acide lysergique diéthylamide (LSD) peuvent conduire à des réactions potentiellement graves si elles sont associées à PRILIGY. Ces réactions incluent, entre autres, arythmie, hyperthermie, et syndrome sérotoninergique. L'utilisation de PRILIGY avec des drogues récréatives ayant des propriétés sédatives, comme les stupéfiants et les benzodiazépines, peut augmenter d’autant plus la somnolence et les sensations vertigineuses. Ethanol Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY en association avec de l’alcool. L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets neurocognitifs liés à l'alcool et peut également augmenter les évènements indésirables neurocardiogéniques, tels qu’une syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter l'alcool pendant leur traitement par PRILIGY (voir rubriques «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions» et «Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»). Médicaments ayant des propriétés vasodilatatrices PRILIGY doit être prescrit avec précaution chez les patients prenant des médicaments aux propriétés vasodilatatrices (tels que les antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques et les nitrates) en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Inhibiteurs modérés du CYP3A4 La prudence est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et la dose est limitée à 30 mg (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Inhibiteurs puissants du CYP2D6 La prudence est recommandée en cas d’augmentation de la dose à 60 mg chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou chez les patients connus pour être de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, car cela peut augmenter les niveaux d'exposition, pouvant entraîner une incidence et une gravité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Manies PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie ou de troubles bipolaires, et doit être interrompu chez tout patient qui développe les symptômes de ces troubles. Crises d’épilepsie En raison du risque lié aux ISRS d’abaisser le seuil épileptogène, PRILIGY doit être interrompu chez tout patient qui développe des crises d’épilepsie et évité chez les patients présentant une épilepsie instable. Les patients dont l’épilepsie est contrôlée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Population pédiatrique PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les personnes de moins de 18 ans. Dépression et/ou troubles psychiatriques Les hommes présentant des signes et des symptômes sous-jacents de dépression doivent être évalués avant qu’un traitement par PRILIGY ne leur soit prescrit, afin d’exclure des troubles dépressifs non diagnostiqués. Le traitement concomitant par PRILIGY et des antidépresseurs, incluant des ISRS et des IRSN, est contre-indiqué (voir rubrique « Contre-indications »). Il n’est pas recommandé d’interrompre le traitement en cours contre la dépression ou l'anxiété pour débuter PRILIGY dans le traitement d’une EP. PRILIGY n'est pas indiqué dans les troubles psychiatriques et ne doit pas être utilisé chez les hommes présentant ces troubles, tels que schizophrénie, ou chez ceux souffrant d’une dépression concomitante, car une aggravation des symptômes liés à la dépression ne peut être exclue. Cela pourrait résulter de troubles psychiatriques sous-jacents ou d’un traitement médicamenteux. Les médecins doivent encourager les patients à signaler à tout moment toute pensée ou sentiment de souffrance, et si les signes et les symptômes d’une dépression se développent durant le traitement, PRILIGY doit être interrompu. Hémorragie Des cas de troubles hémorragiques ont été rapportés avec les ISRS. La prudence est recommandée chez les patients prenant PRILIGY, notamment en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et agents antiplaquettaires) ou avec des anticoagulants (par exemple, warfarine), de même que chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de troubles de la coagulation (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Insuffisance rénale L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère, et la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubriques «Posologie et mode d’administration» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Effets du sevrage L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement des troubles dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômes suivants : dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels (par exemple, paresthésies telles que des sensations de choc électrique), anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et hypomanie. Le Médiel 2015 103 PRILIGY®
- 105. Une étude cliniqueen double aveugle menée chez des sujets souffrant d’EP et conçue pour évaluer les effets du sevrage après administration d’une dose de PRILIGY de 60 mg quotidienne ou suivant les besoins, pendant 62 jours, a révélé de légers symptômes de sevrage, avec une incidence légèrement supérieure des insomnies et des sensations vertigineuses chez les sujets passant d’une administration quotidienne au placebo (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Troubles de la vue L'utilisation de PRILIGY a été associée à des effets oculaires tels que mydriase et douleur oculaire. PRILIGY doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome à angle fermé. Intolérance au lactose Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions pharmacodynamiques Interaction potentielle avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase Des cas de réactions sévères, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients prenant un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Ces réactions incluaient hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonomique avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux, et changements de l'état mental, incluant une agitation extrême pouvant évoluer en délire et en coma. Ces réactions ont également été rapportées chez les patients ayant commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoir arrêté de prendre un ISRS. Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à celles d’un syndrome neuroleptique malin. Les données d’expérimentations animales relatives aux effets de l'association d'un ISRS et d’un IMAO indiquent que ces médicaments peuvent agir de façon synergique augmentant la tension artérielle et provoquant un comportement très agité. Par conséquent, PRILIGY ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique «Contre- indications»). Interaction potentielle avec la thioridazine L’administration seule de thioridazine provoque la prolongation de l'intervalle QTc, qui est associé à des arythmies ventriculaires graves. Les médicaments tels que PRILIGY, qui inhibent l'isoenzyme CYP2D6, semblent inhiber le métabolisme de la thioridazine. Il est attendu que les taux élevés de thioridazine résultants augmentent la prolongation de l'intervalle QTc. PRILIGY ne doit pas être utilisé en association avec la thioridazine ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Contre-indications »). Médicaments/produits à base de plantes ayant des effets sérotoninergiques Comme avec d'autres ISRS, la co-administration de médicaments/produits à base de plantes sérotoninergiques (y compris IMAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, IRSN, lithium et préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum)) peut donner lieu à des effets liés à la sérotonine. PRILIGY ne doit pas être utilisé en association avec d'autres ISRS, IMAO ou autres médicaments/produits à base de plantes sérotoninergiques ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par ces médicaments/produits à base de plantes. De même, ces médicaments/produits à base de plantes ne doivent pas être administrés dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par PRILIGY (voir rubrique « Contre- indications »). Médicaments actifs sur le SNC L'utilisation de PRILIGY en association avec des médicaments actifs sur le SNC (par exemple, antiépileptiques, antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques, hypnotiques sédatifs) n'a pas été évaluée de façon systématique chez les patients souffrant d'éjaculation précoce. Par conséquent, la prudence est recommandée si l'administration concomitante de PRILIGY et de ces médicaments est nécessaire. Interactions pharmacocinétiques Effets de médicaments coadministrés sur la pharmacocinétique de la dapoxétine Des études in vitro menées sur des microsomes humains hépatiques, rénaux, et intestinaux indiquent que la dapoxétine est principalement métabolisée par le CYP2D6, CYP3A4 et la flavine monooxygénase (FMO1). Par conséquent, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent réduire la clairance de la dapoxétine. Inhibiteurs du CYP3A4 Inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) de 35% et 99%, respectivement. Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 25% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont administrés concomitamment. L’élévation de la Cmax et de l'ASC de la fraction active peut être fortement augmentée dans le groupe de population présentant une absence du CYP2D6 fonctionnel, par exemple, les métaboliseurs lents du CYP2D6, ou en cas d’association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6. Par conséquent, l'utilisation concomitante de PRILIGY et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir et l'atazanavir, est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). Inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, clarithromycine, fluconazole, amprénavir, fosamprénavir, aprépitant, vérapamil, diltiazem) peut également donner lieu à une augmentation significative de l’exposition à la dapoxétine et à la desméthyldapoxétine, notamment chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Si la dapoxétine est associée à l’un de ces médicaments, la dose maximale de dapoxétine devra être de 30 mg (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et ci-dessous). Ces deux mesures s'appliquent à tous les patients, à moins d’avoir vérifié par l’analyse génotypique ou phénotypique que le patient soit un très bon métaboliseur du CYP2D6. Chez les patients dont on a vérifié qu’ils étaient de très bons métaboliseurs du CYP2D6, une dose maximale de 30 mg est recommandée si la dapoxétine est associée à un puissant inhibiteur du CYP3A4, et la prudence est recommandée si la dapoxétine en doses de 60 mg est prise concomitamment avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. Inhibiteurs puissants du CYP2D6 La Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ont augmenté de 50% et 88%, respectivement, en présence de fluoxétine (60 mg/jour pendant 7 jours). Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 50% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP2D6 sont administrés concomitamment. Ces augmentations de la Cmax et de l'ASC de la fraction active sont semblables à celles attendues chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence et de la sévérité des effets indésirables dose-dépendants (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Inhibiteurs de la PDE5 PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les patients utilisant des inhibiteurs de la PDE5 en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). La pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg) en association avec le tadalafil (20 mg) et le sildénafil (100 mg) ont été évalués dans une étude croisée à dose unique. Le tadalafil n’affecte pas la pharmacocinétique de la dapoxétine. Le sildénafil provoque de légères variations de la pharmacocinétique de la dapoxétine (augmentation de 22% de l'ASCinf et augmentation de 4% de la Cmax), qui ne sont pas attendues pour être cliniquement significatives. L'utilisation concomitante de PRILIGY avec des inhibiteurs de la PDE5 peut entraîner une hypotension orthostatique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). L'efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies chez les patients souffrant à la fois d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile, traités simultanément par PRILIGY et par des inhibiteurs de la PDE5. Effets de la dapoxétine sur la pharmacocinétique de médicaments co- administrés Tamsulosine L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de 30 mg ou 60 mg de dapoxétine chez des patients recevant des doses quotidiennes de tamsulosine n'a pas entraîné de modifications de la pharmacocinétique de la tamsulosine. L’ajout de la dapoxétine à la tamsulosine n'a pas modifié le profil orthostatique et aucune différence des effets orthostatiques n’a été observée entre la tamsulosine associée à des doses de dapoxétine de 30 ou 60 mg et la tamsulosine administrée seule ; toutefois, PRILIGY doit être prescrit avec précaution chez les patients qui prennent des antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Médicaments métabolisés par le CYP2D6 Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) suivies par une dose unique de 50 mg de désipramine ont augmenté la Cmax moyenne et l'ASCinf de la désipramine d'environ 11% et 19%, respectivement, par rapport à la désipramine administrée seule. La dapoxétine peut donner lieu à une augmentation similaire des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2D6. La signification clinique est probablement faible. Médicaments métabolisés par le CYP3A4 Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) ont diminué l’ASCinf du midazolam (8 mg en dose unique) d'environ 20% (intervalle de - 60 à + 18%). La signification clinique de l'effet sur le midazolam est probablement faible pour la majorité des patients. L’augmentation de l’activité du CYP3A peut être cliniquement significative chez certains individus traités concomitamment par un médicament métabolisé principalement par le CYP3A avec une fenêtre thérapeutique étroite. Médicaments métabolisés par le CYP2C19 Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas inhibé le métabolisme d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole. Il n’est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique des autres substrats du CYP2C19. 104 Le Médiel 2015 PRILIGY®
- 106. Le Médiel 2015105 PRILIGY® Médicaments métabolisés par le CYP2C9 Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie d'une dose unique de 5 mg de glyburide. Il n’est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique d’autres substrats du CYP2C9. Warfarine et médicaments connus pour modifier la coagulation et/ou la fonction plaquettaire Il n'existe pas de données évaluant l'effet de l'utilisation chronique de warfarine avec la dapoxétine ; par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la dapoxétine est utilisée chez les patients prenant de la warfarine de façon chronique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Dans une étude pharmacocinétique, la dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'a pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie (TP ou INR) de la warfarine après une dose unique de 25 mg. Des saignements anormaux avec les ISRS ont été rapportés (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Ethanol La co-administration d'une dose unique d'éthanol, 0,5 g/kg (soit environ 2 verres de boisson alcoolisée), n'a pas affecté la pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ; toutefois, la dapoxétine associée à de l’éthanol a augmenté la somnolence et a diminué de façon significative leur propre vigilance. Les mesures pharmacodynamiques de déficience cognitive (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) ont également montré un effet additif lorsque la dapoxétine était co-administré avec l'éthanol. L'utilisation concomitante d'alcool et de dapoxétine augmente le risque ou la gravité des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence, réflexes lents ou altération du jugement. L’association d’alcool et de dapoxétine peut augmenter ces effets liés à l'alcool et peut également exacerber les effets indésirables neurocardiogéniques tels que syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés d’éviter l'alcool lorsqu’ils prennent PRILIGY (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines »). Grossesse et allaitement L’utilisation de PRILIGY n’est pas indiquée chez les femmes. Les études animales n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire ou foetal (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). On ne sait pas si la dapoxétine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines PRILIGY a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, des troubles de l’attention, une syncope, une vision trouble et une somnolence ont été rapportés chez des sujets ayant reçu de la dapoxétine dans les études cliniques. Les patients doivent donc être avertis d’éviter les situations pouvant les exposer à des blessures, y compris la conduite ou l’utilisation de machines dangereuses. L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets neurocognitifs liés à l’alcool et peut également augmenter les effets indésirables neurocardiogéniques, tels que la syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent les patients doivent être informés d’éviter l'alcool pendant leur traitement par PRILIGY (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Syncope et hypotension orthostatique ont été rapportées dans les essais cliniques (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment dans les études cliniques de Phase 3 et ont été liés à la dose : nausées (11,0% et 22,2% pour des doses de 30 mg et 60 mg administrées à la demande, respectivement), sensations vertigineuses (5,8% et 10,9%), céphalées (5,6% et 8,8%), diarrhées (3,5% et 6,9%), insomnies (2,1% et 3,9%) et fatigue (2,0% et 4,1%). Les évènements indésirables les plus fréquents ayant entrainé un arrêt du traitement ont été les nausées (2,2% des sujets traités par PRILIGY) et les sensations vertigineuses (1,2% des sujets traités par PRILIGY). Liste tabulée des effets indésirables La tolérance de PRILIGY a été évaluée chez 4 224 sujets souffrant d’éjaculation précoce ayant participé à cinq études cliniques en double aveugle contrôlées versus placebo. Sur ces 4 224 sujets, 1 616 ont reçu une dose de PRILIGY 30 mg selon les besoins et 2 608 ont reçu une dose de PRILIGY 60 mg selon les besoins ou une fois par jour. Fréquence des effets indésirables (MedDRA) classée selon les systèmes d’organes (Très fréquent (>1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1 000)). Affections psychiatriques Fréquent Anxiété, agitation, impatience, insomnie, rêves anormaux, diminution de la libido Peu fréquent Dépression, humeur dépressive, humeur euphorique, altération de l’humeur, nervosité, indifférence, apathie, état confusionnel, désorientation, pensées anormales, hypervigilance, troubles du sommeil, insomnie initiale, insomnie de milieu de nuit, cauchemars, bruxisme, perte de la libido, anorgasmie Affections du système Très fréquent nerveux Sensations vertigineuses, céphalées Fréquent Somnolence, troubles de l’attention, tremblements, paresthésie Peu fréquent Syncope, syncope vaso-vagale, vertiges posturaux, akathisie, dysgueusie, hypersomnie, léthargie, sédation, niveau de conscience diminué Rare Vertiges d’effort, endormissement soudain Affections oculaires Fréquent Vision trouble Peu fréquent Mydriase (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), douleur oculaire, trouble visuel Affections de l'oreille Fréquent et du labyrinthe Acouphènes Peu fréquent Vertiges Affections cardiaques Peu fréquent Arrêt sinusal, bradycardie sinusale, tachycardie Affections vasculaires Fréquent Flush Peu fréquent Hypotension, hypertension systolique, bouffées de chaleur Affections respiratoires, Fréquent thoraciques et médiastinales Congestion sinusale, bâillements Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées Fréquent Diarrhées, vomissements, constipation, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, flatulences, gêne au niveau de l’estomac, distension abdominale, sécheresse buccale Peu fréquent Gêne abdominale, gêne épigastrique Rare Besoin urgent de déféquer Affections de la peau et Fréquent du tissu sous-cutané Hyperhidrose Peu fréquent Prurit, sueurs froides Affections des organes de Fréquent reproduction et du sein Dysfonction érectile Peu fréquent Echec de l’éjaculation, trouble orgasmique masculin, paresthésie génitale masculine Troubles généraux et Fréquent anomalies au site Fatigue, irritabilité d'administration Peu fréquent Asthénie, sensation de chaleur, sensation d’énervement, sensation d’être anormal, sensation d’ivresse Investigations Fréquent Augmentation de la tension artérielle Peu fréquent Augmentation du rythme cardiaque, augmentation de la tension artérielle diastolique, augmentation de la tension artérielle orthostatique Les effets indésirables rapportés au cours de l’étude d’extension à long terme de 9 mois en ouvert étaient cohérents avec ceux rapportés dans les études en double aveugle, et aucun autre effet indésirable n’a été rapporté.
- 107. 106 Le Médiel2015 PRILIGY® Description de certains effets indésirables La syncope, caractérisée comme une perte de conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, a été rapportée dans les essais cliniques et est considérée comme étant liée au médicament. La majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures suivant la prise, après la première dose ou suite aux procédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manoeuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômes précurseurs ont souvent précédé la syncope (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). La survenue d'une syncope et de symptômes précurseurs potentiels semble être dose-dépendante comme l’a démontré une incidence plus élevée chez les patients traités avec des doses plus élevées que celles recommandées dans les essais cliniques de Phase 3. L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). La fréquence des syncopes, caractérisées comme une perte de conscience dans le programme de développement clinique de PRILIGY, variait en fonction de la population étudiée et oscillait entre 0,06% (30 mg) et 0,23% (60 mg) chez les sujets recrutés dans les essais cliniques de Phase 3 contrôlés versus placebo, et 0,64% (toutes doses confondues) dans les études de Phase 1 menées chez des volontaires sains sans EP. Autres populations particulières La prudence est recommandée lors d’une augmentation de dose à 60 mg chez des patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou lors d’une augmentation de dose à 60 mg chez des patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Effets du sevrage L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement des troubles dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômes suivants : dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels (par exemple, paresthésies telles que des sensations de choc électrique), anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et hypomanie. Les résultats d’une étude de sécurité ont révélé une incidence légèrement supérieure des symptômes de sevrage, tels que des insomnies légères ou modérées et des sensations vertigineuses chez les sujets passant d’une administration quotidienne pendant 62 jours au placebo. Surdosage Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Dans une étude clinique pharmacologique, aucun évènement indésirable inattendu n'est survenu avec des doses quotidiennes de PRILIGY allant jusqu'à 240 mg (deux doses de 120 mg administrées à 3 heures d'intervalle). En général, les symptômes d’un surdosage avec les ISRS incluent les effets indésirables liés à la sérotonine, tels que somnolence, troubles gastro- intestinaux comme des nausées et des vomissements, tachycardie, tremblement, agitation et sensation vertigineuse. En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon les besoins. En raison de la forte liaison aux protéines et du grand volume de distribution du chlorhydrate de dapoxétine, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et d'une exsanguino-transfusion ne sont probablement pas bénéfiques. Aucun antidote spécifique à PRILIGY n'est connu. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système urologique, code ATC : G04BX14 Mécanisme d’action La dapoxétine est un puissant inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), avec une CI50 de 1,12 nM, tandis que ses principaux métabolites humains, la desméthyldapoxétine (CI50 < 1,0 nM) et la didesméthyldapoxétine (CI50 = 2,0 nM) sont équivalentes ou moins puissantes (dapoxétine-N-oxyde (CI50 = 282 nM). L’éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveux sympathique. Le processus éjaculatoire provient d'un réflexe spinal central, médié par le tronc cérébral, initialement influencé par un certain nombre de noyaux du cerveau (noyau préoptique médian et noyau paraventriculaire). Le mécanisme d’action de la dapoxétine dans l’éjaculation précoce est présumé lié à l’inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine et à la potentialisation subséquente de l’action du neurotransmetteur au niveau des récepteurs pré- et post-synaptiques. Chez le rat, la dapoxétine inhibe le réflexe d'expulsion éjaculatoire en agissant au niveau supraspinal dans le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi). Les fibres sympathiques post-ganglionnaires qui innervent les vésicules séminales, le canal déférent, la prostate, les muscles bulbo-urétraux et le col vésical provoquent la contraction de ces organes de Façon coordonnée afin d’obtenir une éjaculation. La dapoxétine module ce réflexe éjaculatoire chez le rat. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de PRILIGY dans le traitement de l’éjaculation précoce a été établie dans cinq essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans lesquels un total de 6 081 sujets ont été randomisés. Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient eu des antécédents d'EP dans la majorité de leurs rapports sexuels au cours des 6 mois précédant le recrutement. L'éjaculation précoce a été définie selon les critères de diagnostic du DSM-IV : temps éjaculatoire court (temps de latence d’éjaculation intravaginale [IELT - délai entre la pénétration vaginale et l’éjaculation intravaginale] ≤ 2 minutes mesuré à l'aide d'un chronomètre dans les quatre études), un mauvais contrôle de l'éjaculation, une souffrance importante ou des difficultés interpersonnelles conséquentes à l’état de santé. Les sujets présentant d’autres formes de dysfonctionnement sexuel, y compris une dysfonction érectile, ou ceux utilisant d’autres formes de pharmacothérapie pour le traitement de l’EP, ont été exclus de toutes les études. Les résultats de toutes les études randomisées ont été cohérents. L'efficacité a été démontrée après 12 semaines de traitement. Une étude a recruté des patients en dehors et au sein de l'UE et a eu une durée de traitement de 24 semaines. Dans l’étude, 1 162 sujets ont été randomisés, 385 dans un groupe placebo, 388 dans un groupe recevant PRILIGY 30 mg selon les besoins et 389 dans un groupe recevant PRILIGY 60 mg selon les besoins. La valeur moyenne et médiane de l’IELT Moyen à la fin de l'étude est présentée dans le tableau ci-dessous ainsi que la distribution cumulative des sujets qui ont obtenu au moins un niveau spécifique dans l’IELT Moyen à la fin de l'étude. D'autres études et analyses groupées des données à la Semaine 12 ont donné des résultats cohérents. Valeur moyenne et médiane par moindres carrés de l’IELT Moyen à la fin de l’étude* Moyenne IELT Placebo PRILIGY 30 mg PRILIGY 60 mg Médiane 1,05 min 1,72 min 1,91 min Différence avec le 0,6 min** 0,9 min** placebo [IC 95%] [0,37 ; 0,72] [0,66 ; 1,06] Moyenne par 1,7 min 2,9 min 3,3 min moindres carrés Différence avec 1,2 min** 1,6 min** le placebo [IC 95%] [0,59 ; 1,72] [1,02 ; 2,16] *Valeur initiale reportée pour les sujets ne présentant pas de donnée après le début de l’étude. **La différence était statistiquement significative (valeur p ≤ 0,001). Sujets atteignant au moins un niveau spécifique dans l’IELT Moyen à la fin de l'étude* IELT Placebo PRILIGY 30 mg PRILIGY 60 mg (min) % % % ≥1,0 51,6 68,8 77,6 ≥2,0 23,2 44,4 47,9 ≥3,0 14,3 26,0 37,4 ≥4,0 10,4 18,4 27,6 ≥5,0 7,6 14,3 19,6 ≥6,0 5,0 11,7 14,4 ≥7,0 3,9 9,1 9,8 ≥8,0 2,9 6,5 8,3 *Valeur initiale reportée pour les sujets ne présentant pas de donnée après le début de l’étude. Le degré d’allongement de l’IELT était lié à l’IELT initial et variait pour chaque sujet. La pertinence clinique des effets du traitement par PRILIGY est encore démontrée en termes de différentes mesures des résultats rapportés par des patients et une analyse des réponses. Un répondeur est défini comme un sujet ayant eu une augmentation d’au moins de 2 catégories dans le contrôle de l’éjaculation et une réduction d’au moins une catégorie dans la souffrance liée à l’éjaculation. Un pourcentage significativement plus élevé de sujets ont répondu dans chacun des groupes PRILIGY comparé au groupe placebo à la fin de l’étude à la Semaine 12 ou 24. Il y eu un pourcentage plus élevé de patients répondeurs dans le groupe recevant de la dapoxétine à 30 mg (11,1% - IC 95% [7,24 ; 14,87]) et 60 mg (16,4% - IC 95% [13,01 ; 19,75]) par rapport au groupe placebo à la Semaine 12 (analyse groupée). La pertinence clinique des effets du traitement par PRILIGY est représentée par groupe de traitement, selon l’échelle d’impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change – CGIC), selon laquelle les sujets ont comparé leur propre éjaculation précoce depuis le début de l'étude, les options de réponse allant de « Bien mieux » à « Bien pire ». À la fin de l'étude (Semaine 24), 28,4% (groupe recevant la dose de 30 mg) et 35,5% (groupe recevant la dose de 60 mg) des sujets ont signalé comme allant « mieux » ou « beaucoup mieux », comparé à 14% dans le groupe placebo, tandis que 53,4% et 65,6% des sujets traités avec les doses de dapoxétine à 30 mg et 60 mg, respectivement, ont déclaré comme allant au moins « un peu mieux », comparé à 28,8% dans le groupe placebo.
- 108. Propriétés pharmacocinétiques Absorption La dapoxétineest rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax ) atteintes 1 à 2 heures environ après la prise du comprimé. La biodisponibilité absolue est de 42% (intervalle de 15 à 76%) et des augmentations de l'exposition proportionnelles à la dose (ASC et Cmax ) sont observées entre les dosages à 30 et 60 mg. Après des doses multiples, les valeurs de l’ASC pour la dapoxétine et le métabolite actif desméthyldapoxétine (DED) augmentent d'environ 50% par rapport aux valeurs de l’ASC d’une dose unique. La consommation d’un repas riche en graisses a légèrement réduit la Cmax de la dapoxétine (de 10%), a légèrement augmenté son ASC (de 12%) et a légèrement retardé le temps nécessaire à la dapoxétine pour atteindre les concentrations maximales. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives. PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture. Distribution Plus de 99% de la dapoxétine se lie in vitro aux protéines sériques humaines. Le métabolite actif, la desméthyldapoxétine (DED) se lie aux protéines à 98,5%. La dapoxétine a un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 162 L. Biotransformation Les études in vitro suggèrent que la dapoxétine est éliminée par de multiples systèmes enzymatiques dans le foie et les reins, principalement par le CYP2D6, le CYP3A4 et la flavine mono-oxygénase (FMO1). Après administration orale de dapoxétine marquée au 14C, la dapoxétine a été largement métabolisée en de multiples métabolites, principalement par les voies de métabolisme suivantes : N-oxydation, N-déméthylation, hydroxylation naphthyle, glucuronidation et sulfatation. Après administration orale, des signes de métabolisme de premier passage présystémique ont été observés. La dapoxétine inchangée et la dapoxétine-N-oxyde étaient les principales fractions circulantes dans le plasma. Des études in vitro de liaison et transportation montrent que la dapoxétine-N-oxyde est inactive. Les autres métabolites, incluant la desméthyldapoxétine et la didesméthyldapoxétine, représentent moins de 3% du total des dérivés circulants du médicament dans le plasma. Les études in vitro de liaison indiquent que la DED est équipotente à la dapoxétine et que la didesméthyldapoxétine présente approximativement 50% de la puissance de la dapoxétine (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). Les expositions (ASC et Cmax) de la DED non liée sont approximativement de 50% et 23%, respectivement, de l’exposition de la dapoxétine non liée. Elimination Les métabolites de la dapoxétine sont principalement éliminés dans l’urine sous forme conjuguée. La substance active inchangée n'a pas été détectée dans l’urine. Après administration orale, la dapoxétine a une demi-vie initiale (disposition) d'environ 1,5 heures, avec des niveaux de plasma de moins de 5% des concentrations maximales de 24 heures post-dose, et une demi-vie terminale d'environ 19 heures. La demi-vie terminale de la DED est d'environ 19 heures. Pharmacocinétique dans les populations particulières Le métabolite DED contribue à l’effet pharmacologique de PRILIGY, notamment lorsque l’exposition à la DED est augmentée. L’augmentation des paramètres de la fraction active dans certaines populations particulières est présentée ci-dessous. II s'agit de la somme des expositions de dapoxétine et de DED non liées. La DED est équipotente à la dapoxétine. L'estimation suppose une distribution égale de DED dans le SNC, mais il n’est pas connu si c’est le cas. Origine Ethnique Les analyses d’études cliniques pharmacologiques de dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences statistiquement significatives entre les populations caucasiennes, noires, hispaniques et asiatiques. Une étude clinique destinée à comparer la pharmacocinétique de la dapoxétine chez des sujets japonais et caucasiens a montré des taux plasmatiques de dapoxétine 10% à 20% supérieurs (ASC et pic de concentration) chez les sujets japonais, en raison d'un poids corporel moins élevé. Une exposition légèrement supérieure ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif. Sujets âgés (de 65 ans et plus) Les analyses d’une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine n’ont pas montré de différences significatives des paramètres pharmacocinétiques (Cmax , ASCinf, Tmax ) entre les hommes sains âgés et les jeunes hommes adultes sains. L’efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies dans cette population (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). Insuffisance rénale Une étude clinique de pharmacologie à dose unique utilisant une dose de 60 mg de dapoxétine a été menée chez des sujets avec une insuffisance rénale légère (CrCL de 50 à 80 mL/min), modérée (CrCL de 30 à < 50 mL/min) ou sévère (CrCL < 30 mL/min) et chez des sujets à fonction rénale normale (CrCL > 80 mL/min). Aucune tendance claire d’une augmentation de l’ASC de la dapoxétine avec diminution de la fonction rénale n’a été observée. L’ASC chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère était environ 2 fois celle des sujets à fonction rénale normale, bien que les données soient limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique de la dapoxétine n'a pas été évaluée chez les patients nécessitant une dialyse rénale (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la Cmax de la dapoxétine non liée est diminuée de 28% et l’ASC de la dapoxétine non liée est inchangée. Les Cmax et ASC de la fraction active non liée (somme de l'exposition de la dapoxétine et la desmethyldapoxétine non liées) ont diminué de 30% et 5%, respectivement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la Cmax de la dapoxétine non liée est essentiellement inchangée (baisse de 3%) et l’ASC de la dapoxétine non liée est augmentée de 66%. La Cmax et l'ASC de la fraction active non liée ont été essentiellement inchangée et doublée, respectivement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax de la dapoxétine non liée a été diminuée de 42%, mais l'ASC de la dapoxétine non liée a été augmentée d’environ 223%. La Cmax et l'ASC de la fraction active ont subi des changements similaires (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Contre-indications »). Polymorphisme CYP2D6 Dans une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine, les concentrations plasmatiques des métaboliseurs lents du CYP2D6 étaient supérieures à celles des très bons métaboliseurs du CYP2D6 (environ 31% supérieure pour la Cmax et environ 36% supérieure pour l'ASCinf de la dapoxétine, et 98% supérieure pour la Cmax et environ 161% supérieure pour l'ASCinf de la desméthyldapoxétine). La fraction active de PRILIGY peut être augmentée d’environ 46% pour la Cmax et d'environ 90% pour l’ASC. Cette augmentation peut entraîner une incidence et une sévérité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). La sécurité de PRILIGY chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est particulièrement préoccupante en cas d’administration concomitante d’autres médicaments pouvant inhiber le métabolisme de la dapoxétine, tels que les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Contre-indications »). Données de sécurité préclinique Une analyse complète de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, le risque de dépendance/symptômes de sevrage, de la phototoxicité et de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement de la dapoxétine a été menée chez des espèces animales (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à la dose maximale tolérée pour chaque espèce. Dans certaines études, en raison d’une bioconversion plus rapide chez les espèces animales que chez l’homme, les indices d’exposition pharmacocinétique (Cmax et ASC0-24h) aux doses maximales tolérées étaient proches de celles observées chez l'homme. Toutefois, les doses multiples normalisées en fonction du poids corporel étaient plus de 100 fois supérieures. Dans toutes ces études, aucune donnée n’a montré de risques de tolérance cliniquement significatifs. Dans les études menées par administration orale, la dapoxétine n'a pas montré d’effet carcinogène chez le rat lorsqu’elle a été administrée quotidiennement pendant environ deux ans à des doses pouvant atteindre 225 mg/kg/jour, produisant une exposition (ASC) presque deux fois supérieure à celle observée chez les hommes pour qui la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 60 mg était administrée. La dapoxétine n'a pas provoqué de tumeur chez la souris transgénique de type rasH2, lorsqu’elle a été administrée aux doses maximales possibles de 100 mg/kg pendant 6 mois et de 200 mg/kg pendant 4 mois. A l’état d’équilibre, les expositions de la dapoxétine chez la souris, après administration orale pendant 6 mois de doses de 100 mg/kg/jour était inférieure aux expositions cliniquement observées après des doses uniques de 60 mg. Aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou la morphologie de l’appareil reproducteur n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, et aucun signe indésirable d’embryotoxicité ou de foetotoxicité n'a été observé chez le rat ou le lapin. Les études sur la toxicité reproductive n'ont pas inclus d’études pour évaluer le risque d'effets indésirables après une exposition pendant la période péri et post-natale. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées avec sécurité-enfant (PVC-PE-PVDC/Aluminium) de 1, 2, 3 et 6 comprimés pelliculés dans une boîte dépliante permettant le bon usage du produit. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination Ce médicament ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Comprimés sous plaquette thermoformée avec sécurité-enfant (PVC-PE- PVDC/Aluminium) Le Médiel 2015 107 PRILIGY®
- 109. • PRILIGY 30mg : Boîte de 3 comprimés : 222 692-6 ou 34009 222 692 6 9 Boîte de 6 comprimés : 222 693-2 ou 34009 222 693 2 0 • PRILIGY 60 mg : Boîte de 3 comprimés : 222 696-1 ou 34009 222 696 1 0 Boîte de 6 comprimés : 222 697-8 ou 34009 222 697 8 8 DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 25 juillet 2012 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 03 mai 2013 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Non remboursé et non agrée aux collectivités. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1-7 RUE DU JURA 91320 WISSOUS EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7 RUE DU JURA ZONE SILIC – WISSOUS 94150 RUNGIS PROCORALAN® Ivabradine 5 mg ou 7,5 mg comprimés pelliculés Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets indésirables FORMES ET PRESENTATIONS Procoralan 5 mg : Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une barre de sécabilité sur les deux faces, gravé “5” sur une face et sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Procoralan 7,5 mg : Comprimé pelliculé de couleur saumon, triangulaire, gravé “7,5” sur une face et sur l’autre face. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Procoralan 5 mg Ivabradine 5 mg Sous forme de Chlorhydrate d’Ivabradine 5,390 mg Excipient à effet notoire Lactose monohydraté 63,91 mg Procoralan 7,5 mg Ivabradine 7,5 mg Sous forme de Chlorhydrate d’Ivabradine 8,085 mg Excipient à effet notoire Lactose monohydraté 61,215 mg Liste des excipients Noyau • Lactose monohydraté • Stéarate de magnésium (E 470 B) • Amidon de maïs • Maltodextrine • Silice colloïdale anhydre (E 551) Pelliculage • Hypromellose (E 464) • Dioxyde de titane (E 171) • Macrogol 6000 • Glycérol (E 422) • Stéarate de magnésium (E 470 B) • Oxyde de fer jaune (E 172) • Oxyde de fer rouge (E 172) INDICATIONS THERAPEUTIQUES Traitement symptomatique de l’angor stable chronique L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée : - chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants, - ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants. Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêtabloquants (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Posologie Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. Traitement symptomatique de l’angor stable chronique Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d’ivabradine 2 fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après 3 à 4 semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas après trois mois de traitement. En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit également être envisagé. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après 2 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ). Population particulière Sujets âgés Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire. Patients atteints d’insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population. Patients atteints d’insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte augmentation prévisible de l’exposition systémique (voir rubriques Contre- indications et Propriétés pharmacocinétiques). 108 Le Médiel 2015 PROCORALAN®
- 110. Population pédiatrique La sécuritéet l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe pas de données disponibles. Mode d’administration Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas (voir Propriétés pharmacocinétiques). CONTRE-INDICATIONS • Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique liste des excipients • Fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 battements par minute avant le traitement • Choc cardiogénique • Infarctus aigu du myocarde • Hypotension sévère (< 90/50 mmHg) • Insuffisance hépatique sévère • Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») • Bloc sino-auriculaire • Insuffisance cardiaque instable ou aiguë • Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker) • Angor instable • Bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré (BAV III) • Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et Propriétés pharmacocinétiques). • Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). • Grossesse, allaitement (voir Fertilité, grossesse et allaitement). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI Mises en garde spéciales Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l’angor stable chronique Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires (ex : infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Mesures de la fréquence cardiaque Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos : - avant d’initier un traitement par ivabradine, - lorsqu’une augmentation de la posologie est envisagée. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Arythmies cardiaques L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L’ivabradine n’est donc pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal. Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique Effets indésirables). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l’angor, palpitations, ou pouls irrégulier. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré. Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement. Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré L’ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo- ventriculaire du 2e degré (BAV II). Utilisation chez les patients présentant une bradycardie L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique Contre-indications). Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Association avec les inhibiteurs calciques L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Insuffisance cardiaque chronique L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec l’ivabradine. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cette population. Accident vasculaire cérébral (AVC) En l’absence de données, l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). À ce jour, il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique de l’ivabradine sur la rétine, mais les effets à long terme d’un traitement avec l’ivabradine au-delà de 1 an, sur la fonction rétinienne ne sont pas encore connus. L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’EMPLOI Patients hypotendus Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir rubrique Contre-indications). Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place. La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l’intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes. Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur Dans l’étude SHIFT, davantage de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1 %) par rapport au groupe placebo (6,1 %). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n’ont pas influé sur l’effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique Effets indésirables). Excipients Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS Interactions pharmacodynamiques Associations déconseillées Médicaments allongeant l’intervalle QT : • Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone). • Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineuse). L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT doit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut être exacerbé par la réduction Le Médiel 2015 109 PROCORALAN®
- 111. 110 Le Médiel2015 PROCORALAN® de la fréquence cardiaque. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations faisant l’objet de précautions d’emploi Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): ’hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l’association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d’arythmiessévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d’origine congénitale ou iatrogène. Interactions pharmacocinétiques Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été démontré que l’ivabradine n’influe pas sur le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative. Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations contre-indiquées - L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique Contre- indications). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l’exposition plasmatique à l’ivabradine de 7 à 8 fois. - Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d’interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l’association de l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique Contre- indications). Associations déconseillées Jus de pamplemousse : l’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée. Associations nécessitant des précautions d’emploi • Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l’utilisation concomitante de l’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi- comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque. • Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mg d’ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l’ivabradine. Autres associations Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine. Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêtabloquants, diurétiques, antialdostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique Contre-indications). Grossesse Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Allaitement Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée durant l’allaitement (voir rubrique Contre-indications). Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant. Fertilité Des études chez le rat ont montré qu’il n’y a pas d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique). EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Une étude spécifique destinée à évaluer l’influence de l’ivabradine sur la conduite automobile a été réalisée chez des volontaires sains ; aucune altération de la conduite n’a été mise en évidence. Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d’altération de l’aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L’ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique Effets indésirables). L’apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit. L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser des machines. EFFETS INDESIRABLES Résumé du profil de sécurité L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chez environ 45 000 patients. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/100) ; rare (≥ 1/10 1/1000) ; très rare (< 1/10 ’après les données disponibles). Classe de système Fréquence Effets indésirables d’organe Affections Peu fréquent Éosinophilie hématologiques et du système lymphatique Troubles du Peu fréquent Hyperuricémie métabolisme et de la nutrition Affections du système Fréquent Céphalées, généralement nerveux pendant le premier mois de traitement Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie Peu fréquent* Syncope, pouvant être liée à une bradycardie Affections oculaires Très fréquent Phénomènes lumineux (phosphènes) Fréquent Vision trouble Peu fréquent* Diplopie Troubles de la vision Affections de l’oreille Peu fréquent Vertiges et du labyrinthe Affections cardiaques Fréquent Bradycardie Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG) Extrasystoles ventriculaires Fibrillation auriculaire Peu fréquent Palpitations, extrasystoles supra- ventriculaires Très rare Bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré et du 3e degré Maladie du sinus Affections vasculaires Fréquent Pression artérielle non contrôlée Peu fréquent* Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie Affections respiratoires, Peu fréquent Dyspnée thoraciques et médiastinales
- 112. Affections gastro- Peufréquent Nausées intestinales Constipation Diarrhée Douleur abdominale* Affections de la peau Peu fréquent* Angio-oedème et du tissu Rash sous-cutané Rare* Érythème Prurit Urticaire Affections musculo- Peu fréquent Crampes musculaires squelettiques et systémiques Troubles généraux Peu fréquent* Asthénie, pouvant être liée à une et anomalies au bradycardie site d’administration Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie Rare* Malaise, pouvant être lié à une bradycardie Investigations Peu fréquent Élévation de la créatininémie Allongement de l’intervalle QT à l’ECG * Événement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques. Description de certains effets indésirables Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les 2 premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement ; 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]). Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/ risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr. SURDOSAGE Symptômes Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir Effets indésirables.). Conduite à tenir Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d’une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l’isoprénaline pourra être envisagé. Une sonde d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Médicaments en cardiologie, autres médicaments en cardiologie Code ATC : C01EB17 Mécanisme d’action L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculoventriculaires ou intraventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire. L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s’apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant Ih par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique Effets indésirables). Effets pharmacodynamiques La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique Effets indésirables). Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde. L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire : • dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculoventriculaire et intraventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ; • chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG. Efficacité et sécurité clinique L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq études randomisées en double aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4 111 patients atteints d’angor stable chronique, dont 2 617 ont reçu de l’ivabradine. Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité de l’ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d’effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol) : la durée totale de l’exercice à la concentration plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après 1 mois de traitement sous ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour et s’est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaires sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l’action antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg d’ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l’ensemble des paramètres mesurés lors des tests d’effort (durée totale de l’exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d’apparition de la douleur angineuse et délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d’environ 70 % de la fréquence des crises d’angor. L’administration de l’ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère. Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l’association de l’ivabradine à l’aténolol (50 mg/jour), a démontré un supplément d’efficacité, sur l’ensemble des paramètres des épreuves d’effort, réalisées au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise). Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l’association de l’ivabradine à l’amlodipine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise). L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études. Aucun phénomène d’épuisement de l’effet pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le traitement, ni d’effet rebond après arrêt brutal n’a été observé. L’activité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques artérielles étaient mineurs et cliniquement non significatifs. Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez les patients traités par l’ivabradine durant au moins 1 an (n = 713). Aucun effet n’a été observé sur les métabolismes glucidique et lipidique. L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été retrouvée de la même manière chez les patients diabétiques (n = 457), avec un profil de sécurité similaire à ce qu’il est dans la population générale. Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10 917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40 %) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9 % sous bêtabloquants. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les Le Médiel 2015 111 PROCORALAN®
- 113. hospitalisations pour survenueou aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p = 0,945). Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n = 1 507), aucun problème de sécurité d’emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n’a été détecté (ivabradine 12,0 % versus placebo 15,5 %, p = 0,05). Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d’insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitment optimal. La posologie utilisée dans l’étude était supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit : la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu’à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l’étude, 7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4. Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l’inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9% ; risque relatif ivabradine/placebo 1,18 ; p=0,018), contrairement à ce qu’il fût observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110). L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit n’explique pas totalement ces observations. L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6 505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classes NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35 %) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm. Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83 %) et des anti-aldostérone (60 %). Dans le groupe ivabradine, 67 % des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois. L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC 95 % [0,75 ; 0,90] ; p < 0,0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2 %. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d’insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (réduction de 4,7 % du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1 % du risque absolu). Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires Ivabradine Placebo Risque relatif Valeur de p (N = 3241) (N = 3264) [IC 95%] n (%) n (%) Critère principal 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 < 0,0001 combiné [0,75 ; 0,90] Composantes du 449 491 0,91 0,128 critère combiné : (13,85) (15,04) [0,80 ; 1,03] - mortalité CV -hospitalisation 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 < 0,0001 pour aggravation [0,66 ; 0,83] de l’insuffisance cardiaque Autres critères 503 552 0.90 0,092 secondaires : (15,52) (16,91) [0,80 ; 1,02] - mortalité toutes causes 113 151 0,74 0,014 -décès par (3,49) (4,63) [0,58 ; 0,94] insuffisance cardiaque 1231 1356 0,89 0,003 - hospitalisation (37,98) (41,54) [0.82 ; 0.96] toutes causes -hospitalisation 977 1122 0,85 0,0002 pour raisons (30,15) (34,38) [0,78 ; 0,92] cardiovasculaires La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l’étiologie ischémique ou non de l’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d’hypertension. Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n = 4 150), une réduction plus importante, de 24 %, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95 % [0,68 ; 0,85] ; p < 0,0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR : 0,83, IC 95 % [0,72 ; 0,96] ; p = 0,0109) et la mortalité cardiovasculaire (HR : 0,83, IC 95 % [0,71 ; 0,97] ; p = 0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaire à celui de l’ensemble de la population. Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l’ensemble des patients traités par bêtabloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76 ; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à dose maximale recommandée de bêtabloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95 % [0,74 ; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,79, IC 95 % [0,56 ; 1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95 % [0,31; 1,53]). Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28 %) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24 %) patients du groupe placebo (p = 0,001). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Procoralan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l’angor. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Procoralan dans un ou plusieurs sous- groupes de la population pédiatrique, le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique Posologie et mode d’administrationpour plus d’informations sur l’utilisation pédiatrique). Propriétés pharmacocinétiques Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (> 10 mg/ml). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N- déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme. Absorption et biodisponibilité L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40 %, en raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique. Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Distribution La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV = 29 %). À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %). Biotransformation L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Élimination L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines. Linéarité/non-linéarité La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg. 112 Le Médiel 2015 PROCORALAN®
- 114. Populations spécifiques Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Insuffisance rénale : l’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique Posologie et mode d’administration). - Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20 % aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d’administration et Contre-indications). Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relation quasi linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. À des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). DONNÉES DE SÉCURITE PRÉCLINIQUE Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques. Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant 1 an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque If. Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente. Évaluation du risque environnemental L’évaluation du risque environnemental de l’ivabradine a été menée selon les recommandations européennes. Les résultats de ces évaluations montrent l’absence de risque environnemental de l’ivabradine, qui ne présente pas de danger pour l’environnement. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Incompatibilités Durée de conservation 3 ans. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l’emballage extérieur Blisters-calendriers aluminium/PVC dans des boîtes en carton. Taille des conditionnements : Boîte contenant 56 ou 100 comprimés pelliculés. Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Procoralan 5 mg comprimés pelliculés • AMM 34009 371 676 2 8, EU/1/05/316/003 (56 comprimés) • AMM 34009 567 208 1 1, EU/1/05/316/006 (100 comprimés - modèle hospitalier) Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés • AMM 34009 371 679 1 8, EU/1/05/316/010 (56 comprimés) • AMM 34009 567 209 8 9, EU/1/05/316/013 (100 comprimés – modèle hospitalier) DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de 1e autorisation : 25/10/2005 Date de renouvellement : 31/08/2010. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Janvier 2015 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Prix : Procoralan 5 mg et 7,5 mg : 47,64 € (Boîtes de 56 comprimés). CTJ : 1,70 € Agréé collectivités. Remboursé Sécurité sociale à 65 % dans l’indication : Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants. Non remboursable à la date du 01/01/2015 : dans le traitement de la maladie coronaire, en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm. dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (demande d’admission à l’étude). BIOPHARMA Info médic : 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 - Site web : http://www.servier.fr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx PSYLIA Psyllium Poudre effervescente pour suspension buvable en sachet. Forme galénique autorisée : poudre Casher hors pâque FORME ET PRESENTATION Poudre effervescente pour suspension buvable en sachet : Boîte de 20. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p sa de 6,9 g Psyllium 3,6 g Liste des excipients : Acide citrique anhydre, sorbitol, bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium, carbonate de calcium, saccharine sodique, arôme citron (huiles essentielles déterpénées de citron-maltodextrine). DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Traitement symptomatique de la constipation de l’adulte. Posologie et mode d'administration La posologie usuelle chez l’adulte est de 1 sachet, une à trois fois par jour, selon les besoins. Verser le sachet dans un verre d’eau fraîche, remuer et avaler immédiatement. Il est conseillé de boire à nouveau un verre d’eau quelques instants plus tard. CTJ : 0,170 à 0,512 €. Contre-indications • Hypersensibilité connue à l’un des constituants. • Syndrome occlusif ou sub-occlusif. • Syndromes douloureux abdominaux de cause indéterminée. • Fécalome. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi MISES EN GARDE SPÉCIALES Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au traitement hygiéno-diététique. Une utilisation prolongée d’un laxatif est déconseillée. Précautions d’emploi En cas de mégacôlon par altération de la motricité colique et chez les sujets confinés au lit, la prescription doit être prudente (risque de fécalome). Chaque sachet apportant 3,75 mEq (correspondant à 146,63 mg) de potassium, la spécialité ne doit pas être administrée dans le cas où l’apport potassique est à restreindre. Effets indésirables Dans certains cas, sensation de ballonnement abdominal au début du traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr Surdosage En cas de surdosage des ballonnements et de la diarrhée peuvent s’observer. Le Médiel 2015 113 PSYLIA
- 115. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques LAXATIFDE LEST Psylia est un mucilage à fort pouvoir hydrophile qui forme un gel de consistance visqueuse. Le principe actif provient des cuticules de graines de psyllium. Le psyllium normalise les fonctions intestinales par un mécanisme physique. Il augmente le poids des selles et leur teneur en eau, leur redonne une consistance qui en facilite l’évacuation. Il facilite la rééducation de la fonction intestinale. Le psyllium possède deux autres actions : • il permet une baisse du taux de cholestérol sérique des sujets normaux ou hyperlipidémiques et du taux sérique des lipoprotéines de faible densité et dans certains cas celui des triglycérides. • il ralentit et diminue l’absorption du glucose. DONNEES PHARMACEUTIQUES Durée de conservation 4 ans. Précautions particulières de conservation A conserver à l’abri de l’humidité. Nature et contenu de l'emballage extérieur Boîte de 20 sachets (Papier/Polyéthylène/Aluminium) de 6,9 g. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 3400933022105 DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 1988 / 2013 DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Juillet 2014 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Remb. Séc. Soc. à 30%, Collect., 3,40 € TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 7, rue de l’Industrie B.P. 717 98014 Monaco Cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 SPEDRA® Avanafil Comprimé 50mg - 100mg - 200mg Forme galénique autorisée : Comprimé Casher pour pâque Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique effets indésirables . COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour 1 comp avanafil 50 mg avanafil 100 mg avanafil 200mg Liste des excipients : Mannitol ; Acide fumarique ; Hydroxypropylcellulose ; Hydroxypropylcellulose faiblement substituée ; Carbonate de calcium ; Stéarate de magnésium ; Oxyde de fer jaune (E172). FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé. • SPEDRA 50 mg comprimés : Comprimé jaune pâle de forme ovale, avec «50» gravé en creux sur une des faces. • SPEDRA 100 mg comprimés : Comprimé jaune pâle de forme ovale, avec «100» gravé en creux sur une des faces. • SPEDRA 200 mg comprimés : Comprimé jaune pâle de forme ovale, avec «200» gravé en creux sur une des faces DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques : Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte. Une stimulation sexuelle est requise pour que Spedra soit efficace. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Posologie : Utilisation chez l’homme adulte : La dose recommandée est de 100 mg à prendre selon les besoins, environ 30 minutes avant l’activité sexuelle. En fonction de l’efficacité et de la tolérance individuelles, la dose peut être augmentée jusqu’à 200 mg au maximum ou diminuée à 50 mg. La fréquence maximale de prise du médicament recommandée est d’une fois par jour. Une stimulation sexuelle est requise pour obtenir une réponse au traitement. Populations spéciales : Hommes plus âgés (de 65 ans ou plus) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés. Des données limitées sont disponibles pour les patients plus âgés, de 70 ans et plus. Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). Spedra est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, mais < 80 ml/min), qui ont été inclus dans les études de phase 3, il a été observé une diminution de l’efficacité, par rapport à celle constatée chez les patients dont la fonction rénale était normale. Insuffisance hépatique : Spedra est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques «Contre-indications» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh classe A ou B) doivent commencer le traitement avec la dose efficace minimale et ajuster la posologie en fonction de la tolérance. Utilisation chez l’homme souffrant de diabète : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients diabétiques. Population pédiatrique : Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Spedra dans la population pédiatrique dans l’indication de dysfonction érectile. Utilisation chez les patients prenant d’autres médicaments : Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 : La co-administration de l’avanafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment les suivants : kétoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, saquinavir et télithromycine) est contre-indiquée (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (notamment les suivants : érythromycine, amprénavir, aprépitant, diltiazem, fluconazone, fosamprénavir et vérapamil), la dose maximale d’avanafil recommandée ne doit pas dépasser 100 mg, avec un intervalle d’au moins 48 heures entre les doses (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Mode d’administration : Voie orale. Si Spedra est pris avec des aliments, le début de l’activité peut être retardé par rapport à une prise à jeun (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»). Contre-indications : Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Liste des excipients». Patients qui utilisent une forme quelconque de dérivés nitrés ou des donneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d’amyle) (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Les médecins doivent tenir compte du risque cardiaque potentiel de l’activité sexuelle chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, avant de prescrire Spedra. L’utilisation de l’avanafil est contre-indiquée chez : les patients qui ont eu un infarctus du myocarde, une crise cardiaque ou une arythmie engageant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois ; les patients souffrant d’hypotension au repos (pression artérielle < 90/50 mmHg) ou d’hypertension (pression artérielle > 170/100 mmHg) ; les patients présentant un angor instable, une angine de poitrine pendant les rapports sexuels ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 2 ou supérieure de la classification NYHA (New York Heart Association). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les patients ayant une perte de vision à un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine. Les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment les suivants : kétoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, saquinavir et télithromycine) (voir rubriques «Posologie et mode d’administration», «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Il convient de procéder à une étude des antécédents médicaux et à un examen physique pour diagnostiquer une dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique. Etat cardiovasculaire : Préalablement à l’instauration de tout traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent examiner l’état cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque (voir rubrique «Contre-indications»). L’avanafil possède des propriétés vasodilatatrices entraînant des baisses légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions») et potentialise de ce fait l’effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique «Contre-indications»). Les patients souffrant d’une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche, par exemple de sténose aortique ou de sténose subaortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action des vasodilatateurs, dont les inhibiteurs de la PDE5. 114 Le Médiel 2015 SPEDRA®
- 116. Priapisme : Ilfaut avertir les patients qui souffrent d’érections de 4 heures ou plus (priapisme) qu’ils doivent demander immédiatement une aide médicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut en résulter de lésions du tissu pénien et une impuissance permanente. L’avanafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie). Problème de vision : Des problèmes de vision et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de Spedra et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique «Contre-indications»). Effet sur les saignements : Des études in vitro réalisées avec des plaquettes humaines indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 n’agissent pas eux-mêmes sur l’agrégation plaquettaire, mais qu’à des doses suprathérapeutiques, ils potentialisent l’effet antiagrégant du donneur de monoxyde d’azote, le nitroprussiate de sodium. Chez l’homme, les inhibiteurs de la PDE5 ne semblent pas modifier le temps de saignement, seuls, ou en association avec l’acide acétylsalicylique. Il n’y a pas d’informations de sécurité relatives à l’administration d’avanafil à des patients présentant des troubles du saignement ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Par conséquent, l’avanafil ne doit être administré à ces patients qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. Diminution ou perte soudaine de l’audition : Il doit être conseillé aux patients d’arrêter de prendre des inhibiteurs de la PDE5, y compris de l’avanafil, et de consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition. Ces évènements, qui peuvent s’accompagner d’acouphènes et de vertiges, ont été rapportés en relation temporelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Il est impossible de déterminer si ces évènements sont directement liés à l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs. Utilisation concomitante d’alpha-bloquants : L’utilisation concomitante d’alpha-bloquants et d’avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients, en raison d’effets vasodilatateurs additionnels (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions ». Il convient de prendre en compte les situations suivantes : • Les patients doivent être stabilisés sous un traitement par un alpha-bloquant avant l’instauration de Spedra. Les patients présentant une instabilité hémodynamique sous un alpha-bloquant utilisé seul ont un risque d’hypotension symptomatique lors de l’utilisation concomitante d’avanafil. • Chez les patients qui sont stabilisés sous un traitement par un alpha- bloquant, l’avanafil doit être instauré à la dose la plus faible de 50 mg. • Chez les patients prenant déjà une dose optimisée de Spedra, le traitement par un alpha-bloquant doit être instauré à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d’alpha-bloquant peut être associée à une baisse supplémentaire de la pression artérielle, lors de la prise d’avanafil. • La sécurité de l’utilisation de l’avanafil associé à des alpha-bloquants peut être modifiée par d’autres variables, notamment par une déplétion du volume intravasculaire et par d’autres médicaments antihypertenseurs. Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 : La co-administration d’avanafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme le kétoconazole ou le ritonavir, est contre-indiquée (voir rubriques «Posologie et mode d’administration», «Contre-indications » et «Interactions avec d’autres médicaments et autre formes d’interactions»). Utilisation concomitante d’autres traitements pour la dysfontion érectile : La sécurité et l’efficacité d’associations de SPEDRA avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements pour la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Il convient d’avertir les patients de ne pas prendre Spedra en association avec ce type de traitements. Utilisation concomitante d’alcool : La consommation d’alcool en association avec de l’avanafil peut augmenter la possibilité d’une hypotension symptomatique (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Il convient d’informer les patients que la prise simultanée d’alcool et d’avanafil peut augmenter la probabilité de présenter une hypotension, des vertiges ou une syncope. Les médecins doivent également donner aux patients des conseils sur ce qu’il convient de faire en cas de symptômes d’hypotension posturale. Populations non étudiées : L’avanafil n’a pas été évalué chez des patients atteints de dysfonction érectile due à une lésion de la moelle épinière ou à d’autres affections neurologiques, ni chez des sujets insuffisants rénaux et hépatiques sévères. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS : Risque potentiel d’interactions pharmacodynamiques avec l’avanafil : Dérivés nitrés : Il a été montré que l’avanafil augmente les effets hypotenseurs des dérivés nitrés, par comparaison avec un placebo, chez les sujets sains. Cette action est supposée résulter des effets combinés des dérivés nitrés et de l’avanafil sur la voie du monoxyde d’azote/GMPc. Par conséquent, l’administration d’avanafil aux patients qui utilisent une forme quelconque de dérivés nitrés ou de donneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d’amyle) est contre-indiquée. Chez un patient qui a pris de l’avanafil au cours des 12 dernières heures, chez lequel une administration de dérivés nitrés est jugée médicalement nécessaire en cas de pronostic vital engagé, la probabilité d’une chute importante et potentiellement dangereuse de la pression artérielle est augmentée. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous strict contrôle médical, avec une surveillance hémodynamique appropriée (voir rubrique «Contre-indications»). Médicaments abaissant la pression artérielle systémique : L’avanafil étant un vasodilatateur, il peut diminuer la pression artérielle systémique. Si Spedra est utilisé en association avec un autre médicament qui abaisse la pression artérielle systémique, les effets additifs peuvent entraîner une hypotension symptomatique (par exemple, des vertiges, une sensation ébrieuse, une syncope ou état proche de la syncope). Dans des études cliniques de phase III, il n’y a pas eu d’évènements d’ «hypotension», mais des épisodes occasionnels de «vertiges» ont été observés (voir rubrique «Effets indésirables»). Un épisode de « syncope » a été observé dans le groupe placebo et un épisode dans le groupe 100 mg d’avanafil, dans des études cliniques de phase III. Les patients souffrant d’une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (p. ex. de sténose aortique ou de sténose subaortique hypertrophique idiopathique) et ceux qui présentent une insuffisance grave du contrôle autonome de la pression artérielle peuvent être particulièrement sensibles aux actions des vasodilatateurs, dont l’avanafil. Alpha-bloquants : Les interactions hémodynamiques avec la doxazosine et la tamsulosine ont été étudiées chez des sujets sains dans une étude croisée à deux périodes. Chez les patients recevant un traitement stable par la doxazosine, les diminutions maximales moyennes, effet placebo déduit, de la pression artérielle systolique en position debout et couchée après la prise d’avanafil étaient respectivement de 2,5 mmHg et de 6,0 mmHg. Au total, après la prise d’avanafil, chez 7/24 sujets, les valeurs ou les diminutions de pression artérielle par rapport à la ligne de base avaient une importance clinique potentielle (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Chez les patients recevant un traitement stable par la tamsulosine, les diminutions maximales moyennes, effet placebo déduit, de la pression artérielle systolique en position debout et couchée après une prise d’avanafil étaient respectivement de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg et chez 5/24 sujets les valeurs ou les diminutions de pression artérielle par rapport à la ligne de base avaient une importance clinique potentielle (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Aucune syncope ni aucun évènement indésirable sévère associé à une diminution de la pression artérielle n’a été rapporté dans l’ensemble des cohortes de sujets. Antihypertenseurs autres que les alpha-bloquants : Une étude clinique a été menée pour évaluer l’effet de l’avanafil sur la potentialisation des effets de diminution de la pression artérielle de certains médicaments antihypertenseurs (amlodipine et énalapril). Les résultats ont montré une diminution maximale de la pression artérielle en position couchée de 2/3 mmHg avec l’énalapril par rapport au placebo et de 1/-1 mmHg avec l’amlodipine, en cas de co-administration d’avanafil. Il y avait une différence statistiquement significative de diminution maximale par rapport à la ligne de base de la pression artérielle en position couchée, uniquement avec l’énalapril et l’avanafil, qui est revenue à la valeur de la ligne de base 4 heures après la prise de la dose d’avanafil. Dans les deux cohortes, un sujet a présenté une diminution de la pression artérielle sans symptômes d’hypotension, qui s’est résorbée dans l’heure qui a suivi son apparition. L’avanafil n’avait pas d’effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine, mais l’amlodipine a fait baisser l’exposition maximale et totale à l’avanafil, respectivement de 28% et de 60%. Alcool : La consommation d’alcool en association avec l’avanafil peut augmenter la possibilité d’hypotension symptomatique. Dans une étude croisée à dose unique à trois voies, visant à évaluer des sujets sains, la diminution maximale moyenne de la pression artérielle diastolique était significativement plus importante après l’administration d’avanafil en association avec de l’alcool, qu’après une prise d’avanafil seule (3,2 mmHg) ou d’alcool seul (5,0 mmHg) (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Autres traitements pour la dysfonction érectile : La sécurité et l’efficacité des associations d’avanafil avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Effets d’autres substances sur l’avanafil : L’avanafil est un substrat du CYP3A4 et est essentiellement métabolisé par cette voie. Des études ont montré que les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l’exposition à l’avanafil (voir rubrique « Posologie et mode d’administration»). Inhibiteurs du CYP3A4 : Le kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur sélectif et hautement puissant du CYP3A4, augmentait la Cmax de l’avanafil à raison de 50 mg en dose unique, ainsi que l’exposition à cette dose (ASC), respectivement d’un facteur 3 et 14 et prolongeait la demi-vie de l’avanafil de 9 heures environ. Le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur hautement puissant du CYP3A4, qui inhibe également le CYP2C9, augmentait la Cmax de l’avanafil à raison de 50 mg en dose unique, ainsi que l’exposition à cette dose (ASC), respectivement d’un facteur 2 et 13 environ et prolongeait la demi-vie de l’avanafil de 9 heures environ. Pour d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazadone, le saquinavir, le nelfinavir, l’indinavir, l’atazanavir et la télithromycine), des effets similaires pourraient être attendus. Le Médiel 2015 115 SPEDRA®
- 117. En conséquence, laco-administration d’avanafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubriques «Posologie et mode d’administration», «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). L’érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, augmentait la Cmax de l’avanafil à raison de 200 mg en dose unique, ainsi que l’exposition à cette dose (ASC), respectivement d’un facteur 2 et 3 et prolongeait la demi-vie de l’avanafil de 8 heures environ. Pour d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple l’amprénavir, l’aprépitant, le diltiazem, le fluconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) des effets similaires pourraient être attendus. En conséquence, la dose maximale recommandée d’avanafil est de 100 mg, à ne pas dépasser par période de 48 heures, pour les patients prenant concomitamment des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Posologie et mode d’administration »). Bien que des interactions spécifiques n’aient pas été étudiées, d’autres inhibiteurs du CYP3A4, dont le jus de pamplemousse, augmenteraient probablement l’exposition à l’avanafil. Il convient de conseiller aux patients d’éviter le jus de pamplemousse durant les 24 heures qui précèdent la prise d’avanafil. Substrat du CYP3A4 : L’amlodipine (5 mg par jour) augmentait la Cmax de l’avanafil à raison de 200 mg en dose unique, ainsi que l’exposition à cette dose (ASC), respectivement de 28% et 60% environ. Ces modifications de l’exposition ne sont pas considérées comme cliniquement importantes. Une dose unique d’avanafil n’a pas eu d’effet sur les taux plasmatiques de l’amlodipine. Bien que les interactions spécifiques de l’avanafil avec le rivaroxaban et l’apixaban (tous deux substrats du CYP3A4) n’aient pas été étudiées, une interaction n’est pas attendue. Inducteurs du cytochrome P450 : L’effet potentiel des inducteurs des CYP, en particulier des inducteurs du CYP3A4 (par exemple bosentan, carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital et rifampicine) sur les propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité de l’avanafil n’a pas été évalué. L’utilisation concomitante d’avanafil et d’un inducteur des CYP n’est pas recommandée, car elle peut diminuer l’efficacité de l’avanafil. Effets de l’avanafil sur d’autres médicaments : Inhibition du cytochrome P450 : Dans des études in vitro, réalisées sur des microsomes hépatiques humains, l’avanafil a présenté un potentiel négligeable d’intérations médicamenteuses avec les CYP1A1/2, 2A6, 2B6 et 2E1. De plus, les métabolites de l’avanafil (M4, M16, et M27) ont également montré une inhibition minimale des CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Sur la base de ces résultats, il n’est pas prévu que l’avanafil puisse avoir un effet significatif sur d’autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Dans la mesure où les données in vitro ont identifié des interactions potentielles entre l’avanafil et les CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 et 3A4, des études cliniques supplémentaires dans lesquelles ont été utilisés de l’oméprazole, de la rosiglitazone et de la désipramine n’ont révélé aucune interaction cliniquement importante avec les CYP 2C19, 2C8/9 et 2D6. Induction du cytochrome P450 : L’évaluation de l’induction potentielle des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 par l’avanafil dans des hépatocytes humains primaires in vitro n’a révélé aucune interaction potentielle à des concentrations cliniquement pertinentes. Transporteurs : des résultats obtenus in vitro ont montré que l’avanafil présentait un potentiel modeste d’action en tant que substrat de la P-gp et d’inhibiteur de la P-gp avec la digoxine comme substrat à des concentrations inférieures à la concentration intestinale calculée. Le potentiel d’interférence de l’avanafil avec le transport d’autres médicaments via la P-gp n’est pas connu. L’effet de l’avanafil sur d’autres transporteurs n’est pas connu. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse : Spedra n’est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’avanafil chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique «Données de sécurité préclinique»). Allaitement : Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’avanafil pendant l’allaitement. Fertilité : Il n’y avait pas d’effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes après la prise de doses orales unique de 200 mg d’avanafil chez des volontaires sains. Actuellement, aucune donnée sur la spermatogénèse n’est disponible chez des hommes adultes sains et des hommes adultes présentant une dysfonction érectile (DE) légère. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES Spedra n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Etant donné que des vertiges et des troubles de la vision ont été rapportés dans des études cliniques menées avec l’avanafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent après une prise de Spedra avant de conduire ou d’utiliser des machines. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Le profil de sécurité de Spedra a été évalué chez 2 144 sujets exposés à l’avanafil pendant le programme de développement clinique. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques étaient des maux de tête, des bouffées vasomotrices, une congestion nasale et des sinus et une douleur dans le dos. Globalement, les évènements indésirables et les effets indésirables chez les sujets traités par l’avanafil étaient plus fréquents chez les sujets avec un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 25 (sujets à IMC normal). Dans l’étude clinique de longue durée, le pourcentage de patients ressentant des effets indésirables diminuait lorsque la durée de l’exposition s’allongeait. Tableau récapitulatif des effets indésirables : La liste ci-après présente les effets indésirables observés dans les études contrôlées contre placebo, selon la convention MedDRA en matière de fréquence : • très fréquent (≥1/10), • fréquent (≥1/100 à <1/10), • peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), • rare (≥1/10 000 à <1/1 000), • très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Effets indésirables (termes préférés de MedDRA) : Infections et infestations • Rare : Grippe, rhinopharyngite. Affections du système immunitaire • Rare : Allergie saisonnière. Trouble du métabolisme et de la nutrition • Rare : Goutte. Affections psychiatriques • Rare : Insomnie, éjaculation précoce, affect inapproprié. Affections du système nerveux : • Fréquent : Maux de tête ; • Peu fréquent : Vertiges, somnolence, sinusite ; • Rare : Hyperactivité psychomotrice. Affections oculaires • Peu fréquent : Vision trouble. Affections cardiaque • Peu fréquent : Palpitations ; • Rare : Angine de poitrine, tachycardie. Affections vasculaires • Fréquent : Bouffées vasomotrices ; • Peu fréquent : Bouffées de chaleur ; • Rare : Hypertension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales • Fréquent : Congestion nasale ; • Peu fréquent : Congestion des sinus, dyspnée d’effort ; • Rare : Rhinorrhée, congestion des voies respiratoires supérieures. Affections gastro-intestinales • Peu fréquent : Dyspepsie, nausées, vomissements, gêne gastrique ; • Rare : Sécheresse de la bouche, gastrite, douleurs abdominales basses, diarrhée. Affections de la peau et du tissu sous-cutané • Rare : Eruption. Affections musculo-squelettique et systémiques • Peu fréquent : Douleurs dorsales, rigidité musculaire ; • Rare : Douleurs aux flancs, myalgie, spasmes musculaires. Affections du rein et des voies urinaires • Rare : Pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein • Rare : Troubles péniens, érection pénienne spontanée, prurit génital. Troubles généraux et anomalies au site d’administration • Peu fréquent : fatigue ; • Rare : Asthénie, douleur dans la poitrine, symptômes grippaux, œdème périphérique. Investigations • Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, électrocardiogramme anormal, augmentation du rythme cardiaque ; • Rare : Augmentation de la pression artérielle, présence de sang dans les urines, murmure cardiaque, augmentation de l’antigène spécifique de la prostate (PSA), prise de poids, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la température corporelle. Description de certains effets indésirables observés avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 : Une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) et une perte soudaine de l’audition ont été rapportées dans un petit nombre de cas après commercialisation et d’études cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5. Aucun cas n’a été signalé pendant les études cliniques portant sur l’avanafil (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Un priapisme a été rapporté dans quelques cas après commercialisation et d’études cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5. 116 Le Médiel 2015 SPEDRA®
- 118. Aucun cas n’aété signalé pendant les études cliniques portant sur l’avanafil. Une hématurie, une hématospermie et une hémorragie pénienne ont été rapportées dans quelques cas après commercialisation et d’études cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5. Une hypotension avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 a été rapportée après commercialisation et des vertiges, un symptôme fréquemment dû à une baisse de la pression artérielle, ont été signalés dans des études cliniques menées avec l’avanafil (voir rubrique «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions»). Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. Surdosage : Une dose unique allant jusqu’à 800 mg d’avanafil a été administrée à des sujets sains et des doses quotidiennes multiples jusqu’à 300 mg ont été administrées à des patients. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d’incidence et les gravités étaient augmentés. En cas de surdosage, des mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre si nécessaire. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance de l’avanafil car celui-ci est fortement lié aux protéines plasmatiques et il n’est pas éliminé dans les urines. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile. Code ATC : G04BE. Mécanisme d’action : L’avanafil est un inhibiteur réversible, hautement sélectif et puissant de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d’azote, l’inhibition de la PDE5 par l’avanafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux du pénis. Il en résulte un relâchement des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus péniens, produisant ainsi une érection. L’avanafil n’a pas d’effet en l’absence de stimulation sexuelle. Effets pharmacodynamiques : Des études in vitro ont montré que l’avanafil est hautement sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que d’autres phosphodiestérases connues (plus de 100 fois que sur la PDE6 ; plus de 1 000 fois que sur les PDE4, PDE8 et PDE10 ; plus de 5 000 fois que sur les PDE2 et PDE7 ; plus de 10 000 fois que sur les PDE1, PDE3, PDE9 et PDE11). L’effet de l’avanafil est plus de 100 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, qui est présente dans la rétine et responsable de la phototransduction. La sélectivité de l’avanafil pour la PDE5 est environ 20 000 fois supérieure par rapport à celle pour la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins ayant un rôle important car elle intervient dans le contrôle de la contractilité cardiaque. Dans une étude de la pléthysmographie pénienne (RigiScan), l’avanafil 200 mg produisait des érections considérées comme suffisantes pour la pénétration (rigidité de 60% au RigiScan) chez certains hommes dès 20 minutes après la prise du produit et la réponse générale à l’avanafil chez ces sujets était statistiquement significative par rapport au placebo, dans un intervalle de temps de 20 à 40 minutes. Efficacité et sécurité clinique : Dans des études cliniques, l’avanafil a été évalué pour son effet sur la capacité d’hommes présentant une dysfonction érectile (DE) à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante. L’avanafil a été évalué dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées en groupes parallèles sur une durée allant jusqu’à 3 mois, dans la population générale des patients présentant une DE, chez des patients souffrant de diabète de type 1 ou de type 2 et de DE, ainsi que chez des patients présentant une DE à la suite d’une prostatectomie bilatérale radicale avec préservation des nerfs. Au total, 1 168 patients ont reçu de l’avanafil, qui a été pris selon les besoins aux doses de 50 mg, 100 mg et 200 mg. Il a été demandé aux patients de prendre une dose du médicament à l’étude environ 30 minutes avant le début d’une activité sexuelle. De plus, un sous- groupe de patients a été inclus dans une étude d’extension ouverte, dans laquelle 493 patients ont reçu de l’avanafil pendant au moins 6 mois et 153 patients pendant au moins 12 mois. Les patients recevaient initialement une dose d’avanafil de 100 mg et pouvaient, à tout moment de l’étude, demander à ce que leur dose d’avanafil soit augmentée à 200 mg ou diminuée à 50 mg en fonction de leur réponse individuelle au traitement. Dans toutes les études, il a été observé une amélioration statistiquement significative pour tous les critères d’évaluation principaux d’évaluation de l’efficacité pour les trois doses d’avanafil en comparaison avec le placebo. Ces différences ont été maintenues pendant le traitement de longue durée. Dans la population générale des patients présentant une DE, le pourcentage moyen de tentatives ayant abouti à un rapport sexuel réussi était environ de 47%, 58% et 59% respectivement pour les groupes ayant reçu 50 mg, 100 mg et 200 mg d’avanafil, versus 28% environ pour le placebo. Chez les hommes souffrant d’un diabète de type 1 ou de type 2, le pourcentage moyen de tentatives ayant abouti à un rapport sexuel réussi était environ de 34% et de 40% respectivement pour les groupes ayant reçu 100 mg et 200 mg d’avanafil, versus 21% environ pour le groupe placebo. Chez les hommes présentant une DE à la suite d’une prostatectomie bilatérale radicale avec préservation des nerfs, le pourcentage moyen de tentatives ayant abouti à un rapport sexuel réussi était environ de 23% et 26% respectivement pour les groupes ayant reçu 100 mg et 200 mg d’avanafil, versus 9% environ pour le placebo. Pour l’ensemble des études pivots menées avec l’avanafil, le pourcentage de tentatives de rapports sexuels réussis était significativement plus élevé pour toutes les doses d’avanafil par comparaison avec le placebo, pour les tentatives à tous les intervalles de temps étudiés après la prise du produit. Population pédiatrique : l’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Spedra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication dysfonction érectile (voir rubrique «Posologie et mode d’administration» pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Propriétés pharmacocinétiques L’avanafil est rapidement absorbé après une administration orale, avec un Tmax médian de 30 à 45 minutes. Ses propriétés pharmacocinétiques sont proportionnelles à la dose sur l’ensemble de l’intervalle des doses recommandées. Il est éliminé essentiellement par la voie du métabolisme hépatique (principalement par le CYP3A4). L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole et le ritonavir) est associée à une augmentation de l’exposition plasmatique à l’avanafil (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). L’avanafil présente une demi-vie terminale d’environ 6 à 17 heures. Absorption : L’avanafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes en 0,5 à 0,75 heure après une prise orale à jeun. Lorsque l’avanafil est pris au cours d’un repas riche en graisses, la vitesse d’absorption est réduite, avec un délai moyen pour atteindre le Tmax de 1,25 heure et une réduction moyenne de la Cmax de 39% (200 mg). Il n’y avait pas d’effet sur l’intensité de l’exposition (ASC). Les faibles variations de la Cmax de l’avanafil sont d’une importance clinique minime. Distribution : L’avanafil est lié à près de 99% à des protéines plasmatiques. La liaison à des protéines est indépendante des concentrations totales en principe actif, de l’âge et des fonctions rénale et hépatique. Il n’a pas été observé d’accumulation de l’avanafil dans le plasma pour la posologie de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours. Sur la base de mesures de l’avanafil dans le sperme de volontaires sains, 45 à 90 minutes après sa prise, moins de 0,0002% de la dose administrée peut apparaître dans le sperme des patients. Biotransformation : L’avanafil est éliminé essentiellement par les isoenzymes CYP3A4 (voie majeure) et CYP2C9 (voie mineure) des microsomes hépatiques. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites circulants, M4 et M16, représentent respectivement 23% et 29% environ du composé parent. Le métabolite M4 présente un profil de sélectivité pour la phosphodiestérase similaires à celui de l’avanafil et une puissance d’inhibition in vitro pour la PDE5 égale à 18% par rapport à celle de l’avanafil. Par conséquent, le métabolite M4 contribue à environ 4% de l’activité pharmacologique totale. Le métabolite M16 était inactif sur la PDE5. Elimination : L’avanafil est fortement métabolisé chez l’homme. Après une administration orale, l’avanafil est excrété sous forme de métabolites essentiellement dans les fèces (environ 63% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21% de la dose orale administrée). Autres populations spéciales : Hommes plus âgés : Chez les patients plus âgés (de 65 ans et plus), l’exposition était comparable à celle observée chez des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Cependant, les données concernant des sujets de plus de 70 ans sont limitées. Insuffisance rénale : Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <50 ml/min), les propriétés pharmacocinétiques d’une dose unique de 200 mg d’avanafil étaient inchangées. Il n’existe pas de données disponibles pour les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse. Insuffisance hépatique : Les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique légère (Child Pugh classe A) présentaient une exposition comparable à celle de sujets dont la fonction hépatique est normale, après administration d’une dose unique de 200 mg d’avanafil. L’exposition 4 heures après la prise de la dose était inférieure chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh classe B), par comparaison à celle de sujets dont la fonction hépatique est normale, après la prise de 200 mg d’avanafil. La concentration et l’exposition maximales étaient similaires à celles observées après l’administration d’une dose efficace d’avanafil de 100 mg à des sujets dont la fonction hépatique était normale. Données de sécurité préclinique : Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas Le Médiel 2015 117 SPEDRA®
- 119. révélé de risqueparticulier pour l’homme. Dans une étude de la fertilité et du développement embryonnaire précoce menée chez le rat, une diminution de la fertilité et de la mobilité des spermatozoïdes, une modification des cycles d’ovulation et une augmentation du pourventage de spermatozoïdes anormaux sont survenues à la dose de 1 000 mg/kg/jour, une dose qui a également provoqué une toxicité chez les parents femelles et mâles traités. Aucun effet sur la fertilité ou sur les paramètres des spermatozoïdes n’a été noté à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (chez les rats mâles 9 fois l’exposition humaine, sur la base de l’ASC de la substance non liée à des protéines à la dose de 200 mg). Aucun effet sur les testicules lié au traitement n’a été observé chez les rats ou les souris ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 ou 1 000 mg/kg/jour pendant 2 ans, ni chez des chiens traités par l’avanafil pendant 9 mois à des expositions 110 fois supérieures à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). Chez les rattes gravides, aucun signe apparent de tératogénicité, d’embryotoxicité ni de foetotoxicité n’a été observé pour des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 15 fois la DMRH sur une base en mg/m2 chez un sujet de 60 kg). A une dose toxique chez la mère de 1 000 mg/kg/jour (environ 49 fois la DMRH sur une base en mg/m2), il a été observé une diminution du poids des fœtus sans signes de tératogénicité. Chez des lapines gravides, il n’a été observé aucune tératogénicité, embryotoxicité ni foetotoxicité pour des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (environ 23 fois la DMRH sur une base en mg/m2). Dans l’étude menée chez des lapins, la dose de 240 mg/kg/jour est toxique chez la mère. Dans une étude du développement pré- et post-natal menée chez le rat, les ratons présentaient des diminutions persistantes du poids à la dose de 300 mg/kg/jour et plus (environ 15 fois la DMRH sur une base en mg/m2) et un retard du développement sexuel à la dose de 600 mg/kg/jour (environ 29 fois la DMRH sur une base en mg/m2). DONNEES PHARMACEUTIQUES Incompatibilités : Sans objet. Durée de conservation : 30 mois. Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation. Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE/aluminium en boîtes de 4, 8 et 12 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières pour l’élimination. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/13/841/001-003. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 21/06/2013 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 07/10/13 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. Non remboursé et non agréé aux collectivités. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg. Luxembourg. EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MENARINI FRANCE 1/7, rue du Jura - Zone Silic - Wissous, 94150 RUNGIS TEMERIT 5 MG Nébivolol Comprimé quadrisécable Forme galénique autorisée : comprimé quadrisécable Casher pour pâque K* COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Pour 1 Comp Nébivolol (sous forme de chlorhydrate de nébivolol) 5 mg SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) 2,5 mg RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). 2,5 mg Lactose monohydraté (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Liste des excipients »). 141,75 mg Liste des excipients : Polysorbate 80, hypromellose, lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé blanc, rond et quadrisécable. Le comprimé peut être divisé en quarts de taille identique. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Hypertension : Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. Insuffisance cardiaque chronique : Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère et modérée, en association aux traitements conventionnels chez des patients âgés de 70 ans ou plus. Posologie et mode d’administration : RESERVE A L’ADULTE. Hypertension : (CTJ: 0,32 € - 0,36 €). La posologie est d’un comprimé par jour (5mg), de préférence au même moment de la journée. Les comprimés peuvent être pris avec les repas. L’effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines de traitement. Parfois, l’effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines. Association à d’autres antihypertenseurs Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association à d’autres traitements antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l’effet antihypertenseur n’a été observée que lors de l’association de TEMERIT avec 12,5 mg à 25 mg d’hydrochlorothiazide. Insuffisants rénaux La dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg par jour. Insuffisants hépatiques L’expérience étant limitée en cas d’insuffisance hépatique ou d’altération de la fonction hépatique, l’utilisation de TEMERIT est contre-indiquée chez ces patients. Sujets âgés Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg par jour. Cependant du fait de l’expérience limitée chez les patients de plus de 75 ans, la prudence s’impose et une surveillance étroite doit être assurée. Enfants et adolescents En l’absence d’étude spécifique, l’utilisation chez l’enfant et l'adolescent n’est pas recommandée. Insuffisance cardiaque chronique : (CTJ: 0,08 € à 0,72 €). Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable doit être débuté par une phase de titration jusqu’à l’atteinte de la dose d’entretien optimale individuelle. Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable, sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique. Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiques et/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou antagonistes de l’angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabilisée durant les 2 semaines précédant l’initiation du traitement par TEMERIT. La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivant à intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance : 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à 10 mg une fois par jour. La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour. L’initiation du traitement et les augmentations successives de la dose devront être réalisées par un médecin 118 Le Médiel 2015 TEMERIT 5 MG Retrouver le Médiel sur internet ou sur Smartphone application “Lemediel”
- 120. ayant l’expérience dela prise en charge de patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, sur une période d’au moins 2 heures afin de s’assurer que l’état clinique du patient demeure stable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des troubles de la conduction, des signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque). La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous les patients du fait de la survenue d’évènements indésirables. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstaurée conformément au schéma posologique. Pendant la phase de titration, en cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de manifestation d’intolérance au traitement, il est recommandé en premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d’arrêter le traitement immédiatement si nécessaire (en cas d’hypotension sévère, d’aggravation de l’insuffisance cardiaque accompagnée d’œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo- ventriculaire). Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivolol est habituellement un traitement au long cours. Le traitement par nébivolol ne doit pas être interrompu brutalement sous peine d’induire une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque. Si l’arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisant de moitié chaque semaine. Les comprimés peuvent être pris pendant les repas. Insuffisants rénaux Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée. En l’absence de données, l’utilisation du nébivolol chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥250μmol/L) n’est pas recommandée. Insuffisants hépatiques Les données étant limitées chez l’insuffisant hépatique, l’utilisation du nébivolol chez ces patients est contre-indiquée. Sujets âgés Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n‘est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée. Enfants et adolescents En l’absence d’étude spécifique, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n’est pas recommandée. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique. Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux. De plus, comme pour d’autres bêta-bloquants, TEMERIT est contre-indiqué dans les cas suivants : Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire. Blocs auriculo- ventriculaires des second et troisième degrés (non appareillés). Antécédents de bronchospasme et d’asthme bronchique. Phéochromocytome non traité. Acidose métabolique. Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant le début du traitement). Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg). Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Les mises en garde et précautions suivantes sont communes aux bêta- bloquants : Anesthésie générale : La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmie pendant l’induction et l’intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d’une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d’observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d’une prédominance vagale par l’administration d’atropine par voie intraveineuse. Cardiovasculaires : Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu’elle ne soit stabilisée. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêta-bloquant devra être diminué progressivement c’est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l’angor. Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquence s’abaisse au dessous de 50-55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée. Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence : Chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation de ces troubles pouvant apparaître, chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, en raison de leur effet dromotrope négatif, chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal: les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises. L’association du nébivolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec les anti- hypertenseurs d’action centrale n’est en général pas recommandée (pour plus d’information, se référer à la rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction »). Métaboliques/endocriniennes : TEMERIT n’affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l’hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations). En cas d’hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l’apparition d’une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes. Respiratoires : Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes. Autres : L’administration de bêta-bloquants mérite d’être pesée chez les patients ayant des antécédents de psoriasis. Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. L’initiation du traitement de l’insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d’administration, se référer à la rubrique « Posologie et mode d’administration ». Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, sauf indication formelle (pour plus d’information, se référer à la rubrique « Posologie et mode d’administration »). En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions : Interactions pharmacodynamiques : Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants : Associations déconseillées : + Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flecaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) : Potentialisation de l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l’effet inotrope négatif (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). + Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration de vérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta- bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo- ventriculaire (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). + Anti-hypertenseurs d’action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine) : L’utilisation concomitante d’anti-hypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Il existe un risque accru d‘« hypertension rebond » en cas d’arrêt brutal du traitement par anti- hypertenseur central, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-bloquant. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi : + Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : Potentialisation de l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire. + Anesthésiques volatiles halogénés : L’administration concomitante de bêta-bloquants et d’anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). En règle générale, il convient d’éviter l’arrêt brutal d’un traitement par bêta-bloquant. Il convient d’avertir l’anesthésiste lorsque le patient est traité par TEMERIT. + Insuline et antidiabétiques oraux : Bien que le nébivolol n’affecte pas la glycémie, certains symptômes de l’hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués. + Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) L’utilisation concomitante de baclofène ou d’amifostine et d’antihypertenseurs peut augmenter la chute de la pression artérielle. Par conséquent, la posologie de l’antihypertenseur devra être adaptée. Associations à prendre en compte : + Digitaliques : L’utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n’ont pas mis en évidence de manifestation clinique d’une interaction. Le nébivolol n’influe pas la cinétique de la digoxine. + Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine): L’utilisation concomitante d’antagonistes calciques peut augmenter le risque d’hypotension, et l’augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue. + Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines) : L’utilisation concomitante d’antipsychotiques ou d’antidépresseurs peut augmenter l’effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif). Le Médiel 2015 119 TEMERIT 5 MG
- 121. + Anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) : Il n’y a pas d’interaction avec l’effet anti-hypertenseur du nébivolol. + Agents sympathomimétiques : L’utilisation concomitante d’agents sympathomimétiques peut neutraliser l’effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l’activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d’hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque). Interactions pharmacocinétiques : Le métabolisme du nébivolol impliquant l’isoenzyme CYP2D6, l’administration concomitante d’inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d’évènements indésirables. La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l’effet clinique. La co-administration de ranitidine n’a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription de nébivolol et d’anti-acide est possible sous réserve que TEMERIT soit administré pendant le repas et l’anti-acide entre les repas. L’association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L’administration concomitante d’alcool, de furosémide ou d’hydrochlorothiazide n’influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine. Grossesse et allaitement : Grossesse : Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur la grossesses et/ou le fœtus / nouveau-né. D’une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie. Allaitement : Les études menées chez l’animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Toutefois, l’excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n’est pas connue. La plupart de bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel enco