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![ADENURIC®
Mécanisme d’action : moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des
L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines deux études pivots de phase III.
chez l’homme et résulte de la cascade hypoxanthine → xanthine → acide Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase III (résultats
urique. combinés)
Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le
fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de
11
diminution de l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est
un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, 10
sa constante d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat Placebo
inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux
Uricémie moyenne ± ESM (mg/dl)
9
concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes
intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine 8
désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate
phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou 7 Allopurinol
purine nucléoside phosphorylase).
6
Efficacité cliniques et sécurité : ADENURIC 80 mg
L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois
5
études pivots de phase III (les deux études pivots APEX et FACT et l’étude
additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients 4
présentant une hyperuricémie et une goutte. ADENURIC 120
Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de 3
l’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le critère principal
d’efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des ADENURIC 240
2
patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) au cours des 3 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
dernières mesures mensuelles.
Au cours de l’étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats Semaine
ont été obtenus après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le BL=entrée ESM = erreur standard de la moyenne
critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une
uricémie < 6,0 mg/dl à la dernière visite.
Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études Note :
(voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10
Étude APEX : patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/dl ont reçu 100 mg
L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study 1x/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX). La dose de 240 mg a été
of Febuxostat) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois
en double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et supérieure à la dose maximale recommandée.
allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les Etude CONFIRMS :
groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour L’étude CONFIRMS est une étude de phase III, randomisée,
(n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg contrôlée, d’une durée de 26 semaines dont l’objectif était d’évaluer la
une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement à
chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg une l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant
fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dl et une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe ADENURIC
≤ 2,0 mg/dl). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe ADENURIC 80 mg une fois par
recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance. jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756). Au
L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de
d’ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min).
jour par rapport à l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26
mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du semaines de traitement. La proportion de patients avec une uricémie < 6
seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l) (voir tableau 2 et figure 1). mg/dl (357 µmol/l) à la dernière visite était de 45% dans le groupe fébuxostat
Étude FACT : 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe
L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une allopurinol 300/200 mg.
étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux :
durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisants
patients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dl et ≤ 2,0 mg/dl).
une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose
allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253). L'étude FACT a montré la a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a été
supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg
et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol une fois par jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0%
administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le des patients inclus dans le groupe allopurinol 100 mg une fois par jour et
maintien de l’uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l). dans le groupe placebo. La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pas
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité. différé de façon cliniquement significative en fonction de l’état de la fonction
Tableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe
(357 µmol/l) Au cours des trois dernières visites mensuelles dysfonction rénale sévère). Une analyse, définie de façon prospective dans
l’étude CONFIRMS, effectuée chez les patients atteints de goutte présentant
Étude ADENURIC ADENURIC Allopurinol
une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a
80 mg 120 mg 1x/jour 300/100 mg
montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol
1x/jour 1x/jour1
300/200 mg pour abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dl.
APEX 48% * 65% *, # 22% Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥
10 mg/dl :
(28 semaines) (n=262) (n=269) (n=268)
L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dl chez environ 40% des patients
inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ce
FACT 53%* 62%* 21% sous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie < 6,0 mg/dl aux 3
(52 semaines) (n=255) (n=250) (n=251) dernières visites) a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois
par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour)
Résultats regroupés 51%* 63%*, # 22% des patients contre 9% des patients inclus dans le groupe allopurinol 300
(n=517) (n=519) (n=519) mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo. Au cours de
l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal
1 d’efficacité (uricémie < 6 mg/dl à la dernière visite) parmi ceux ayant une
Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour uricémie initiale ≥ 10 mg/dl était de 27% (66/249) chez les patients traités par
(n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dl) ou fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les patients traités
300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients
* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg traités par allopurinol 300/200 mg.
Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la
La diminution de l'uricémie sous l’effet d’ADENURIC a été rapide et crise de goutte :
persistante. Une réduction de l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dl (357 Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8
µmol/l) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est maintenue pendant semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat
toute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution de l’uricémie 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte
18 Le Médiel 2013](https://image.slidesharecdn.com/mediel2013-130404122030-phpapp02/85/Mediel-2013-19-320.jpg)
![AXELER®
Amlodipine (principe actif d’AXELER): Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) :
L'amlodipine, composant d’AXELER, est un inhibiteur calcique qui Absorption et distribution
inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de
potentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse l’absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par
vasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite
fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan
L’amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été
un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue
les cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de l'amlodipine d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique
résulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures
entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale.
pression artérielle. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatique
Chez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une diminution dose- d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose
dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à jusqu’à 80 mg. L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de
la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administration prolongée n’a l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehors
été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’a été des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement
observé. Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients significative les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan. L’olmésartan
hypertendus, l'amlodipine entraîne une réduction efficace de la pression se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la
artérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et les
cours de l’amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés
la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interaction
Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine. La
thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et fixation d’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après
augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est
rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la faible (16 - 29 l).
protéinurie.
Métabolisme et élimination
Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est
cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d’effort chez des
relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après
patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la
administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué (14C), 10
classification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné de détérioration
à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les
clinique objectivée par les exercices de résistance à l’effort, la fraction
24 heures suivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur
d’éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des
la base d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que
symptômes.
l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie
Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des
hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être
patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la
attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle
classification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et des
entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré que
l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les
l’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité ou du
patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée
risque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants
(voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, la
cardiaques.
demi-vie terminale d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état
Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo (PRAISE-2)
d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a
évaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de
été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est
stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes cliniques ni
d’environ 0,5-0,7l/h ; et est indépendante de la dose.
observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique sous-jacente,
traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de Amlodipine (principe actif de AXELER)
l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a pas eu Absorption et distribution
d’effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine
population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales
rapportés d’œdème pulmonaire, bien que la différence de l’incidence de intervenant 6 à 12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a
l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est
au placebo. Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ
(Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) L’étude ALLHAT 97,5% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la prise concomitante de
Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des nourriture.
crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité Métabolisme et élimination
et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35-
amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour 50 heures et est compatible avec une administration en une seule prise
(inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en
diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12.5 à 25 mg/jour dans métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% des métabolites étant
l’hypertension légère à modérée. Au total, 33357 patients hypertendus âgés excrétés dans les urines.
de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9
ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de Olmésartan médoxomil et amlodipine
coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du Populations particulières
myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant • Population pédiatrique (moins de 18 ans)
l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant
athéroscléreuses (au total 51,5%), diabète de type 2 (36,1%), cholestérol et l’adolescent.
HDL <35 mg/dl (11,6%), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par • Sujets âgés (65 ans et plus) : Chez les patients hypertendus, à
électrocardiographie ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est
(21,9%). Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44%
coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus
observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le jeunes (voir rubrique « posologie et mode d’administration »).
traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution
0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les critères secondaires, moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients.
l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant,
composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine la même, bien qu’il convienne d’être prudent en cas
par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR : 1,38 ; IC d’augmentation de dose. Le temps d’obtention de la concentration
à 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il n’a été observé aucune plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patients
différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l’amlodipine
base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: 0,96 ; IC à a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations
95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20. de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés.
Propriétés pharmacocinétiques Des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez
AXELER : les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient
Après administration orale d’AXELER, les concentrations observées comme attendues dans le groupe de patients âgés de
plasmatiques maximales de l’olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes cette étude (voir rubrique « Mises en garde spéciales et
respectivement en 1,5 - 2h et 6 - 8 heures. La vitesse et le taux d'absorption précautions d'emploi »).
des deux substances actives d’AXELER sont équivalents à la vitesse et au • Insuffisance rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC
taux d'absorption suivant la prise des deux composants séparément sous de l’olmésartan à l’état d’équilibre est augmentée respectivement
forme de comprimés. La nourriture n’affecte ni la biodisponibilité de de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisance
l’olmésartan ni celle de l'amlodipine contenus dans AXELER. rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires
36 Le Médiel 2013](https://image.slidesharecdn.com/mediel2013-130404122030-phpapp02/85/Mediel-2013-37-320.jpg)
![COVERAM®
symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension,
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,
une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie,
des vertiges, de l’anxiété et de la toux.
Arthralgie, myalgie Peu fréquent -
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion
Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une
hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible,
Douleurs dorsales Peu fréquent - une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale
Troubles du rein et des voies urinaires par hémodialyse (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Un
pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les
Troubles de la miction, signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en
nycturie, augmentation de Peu fréquent - créatinine doivent être continuellement contrôlés.
la fréquence urinaire PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Insuffisance rénale - Peu fréquent Propriétés pharmacodynamiques
Classe Pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
et inhibiteurs calciques.
Insuffisance rénale aiguë - Très rare Code ATC : C09BB04.
Périndopril
Troubles des organes de reproduction et du sein
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en
angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette
Impuissance Peu fréquent Peu fréquent enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la
conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice
provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un
Gynécomastie Peu fréquent - heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le
Troubles généraux et anomalies au site d'administration plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine
(par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une
diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
Œdème, œdème bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de
Fréquent -
périphérique l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par
conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce
Fatigue Fréquent - mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est
partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la
toux).
Douleur thoracique Peu fréquent -
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le
périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA
Asthénie Peu fréquent Fréquent in vitro.
Hypertension
Douleurs Peu fréquent - Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère,
modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et
diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Malaise Peu fréquent -
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à
une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin
Paramètres biologiques périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de
Élévation des enzymes filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
hépatiques : ALAT, ASAT
(principalement en Très rare - L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise
relation avec une unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de
cholestase) l’ordre de 87 – 100 %.
Élévation de la bilirubine La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les
sérique et des enzymes - Rare patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er
hépatiques mois de traitement, et se maintient sans échappement.
Augmentation de l’urée L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression
sanguine et de la artérielle.
créatinine sérique,
- Inconnu Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
hyperkaliémie (voir mises
en gardes spéciales et Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été
précautions d’emploi) confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio
média/lumen des petites artères.
Information supplémentaire liée à l’amlodipine :
Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés lors Patients avec maladie coronaire stable
de traitement par inhibiteurs calciques. L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en
SURDOSAGE double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de COVERAM Douze mille deux cent dix huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont
comprimé chez l'homme. été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à
périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez
l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe
vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un
et probablement prolongée. antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation
coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de
Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë par amlodipine leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des
nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un hypolipémiants et des bêtabloquants.
vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la
pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité
utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque
être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg
(équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une
L’amlodipine n’est pas dialysable. réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du
Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Les Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).
Le Médiel 2013 59](https://image.slidesharecdn.com/mediel2013-130404122030-phpapp02/85/Mediel-2013-60-320.jpg)
![COVERAM®
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme
une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principal a libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines
été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de
et/ou de revascularisation. l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la
Amlodipine
fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre
L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la
en 4 jours.
famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur
calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez
muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. les insuffisants cardiaques et rénaux (voir posologie et mode
d’administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un
Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au
contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
niveau du muscle lisse vasculaire.
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été
complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la
totale par les deux mécanismes d’action suivants : clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la
quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,
L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance
aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode
périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne
d’administration et mises en gardes spéciales et précautions d’emploi).
d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses
besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable. Amlodipine
Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est
une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la
fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume
augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des de distribution est approximativement de 21 l/kg. Sa biodisponibilité n’est pas
spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor). influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine
circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet
d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet
position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement
l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension. métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et
60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine
augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration
délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et
fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a
glycéryl. tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe
(ASC) et de la demi-vie d’élimination. La posologie recommandée pour le
L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie
sujet âgé n’est pas modifiée, mais la prudence est requise lors de
pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les
l'augmentation de la posologie.
patients présentant asthme, diabète ou goutte.
Utilisation chez le patient insuffisant rénal : voir posologie et mode
Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the
d’administration.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : comme avec tous les
l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j antagonistes calciques, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les
(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à patients insuffisants hépatiques.
un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients
Données de sécurité préclinique
atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.
Périndopril
Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été
randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de
avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des
un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral dommages réversibles ont été observés.
> 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose
(51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
(11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et
électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.
(21,9 %). Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des
Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
d’infarctus du myocarde non fatal. conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et
les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et
L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre post-natale ont été observées.
le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % (0,90-
1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez
cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a les rats et les souris.
été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au Amlodipine
groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95 % [1,25-1,52]
p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la Les études toxicologiques chez l’animal, de sécurité, de pharmacologie, de
mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, génotoxicité, de carcinogénicité, de fertilité, et de toxicité à doses répétées,
RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20). n’ont pas révélé de risque spécifique pour l’homme. Les études
toxicologiques de reproduction chez le rat ont montré un prolongement de la
Propriétés pharmacocinétiques parturition et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale.
Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus DONNÉES PHARMACEUTIQUES
dans COVERAM comprimé ne sont pas significativement différents de ceux
observés, respectivement, dans les formulations individuelles. Durée de conservation
3 ans.
Périndopril
Précautions particulières de conservation
Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril À conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
est de 1 heure.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit en
métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril polyéthylène de basse densité et un bouchon opaque blanc en polyéthylène
produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du de basse densité contenant un gel dessiccant. Boîte de 1 ou de 3 piluliers de
périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. 30 comprimés.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Précautions particulières d’élimination et de manipulation
biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en Pas d'exigences particulières.
une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son réglementation en vigueur.
exposition plasmatique.
60 Le Médiel 2013](https://image.slidesharecdn.com/mediel2013-130404122030-phpapp02/85/Mediel-2013-61-320.jpg)
![COVERSYL®
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la
unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la
l’ordre de 87 - 100 %. quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent,
aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. « Posologie et mode
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les
d’administration » et « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi »).
patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier
mois de traitement, et se maintient sans échappement. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de
artérielle. périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des
dommages réversibles ont été observés.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été
confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et
media/lumen des petites artères. le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.
Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.
effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et
d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et
Insuffisance cardiaque (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement) post-natale ont été observées.
Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez
postcharge. les rats et les souris.
Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré : DONNÉES PHARMACEUTIQUES
une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
Durée de conservation
une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
3 ans.
une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index
cardiaque. Précautions particulières de conservation
Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de
périndopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque Nature et contenu de l'emballage extérieur
légère à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la 30 et 90 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de
pression artérielle par rapport au placebo. débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel
dessiccant.
Patients atteints d’une maladie coronaire stable
Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
réglementation en vigueur.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine
10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). • COVERSYL 2,5 mg : 34009 366 587 5 2 : 30 comprimés en
pilulier (Polypropylène) / 34009 366 590 6 3 : 90 comprimés en
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe
pilulier (Polypropylène)
clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation • COVERSYL 5 mg : 34009 366 595 8 2 : 30 comprimés en
coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de pilulier (Polypropylène) / 34009 366 598 7 2 : 90 comprimés en
leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des pilulier (Polypropylène)
hypolipémiants et des bêtabloquants.
• COVERSYL 10 mg : 34009 366 603 0 4 : 30 comprimés en
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité pilulier (Polypropylène) / 34009 366 607 6 2 : 90 comprimés en
cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque pilulier (Polypropylène)
récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg (équivalent à
périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de L’AUTORISATION
20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p 0,001). 25/11/2004
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à 25/11/2009.
une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère principal a DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde Janvier 2012.
et/ou de revascularisation.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Liste I.
Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Prix :
concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril • COVERSYL 2,5 mg : 9,01 € (30 cp) - 25,34 € (90 cp)
est de 1 heure. • COVERSYL 5 mg : 12,59 € (30 cp sécables) - 35,45 € (90 cp
Le périndopril est une prodrogue. sécables)
• COVERSYL 10 mg : 20,42 € (30 cp) - 57,54 € (90 cp).
27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans le
compartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités.
du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le SERVIER Médical
pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 Info médic :
heures. 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Tél : 01 55 72 60 00
biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise Site web : http://www.servier.fr
quotidienne unique le matin avant le repas. Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdx
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa
concentration plasmatique.
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme
libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines
plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, et est concentration-dépendante.
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la
fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre
en 4 jours.
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez
les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas
d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette
insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Le Médiel 2013 65](https://image.slidesharecdn.com/mediel2013-130404122030-phpapp02/85/Mediel-2013-66-320.jpg)
Mediel 2013
- 1. L’information de référence des produits de santé L E Une large diffusion avec Pour L 15300 envois postaux Des logiciels de pointe M Avancer avec la Banque Claude Bernard É La santé plus proche Ensemble avec Alliance Healthcare D I E L Le Guide des Disponible sur smartphone Application APPS MÉDIEL médicaments et produits de santé casher. 2 Réservé aux professionnels de santé. 0 1 3 16ème Edition
- 2. «Toute reproduction autorisée sousréserve d’accord de l’éditeur Médiel» IMPRIMERIE CITÉ-PRESS - PARIS - Tél. : 01 40 33 82 11
- 3. Préface de l’éditeur Chers confrères, guide. De ce fait l’absence d’un produit dans la liste ne Nous sommes heureux de vous présenter la nouvelle prouve pas qu’il ne soit pas casher. édition du Médiel, le guide des médicaments et des Les autorités sanitaires ont décidé de mettre l’accent sur la produits de santé casher réservé aux professionnels substitution, de promouvoir le Générique afin de générer de santé. des économies pour juguler le déficit de l’assurance Multiples sont les fonctions du médecin, multiples maladie. sont les personnalités de ses patients qu’il a à coeur Le guide Médiel sans rentrer dans les polémiques, vient de comprendre et de satisfaire. offrir à une partie de la population respectueuse de Depuis longtemps la communauté juive s’est penchée certaines règles alimentaires, une liste de médicaments sur la composition des médicaments qu’elle absorbe dont l’étude fine de la composition (dont essentiellement les afin de respecter ses exigences en matière de lois excipients sont susceptibles de poser des problèmes quant alimentaires. à la teneur en graisse animale ou autres) a permis de leur De ce fait plusieurs listes ont déjà vu le jour en France attribuer le label certifié casher . et de par le monde dont le plus grand défaut est de Bien entendu, la présence de ces médicaments dans le s’adresser aux patients. guide signifie que seules les marques désignées (et parfois Cependant seul le médecin est apte à maîtriser la il s’agit de génériques) sont retenues pour porter le label prescription et il était naturel qu’enfin un guide de casher et sont donc non substituables. médicaments casher leur soit dédié. La D.G.S interrogée à ce sujet donne la possibilité au Ainsi les patients concernés pourront à présent trouver médecin de respecter une exigence particulière tenant au auprès de leur médecin habituel le traitement qui répond à patient (article n° 29 de loi n ° 98- 1194 du 23 décembre toutes leurs exigences sans entraver l’indépendance du 1998 de financement de la sécurité sociale) et qui s’applique médecin. parfaitement à l’exception constituée par le Médiel.(Voir Ce guide offre, pour la plupart des traitements courants une courrier de la Direction générale de la Santé ci après ) réponse directe ou une alternative au problème éventuel de Le Guide Médiel ne vient pas remettre en cause le droit de « casherout » posé par les patients. substitution, devenu une forme de ‘devoir civique’ pour L’esprit du Médiel concerne une clientèle de plus en plus l’ensemble des professionnels de santé. Mais le droit de large qu’elle soit motivée par des considérations religieuses, substitution existe et le Médiel entend le rappeler. environnementales ou de santé publique. Les médicaments et produits de santé certifiés par le Le Médiel 2013 est la seizième édition du guide des Médiel sont « non substituables » afin de le rappeler médicaments casher et produits de santé réservé aux aux praticiens et d’assurer à leurs patients que leur professionnels de santé. prescription sera respectée, cette information est « Il ne limite pas la liberté de prescription du médecin, il imprimée sur la tranche de l’ouvrage. guide le praticien lorsque son choix thérapeutique est arrêté Tous nos remerciements à l’ensemble des laboratoires et dans la mesure où l’indication n’est : ni urgente, ni pharmaceutiques qui ont participé à la réalisation de cette formelle, vers des produits ne posant pas de problème de « nouvelle édition. casherout » (lois alimentaires juives). » Le développement de partenariats avec la Banque de Le médecin, sans aliéner son indépendance données médicamenteuses Claude Bernard et Alliance professionnelle, appréciera s’il est en mesure de répondre Healthcare permet une large diffusion électronique du aux préoccupations religieuses du patient. Médiel dans les cabinets médicaux, centres de soins et Une équipe pluridisciplinaire regroupant médecins, hospitaliers (voir liste en fin de cet ouvrage).Dans l’espoir pharmaciens, informaticiens en coopération avec les que cette nouvelle édition répondra encore mieux à votre autorités rabbiniques travaille chaque année à la réalisation attente. de ce guide. Dans ce guide toutes les spécialités n’ont pas été étudiées, beaucoup de produits sont donc absents du La direction médicale du Médiel 2 Le Mediel 2013
- 4.
- 5. Préface Rabbinique Il n’existe pas de geste anodin. Le guide a statué sur la cacherout des Encore moins lorsqu’il s’agit de médicaments contenus dans l’ouvrage, d’après se soigner tout en respectant les les prescriptions du code universel régissant les règles alimentaires du différents domaines de la vie selon les principes judaïsme. du judaïsme. C’est pourquoi le Guide Médiel Le conseil des Rabbins Orthodoxes a tranché a proposé au Conseil des tant en référence avec ce code appelé le Rabbins Orthodoxes de Paris et “Choulkhan Aroukh” qu’en accord avec les de la Région décisions des ses commentateurs et res- Parisienne de se prononcer sur ponsable rabbiniques jusqu'à nos jours. le caractère “casher” de certains D’autres médications absentes de ce Guide médicaments et de s’assurer de auraient pu elles aussi répondre aux critères de leur conformité avec les lois et la Casherout. principes du judaïsme. Par ailleurs, des médicaments non casher Ce n’est pas chose simple pourraient devenir obligatoires dans le cas de puisqu’il s’agit de mesurer le maladies présentant un danger pour la vie. nécessaire respect dû aux Dans ce souci, le médecin a le devoir de porter traditions à l’aune du danger que secours et assistance à son patient par tous représente la maladie. moyens et prescriptions utiles. Il existe, en ce domaine, plusieurs Le Conseil des Rabbins Orthodoxes a statué, sur cas. On trouve des médicaments les produits qui lui ont été soumis considérant destinés à atteindre un niveau autant la finalité de la médication, son caractère optimal de santé mais dont le patient indispensable au regard de l’importance de la pourrait se passer. A l’inverse, maladie, que les critères stricts d’examen des d’autres médicaments revêtent un composants des produits. caractère d’urgence puisque c’est la vie même des malades qui est en Il a pensé ainsi aider à apaiser des consciences cause. déjà meurtries par les épreuves de la maladie. En creusant encore un peu plus Toute précision pourra être apportée aux profondément, on pourrait établir praticiens qui le souhaiteraient par les Rabbins certaines distinctions entre des soins de la communauté Orthodoxe de Paris et de la indispensables à la survie, le Région parisienne en écrivant à : traitement de fond d’une maladie, celui Messieurs de la souffrance du malade ou enfin Le Rabbin Israël Abib, secrétaire général des prescriptions visant le bien-être et physique ou moral du patient. Les Le Rabbin Serge Salomon Olesnicki secrétaire procédures d’examen de conformité adjoint aux principes de la Cacherout (règles Conseil des Rabbins Orthodoxes de Paris et de alimentaires liées au judaïsme) seront la région Parisienne différentes selon qu’il s’agisse d’un ou Association C.R.E.R.C.O. plusieurs des quatre cas que nous 138 rue de Tocqueville venons de citer. 75017 Paris La loi juive inscrit, dans sa règle, le Rabbin Hamou respect absolu de la vie. De Rabbin D. A. Heymann nombreuses obligations considérées Rabbin J. Schlammé comme immuables, s’effacent Rabbin M. Rottenberg devant la nécessaire survie de l’Homme. 4 Le Mediel 2013
- 6. Préface du conseil de l’ordre L’équité est l’un des principes éthiques Le guide Médiel s’inscrit cardinaux de la pratique médicale. Elle conduit parfaitement dans cette le médecin à répondre à tout patient s’adressant logique en donnant aux à lui sans aucune discrimination. médecins des renseignements complémentaires, Ce principe est quelques fois interprété comme conformes aux données un principe d’égalité qui voudrait que tous les actuelles de la malades soient traités de la même façon. science, qui les aide à mieux tenir Rien n’est plus faux que cette interprétation. Il compte des suffit de relire l’article 7 du code de déontologie convictions médicale dans sa dernière version (1995) exprimées par certains patients, pour les respecter. « Le médecin doit écouter, examiner, conseiller ou soigner avec la même conscience toutes les Sa parution répond à une personnes quels que soient leur origine, leurs nécessité puisque l’épuisement mœurs et leur situation de famille, leur d’une première édition justifie ce appartenance ou leur non-appartenance à une nouveau tirage mis à jour. On ethnie, une nation ou une religion déterminée, peut donc s’en féliciter, leur handicap ou leur état de santé, leur complimenter ceux qui en ont pris réputation ou les sentiments qu’il peut éprouver l’initiative et souhaiter que sa à leur égard. » nouvelle diffusion aide les médecins à soigner encore mieux les patients. Cet article dit bien : « avec la même conscience » et non pas : « de la même façon ». Professeur Bernard HŒRNI On touche là au statut de la médecine qui a connu, au cours des dernières décennies, des progrès tels qu’elle peut désormais Président de la Section Éthique et prétendre être une discipline scientifique. Déontologie de 1996 à 2002 Une science dotée de données générales. Mais Président du Conseil national de le médecin n’est pas seulement un professionnel l’Ordre des médecins de 2002 à scientifique. Il exerce aussi un art qui le conduit 2003 à appliquer de façon personnalisée ce qu’il sait. Dans toute la mesure du possible, selon les circonstances et les moyens disponibles, il lui revient donc de répondre individuellement aux besoins exprimés par chaque personne, selon l’affection dont elle souffre et en tenant compte de ses convictions. Le Mediel 2013 5
- 7. Sommaire Avant Propos Préface de l’éditeur 2 Le droit de non substitution 3 Préface Rabbinique 4 Préface du Conseil National de l’Ordre des Médecins 5 Présentation d’une monographie et définition des labels cashers 7 Allopathie (cahier bleu) Index des produits par famille thérapeutique 8 Index des produits par D.C.I 11 Index des produits par ordre alphabétique et certification casher 12 Classement alphabétique des monographies 14 Diététique, Nutrition, Laits pédiatriques (cahier jaune) Index des produits par famille thérapeutique 131 Classement alphabétique des monographies 132 Annexes Index des produits par laboratoire 203 Une diffusion électronique plus importante avec la base de données médicamenteuses Claude Bernard 205 Liste des logiciels médicaux intégrant la BCB et les spécialités du Médiel 206 Définitions des médicaments génériques et des équivalents thérapeutiques 208 6 Le Mediel 2013
- 8. FIXORINOX ® Dénomination Nom Propionate de fluticasone Commune commercial du Internationale 50 microgrammes/dose produit Suspension pour pulvérisation nasale Forme galénique autorisée : Pour le produit cité la ou les présentations autorisées Casher pour pâque : Mentions Rabbiniques (voir définition des termes employés) FORMES et PRESENTATIONS EFFETS INDESIRABLES Gélule adulte ou enfant PHARMACODYNAMIE COMPOSITION PRESCRIPTION DELIVRANCE PRISE EN CHARGE INDICATION NUMEROS AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS POSOLOGIE et MODE D’ADMINISTRATION AMM 34009397583 1 2 CONTRE-INDICATIONS MISES EN GARDE ET PRECAUTION D’EMPLOI LABORATOIRES THERABEL LUCIEN - PHARMA INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 19, rue Alphonse de Neuville 75017 Paris GROSSESSE ET ALLAITEMENT TEL : 01.44.50.57.00 Définition des labels cashers Casher : terme définissant un produit destiné à la consommation qui répond aux règles alimentaires juives. Pâque : Fête juive pendant laquelle la consommation de levain est interdite, et, par extension, tout produit contenant des céréales non surveillées et pouvant avoir fermenté. Casher hors pâque : Produit consommable toute l’année en dehors de la période de pâque. Casher pour pâque : Un produit consommable à pâque l’est également durant tout le reste de l’année. K* = Kitniot : A pâque seule 5 céréales sont concernées par l’interdiction de la loi juive : le blé, l’orge, l’avoine, l’épautre, le seigle. Sous l’action de ferments, de la chaleur, ou de l’humidité, elles subissent le processus de fermentation, et deviennent «hametz». Un grand nombre de communautés ont pris l’habitude de ne pas consommer les aliments avec lesquels on peut fabriquer des farines : pois chiche, riz, féculents…, ces produits sont dits «Kitniot». Cette habitude ne s’étend habituellement pas aux médicaments, cependant cette précision est apportée dans le cas où il y aurait un autre médicament équivalant ne contenant pas de Kitniot. Toléré : en raison de l’importance de l’indication, et en l’absence d’autre produit équivalent. Lait non surveillé : signifie uniquement que ce lait n’a pas été trait devant un surveillant rabbinique pouvant exclure de manière absolue tout mélange avec d’autres laits. Référencé casher : concerne tous les produits non ingérables ne comportant pas de produits défendus. NON SUBSTITUABLE - Dans le contexte actuel ouvrant largement le droit à la substitution des médicaments par les pharmaciens, de nombreux patients se plaignent de ne pouvoir obtenir le médicament prescrit par leur médecin. Dans le cas des médicaments certifiés «casher» par le Médiel, il existe une solution offerte au prescripteur qui peut exclure cette possibilité pour des raisons particulières tenant au patient par une mention expresse portée sur la prescription «article 29 de loi n° 98-1194 du 23 décembre 1998 de financement de la sécurité sociale». Cette mention «Non Substituable» s’applique tout à fait à la spécificité des médicaments certifiés «Casher» présents dans le Médiel. En effet, à la demande du patient, tout praticien peut empêcher la substitution si elle est justifiée par une exigence pour «raison particulière tenant au patient». Le Mediel 2013 7
- 9. Index des produitspar famille thérapeutique • Bi-prétérax 10 mg / 2,5 mg • Préterax ANTALGIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTISPASMODIQUES • Zofenilduo 30mg/12.5mg ANTALGIQUES IEC + INHIBITEUR CALCIQUE • Coveram ANTALGIQUES OPIACIES FAIBLES • Monocrixo L.P SARTAN + DIURÉTIQUE • Altéisduo 20mg/12.5mg et 20mg/25mg ANTI-INFLAMMATOIRES • Altéisduo 40mg/12.5mg et 40mg/25mg Non stéroïdiens INSUFFISANCE CORONARIENNE VOIE ORALE : AUTRE • Kétum 100, 200LP • Procoralan Bêta-bloquants VOIE LOCALE : (Voir antihypertenseurs) • Ketum gel INSUFFISANCE CARDIAQUE DIURÉTIQUES ALLERGOLOGIE (Voir antihypertenseurs) ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE • Bilaska DERMATOLOGIE ANTIHISTAMINIQUES VOIE GÉNÉRALE ANESTHESIE • Bilaska ANESTHESIE LOCALE • Topex GASTRO – ENTEROLOGIE ANTIÉMÉTIQUES CARDIOLOGIE • Prokinyl L.P ANTI-ARYTHMIQUES LAXATIFS Groupe 2 (bêta-bloquants) (Voir antihypertenseurs) MUCILAGES • Psylia ANTIHYPERTENSEURS VOIE RECTALE BÊTA-BLOQUANTS • Eductyl adultes • Témerit • Eductyl enfants DIURÉTIQUES • Fludex L.P HEMATOLOGIE INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION ANTIANÉMIQUES • Coversyl 2,5mg, 5mg et 10mg FER • Zofenil • Timoferol ANTAGONISTES DE L’AT2 ANTINÉOPLASIQUES • Altéis 10/20/40 • Chloraminophène ASSOCIATIONS METABOLISME ET NUTRITION ANTAGONISTES DE L’AT2 + DIURETIQUE ANTIDIABÉTIQUES ORAUX • Altéisduo 20 et 40mg SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS • Diamicron 60 mg BÊTA-BLOQUANTS + DIURÉTIQUE • Témeritduo CORRECTION DES ANOMALIES METABOLIQUES INHIBITEURS DE L'AT2 + INHIBITEUR CALCIQUE HYPO-URICEMIANT • Axeler • Adenuric IEC + DIURÉTIQUE • Bi-prétérax 2,5mg / 0,625 mg 8 Le Mediel 2013
- 10. Index des produitspar famille thérapeutique DIÉTÉTIQUE • Novalac transit 2 • Picot Epailis 1 et 2 VITAMINES ET ÉLÉMENTS NUTRITIFS Fer LAIT DE SUITE • Timoferol • Blédilait croissance • Blédilait Relais 1 et 2 LAITS PÉDIATRIQUES (voir cahier diététique) • Gallia 2 • Gallia Calisma 1 et 2 LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS • Gallia croissance 1ER ET 2ÈME ÂGE • Gallia junior • Blédilait 1 et 2 • Guigoz croissance poudre • Gallia 1 et 2 lait et lait de suite pour nourrissons • Guigoz Evolia relais 2 • Gallia STD 1 et 2 • Nidal croissance • Guigoz 1 et 2 • Nidal croissance 3 • Guigoz BAA 1 et 2 • Novalac 3 • Guigoz Evolia relais 1 et 2 • Picot croissance • Novalac relia 1 et 2 • Novalac 1 et 2 LAIT POUR LES BÉBÉS AYANT TOUJOURS FAIM • Novalac calinova • Picot bébé gourmand • Novalac S • Picot Bio ALIMENT DIÉTÉTIQUE POUR LES DIARRHÉES • Picot nutrition quotidienne 1 et 2 • AL110 • Picot relais 1 et 2 • Diargal • Novalac Diarinova LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS • Novalac riz HYPOALLERGÉNIQUES • Picot pepti junior 1 et 2 • Blédilait HA Hypoallergénique • Gallia HA 1 et 2 CEREALES • Guigoz expert HA 1 et 2 • Picot cacao • Nidal Excel HA 1 et 2 • Picot diastase • Novalac Allernova AR • Picot diastase bio • Novalac Ha • icot 5 fruits • Picot hypoallergénique 1 et 2 • Picot 5 légumes • Picot Multicéréales LAITS DIÉTÉTIQUES POUR NOURRISSONS DE • Picot Pommes pruneaux FAIBLE POIDS DE NAISSANCE • Picot Riz carottes • Pré-blédilait • Picot Riz miel • Prégallia • Picot Vanille • Pré-Guigoz Expert • Picot pepti junior céréales sans lait 0-6 mois • Pré-Nidal Expert • Picot pepti junior céréales sans lait LAITS DIÉTÉTIQUES EN CAS DE TROUBLES LAITS DIÉTÉTIQUE POUR TRANSIT RALENTI FONCTIONNELS DIGESTIF • Gallia lactofidus 1 et 2 • Blédilait premium 1 et 2 • Galliagest premium 1 et 2 • Gallia Calisma 1 et 2 • Guigoz Transit + 1 et 2 • Galliagest premium 1 et 2 • Nidal Pelargon 1 et 2 • Gallia lactofidus 1 et 2 • Novalac transit 0-6mois • Guigoz expert AC • Novalac transit 2 • Guigoz Transit 1 et 2 • Nidal formule épaissie 1 et 2 INTOLERANCE AU GLUTEN • Nidal Pelargon 1 et 2 • Picot pepti junior 1 et 2 • Novalac AC 1 et 2 • Picot AC expert LAIT BIO • Picot bio 1 et 2 LAITS ÉPAISSIS 1ER ET 2ÈME ÂGE (TROUBLES DIGESTIFS BÉNINS DU NOURRISSON) SANS PROTEINES DE LAIT DE VACHE • Blédilait premium 1 et 2 • Novalac riz • Gallia anti régurgitations 1 et 2 • Picot riz 1 et 2 • Galliagest premium 1 et 2 • Picot pepti junior 1 et 2 • Guigoz Confort 1 et 2 • Picot SL sans lactose • Guigoz Expert AR • Nidal confort 1 et 2 SOLUTION DE RÉHYDRATATION • Nidal AR • Adiaril • Nidal formule épaissie 1 et 2 • Novalac Hydranova • Novalac AR digest • Picolite • Novalac Allernova AR • Novalac FE • Novalac transit 0-6mois Le Mediel 2013 9
- 11. Index des produitspar famille thérapeutique MÉDICAMENTS DE L’OBESITÉ VOIE LOCALE : (CAFÉÏNE) RHUMATOLOGIE • Percutafeïne HYPO-URICEMIENT • Adenuric AINS NEUROLOGIE - PSYCHIATRIE ANTIDÉPRESSEURS VOIE LOCALE : INHIBITEUR DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE • Ketum Gel • Stablon MELATONINERGIQUE + INHIBITEUR 5HT OSTEOPOROSE • Valdoxan • Protelos ANTIPARKINSONIENS • Trivastal 50mg UROLOGIE - NEPHROLOGIE ANTIMIGRAINEUX HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE • Tigréat 2,5mg • Prodinan ETAT DE DEPENDANCE TRAITEMENT DE L’IMPUISSANCE • Yocoral 5mg cp PSYCHOSTIMULANTS • Trivastal 50mg OPHTALMOLOGIE COLLYRES ANTIHISTAMINIQUE • Multicrom 2% OTO - RHINO - LARYNGOLOGIE ANTIVERTIGINEUX (Voir neurologie-psychiatrie) INHALATIONS • Calyptol inhalant RHINITE ALLERGIQUE • Fixorinox PHYTOTHERAPIE VEINOTONIQUES ET ANTI HEMORROIDAIRES • Arkogelules marronnier d’inde METEORISME ABDOMINAL • Arkogelules charbon végétal RHUMATOLOGIE DOULEURS ARTICULAIRES • Arkogelules Harpadol PNEUMOLOGIE ANTITUSSIFS • Hélicidine 10% • Hélicidine 10% sans sucre 10 Le Mediel 2013
- 12. Index des produitspar D.C.I A N Anémone + Curcuma + Alvérine Nébivolol • Hepatoum • Temerit Agomélatine Nébivolol + hydrochlorothiazide • Valdoxan • Temeritduo B O Bilastine Olmésartan Médoxomil • Bilaska • Alteis • Axeler Olmésartan Médoxomil, Hydrochlorothiazide C • Alteisduo Carbocistéine • Arkogélule charbon végétal P Chlorambucil • Chloraminophene Périndopril Arginine Chlorhydrate de tramadol • Coversyl • Monocrixo L.P Périndopril Arginine + Amlodipine Chromoglycate de sodium • Coveram • Multicrom 2% Périndopril Arginine + Indapamide • Bipreterax E • Preterax Piribédil Eucalyptol • Trivastal • Calyptol inhalant Proprionate de fluticasone • Fixorinox Psyllium F • Psylia Febuxostal • Adenuric Frovatriptan R • Tigreat Ranélate de Strontium • Protelos G Gliclazide S • Diamicron Salicylate de Choline + Cétalkonium • Pansoral H Serenoa Repens • Prodinan Harpagophytum Sulfate Ferreux, Acide Ascorbique • Harpadol Arkogelules • Timoferol Hélicidine • Helicidine 10 % sans sucre T I Tartrate Acide de K + Bicarbonate de Na • Eductyl Adulte Ivabradine • Eductyl Enfant • Procoralan Tianeptine Indapamide • Stablon • Fludex K V Valériane Kétoprofène • Arkogélule valériane • Ketum 2,5 % Gel • Ketum 100 • Ketum 200 LP Z Zofénopril Calcium • Zofenil M Maronnier d’inde Zofénopril Calcique + Hydrochlorothiazide • Arkogélule maronnier d’inde • Zofenilduo Métoclopramide • Prokinyl Lp Le Mediel 2013 11
- 13. Index des produitspar ordre alphabétique et certification Casher NOM COMMERCIAL FORME GALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGE Adenuric Comprimé pelliculé 80mg et 120mg Casher pour pâque k* 15 Adiaril Poudre orale 10 sachets de 7g Casher hors pâque 132 AL 110 Aliment de régime sans lactose Casher hors pâque,lait non surveillé 132 Alteis Comprimé pelliculé 10/20/40 mg Casher pour pâque 20 Alteisduo 20mg/12,5mg et 20mg/25mg Comprimé pelliculé 20mg/12,5mg et 20mg/25 mg Casher pour pâque 23 Alteisduo 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Comprimé pelliculé 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg Casher pour pâque 23 Arkogelules charbon vegetal Gélule Casher pour pâque k* 30 Arkogelule marronnier d'inde Gélule Casher pour pâque 31 Axeler Comprimé pélliculé 20mg/5mg et 40mg/5mg et 40mg/10mg Casher pour pâque K* 31 Bilaska 20 mg Comprimé 20 mg Casher pour pâque 38 Bipreterax Comprimé pelliculé 5mg/1,25 mg Casher pour pâque k* 41 Bipreterax Comprimé pelliculé 10mg/2,5 mg Casher pour pâque k* 7 Bledilait prenium 1 et 2 Lait et lait de suite Casher hors pâque,lait non surveillé 133 Bledilait 1 et 2 Liquide prêt à l'emploi bouteille de 500 ml ou 1l Casher pour pâque k*,lait non surveillé 134 Poudre instantanée boîte de 400g et de 900g Casher pour pâque,lait non surveillé 134 Bledilait croissance Liquide et poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 136 Bledilait ha hypoallergenique Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 137 Bledilait relais 1 et 2 Poudre instantanée boite métal de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 138 Calyptol inhalant Emulsion pour inhalation par fumigation amp de 5 ml Casher pour pâque 52 Céréales instantanées Diastase Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 139 Céréales instantanées Picot 5 fruits Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 140 Céréales instantanées Picot 5 légumes Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 141 Céréales instantanées Picot Cacao Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 141 Céréales instantanées Diastase Bio Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 142 Céréales instantanées Picot multicéréales Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 143 Céréales instantanées Picot pomme pruneau Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 143 Céréales instantanées Picot riz carotte Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 144 Céréales instantanées Picot riz miel Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 145 Céréales instantanées Picot vanille Flocons de céréales instantanés Casher pour pâque k* 145 Chloraminophene Gélule Casher pour pâque 53 Coveram Comprimé 5/5mg et 5/10mg 10/5mg et 10/10mg Casher pour pâque 54 Coversyl Comprimé péliculé 2,5 mg, 5 mg et 10 mg Casher hors pâque 61 Diamicron 60mg Comprimé à libération modifiée 60 mg Casher pour pâque k* 66 Diargal Poudre instantanée boîte de 400g Casher hors pâque 146 Eductyl adultes Suppositoire Référencé casher 68 Eductyl enfants Suppositoire Référencé casher 69 Fixorinox Suspension pour pulvérisation nasale Casher pour pâque 70 Fludex 1,5mg Comprimé pelliculé à libération prolongée 1,5mg Casher pour pâque 71 Gallia anti régurgitations 1 et 2 Poudre Casher pour pâque,lait non surveillé 147 Gallia Calisma 1 et 2 lait infantile et de suite Poudre instantanée boîte de 400g et 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 148 Gallia Croissance Poudre instantanée boite métal de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 150 Gallia HA 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 151 Gallia Junior Lait en poudre Casher hors pâque ,lait non surveillé 152 Gallia lactofidus 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 850g Casher pour pâque,lait non surveillé 153 Gallia –STD 1 et 2 Lait infantil et lait de suite pour nourissons Casher hors pâque,lait non surveillé 154 Galliagest premium 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 400g et de 900g Casher hors pâque,lait non surveillé 156 Guigoz 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque K*,lait non surveillé 157 Guigoz BAA Lait instantané pour nourrisson Casher pour pâque K*,lait non surveillé 159 Gigoz croissance poudre Aliment lacté en poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 160 Guigoz Evolia Relais 1 et 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 161 Guigoz expert 1 et 2 Lait infantile en poudre instantané Casher pour pâque k*,lait non surveillé 162 Guigoz expert AC Poudre Toléré hors pâque 163 Guigoz expert AR Poudre Casher hors pâque,lait non surveillé 164 Guigoz expert HA 1 Poudre instantanée boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 165 Guigoz expert HA 2 Poudre instantanée boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 165 Harpadol arkogelules Gélule Casher pour pâque 73 Helicidine 10 %sans sucre sirop édulcoré Sirop Casher pour pâque 73 Ketum 2,5 % Gel 2,5% Référencé casher 74 Ketum 100 mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 75 12 Le Mediel 2013
- 14. Index des produitspar ordre alphabétique et certification Casher NOM COMMERCIAL FORME GALÉNIQUE ET DOSAGE CERTIFICATION PAGE Ketum 200mg LP Comprimé à libération prolongée Casher pour pâque k* 79 Monocrixo L.P Gélule 100,150 et 200mg Toléré 82 Multicrom 2 % Collyre en solution à 2% Référencé casher 85 Nidal 1 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 166 Nidal 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 166 Nidal AR Poudre Casher hors pâque,lait non surveillé 167 Nidal croissance 3 Préparation lactée en poudre boîte de 800g Toléré hors pâque,lait non surveillé 168 Nidal excel HA 1 et 2 Laits en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher hors pâque,lait non surveillé 169 Nidal formule épaissie 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 170 Nidal pelargon 1 et 2 lait infantile et de suite Laits en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 171 Nidal relais 1 et 2 Lait en poudre instantanés boîte métal de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 172 Novalac 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 400 et 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 174 Novalac 3 Aliment lacté Casher hors pâque,lait non surveillé 174 Novalac allernova AR Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 175 Novalac AR digest Poudre instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 175 Novalac Calinova 1 et 2 Lait en poudre instanée,boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 176 Novalac Diarinova Poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 176 Novalac Fe 1 et 2 boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 177 Novalac HA 1 et 2 Boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 177 Novalac Hydranova Solution de réhydratation orale sachet Casher hors pâque,lait non surveillé 178 Novalac Relia 1 et 2 Lait en poudre Toléré hors pâque,lait non surveillé 179 Novalac Riz Poudre instantanée Casher hors pâque,lait non surveillé 179 Novalac S Lait écrémé Casher pour pâque K*,lait non surveillé 180 Novalac transit + 0 – 6 mois Boîte de 800g , lait ecrémé Casher pour pâque k*,lait non surveillé 180 Novalac Transit + 2 Boîte de 800g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 181 Picolite Solution de réhydratation , sachet 20g Casher pour pâque,lait non surveillé 181 Picot Bebe Gourmand Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 182 Picot Bio 1 et 2 Boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 183 Picot croissance de 10 mois à 3 ans Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 185 Picot Epailis 1 et 2 Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 185 Picot pepti junior 4 mois sans lait Flocons de céréales Casher hors pâque 187 Picot pepti junior 6 mois sans lait vanille Flocons de céréales Casher hors pâque 188 Picot Nutrition Quotidienne Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 188 Picot Hypoallergenique 1 et 2 Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 190 Picot Pepti Junior 1 et 2 Poudre Casher pour pâque k*,lait non surveillé 191 Picot Picoba 1 et 2 Poudre Instantanée Casher pour pâque k*,lait non surveillé 193 Picot Relais 1 et 2 Poudre Instantanée , boîte de 900g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 194 Picot Riz 1 et 2 Poudre Instantanée Toleré pour päque K* 196 Picot SL sans Lactose Poudre instantanée ,boîte de 350g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 198 Pré Bledilait , formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher hors pâque,lait non surveillé 199 Pré Gallia formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher hors pâque,lait non surveillé 199 Pré Guigoz expert,formule pour prématurés Lait poudre , boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 200 Pré Nidal formule pour prématurés Poudre instantanée ,boîte de 400g Casher pour pâque k*,lait non surveillé 201 Preterax Comprimé péliculé 2 mg/0,625 mg Casher pour pâque K* 86 Procoralan Comprimé pelliculé 5mg et 7,5mg Casher pour pâque K* 92 Prodinan Gélule 160mg Casher pour pâque 97 Prokinyl L.P Gélule à libération prolongée 15mg Casher pour pâque k* 98 Protelos Granulé pour suspension buvable 2g Casher pour pâque k* 99 Psylia Poudre effervescente pour suspension buvable Casher hors pâque 103 Stablon Comprimé enrobé 12,5 mg Casher pour pâque k* 104 Temerit Comprimé quadrisécable 5 mg Casher pour pâque k* 105 Temeritduo Comprimé péliculé 5mg/12,5mg et 5mg/25mg Casher pour pâque k* 108 Tigreat Comprimé pelliculé 2,5 mg Casher pour pâque 113 Timoferol Gélule Casher pour pâque k* 115 Trivastal Comprimé enrobé à libération prolongée 50 mg Casher pour pâque 116 Valdoxan 25mg Comprimé pelliculé Casher pour pâque k* 118 Zofenil Comprimé pelliculé 15 mg et 30 mg Casher pour pâque k* 121 Zofenilduo Comprimé pelliculé 30 mg/12,5 mg Casher pour pâque k* 125 Le Mediel 2013 13
- 15. 14 Le Mediel 2013
- 16. ADENURIC® MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI : ADENURIC® Affections cardio-vasculaires : Fébuxostat Le traitement par fébuxostat n’est pas recommandé chez les Comprimé pelliculé de 80 mg et 120 mg patients atteints de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance cardiaque Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé congestive. Casher pour pâque K* Au cours des études APEX et FACT, il a été observé dans le groupe fébuxostat comparativement au groupe allopurinol une incidence numériquement plus élevée des évènements cardiovasculaires APTC COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : P comp pellic (critères définis selon l’Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) rapportés ADENURIC 80 mg par les investigateurs comprenant les décès pour cause cardiovasculaire, les Fébuxostat 80 mg infarctus du myocarde non fatals, les AVC non fatals) égale à 1,3 événements pour 100 patients-années contre 0,3 respectivement. Cette Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 76,50 mg augmentation n’a pas été observée dans l’étude CONFIRMS (voir rubrique « ADENURIC 120 mg : Propriétés pharmacodynamiques » pour les caractéristiques détaillées des études). Fébuxostat 120 mg Les résultats combinés des études de phase III (études APEX, FACT et Excipients à effet notoire : lactose monohydraté. 114,75 mg CONFIRMS) ont montré une incidence des évènements APTC rapportés par Liste des excipients : les investigateurs de 0,7 événement pour 100 patients-années contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Au cours des études d’extension à long terme Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, l’incidence des évènements APTC rapportés par les investigateurs était de stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, 1,2 pour 100 patients-années dans le groupe fébuxostat contre 0,6 dans le silice colloïdale hydratée. groupe allopurinol. Aucune différence statistiquement significative n’a été Pelliculage du comprimé : Opadry II, jaune 85F42129 contenant : observée et aucune relation de cause à effet n’a été établie avec le polyvinylalcool, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés étaient des fer jaune (E172). antécédents d’athérosclérose et/ou d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance FORME PHARMACEUTIQUE : cardiaque congestive. ADENURIC 80 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en Allergie au médicament/hypersensibilité : forme de gélule avec la gravure « 80 » sur une face. De rares cas de graves réactions allergiques/d’hypersensibilité, ADENURIC 120 mg : Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en incluant un syndrome de Stevens-Johnson pouvant être fatal, et de forme de gélule avec la gravure « 120 » sur une face. réaction/choc anaphylactique aigu, ont été rapportés après commercialisation. DONNEES CLINIQUES : Dans la plupart des cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois de traitement par fébuxostat. Pour certains de ces patients, il a été rapporté Indications thérapeutiques : une insuffisance rénale et/ou un antécédent d’hypersensibilité à l’allopurinol. Traitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt Dans certains cas, les réactions graves d’hypersensibilité étaient associées à d’urate s’est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus une atteinte rénale ou hépatique. Les patients doivent être informés des et/ou d’arthrite goutteuse). signes et symptômes des réactions allergiques/d’hypersensibilité et doivent ADENURIC est indiqué chez l’adulte. être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir rubrique « Posologie et mode d’administration : Effets indésirables »). CTJ : 1,34€. Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de Posologie : survenue de réactions graves allergiques/d’hypersensibilité, incluant le La dose recommandée d’ADENURIC est de 80 mg une fois par syndrome de Stevens-Johnson, étant donné que l’arrêt précoce du jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une Si l’uricémie est > 6 mg/dl (357 µmol/l) après deux à quatre réaction allergique/d’hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens- semaines de traitement, l‘administration d’ADENURIC 120 mg une Johnson ou une réaction/choc anaphylactique aigu, le traitement par fois par jour peut être envisagée. fébuxostat ne doit jamais être réinstauré. L’action d’ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau Crise de goutte : dosage de l’uricémie après deux semaines de traitement. L’objectif Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la thérapeutique est la diminution et le maintien de l’uricémie au-dessous de 6 disparition complète d’une crise de goutte. Comme avec les autres hypo- mg/dl (357μmol/l). uricémiants, des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au raison d’une variation de l’uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux moins six mois (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’urate à partir des dépôts tissulaires (voir rubriques « Effets indésirables » d’emploi »). et « Propriétés pharmacodynamiques »). Sujet âgé : Lors de l’instauration d’un traitement par fébuxostat, un traitement préventif Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la âgés (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). colchicine est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). En cas de survenue d'une crise de Insuffisance rénale : goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de fébuxostat. Un Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’efficacité et la simultanément. La fréquence et l’intensité des crises de goutte diminuent lors tolérance n’ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une de la poursuite du traitement par fébuxostat. insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Dépôt de xanthine : Comme avec les autres hypo-uricémiants, chez les patients ayant Insuffisance hépatique : une production d’urate fortement accrue (par exemple affection maligne La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au une insuffisance hépatique légère. L’expérience clinique est limitée chez les niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’efficacité et la entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l’absence d’expérience tolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiées chez les patients présentant clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n’est une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh). pas recommandée chez ces patients. Greffe d’organe : Mercaptopurine/azathioprine : En l’absence d’expérience clinique chez le patient ayant reçu une L’administration du fébuxostat n’est pas recommandée chez les greffe d’organe, l’utilisation de fébuxostat n’est pas recommandée chez ces patients traités par mercaptopurine/azathioprine (voir rubrique « Interactions patients (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Si cette Population pédiatrique : association ne peut être évitée, les patients devront être étroitement La sécurité et l’efficacité d’ADENURIC chez les enfants de moins surveillés. Une diminution de la posologie de mercaptopurine ou de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. d’azathioprine est recommandée afin d’éviter les possibles effets hématologiques (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et Mode d’administration : autres formes d’interactions »). Voie orale. Théophylline : ADENURIC doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients dehors des repas. traités par théophylline, et la théophyllinémie doit être surveillée au début du CONTRE-INDICATIONS : traitement par fébuxostat (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubriques « Effets indésirables » et « Liste des excipients »). Le Médiel 2013 15
- 17. ADENURIC® Affections hépatiques : Antiacides : Les résultats combinés des études cliniques de phase III ont La prise concomitante d’un antiacide contenant des hydroxydes montré de légères anomalies du bilan hépatique chez des patients (5,0%) de magnésium et d’aluminium a retardé l’absorption du fébuxostat (d’environ traités par fébuxostat. une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sans La réalisation d’un bilan hépatique est recommandée avant l’instauration du modification significative de l’ASC. Le fébuxostat peut donc être administré traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du sans tenir compte de la prise concomitante d’un anti-acide. jugement clinique (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Affections de la thyroïde : Grossesse : Au cours des études d’extension en ouvert à long terme, une Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses augmentation du taux de TSH (> 5,5 µUI/ml) a été observée chez des n'ont pas révélé d’effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur le patients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le fébuxostat doit être foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n’ont pas montré prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fonction thyroïdienne (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). embryonnaire ou fœtal ou la mise bas (voir rubrique « Données de sécurité Lactose : Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients précliniques »). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Allaitement : L’excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n’est pas connue. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Des études menées chez l’animal ont montré une excrétion du principe actif D’INTERACTIONS dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Mercaptopurine/azathioprine : Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. En raison de son mécanisme d’action inhibiteur de la Xanthine Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. Oxydase (XO), l’administration concomitante de fébuxostat n’est pas Fécondité : recommandée. Les études de reproduction chez l’animal à des doses allant L’inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des jusqu’à 48 mg/kg/jour n’ont pas montré d’effets néfastes dose dépendant sur concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une toxicité la fécondité (voir rubrique « Données de sécurité précliniques »). (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’effet d’ADENURIC sur la fécondité chez l’homme n’est pas connu. Aucune étude d’interaction du fébuxostat avec les médicaments métabolisés par la XO n’a été menée. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Aucune étude d’interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie UTILISER DES MACHINES : cytotoxique n’a été menée. Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité d’emploi du fébuxostat • Somnolence, au cours d’un traitement cytotoxique. • sensations vertigineuses, • paresthésies et Théophylline : • vision floue ont été rapportés au cours du traitement par Aucune étude d’interaction n’a été menée avec le fébuxostat, mais fébuxostat. l’inhibition de la XO peut induire une élévation de la théophyllinémie (une Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d’utiliser inhibition du métabolisme de la théophylline a été décrite avec d'autres des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu’ils ne sont inhibiteurs de la XO). pas assurés qu’ADENURIC ne nuit pas à leurs performances. Il est recommandé d’être prudent en cas d’administration concomitante de ces deux principes actifs, et de surveiller la théophyllinémie en début de EFFETS INDESIRABLES : traitement par fébuxostat. Résumé du profil de sécurité : Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes UGT. Les des études cliniques (4 072 patients traités par au moins une dose de 10 mg médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non à 300 mg) et après commercialisation sont stéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l’élimination • des crises de goutte, du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de • des anomalies de la fonction hépatique, fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une • des diarrhées, des nausées, augmentation de l’exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 • des maux de tête, 26%). • des éruptions et Au cours des études cliniques, l’administration de naproxène ou d’autres • des œdèmes. anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère ou modérée. associée à une augmentation cliniquement significative des événements De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dont certaines indésirables. Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec étaient associées à des symptômes généraux, ont été observées après le naproxène sans qu’une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du commercialisation. naproxène ne soit nécessaire. Liste tabulée des effets indésirables : Inducteurs de la glycuronidation : Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patients métabolisme et diminuer l’efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l’uricémie traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous. est donc recommandé une à deux semaines après le début d’un traitement Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par un inducteur puissant de la glycuronidation. par ordre de sévérité décroissante. A l’inverse, l’arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des études augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat. d’extension à long terme et après commercialisation Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine : Affections hématologiques et Rare : Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la du système lymphatique Pancytopénie, thrombocytopénie colchicine ou l’indométacine sans adaptation de la dose de l’une ou l’autre Affections du système Rare des substances actives. immunitaire Réaction anaphylactique*, Aucune adaptation posologique du fébuxostat n’est nécessaire en cas hypersensibilité médicamenteuse* d’administration concomitante d’hydrochlorothiazide. Aucune adaptation posologique de la warfarine n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le fébuxostat. L’administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise Troubles endocriniens Peu fréquent par jour) et de warfarine n’a pas montré d’effet sur la pharmacocinétique de TSH sanguine augmentée la warfarine chez des sujets sains. L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pas non plus été affectés par la co-administration de fébuxostat. Affections oculaires Rare Désipramine/substrats du CYP2D6 : Vision trouble Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d’une étude chez le volontaire sain, l’administration de 120 mg Troubles du métabolisme et de Fréquent*** d’ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de la nutrition Crises de goutte 22% de l’ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d’un Peu fréquent faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. Diabète sucré, hyperlipidémie, L’administration concomitante de fébuxostat avec d’autres substrats du diminution de l’appétit, prise de CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d’adaptation de la posologie de ces poids produits. Rare Perte de poids, augmentation de l’appétit, anorexie 16 Le Médiel 2013
- 18. ADENURIC® Affections psychiatriques Peu fréquent Affections du rein et des voies Peu fréquent Diminution de la libido, insomnie urinaires Insuffisance rénale, lithiase Rare rénale, hématurie, pollakiurie, Nervosité protéinurie Rare Affections du système nerveux Fréquent Néphrite tubulo-interstitielle*, Maux de tête miction impérieuse Peu fréquent Sensations vertigineuses, Affections du système de Peu fréquent paresthésies, hémiparésie, reproduction et des seins Dysfonction érectile somnolence, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie Troubles généraux et Fréquent anomalies au site Oedème Affections auditives et du Rare d’administration Peu fréquent labyrinthe Acouphènes Fatigue, douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine Affections cardiaques Peu fréquent Rare Fibrillation auriculaire, palpitations, Soif anomalies de l’ECG Modifications des paramètres Peu fréquent Affections vasculaires Peu fréquent biologiques Augmentation de l’amylasémie, Hypertension, bouffées diminution de la numération vasomotrices, bouffées de chaleur plaquettaire, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de Affections respiratoires Peu fréquent lymphocytes, Dyspnée, bronchite, infections des augmentation de la créatininémie, voies respiratoires supérieures, diminution de l’hémoglobinémie, toux augmentation de l’urémie, augmentation de la Affections gastro-intestinales Fréquent triglycéridémie, Diarrhées**, nausées augmentation de la Peu fréquent cholestérolémie, diminution de Douleurs abdominales, distension l’hématocrite, augmentation de la abdominale, reflux gastro- lactate déshydrogénase dans le œsophagien, vomissements, sang, augmentation de la kaliémie sécheresse buccale, dyspepsie, Rare constipation, selles fréquentes, Augmentation de la glycémie, flatulences, gêne gastro- allongement du temps de intestinale céphaline activée, diminution des Rare globules rouges, augmentation Pancréatite, ulcération de la des phosphatases alcalines dans bouche le sang Affections hépatobiliaires Fréquent *Effets indésirables liés au traitement issus des données après Anomalies du bilan hépatique** commercialisation. Peu fréquent **Les résultats combinés des études de phase III ont montré des Cholélithiase diarrhées non infectieuses et des anomalies de la fonction Rare hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon Hépatite, jaunisse* concomitante par la colchicine. ***Voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques » pour Affections de la peau et du Fréquent l’incidence des crises de goutte dans les études de phase III tissu sous-cutané Éruptions (incluant éruptions de randomisées et contrôlées.. type varié rapportées avec une Description des événements indésirables spécifiques : fréquence plus faible, voir ci- De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dessous) incluant le syndrome de Stevens-Johnson et de réaction/choc Peu fréquent anaphylactique ont été observées après commercialisation Dermatite, urticaire, prurit, Le syndrome de Stevens-Johnson est caractérisé par une éruption cutanée décoloration de la peau, lésions progressive, accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses et une cutanées, pétéchie, éruption irritation oculaire. Les réactions d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être maculaire, éruption maculo- associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par papuleuse, éruption papuleuse une éruption maculo-papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou Rare exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un œdème de la face, de la Syndrome de Stevens-Johnson*, fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu’une thrombocytopénie, et angioedème*, éruption atteinte d’un organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant généralisée (grave)*, érythème, une néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et éruption exfoliative, éruption précautions d’emploi »). Les crises de goutte ont fréquemment été folliculaire, éruption vésiculaire, observées peu après le début du traitement et au cours des premiers mois. éruption pustuleuse, éruption Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. prurigineuse*, éruption Comme pour les autres hypouricémiants, une prophylaxie des crises de érythémateuse, éruption goutte est recommandée (voir rubriques « Posologie et mode morbilliforme, alopécie, d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). hyperhydrose. SURDOSAGE : Affections musculo- Peu fréquent Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. squelettiques et systémiques Arthralgie, arthrite, myalgies, Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter des douleurs musculo-squelettiques, mesures de soutien. faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : musculaire, bursite Propriétés pharmacodynamiques : Rare Groupe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la Rhabdomyolyse*, raideur synthèse d’acide urique, code ATC : M04AA03. articulaire, raideur musculo- squelettique Le Médiel 2013 17
- 19. ADENURIC® Mécanisme d’action : moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines deux études pivots de phase III. chez l’homme et résulte de la cascade hypoxanthine → xanthine → acide Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase III (résultats urique. combinés) Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de 11 diminution de l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, 10 sa constante d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat Placebo inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux Uricémie moyenne ± ESM (mg/dl) 9 concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine 8 désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou 7 Allopurinol purine nucléoside phosphorylase). 6 Efficacité cliniques et sécurité : ADENURIC 80 mg L’efficacité d’ADENURIC a été démontrée au cours de trois 5 études pivots de phase III (les deux études pivots APEX et FACT et l’étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients 4 présentant une hyperuricémie et une goutte. ADENURIC 120 Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de 3 l’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le critère principal d’efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des ADENURIC 240 2 patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) au cours des 3 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 dernières mesures mensuelles. Au cours de l’étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats Semaine ont été obtenus après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché, le BL=entrée ESM = erreur standard de la moyenne critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl à la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a été inclus dans ces études Note : (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 Étude APEX : patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/dl ont reçu 100 mg L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study 1x/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX). La dose de 240 mg a été of Febuxostat) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois en double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et supérieure à la dose maximale recommandée. allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les Etude CONFIRMS : groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour L’étude CONFIRMS est une étude de phase III, randomisée, (n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg contrôlée, d’une durée de 26 semaines dont l’objectif était d’évaluer la une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement à chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg une l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dl et une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe ADENURIC ≤ 2,0 mg/dl). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe ADENURIC 80 mg une fois par recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance. jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756). Au L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de d’ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ADENURIC 120 mg une fois par la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). jour par rapport à l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous du semaines de traitement. La proportion de patients avec une uricémie < 6 seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l) (voir tableau 2 et figure 1). mg/dl (357 µmol/l) à la dernière visite était de 45% dans le groupe fébuxostat Étude FACT : 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une allopurinol 300/200 mg. étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d’une Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux : durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisants patients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dl et ≤ 2,0 mg/dl). une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253). L'étude FACT a montré la a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a été supériorité statistiquement significative d’ADENURIC 80 mg une fois par jour atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg et d’ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’allopurinol une fois par jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0% administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le des patients inclus dans le groupe allopurinol 100 mg une fois par jour et maintien de l’uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l). dans le groupe placebo. La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pas Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’efficacité. différé de façon cliniquement significative en fonction de l’état de la fonction Tableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe (357 µmol/l) Au cours des trois dernières visites mensuelles dysfonction rénale sévère). Une analyse, définie de façon prospective dans l’étude CONFIRMS, effectuée chez les patients atteints de goutte présentant Étude ADENURIC ADENURIC Allopurinol une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a 80 mg 120 mg 1x/jour 300/100 mg montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol 1x/jour 1x/jour1 300/200 mg pour abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dl. APEX 48% * 65% *, # 22% Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dl : (28 semaines) (n=262) (n=269) (n=268) L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dl chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ce FACT 53%* 62%* 21% sous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie < 6,0 mg/dl aux 3 (52 semaines) (n=255) (n=250) (n=251) dernières visites) a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) Résultats regroupés 51%* 63%*, # 22% des patients contre 9% des patients inclus dans le groupe allopurinol 300 (n=517) (n=519) (n=519) mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo. Au cours de l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal 1 d’efficacité (uricémie < 6 mg/dl à la dernière visite) parmi ceux ayant une Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour uricémie initiale ≥ 10 mg/dl était de 27% (66/249) chez les patients traités par (n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dl) ou fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les patients traités 300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients * p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg traités par allopurinol 300/200 mg. Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la La diminution de l'uricémie sous l’effet d’ADENURIC a été rapide et crise de goutte : persistante. Une réduction de l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dl (357 Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 µmol/l) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est maintenue pendant semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat toute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution de l’uricémie 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte 18 Le Médiel 2013
- 20. ADENURIC® comparativement aux groupesfébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg Absorption : (23%) et placebo (20%). Les crises ont augmenté après la période de L’absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moins prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du temps. Entre 46% et 84%). 55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par à la semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières jour, la Cmax est respectivement d’environ 2,8 3,2 µg/ml et 5,0 5,3 µg/ml. La semaines de l’étude (semaine 24 – semaine 28) ont été observées chez 15% biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n’a pas été des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du groupe étudiée. A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou allopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo. d’une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a Etude FACT : diminué de respectivement 49% et 38% et l’ASC de 18% et 16%. Aucune Au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a l’uricémie n’a été cependant observée quand ce paramètre a été mesuré nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes (doses répétées de 80 mg). ADENURIC peut donc être pris conjointement ou fébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période de non avec une prise alimentaire. Distribution : Le volume apparent de prophylaxie de 8 semaines, l’incidence des crises a augmenté puis a distribution à l’état d’équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des graduellement diminué au cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 52). Les plasmatiques est d’environ 99,2% (principalement à l’albumine) et est crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg. (semaine 49 – semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d’environ groupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des sujets du groupe allopurinol 300 82% à 91%. mg. La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de Biotransformation : goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le groupes où l’uricémie moyenne après l’entrée dans l’étude avait été < 6,0 système enzymatique diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par mg/dl, < 5,0 mg/dl ou < 4,0 mg/dl que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés mg/dl au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés 20 – semaine 24 à semaines 49 – 52). dans le plasma chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes Au cours de l’étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient un traitement de la crise de goutte (du 1er jour au 6ème mois) étaient de principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le 31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et allopurinol. Aucune différence n’a été observée entre la proportion de 1A9. patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat 40 mg. Élimination : Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après Etudes d’extension en ouvert à long terme : administration par voie orale d’une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au Etude EXCEL (C02-021) : l’étude EXCEL était une étude 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme de d’extension de phase III, d’une durée de 3 ans, effectuée en ouvert, fébuxostat inchangé (3%), d’acyl glycuronide de la substance active (30%), multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase III d’autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l’excrétion urinaire, près (APEX ou FACT). Au total 1 086 patients ont été inclus : groupe ADENURIC de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe ADENURIC 120 mg une fois par inchangé (12%), d’acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses jour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d’autres Environ 69% des patients n’ont pas nécessité de modification de leur métabolites inconnus (7%). traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant 3 mesures d’uricémie consécutives > 6 mg/dl ont été sortis de l’étude. Les Insuffisance rénale : niveaux d’uricémie se sont maintenus au cours du temps (91% et 93% Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, respectivement des patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient la Cmax du fébuxostat n’est pas différente entre les patients présentant une une uricémie < 6 mg/dl à 36 mois). Les données recueillies pendant 3 ans insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets à ont montré une diminution de l’incidence des crises de goutte, un traitement fonction rénale normale. L’ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ pour une crise de goutte s’étant avéré nécessaire chez moins de 4% des 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale patients (plus de 96% des patients n’ont pas été traités pour une crise de sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 µg.h/ml contre 7,5 goutte) entre les 16ème et 24ème mois et entre les 30ème et 36ème mois. µg.h/ml). La Cmax et l’ASC des métabolites actifs ont été respectivement deux Respectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n’est fébuxostat 80 ou 120 mg une fois par jour ont eu une résolution complète du cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale premier tophus palpable entre la visite initiale et la dernière visite. L’étude légère à modérée. TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d’extension de phase II d’une durée de 5 ans, en ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients Insuffisance hépatique : qui avaient terminé les 4 semaines de traitement par fébuxostat en double Après administration de doses répétées de 80 mg d’ADENURIC, aveugle de l’étude de détermination de doses TMX-00-004. 116 patients ont la Cmax et l’ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des significativement différents entre les patients présentant une insuffisance patients n’ont pas nécessité d’ajustement de la posologie pour maintenir une hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child- uricémie < 6 mg/dl et 38% des patients ont nécessité une adaptation de la Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude posologie avant d’atteindre un traitement final stable. La proportion de n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique patients avec une uricémie < 6 mg/dl (357 µmol/l) à la dernière visite était sévère (classe C de Child-Pugh). supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat. Au Age : cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, aucune hépatique ont été enregistrées chez des patients (5,0%) traités par le différence significative de l’ASC du fébuxostat n’a été observée entre des fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l’allopurinol sujets âgés et des sujets sains plus jeunes. (4,2%) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Au cours des études d’extension ouvertes à long terme, une augmentation Sexe : du taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été constatée chez des patients traités au Après administration répétée d’ADENURIC par voie orale, la long cours par le fébuxostat (5,5%) et par l’allopurinol (5,8%) (voir rubrique « Cmax et l’ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l’ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux Propriétés pharmacocinétiques : sexes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire. Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques Données de sécurité précliniques : en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose- Les effets observés lors des études précliniques sont généralement dépendante à la suite de l’administration de doses uniques et répétées de 10 survenus à des expositions supérieures à l’exposition maximale chez à 120 mg. L’ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des l’homme. doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité : n’a été observée lors de l’administration de 10 à 240 mg toutes les 24 Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative heures. La demi-vie terminale d’élimination apparente moyenne du des tumeurs de la vessie (papillomes et carcinomes à cellules fébuxostat (t1/2) est d’environ 5 à 8 heures. Des analyses transitionnelles) n’a été observée qu’en association à des calculs de xanthine pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’exposition chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été humaine). Aucune augmentation significative d’un autre type de tumeur n'a traités par ADENURIC 40 à 240 mg une fois par jour. En règle générale, les été observée chez la souris et le rat male ou femelle. paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont Ces observations sont considérées comme une conséquence d’une été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces composition de l’urine et d’un métabolisme des purines spécifiques à derniers sont représentatifs pour l’évaluation pharmacocinétique/ l’espèce et comme dépourvues de signification en clinique. Une batterie pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte. standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effet génotoxique biologiquement pertinent du fébuxostat. Le fébuxostat à des doses orales Le Médiel 2013 19
- 21. ALTEIS® allant jusqu’à 48mg/jour n’a montré aucun effet sur la fertilité et la capacité Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la de reproduction chez le rat male ou femelle. Aucun signe d’altération de la posologie d'olmésartan médoxomil peut être augmentée à 40 mg par jour en fertilité, d’effet tératogène ou d’effet délétère sur le foetus lié au fébuxostat 1 prise ou l'association à de l'hydrochlorothiazide (diurétique) peut être n’a été observé. Une toxicité maternelle à été observée aux doses élevées, envisagée. accompagnée d'une réduction de l’indice de sevrage et du développement L'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil apparaît dans les 2 des petits chez le rat à une exposition d’environ 4,3 fois celle observée chez semaines suivant l'instauration du traitement et atteint son maximum après 8 l’homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate gestante à une semaines environ. En tenir compte lors de l'adaptation posologique de exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la chaque patient. lapine gestante à une exposition d’environ 13 fois celle-ci n’ont révélé aucun Pour favoriser l'observance au traitement, il est recommandé de prendre effet tératogène. ALTEIS chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas. DONNEES PHARMACEUTIQUES Sujets âgés Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique n'est Durée de conservation : nécessaire chez les sujets âgés (voir ci-dessous pour les adaptations 3 ans. posologiques en cas d'insuffisance rénale). Si une augmentation jusqu'à la Précautions particulières de conservation : posologie maximale de 40 mg par jour s'avère nécessaire, la pression Pas de précautions particulières de conservation. artérielle doit être étroitement surveillée. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquette transparente (Aclar/PVC/Aluminium) de 14 comprimés. Insuffisance rénale ADENURIC 80 mg et ADENURIC 120 mg sont présentés en boîtes de 14, Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés. (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. maximale d'olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, compte Précautions particulières d’élimination : tenu de l'expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de Pas d'exigences particulières. patients. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la ADENURIC 80 mg : EU/1/08/447/001, CIP 3400938572445 créatinine < 20 ml/min), l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée (B/28) (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « ADENURIC 120 mg : EU/1/08/447/003, CIP 3400938572506 Propriétés pharmacocinétiques »). (B/28). Insuffisance hépatique Liste I. Remboursement Sec. Soc. 65% et agrément Coll. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients Prix : 37,66€. ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée L’AUTORISATION : d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologie Date de première autorisation : 21 avril 2008. maximale ne doit pas dépasser 20 mg par jour en 1 prise. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est 24/10/2012 V1A. recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par des TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. MENARINI INTERNATIONAL Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les Operations Luxembourg S.A. patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi elle est déconseillée 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, dans cette population (voir rubriques « Mises en garde spéciales et Luxembourg. précautions d'emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). EXPLOITANT : L'olmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une MENARINI FRANCE – obstruction biliaire (voir rubrique « Contre-indications »). 1/7, rue du Jura - SILIC 528 – Enfants et adolescents 94633 Rungis Cedex En raison d'un manque de données d'efficacité et de tolérance, ALTEIS ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ALTEIS® ans. Olmésartan Médoxomil CONTRE-INDICATIONS Comprimé pelliculé de 10, 20, 40 mg Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé « Liste des excipients ») ; 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir Casher pour pâque rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Grossesse et allaitement ») ; Obstruction biliaire (voir rubrique « Propriétés COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp pelli pharmacocinétiques »). ALTEIS 10 mg MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Olmésartan médoxomil 10,00 mg Hypovolémie ALTEIS 20 mg Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une Olmésartan médoxomil 20,00 mg déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime ALTEIS 40 mg hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être Olmésartan médoxomil 40,00 mg corrigées avant toute administration d'olmésartan médoxomil. Liste des excipients Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- monohydraté, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible aldostérone substitution, stéarate de magnésium. Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale Pelliculage: dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose. dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine- angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous- FORME PHARMACEUTIQUE : jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d'autres •ALTEIS 10 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension « C13 » sur l’une des faces aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance •ALTEIS 20 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un rénale aiguë. La survenue de tels effets ne peut être exclue avec les « C14 » sur l’une des faces antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. •ALTEIS 40 mg : comprimé pelliculé blanc, ovale, marqué d’un « C15 » sur l’une des faces. Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance DONNEES CLINIQUES : rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités Indications thérapeutiques : par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine- Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. aldostérone. Posologie et mode d’administration : Insuffisance rénale et transplantation rénale Boîtes de 30 : CTJ : 0,42 € à 0,67 €. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale Boîtes de 90 : CTJ : 0,39 € à 0,63 €. traités par l'olmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie et Adultes de la créatininémie est recommandé. L'utilisation d'olmésartan médoxomil La posologie initiale d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère jour en 1 prise. (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques « Posologie et mode Chez les patients insuffisamment contrôlés à cette dose, la posologie d’administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Aucune donnée d'olmésartan médoxomil peut être augmentée à la posologie optimale de 20 n'est disponible concernant l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les mg par jour en 1 prise. 20 Le Médiel 2013
- 22. ALTEIS® patients ayant euune transplantation rénale récente ou chez les patients l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou ml/min). d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie Insuffisance hépatique (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») et est Il n'y a pas d'expérience chez les patients ayant une insuffisance donc déconseillée. hépatique sévère, aussi, l'utilisation d'olmésartan médoxomil est déconseillée dans cette population (voir rubrique « Posologie et mode Autres antihypertenseurs d’administration » pour les adaptations posologiques chez les patients ayant L'effet antihypertenseur de l'olmésartan médoxomil peut être une insuffisance hépatique légère à modérée). majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. Hyperkaliémie Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine- Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses > 3 angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Le risque, qui g/jour et les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de peut être fatal, est augmenté chez les patients âgés, les patients atteints l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration d'insuffisance rénale et les patients diabétiques, les patients traités de façon glomérulaire, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Une concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter les taux surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation plasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des correcte du patient sont recommandées. Cette association peut également événements intercurrents. diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur le l'angiotensine II et donc en partie leur efficacité. système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être Autres médicaments évalué et d'autres alternatives considérées. Les principaux facteurs de risque Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été à considérer pour l'hyperkaliémie sont: le diabète, l'insuffisance rénale, l'âge observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de (> 70 ans), l'association avec un ou plusieurs médicaments agissant sur le magnésium). L'administration concomitante de warfarine ou de digoxine n'a système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'olmésartan. supplémentation potassique. Certains médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments sont susceptibles d'entraîner une Effets de l'olmésartan médoxomil sur les autres médicaments hyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiques épargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion), Lithium antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS (anti-inflammatoires Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime, les concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une l'angiotensine et les antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation l'utilisation concomitante de l'olmésartan médoxomil et du lithium est de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions exemple lors d'épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors d'emploi »). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte d'une ischémie aiguë d'un membre, d'une rhabdomyolyse, d'un traumatisme de la lithiémie est recommandée. étendu). Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les Autres interactions patients à risque. Des études cliniques spécifiques ont été réalisées chez les Lithium volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, l'hydroxyde d'aluminium et Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de de magnésium, l'hydrochlorothiazide et la pravastatine. l'angiotensine ll, l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée ; aucun effet «interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). significatif de I'olmésartan médoxomil n'a été observé sur la Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou de la obstructive digoxine. Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière. 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Hyperaldostéronisme primaire De ce fait, aucune étude d'interaction in vivo avec les inhibiteurs et Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450 n'a été réalisée. répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les inhibition du système rénine-angiotensine. médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci- L'utilisation d'olmésartan médoxomil est donc déconseillée chez ces patients. dessus, n'est attendue. Différences ethniques GROSSESSE ET ALLAITEMENT Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil peut être Grossesse légèrement plus faible chez les patients de race noire, probablement en L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises en population. garde spéciales et précautions d'emploi »). L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il est contre- indiquée aux 2ème et 3ème Grossesse trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI ne doivent en garde spéciales et précautions d'emploi »). pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il ne soit considéré comme malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament de malformations congénitales ne peut être exclue. ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque traitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et « similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le Grossesse et allaitement »). traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement Autres précautions antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints pendant la grossesse. d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la Ce médicament contient du lactose et est contre-indiqué en cas de grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et galactose ou de déficit en lactase. une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé D'INTERACTIONS de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chez la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être l'adulte. surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et Effets d'autres médicaments sur l'olmésartan médoxomil précautions d'emploi »). + Potassium et diurétiques épargneurs de potassium Comme avec les autres médicaments modifiant le système rénine-angiotensine, Le Médiel 2013 21
- 23. ALTEIS® Allaitement Paramètres biologiques L'olmésartan est excrété dans le lait de rates allaitantes ; mais Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'incidence l'excrétion dans le lait maternel n'est pas connue. En raison de l'absence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de l'augmentation de la d'information disponible sur l'utilisation d'ALTEIS au cours de l'allaitement, créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure ALTEIS est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant sous olmésartan médoxomil que sous placebo. un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le Les effets indésirables touchant les paramètres biologiques observés au nouveau-né ou le prématuré. cours des essais cliniques réalisés avec l'olmésartan médoxomil (incluant les EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A essais sans groupe placebo), indépendamment de la causalité ou de UTILISER DES MACHINES l'incidence de ces effets par rapport au placebo, incluaient : Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Troubles du métabolisme et de la nutrition n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de conduite de véhicules et Fréquents : élévation de la créatine phosphokinase, d'utilisation de machines, il devra être tenu compte de la survenue hypertriglycéridémie, hyperuricémie occasionnelle d'étourdissements ou de fatigue. Rare : hyperkaliémie Affections du foie et des voies biliaires EFFETS INDESIRABLES Fréquent : élévation des enzymes hépatiques Expérience après commercialisation Informations supplémentaires pour les populations particulières Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de Chez les sujets âgés, la fréquence de l'hypotension est l'expérience après commercialisation. Ils sont classés par système d'organes légèrement augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ». et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare SURDOSAGE (<1/10000) incluant les cas isolés. L'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet le plus probable lié au surdosage est l'hypotension. Très rare : En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un traitement Affections hématologiques et du système lymphatique : symptomatique sera administré. Thrombocytopénie ; Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan par Troubles du métabolisme et de la nutrition : dialyse. Hyperkaliémie ; Affections du système nerveux : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Étourdissements, céphalées ; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Propriétés pharmacodynamiques Toux ; Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'angiotensine II, code Affections gastro-intestinales : ATC : C09CA08 Douleurs abdominales, nausées, vomissements ; L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs Affections de la peau et du tissu sous-cutané : de l'angiotensine lI (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de Prurit, exanthème, rash cutané l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de Manifestations allergiques telles qu'œdème angioneurotique, l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. dermatite allergique, œdème de la face et urticaire ; L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une Affections musculo-squelettiques et systémiques : augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations Crampes musculaires, myalgies ; d'angiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatique Affections du rein et des voies urinaires : d'aldostérone. L'angiotensine Il est la principale hormone vasoactive du Insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale (voir aussi système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la Investigations) ; physiopathologie de l'hypertension en agissant au niveau des récepteurs de Troubles généraux et anomalies au site d'administration : type 1 (AT1). États asthéniques tels qu'asthénie, fatigue, léthargie, malaise Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une Investigations : diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Résultats anormaux de la fonction rénale tels qu'une Aucune hypotension liée à le première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors augmentation de la créatininémie et de l'urémie, de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du Augmentation des enzymes hépatiques. traitement n'ont été observés. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne comportant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il. Une une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. relation de causalité n'a cependant pas été établie. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Essais cliniques Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle Les essais cliniques réalisés en monothérapie, en double aveugle, est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse versus placebo, ont montré que l'incidence totale des effets indésirables était significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de de 42,4% sous olmésartan médoxomil et 40,9% sous placebo. traitement. Dans ces essais, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au En association avec l'hydrochlorothiazide, un effet additif sur la diminution de traitement était des étourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et la pression artérielle est observé ; cette administration concomitante étant 0,9% sous placebo). Le pourcentage d'arrêts de traitement pour effets bien tolérée. L'effet de l'olmésartan sur la mortalité et la morbidité n'est pas indésirables lors d'un traitement au long cours (2 ans) était de 3,7% chez les encore connu. patients traités par 10 à 20 mg/jour d'olmésartan médoxomil en 1 prise. Propriétés pharmacocinétiques Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques avec l'olmésartan médoxomil versus substance de référence ou Absorption et distribution placebo, indépendamment de la causalité ou de l'incidence de ces effets par L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. rapport au placebo. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan Ils sont listés ci-dessous, classés par système d'organe et par ordre de médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse fréquence, selon les mêmes critères que précédemment : intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Affections du système nerveux central Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son Fréquents : étourdissements résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La Peu fréquents : vertiges biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%. Affections du système cardiovasculaire La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est Rare : hypotension atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie Peu fréquent : angine de poitrine orale. Affections du système respiratoire Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique Fréquents : bronchite, toux, pharyngite, rhinite d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose Affections gastro-intestinales jusqu'à 80 mg. L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de Fréquents : douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastro- l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors entérite, nausées des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement Affections de la peau et du tissu sous-cutané significative la pharmacocinétique de l'olmésartan. L'olmésartan se fixe Peu fréquent : rash fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité Affections musculo-squelettiques clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres Fréquents : arthrite, douleurs dorsales, douleurs osseuses médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés Affections des voies urinaires simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction Fréquents : hématurie, infection des voies urinaires cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La Troubles généraux et anomalies au site d'administration fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après Fréquents : douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est œdèmes périphériques, douleurs faible (16-29 I). 22 Le Médiel 2013
- 24. ALTEISDUO® Métabolisme et élimination ont été observées en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Comme les La clairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). la rate gestante ; cependant, aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé. Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué DONNEES PHARMACEUTIQUES 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les Incompatibilités selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être Sans objet. calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) Durée de conservation et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut 3 ans. être attribuée à l'olmésartan. Précautions particulières de conservation Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de Pas de précautions particulières de conservation. l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée Nature et contenu de l'emballage extérieur par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettes obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique « Contre- thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). indications »). Après administration orale répétée, la demi-vie d'élimination 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dès les thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 I/h et est Précautions particulières d'élimination et de manipulation indépendante de la dose. Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la Pharmacocinétique dans des populations particulières réglementation en vigueur. Sujets âgés NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la Boîtes de 30 cp courbe (AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et •ALTEIS 10mg : 372 066-3 de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus •ALTEIS 20mg : 372 070-0 jeunes. Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution •ALTEIS 40mg : 372 074-6. moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. Boîtes de 90 cp •ALTEIS 10mg : 372 069-2 Insuffisance rénale •ALTEIS 20mg : 372 072-3 Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC à l'état d'équilibre est •ALTEIS 40mg : 372 076-9. augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires L'AUTORISATION sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en 29 octobre 2003/07 janvier 2009 garde spéciales et précautions d'emploi »). DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Insuffisance hépatique 10/09/2012 V1A Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les Médicament soumis à prescription médicale. patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux PRIX : heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est Boîtes de 30 cp respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les •ALTEIS 10mg : 12,58 € patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une •ALTEIS 20mg : 19,72 € insuffisance hépatique modérée. •ALTEIS 40mg : 20,04 €. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance Boîtes de 90 cp hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée •ALTEIS 10mg : 35,43 € de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax •ALTEIS 20mg : 55,57 € de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les •ALTEIS 40mg : 56,45 €. volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL d'emploi »). OPERATIONS Luxembourg 1 AVENUE DE LA GARE 1611LUXEMBOURG DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE LUXEMBOURG Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les MENARINI France antagonistes des récepteurs AT1 et des IEC : 1/7, rue du Jura • augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinine (du fait Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. dues au blocage des récepteurs AT1) ; • diminution de la masse cardiaque ; ALTEISDUO® • diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, Olmésartan Médoxomil Hydrochlorothiazide hémoglobine, hématocrite) ; Comprimé pelliculé 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg • signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices Comprimé pelliculé 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil, sont également survenus au cours des essais précliniques avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les IEC COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p 1 comp pellic et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de ALTEISDUO20 mg/12,5 mg sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activité rénine plasmatique Olmésartan médoxomil 20,00 mg et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont Hydrochlorothiazide 12,50 mg été observées. Lactose monohydraté 233,90 mg Ces modifications, caractéristiques d'un effet de classe des IEC et des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoir d'incidence ALTEISDUO 20 mg/25 mg clinique. Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des Olmésartan médoxomil 20,00 mg cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan médoxomil augmente l'incidence des cassures chromosomiques. Hydrochlorothiazide 25 mg Aucun effet significatif n'a été observé in vivo à des doses orales très Lactose monohydraté 233,90 mg élevées allant jusqu'à 2000 mg/kg d'olmésartan médoxomil. Les données de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg génotoxicité suggèrent que l'olmésartan n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique. Olmésartan médoxomil 40,00 mg Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat (étude de 2 Hydrochlorothiazide 12,50 mg ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques). Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de Lactose monohydraté 233,90 mg signe de tératogénicité. ALTEISDUO40 mg/25 mg Comme les autres antagonistes de l'angiotensine Il, une diminution de la Olmésartan médoxomil 40,00 mg survie de la descendance ainsi qu'une dilatation de la cavité pyélique du rein Le Médiel 2013 23
- 25. ALTEISDUO® Hydrochlorothiazide 25 mg Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la Lactose monohydraté 221,40, mg posologie maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par Liste des excipients Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plus monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, forts dosages dans ce groupe de patients, et une surveillance hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium. périodique est recommandée. Par conséquent, ALTEISDUO 40 Pelliculage : talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg est contre-indiqué à tous les stades (E172), oxyde de fer rouge (E172). de l’insuffisance rénale (voir rubriques «Contre-indications», FORME PHARMACEUTIQUE : «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg Insuffisance hépatique Comprimé pelliculé, jaune-rougeâtre, rond, marqué d'un «C22» ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sur l'une des faces. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à • ALTEISDUO 20 mg/25 mg modérée, ALTEISDUO doit être utilisé avec prudence (voir Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé, rose, rond, marqué d'un rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » et «C24» sur l'une des faces. « Propriétés pharmacocinétiques »). • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg Comprimé pelliculé, jaune Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la rougeâtre, ovale, marqué d’un « C23 » sur l’une des faces. posologie initiale recommandée d'olmésartan médoxomil est de • ALTEISDUO 40 mg/25 mg Comprimé pelliculé, rose, ovale, 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas marqué d’un « C25 » sur l’une des faces. dépasser 20 mg en une prise par jour. DONNEES CLINIQUES Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques Indications thérapeutiques traités par des diurétiques et/ou par d'autres antihypertenseurs. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de l'olmésartan médoxomil ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-indications» adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment et «Propriétés pharmacocinétiques»), une cholestase ou une contrôlée par olmésartan médoxomil seul. obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, ALTEISDUO est une association fixe indiquée chez des patients ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment avec prudence (voir rubriques «Mises en garde spéciales et contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques»). Posologie et mode d’administration Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. CTJ : 0,66 € en boîte de 30 cp et 0,62 € en boîte de 90 cp. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de CTJ : 0,67 € en boîte de 30 cp et 0,63 € en boîte de 90 cp. 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas Adultes dépasser 20 mg en une prise par jour. Il n’y a pas d’expérience de ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une ALTEISDUO ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ALTEISDUO 40 doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n'est pas mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ne doivent pas être utilisés chez les suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil seul. patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir ALTEISDUO sera administré en une prise par jour, au cours ou en dehors rubriques«Contre-indications»et«Propriétés des repas. Le passage d'une monothérapie par 20 mg d'olmésartan pharmacocinétiques»), de même que chez ceux ayant une médoxomil à cette association fixe peut être envisagé en fonction de la cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre- situation clinique, en tenant compte du fait que l'action antihypertensive de indications»). l'olmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de Population pédiatrique traitement environ (voir rubrique «Propriétés pharmacodynamiques »). La sécurité et l’efficacité d’ALTEISDUO chez les enfants et les L'adaptation progressive des doses de chaque composant pris adolescents de moins de 18 ans n‘ont pas été établies. Aucune donnée n’est individuellement est recommandée : ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg peut être disponible. administré chez des patients dont la pression artérielle n'est pas Mode d’administration suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil en monothérapie à la Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de dose optimale de 20 mg, ALTEISDUO 20 mg/25 mg peut être administré liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée doit être pris au même moment chaque jour. par l'olmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg. CONTRE-INDICATIONS ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg La posologie recommandée de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg ALTEISDUO 40 mg/25 mg est d’un comprimé par jour. ALTEISDUO 40 • Hypersensibilité à l'une des substances actives, à l'un des mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle excipients (voir rubrique «Liste des excipients») ou à d'autres n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d’olmésartan médoxomil seul. substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant ALTEISDUO 40 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la une substance dérivée des sulfamides) ; pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association fixe • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg. Pour des raisons de commodité, les patients • Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et qui prennent de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide hyperuricémie symptomatique ; séparément sous forme de comprimés peuvent prendre à la place le dosage • Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des de ALTEISDUO correspondant aux mêmes doses de ces deux composants. voies biliaires ; ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg peut être pris au cours ou en • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises dehors des repas. en garde spéciales et précautions d'emploi » et « Grossesse et Sujets âgés (65 ans et plus) allaitement »). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg âgés. • Hypersensibilité à l’une des substances actives, à l’un des ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg excipients (voir rubrique « Liste des excipients ») ou à d’autres La pression artérielle doit être étroitement surveillée. substances dérivées des sulfamides (l’hydrochlorothiazide étant Insuffisance rénale une substance dérivée des sulfamides) ; ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg • Insuffisance rénale (voir rubriques «Mises en garde spéciales et Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée précautions d’emploi» et «Propriétés pharmacocinétiques») ; (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une • Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée hyperuricémie symptomatique ; (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions • Insuffisance hépatique modérée à sévère, cholestase et d’emploi »). ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Propriétés ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < pharmacocinétiques») ; 30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»). • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques «Mises ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg en garde spéciales et précautions d’emploi» et «Grossesse et ALTEISDUO est contre-indiqué chez les patients ayant une allaitement»). insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). 24 Le Médiel 2013
- 26. ALTEISDUO® MISES EN GARDESPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique Hypovolémie obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière. Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une Hyperaldostéronisme primaire déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par corrigées avant toute administration de ALTEISDUO. inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de ALTEISDUO est donc déconseillée chez ces patients. Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone Effets métaboliques ou endocriniens Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine- au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous- « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent. médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certains rénale aiguë. patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte. Hypertension rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance Déséquilibre hydro-électrolytique rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Les dérivés par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine- thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un aldostérone. déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces Insuffisance rénale et transplantation rénale déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), (voir une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro- rubrique «Contre-indications»). Aucune adaptation posologique n'est intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique «Effets nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée indésirables»). (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Cependant, chez Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une ces patients, ALTEISDUO doit être administré avec prudence et un contrôle cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport périodique de la kaliémie, de la créatininémie et de l'uricémie est oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière recommandé. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un concomitante par des corticostéroïdes ou de I'ACTH (voir rubrique diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). rénale. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, il est nécessaire de Inversement, l'activité antagoniste de l'olmésartan médoxomil sur les réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique. récepteurs de l'angiotensine lI (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, en Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ALTEISDUO chez particulier en cas d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de les patients ayant eu une transplantation rénale récente. diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie est ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg recommandée. La prudence est de rigueur en cas d'association de ALTEISDUO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une ALTEISDUO à des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez les potassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi qu'à patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximale sérique (par exemple l'héparine) (voir rubrique « Interactions avec d'autres d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Cependant, médicaments et autres formes d'interactions »). Aucune donnée n'indique chez ces patients, ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg doivent être que l'olmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie administrés avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de la induite par les diurétiques. L'hypochlorémie est en général légère et ne créatininémie et de l’uricémie est recommandé. Une hyperazotémie, nécessite habituellement pas de traitement spécifique. associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence progressive s’installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'une traitement et de considérer l’arrêt du diurétique. Par conséquent, hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués à tous les traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant stades de l’insuffisance rénale (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune d'explorer la fonction parathyroïdienne. Les dérivés thiazidiques peuvent donnée n’est disponible concernant l’utilisation de ALTEISDUO chez des augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une patients ayant eu une transplantation rénale récente. hypomagnésémie. Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les Insuffisance hépatique patients présentant des oedèmes en période de chaleur. ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Lithium Il n'y a actuellement pas d'expérience de l'utilisation de Comme avec les autres médicaments associant des antagonistes l'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique des récepteurs de l'angiotensine Il et des dérivés thiazidiques, l'association sévère. De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d’ALTEISDUO au lithium est déconseillée (voir rubrique « Interactions avec d'un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte Différences ethniques hépatique progressive. Aussi, une attention devra être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg « Posologie et mode d'administration »). ALTEISDUO est contre-indiqué Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et diminution de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil une obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et « Propriétés peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, pharmacocinétiques »). probablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Il n’y a actuellement pas d’expérience de l’utilisation de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique Comme avec toutes les autres spécialités contenant un sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, la diminution de la maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg. De plus, des déséquilibres pression artérielle sous ALTEISDUO peut être légèrement plus hydro-électrolytiques mineurs au cours d’un traitement par des dérivés faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une prévalence plus élevée d’un taux de rénine bas dans cette insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, population. ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués chez les Test antidopage patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une cholestase Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif et une obstruction biliaire (voir rubriques «Contre-indications» et «Propriétés pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles pharmacocinétiques»). Une attention devra être portée aux patients ayant antidopage. une insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Posologie et mode d’administration»). Grossesse Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine lI ne doivent pas être Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par obstructive Le Médiel 2013 25
- 27. ALTEISDUO® antagonistes des récepteursde l'angiotensine Il ne soit considéré comme En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une ALTEISDUO, une surveillance de la kaliémie est recommandée. grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament Informations supplémentaires ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un magnésium). L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les traitement alternatif sera débuté (voir rubriques « Contre-indications » et propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou « Grossesse et allaitement »). sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. L'association Autres précautions d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg sujets sains. In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs Dans les cas d'athérosclérose, chez les patients atteints d'une cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet cérébrovasculaire, il y a toujours un risque qu'une diminution trop importante inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction de la pression artérielle puisse entraîner un infarctus du myocarde ou un clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par accident vasculaire cérébral. Des réactions d'hypersensibilité à les enzymes du cytochrome P450, citée ci-dessus, n'est attendue. l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide également chez les patients n'ayant pas ce type d'antécédents. Une Association déconseillée exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été + Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques Ce médicament due à l'hydrochlorothiazide (voir rubrique «Mises en garde spéciales et contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients précautions d'emploi») peut être potentialisée par l'administration présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, héréditaires rares). les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Comme avec tout G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque donc déconseillées. ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution Associations faisant l'objet de précautions d'emploi trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions + Sels de calcium En réduisant l'élimination du calcium, les d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le d'asthme bronchique, mais également chez les patients n'ayant pas ce type taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des d'antécédents. Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux résultats. disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques. Ce + Cholestyramine et autres résines de type colestipol médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de échangeuses d'anions. Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose + Digitaliques L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par (maladies héréditaires rares). les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES + Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie D'INTERACTIONS Une surveillance régulière de la kaliémie et de I'ECG est recommandée en Interactions potentielles liées à la fois à l'olmésartan médoxomil et cas d'association de ALTEISDUO à des médicaments affectés par les l'hydrochlorothiazide déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques) et Association déconseillée les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de ventriculaires) : antiarythmiques de classe la (par exemple quinidine, l'angiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe Ill (par exemple l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antipsychotiques (par dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, être majoré. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ALTEISDUO et du cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, lithium est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde spéciales et halopéridol, dropéridol), autres médicaments (par exemple bépridil, précautions d'emploi»). Si cette association s'avère nécessaire, une cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, surveillance stricte de la lithiémie est recommandée. pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV). + Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) Associations faisant l'objet de précautions d'emploi L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par + Baclofène Majoration possible de l'effet antihypertenseur. l'hydrochlorothiazide. + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS (c'est- + Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les bipéridène) Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux thiazidiques et des antagonistes de l'angiotensine II. Chez certains patients de vidange gastrique. dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou + Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) Un âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes des traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un récepteurs de l'angiotensine Il et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association + Metformine La metformine doit être utilisée avec précaution en devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide. de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association + Bêtabloquants et diazoxide L'effet hyperglycémiant des thérapeutique, puis périodiquement. bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés Associations à prendre en compte thiazidiques. + Amifostine Majoration possible de l'effet antihypertenseur. + Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) L'effet + Autres agents antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de des amines vasopressives peut être diminué. ALTEISDUO peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres + Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte antihypertenseurs. (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) L'hydrochlorothiazide + Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la Majoration possible de l'hypotension orthostatique. Interactions potentielles posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en liées à l'olmésartan médoxomil particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le Association déconseillée risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol. + Médicaments modifiant la kaliémie Comme avec les autres + Amantadine Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le médicaments modifiant le système rénine-angiotensine, l'administration risque d'effets indésirables liés à l'amantadine. concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments + Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres méthotrexate) Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs. exemple l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de + Salicylés L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux- ci sont utilisés à «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). fortes doses. 26 Le Médiel 2013
- 28. ALTEISDUO® + Méthyldopa Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été Au cours d'essais cliniques incluant 1155 patients traités par l'association rapportés lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa. olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg + Ciclosporine Un traitement associant la ciclosporine peut ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte. jusqu'à 21 mois, la fréquence totale des effets indésirables retrouvés pour + Tétracyclines Un traitement associant tétracyclines et dérivés cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de thiazidiques augmente le risque d'hyperurémie induite par les tétracyclines. Il traitement pour effet indésirable sous traitement olmésartan est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline. médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la GROSSESSE ET ALLAITEMENT fréquence des effets indésirables sous traitement corrélée à l'âge (< 65 ans Grossesse vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, n'est pas apparue, bien que la fréquence En raison des effets sur la grossesse des composants de cette de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients association pris individuellement, l'utilisation de ALTEISDUO est âgés de 75 ans ou plus. déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). L'utilisation de ALTEISDUO est contre- ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg : indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir rubriques Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont • des maux de tête (2,9%), Olmésartan médoxomil L'utilisation des antagonistes des récepteurs de • des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%). l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir L’hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l’origine rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). des troubles électrolytiques (voir rubrique « Mises en garde spéciales et L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est précautions d’emploi »). contre-indiquée aux 2ème et 3eme trimestres de la grossesse (voir La tolérance de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été évaluée rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et dans des essais cliniques chez 3709 patients recevant de l’olmésartan précautions d'emploi»). médoxomil en association avec l’hydrochlorothiazide. Les autres effets Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de indésirables rapportés avec l’association fixe d’olmésartan médoxomil et malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne d’hydrochlorothiazide aux dosages plus faibles de 20 mg/12,5 mg et 20 permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque mg/25 mg peuvent être des effets indésirables potentiels avec ALTEISDUO de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg. épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAII ALTEISDUO au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des Les effets indésirables observés sous ALTEISDUO dans les essais cliniques, IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui notifications spontanées sont résumées ci-dessous, de même que les effets envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas l’hydrochlorothiazide, compte tenu des profils de sécurité connus de ces de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté substances. Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. par ordre de fréquence les effets indésirables : Très fréquent (≥ 1/10) ; L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3eme trimestres de la Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), Rare (≥1/10000 grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la à <1/1000), Très rare (<1/10000). fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, Association olmésartan médoxomil/Hydrochlorothiazide : hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas Troubles du métabolisme et de la nutrition : d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé Peu fréquent : Hypercholesterolémie, Hypertriglycéridémie, de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de Hyperuricémie. la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être Affections du système nerveux : surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir Rare : Troubles de la conscience (tel que la perte de conscience). rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde spéciales et précautions Peu fréquent : Sensations vertigineuses posturales, somnolence, d'emploi»). Hydrochlorothiazide syncope. Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la Fréquent : Sensations vertigineuses / Etourdissement, maux de grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les tête. études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la Affections de l’oreille et du labyrinthe : barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique Peu fréquent : Vertiges. de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème Affections cardiaques : trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et Peu fréquent : Palpitations. entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas Affections vasculaires : être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique. la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la Peu fréquent : Toux. maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter Affections gastro-intestinales : l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les Peu fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, rares cas où aucun autre traitement n'est possible. nausées, vomissements. Allaitement Affections de la peau et du tissu sous cutané : ALTEISDUO Rare : Œdème angioneurotique, urticaire. Olmésartan médoxomil Peu fréquent : Eczéma, rash. En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de Affections musculo-squelettiques et systémiques : ALTEISDUO au cours de l’allaitement, ALTEISDUO est déconseillé. Il est Peu fréquent : Arthralgie, douleurs dorsales, spasmes préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi musculaires, myalgies, douleurs au niveau des extrêmités. pendant l’allaitement particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré Affections du rein et des voies urinaires : . Hydrochlorothiazide Rare : Insuffisance rénale aiguë. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible Peu fréquent : Hématurie. quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse Affections des organes de reproduction et du sein : intense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de ALTEISDUO au cours Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile. de l’allaitement est déconseillée. Si ALTEISDUO est utilisé au cours de Troubles généraux et anomalies au site d’administration : l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible. Rare : Malaise. Peu fréquent : Faiblesse. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Fréquent : Asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, œdème UTILISER DES MACHINES périphérique. ALTEISDUO peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude Investigations : à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de Rare : diminution de l’hématocrite, diminution du taux survenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du d’hémoglobine, augmentation du taux d’azote sanguin, traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir, doit être augmentation du taux d’acide urique sanguin. prise en compte. Peu fréquent : Augmentation de l’ALAT, augmentation de l’ASAT, hypercalcémie, hypercréatininémie, hyperglycémie, EFFETS INDESIRABLES hyperlipidémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, augmentation du ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg taux d’urée sanguin, augmentation des gamma-GT. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par ALTEISDUO sont • des maux de tête (2,9%), • des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%). Le Médiel 2013 27
- 29. ALTEISDUO® Olmésartan médoxomil : Affections hépatobiliaires : Rare : Cholécystite aiguë, jaunisse (ictère cholestatique Affections hématologiques et du système lymphatique : intrahépatique). Peu fréquent : Thrombocytopénie. Affections de la peau et du tissu sous cutané : Affection du système immunitaire : Rare : Réactions anaphylactiques cutanées, réactions de type Peu fréquent : Réactions anaphylactiques. lupus érythémateux, réactivation d’un lupus érythémateux cutané, Troubles du métabolisme et de la nutrition : nécrose toxique épidermique. Rare : Hyperkaliémie. Peu fréquent : Erythème, réactions de photosensibilité, prurit, Fréquent : Hypertriglycéridémie, Hyperuricémie. purpura, rash, urticaire. Affections du système nerveux : Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : Sensations vertigineuses / Etourdissement, maux de Rare : Faiblesse musculaire, parésies. tête. Affections du rein et des voies urinaires : Affections de l’oreille et du labyrinthe : Rare : Néphrite interstitielle, anomalies de la fonction rénale. Peu fréquent : Vertiges. Affections des organes de reproduction et du sein : Affections cardiaques : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile. Peu fréquent : Angine de poitrine. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Affections vasculaires : Rare : Fièvre. Rare : Hypotension. Investigations : Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Fréquent : Hypercréatininémie, augmentation du taux d’urée Fréquent : Bronchite, toux, pharyngite, rhinite. sanguin. Affections gastro-intestinales : Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations Peu fréquent : Vomissements. comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastroentérite, nausées. SURDOSAGE Affections de la peau et du tissu sous cutané : Aucune information spécifique n'est disponible sur les effets ou le traitement Rare : Œdème angioneurotique. d'un surdosage avec ALTEISDUO. Peu fréquent : Dermatites allergiques, exanthème, prurit, rash, Le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera urticaire. administré. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l'ingestion et Affections musculo-squelettiques et systémiques : de la sévérité des symptômes. Rare : Spasmes musculaires. Les mesures suivantes sont suggérées : induction de vomissements et /ou Peu fréquent : Myalgies. lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du Fréquent : Arthrite, douleurs dorsales, douleur osseuse. surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être Affections du rein et des voies urinaires : fréquemment contrôlés. Rare : Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un Fréquent : Hématurie, infection des voies urinaires. remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement. Les Troubles généraux et anomalies au site d’administration : manifestations cliniques les plus probables liées au surdosage en Rare : Léthargie. olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie. Une Peu fréquent : Asthénie, œdème de la face, malaise. bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide Fréquent : Douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une douleurs, œdème périphérique. déshydratation par diurèse excessive. Investigations : Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les Rare : Hypercréatininémie. nausées et la somnolence. Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver augmentation du taux d’urée sanguin, augmentation des enzymes les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de hépatiques. digitaliques et d'antiarythmiques. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse. Hydrochlorothiazide : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Infections et infestations : Rare : Sialadénite. Propriétés pharmacodynamiques Affections hématologiques et du système lymphatique : Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine Il et Rare : Anémie aplasique, aplasie médullaire, anémie hémolytique, diurétiques, code ATC : C09DA08. leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie. Affection du système immunitaire : Mécanisme d’action/effets pharmacodynamiques Peu fréquent : Réactions anaphylactiques. ALTEISDUO associe un antagoniste des récepteurs de Troubles du métabolisme et de la nutrition : l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, Très rare : Alcalose hypochlorémique. l'hydrochlorothiazide. L'association de ces substances actives a un effet Peu fréquent : Anorexie. antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus Fréquent : Glycosurie, hypercalcémie, hyperglycémie, importante que chacun des composants administré seul. L'administration hypochlorémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, d'une dose quotidienne de ALTEISDUO entraîne une diminution progressive hyperamylasémie. et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. Très fréquent : Hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie, L'olmésartan médoxomil Hyperuricémie. est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de Affections psychiatriques : l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II est la Rare : Apathie, dépression, agitation, troubles du sommeil. principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Affections du système nerveux : Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les Rare : Convulsions, maux de tête, paresthésies. effets de l'angiotensine Il sont la vasoconstriction, la stimulation de la Peu fréquent : Perte de l’appétit. synthèse et de la libération de l'aldostérone, la stimulation cardiaque et la Fréquent : Etat confusionnel, sensations vertigineuses / réabsorption rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets étourdissement. vasoconstricteurs de l'angiotensine Il et ceux liés à la sécrétion de Affections oculaires : l'aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au Rare : Diminution des sécrétions lacrymales, altération transitoire niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes de la vision, xanthopsie. surrénales. L'effet de l'olmésartan est indépendant de l'origine ou de la voie Peu fréquent : Aggravation d’une myopie préexistante. de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de Affections de l’oreille et du labyrinthe : l'angiotensine Il (AT1) par l'olmésartan entraîne une augmentation des taux Rare : Vertiges. Affections cardiaques : plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi Rare : Arythmies cardiaques. qu'une diminution des concentrations plasmatiques de l'aldostérone. Chez Affections vasculaires : les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution Rare : Embolies, Angéite nécrosante (vascularite, vascularite dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension cutanée), thromboses. liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l'administration Peu fréquent : Hypotension orthostatique. Affections respiratoires, prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été thoraciques et médiastinales : observés. L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil Rare : Dyspnée, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire. entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur Peu fréquent : Détresse respiratoire. 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 Affections gastro-intestinales : prises entraîne la même diminution de la pression artérielle. Lors d'un Très rare : Iléus paralytique. traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est Rare : Pancréatite. obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse Fréquent : Douleurs abdominales, constipation, diarrhées, significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de irritation gastrique, météorisme, nausées, vomissements. traitement. L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n'est pas encore connu. 28 Le Médiel 2013
- 30. ALTEISDUO® L'hydrochlorothiazide heures, diurnes et nocturnes en MAPA. L’effet antihypertenseur de est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action de l'effet ALTEISDUO était identique quels que soient l’âge, le sexe et que les antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. patients soient ou non diabétiques. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire Propriétés pharmacocinétiques rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique de Absorption et distribution l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour Olmésartan médoxomil conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est régulé par l'angiotensine II et ainsi l'association à un ARAII tend à s'opposer rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune 2 heures après le début du traitement par l'hydrochlorothiazide et le pic est trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6- médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La 12 heures. Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%. long cours avec l'hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est de morbidité cardiovasculaires. atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration Efficacité et sécurité clinique plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de L'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide a la dose jusqu'à 80 mg. L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors augmentant en général avec les doses de chacun des composants. Au cours des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement d'études poolées contrôlées versus placebo, l'administration de l'association significative la pharmacocinétique de l'olmésartan. L'olmésartan se fixe olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg et fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés mmHg respectivement. L'âge ou le sexe ne modifient pas de manière simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative la réponse au traitement. L'adjonction de 12,5 mg cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La ou 25 mg d'hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après par 20 mg d'olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est supplémentaire de la PAS/PAD en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg faible (16-29 I). et 12/7 mmHg, comparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par Hydrochlorothiazide comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, Après une administration orale de l'association d'olmésartan respectivement. L'efficacité de l'association olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L'arrêt l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. d'un traitement par l'olmésartan médoxomil, associé ou non à L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume l'hydrochlorothiazide, n'a pas provoqué d'effet rebond. Les effets d'une apparent de distribution est de 0,83-1,14 I/kg. association de doses fixes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur Métabolisme et élimination la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus. Olmésartan médoxomil ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg La clairance plasmatique totale de 1,3 I/h (Cv 19%) est Les associations fixes d'olmésartan médoxomil et relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90l/h). Après d’hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été évaluées dans administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 3 études cliniques incluant 1482 patients hypertendus. Une étude clinique 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les en double aveugle chez des patients atteints d’hypertension artérielle 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur essentielle a évalué l’efficacité de l’association ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que versus 40 mg d’olmésartan médoxomil en monothérapie (ALTEIS) avec la l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie PAD moyenne en position assise comme critère principal d’efficacité. La hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être baisse de la PAS/PAD était de -31,9/-18,9 mmHg avec l’association et de - attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle 26,5/-15,8 mmHg avec la monothérapie (p<0,0001) après 8 semaines de entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de traitement. Lors de la deuxième phase de cette étude, en double aveugle l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les mais non contrôlée, le passage de 40 mg d’olmésartan médoxomil (ALTEIS) patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée à ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg et de ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg à (voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, la ALTEISDUO 40 mg/25 mg chez les patients non-répondeurs a entraîné une demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état baisse supplémentaire de la PAS/PAD, confirmant ainsi que l’augmentation d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a des doses permet d’améliorer de manière significative le contrôle de la été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est pression artérielle. Une deuxième étude clinique en double aveugle, d'environ 0,5-0,7 I/h et est indépendante de la dose. randomisée et contrôlée versus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajout d’hydrochlorothiazide chez les patients dont la pression artérielle n’était pas Hydrochlorothiazide suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est Soit les patients continuaient leur traitement par ALTEIS 40 mg, soit ils presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ recevaient en association 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide pendant 8 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. semaines. Un 4ème groupe de patients était randomisé pour recevoir La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg. L’ajout de 12,5 mg ou 25 mg d'élimination est de 10-15 heures. ALTEISDUO La biodisponibilité d’hydrochlorothiazide a entraîné une baisse supplémentaire de la PAS/PAD systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% en cas de -5,2/-3,4 mmHg (p<0,0001) et de -7,4/-5,3 mmHg (p<0,0001) d'association à l'olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n'a pas respectivement versus ALTEIS 40 mg seul. Une comparaison des patients de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques recevant ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg et de ceux recevant ALTEISDUO 40 de l'olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l'association à mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative de baisse l'hydrochlorothiazide. de la PAS de -2,6 mmHg en faveur de l’association des plus forts dosages Pharmacocinétique dans des populations particulières (p=0,0255) alors que la baisse observée de la PAD était de -0,9 mmHg. Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) basées sur les Sujets âgés (65 ans et plus) variations moyennes sur 24 heures, diurnes et nocturnes, de la PAD et de la Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la PAS ont confirmé les résultats des mesures conventionnelles de la pression courbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés artérielle. Un autre essai en double aveugle, randomisé, a comparé (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux l’efficacité des associations ALTEISDUO 20 mg/25 mg et ALTEISDUO 40 sujets plus jeunes (voir rubrique « Posologie et mode d'administration »). mg/25 mg chez les patients dont la pression artérielle n’était pas Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par ALTEIS 40 mg. l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que Après 8 semaines de traitement par l’association, la PAS/PAD était chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes. significativement diminuée de -17,1/-10,5 mmHg pour ALTEISDUO 20 mg/25 Insuffisance rénale mg et de -17,4/-11,2 mmHg pour ALTEISDUO 40 mg/25 mg Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC de l’olmésartan à l'état comparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. La d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les différence des résultats des mesures conventionnelles de la pression patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport artérielle n’était pas statistiquement significative entre les groupes de aux volontaires sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », traitement, ce qui pourrait être expliqué par l’effet dose-réponse linéaire des « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme l’olmésartan d'emploi »). La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les médoxomil. Cependant, une différence statistiquement et cliniquement patients insuffisants rénaux. significative en faveur de ALTEISDUO 40 mg/25 mg comparativement à ALTEISDUO 20 mg/25 mg a été observée pour la PAS et la PAD sur 24 Le Médiel 2013 29
- 31. ARKOGELULES® CHARBON VEGETAL ALTEISDUO40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Pas d'exigences particulières. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie réglementation en vigueur. maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Chez Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < laminé/Aluminium/PVC/Aluminium) à 30 ml/min), l’utilisation d’olmésartan médoxomil est déconseillée. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • ALTEIS DUO 20 mg/12,5 mg Insuffisance hépatique Boîtes de 30 : 372 219-4 ; Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC Boîtes de 90 : 372 220-2 d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une • ALTEIS DUO 20 mg/25 mg insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux Boîte de 30 : 372 221-9 ; heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est Boîte de 90 : 372 222-5. respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une Boîte de 30 : 350 238-6 ou 34009 350 238 6 5 insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les Boîte de 90 : 350 239-2 ou 34009 350 239 2 6 patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de • ALTEISDUO 40 mg/25 mg l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires Boîte de 30 : 350 242-3 ou 34009 350 242 3 7 sains. Les valeurs moyennes de Cmax de l'olmésartan sont similaires chez Boîte de 90 : 350 244-6 ou 34009 350 244 6 6 les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartan DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance L'AUTORISATION hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode d’administration », • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions 08 février 2006/07 juin 2011. d'emploi »). L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide. 10 mars 2010. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg - 20 mg/25 mg : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la 10/09/2012 V1A posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg : jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en 10/09/2012 V1A une prise par jour. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg La toxicité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été Médicament soumis à prescription médicale. évaluée dans des études de toxicité après administration orale à doses Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. réitérées (6 mois) chez le rat et le chien. Comme pour chaque substance PRIX : prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg l'association s'exerce principalement sur le rein. L'association olmésartan Boîte de 30 : 19,72 €. Boîte de 90 : 55,57 €. médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg (augmentation de l'urémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à Boîte de 30 : 20,04 €. Boîte de 90 : 56,45 €. l'origine de dégénérescence et de régénération tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE paramètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL à l'hypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). OPERATIONS Luxembourg SA De plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée 1 AVENUE DE LA GARE rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution 1611 LUXEMBOURG du poids du coeur chez le rat. Ces effets ont également été décrits avec les EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l'enzyme MENARINI FRANCE de conversion. Ceci résulterait de l'action pharmacologique de fortes doses 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, 94150 RUNGIS d'olmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à l'homme aux Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. doses thérapeutiques recommandées. Les études de génotoxicité de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n'ont pas montré d'activité génotoxique cliniquement ARKOGELULES® CHARBON VEGETAL significative. Le potentiel carcinogène de l'association olmésartan Charbon activé médoxomil/hydrochlorothiazide n'a pas été étudié, étant donné qu'il n'a pas Forme galénique autorisée : Gélule été mis en évidence d'effet carcinogène de chacun des composants dans les Casher pour pâque K* conditions normales d'utilisation. Il n'a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et le rat traités par l'association olmésartan FORMES ET PRESENTATIONS médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité Gélule : Flacons de 45 et de 150. fœtale a été observée chez le rat après traitement par l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Ceci a été COMPOSITION p gél objectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques «Contre-indications» et « Grossesse et allaitement »). Charbon activé 162 mg DONNEES PHARMACEUTIQUES Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Durée de conservation Enveloppe de la gélule : hypromellose • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg 3 ans. INDICATIONS • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg Traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles intestinales 5 ans. notamment avec météorisme. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Nature et contenu de l'emballage extérieur Voie Orale • ALTEISDUO 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 12 ans. -14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 Posologie : comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide Adulte : 4 gélules par jour. laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. -10, 50 et 500 Enfant de plus de 12 ans : 1 à 4 gélules par jour. comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). Mode d'administration : Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. A prendre entre les repas avec un grand verre d'eau. • ALTEISDUO 40 mg/12,5 mg – 40 mg/25 mg CONTRE-INDICATIONS 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide Hypersensibilité à l’un des constituants. laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D'EMPLOI 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide En cas de diarrhée associée, la nécessité d'une réhydratation devra être laminé/Aluminium/PVC/Aluminium). évaluée. L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la Précautions particulières d'élimination et de manipulation : diarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladies associées…). 30 Le Médiel 2013
- 32. ARKOGELULES MARRONNIER D'INDE® INTERACTIONS Interactionsmédicamenteuses : AXELER® Du fait des propriétés du charbon, la diminution potentielle de l'absorption Olmésartan Médoxomil des médicaments conduit à administrer tout autre médication à distance Comprimé pelliculé (plus de 2 heures, si possible) de la prise de ce médicament. 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg GROSSESSE ET ALLAITEMENT Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé Casher pour pâque K* Grossesse : Il n'y a pas d'étude de tératogenèse disponible chez l'animal. En clinique, COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp pelli l'utilisation du charbon sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études AXELER 20 mg/5 mg épidémiologiques sont nécessaires pour vérifier l'absence de risque. Olmésartan Médoxomil 20,00 mg En conséquence, mais compte-tenu de l'absence de résorption du charbon, l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la Amlodipine 5,00 mg grossesse que si nécessaire. sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mg Allaitement : la prise de ce médicament est possible pendant l'allaitement. AXELER 40 mg/5 mg EFFETS INDESIRABLES Olmésartan Médoxomil 40,00 mg L'utilisation de ce médicament à des doses élevées peut provoquer une Amlodipine 5,00 mg coloration plus foncée des selles. sous forme de bésilate d’amlodipine 6,944 mg. PHARMACODYNAMIE AXELER 40 mg/10 mg Adsorbant intestinal (A : appareil digestif et métabolisme). Olmésartan Médoxomil 40,00 mg CONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Amlodipine 10 mg A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25°C. sous forme de bésilate d’amlodipine 13,888 mg DUREE DE CONSERVATION : 5 ANS Liste des excipients AMM 34009 335 024 9 2 (1997, révisée 30/07/2003) 45 gélules. Communs aux 3 dosages : 34009 335 025 5 3 (1997, révisée 30/07/2003) 150 gélules. Comprimé nu : Amidon de maïs prégélatinisé Cellulose Non remb Sécu soc. Non agrée coll microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline avec silice colloïdale LABORATOIRES ARKOPHARMA anhydre) Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 Pelliculage : Alcool polyvinylique Macrogol 3350 Talc Dioxyde Site web : www.arkopharma.fr de titane (E171) Spécifiques à AXELER 40 mg/5 mg : oxyde de fer jaune (E172) ARKOGELULES HARPADOL voir HARPADOL ARKOGELULES Spécifiques à AXELER 40 mg/ 10 mg : Oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172) ARKOGELULES MARRONNIER D'INDE® FORME PHARMACEUTIQUE Marronnier d’ Inde Comprimé pelliculé. Gélule • AXELER 20 mg/5 mg Forme galénique autorisée : Gélule Comprimé pelliculé blanc, rond, marqué d’un « C73 » sur l’une Casher pour pâque des faces. • AXELER 40 mg/5 mg FORMES ET PRESENTATIONS Comprimé pelliculé crème, rond, marqué d’un « C75 » sur l’une Gélule : Flacons de 45 et de 150. des faces. COMPOSITION p gél • AXELER 40 mg/10 mg Comprimé pelliculé rouge-brunâtre, rond, marqué d’un « C77 » sur l’une des faces. Marronnier d'Inde, DONNEES CLINIQUES Ecorce titrant au minimum 2% en esculoside 275 mg Indications thérapeutiques Enveloppe de la gélule : hypromellose. Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. INDICATIONS AXELER est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est Médicament de phytothérapie, traditionnellement utilisé dans : pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil ou l’amlodipine en monothérapie (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et • les manifestations subjectives de l'insuffisance veineuse telles que « Propriétés pharmacodynamiques »). jambes lourdes ; • la symptomatologie hémorroïdaire ; Posologie et mode d'administration • le traitement symptomatique des troubles fonctionnels de la fragilité CTJ : 0,79 € en boîte de 30 cp et 0,74 € en boîte de 90 cp. capillaire cutanée, tels que ecchymoses, pétéchies. Adultes La posologie recommandée d’AXELER est d’un comprimé par POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION jour. Voie orale Réservé à l’adulte : AXELER 20 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont 1 gélule matin, midi et soir, à prendre au moment des repas avec la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20 mg un grand verre d'eau. d’olmésartan médoxomil ou 5 mg d’amlodipine seuls, La posologie peut être portée à 6 gélules par jour si nécessaire. AXELER 40 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI AXELER 20 mg /5 mg, Crise hémorroïdaire : l’administration de ce produit ne dispense pas du AXELER 40 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont traitement spécifique des autres maladies anales. Le traitement doit être de la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par courte durée. Si les symptômes ne cèdent pas rapidement, un examen AXELER 40 mg/ 5 mg. proctologique doit être pratiqué et le traitement doit être revu. Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant de passer à l’association à dose fixe. Le passage direct CONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION de la monothérapie à l’association à dose fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié. A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25°C. Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartan DUREE DE CONSERVATION : médoxomil et de l’amlodipine séparément sous forme de comprimés peuvent 5 ans prendre à la place le dosage d’AXELER comprimé correspondant aux AMM 34009 329 927 0 6 (1997, révisée 2003) 45 gélules. mêmes doses de ces deux composants. 34009 329 928 7 4 (1997, révisée 2003) 150 gélules. AXELER peut être pris au cours ou en dehors des repas. Non remb Sécu soc. Non agrée coll Sujets âgés (65 ans et plus) LABORATOIRES ARKOPHARMA Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique de la BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 dose recommandée n’est nécessaire chez les sujets âgés mais toute Site web : www.arkopharma.com augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Si une augmentation jusqu’à la Le Médiel 2013 31
- 33. AXELER® posologie maximale de40 mg d’olmésartan médoxomil par jour s’avère Hypertension rénovasculaire : nécessaire, la pression artérielle doit être étroitement surveillée. Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de Insuffisance rénale l’artère rénale ou de sténose de l’artère sur un rein fonctionnel Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie système rénine-angiotensine-aldostérone. maximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, compte tenu de l’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe Insuffisance rénale et transplantation rénale : de patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance traités par AXELER, un contrôle périodique de la kaliémie et de la de la créatinine < 20 ml/min), l’utilisation d’AXELER est déconseillée (voir créatininémie est recommandé. L’utilisation d’AXELER est rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale « Propriétés pharmacocinétiques »). sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, il est « Posologie et mode d’administration » et «Propriétés conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine. pharmacocinétiques »). Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’AXELER chez les patients ayant eu une Insuffisance hépatique transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une AXELER doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques « Mises en 12 ml/min). garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Insuffisance hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la L’exposition à l’amlodipine et à l’olmésartan médoxomil est posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par augmentée chez les patients ayant une insuffisance hépatique jour en une prise et la posologie maximale est de 20 mg par jour en une (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Des prise. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale précautions doivent être prises lors de l’administration d’AXELER est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’olmésartan médoxomil modérée, la dose d’olmésartan médoxomil ne doit pas dépasser chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Comme pour tout 20 mg (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). antagoniste calcique, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les Chez les patients présentant une altération de la fonction patients présentant une altération de la fonction hépatique et les hépatique, l’amlodipine doit être initiée à la posologie la plus faible recommandations posologiques n’ont pas été établies. et doit être utilisée avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors d’une augmentation de dose. L’utilisation Par conséquent, AXELER doit être administré avec précaution chez ces d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance hépatique patients. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients Hyperkaliémie : atteints d’insuffisance hépatique sévère. Comme avec les autres antagonistes de l’angiotensine II ou les L’utilisation d’AXELER chez les patients ayant une insuffisance inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »). hyperkaliémie peut survenir au cours du traitement, en particulier en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque (voir Population pédiatrique rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres La sécurité et l’efficacité d’AXELER chez les enfants et les formes d’interactions »). Une étroite surveillance de la kaliémie est adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est recommandée chez ces patients à risque. disponible. La prise concomitante de suppléments potassiques, de Mode d’administration diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et d’augmenter les taux sériques de potassium (héparine, etc) doit doit être pris au même moment chaque jour. être faite avec précaution et s’accompagner d’un contrôle fréquent CONTRE-INDICATIONS de la kaliémie. • Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou Lithium : à l’un des excipients (voir rubrique « Liste des excipients »). Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de • 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques « Mises l’angiotensine II, l’association au lithium est déconseillée (voir en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Grossesse et rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres allaitement »). formes d’interactions »). • Insuffisance hépatique sévère et obstruction des voies biliaires Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). obstructive : • En raison de la présence d’amlodipine, AXELER est également En raison de la présence d’amlodipine, comme avec tous les contre-indiqué chez les patients présentant : autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement o une hypotension sévère, aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique o un choc (y compris un choc cardiogénique), obstructive devront faire l’objet d’une attention particulière. o une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose aortique de haut Hyperaldostéronisme primaire : grade), Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne o une insuffisance cardiaque hémodynamiquement répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs instable après un infarctus du myocarde en phase agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. aiguë. L’utilisation d’AXELER est donc déconseillée chez ces patients. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Insuffisance cardiaque : Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, Patients présentant une hypovolémie ou une déplétion sodée : des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le hyposodé, une diarrhée ou des vomissements, en particulier traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de après la première prise. Il est recommandé de corriger cette l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de situation avant l’administration d’AXELER ou d’instaurer une l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation surveillance médicale étroite au début du traitement. progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine- insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. aldostérone : Les inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine dans AXELER, Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine- une insuffisance cardiaque, car ils peuvent augmenter le risque angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant d’événements cardiovasculaires futurs et la mortalité. une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée versus rénale sous jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance traitement par d’autres médicaments agissant sur ce système, tels cardiaque sévère (de stade III ou IV de la classe NYHA), que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, a été l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure associé à des cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, dans le groupe de patients traités par l’amlodipine par rapport au d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance rénale aiguë. groupe placebo (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »). 32 Le Médiel 2013
- 34. AXELER® Différences ethniques : Interactions potentielles liées à l’amlodipine Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la Effets d’autres médicaments sur l’amlodipine diminution de la pression artérielle sous AXELER peut être légèrement plus + Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’amlodipine faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, élevée d'un taux de rénine bas dans cette population. antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la Patients âgés : clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une Chez les patients âgés, la dose doit être augmentée avec augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La précaution (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un Grossesse : ajustement de la dose pourront être nécessaires. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n’est disponible pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement concentration plasmatique d'amlodipine. antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du établi pendant la grossesse. CYP3A4. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation rubriques « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). des effets hypotenseurs. Autres précautions : + Dantrolène (perfusion) Chez l’animal, une fibrillation Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en d’une maladie cardiaque ischémique ou d’une maladie ischémique association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques, comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne. D'INTERACTIONS Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments Interactions potentielles liées à AXELER Les effets antihypertenseurs de l’amlodipine s’ajoutent aux effets Association à prendre en compte antihypertenseurs d’autres antihypertenseurs. Dans des études cliniques + Autres agents antihypertenseurs L‘effet antihypertenseur d’interaction, l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur les propriétés d’AXELER peut être majoré par l’utilisation concomitante d’autres pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la antihypertenseurs (par exemple alpha-bloquants, diurétiques). ciclosporine. + Simvastatine La co-administration de doses multiples de 10 mg Interactions potentielles liées à l’olmésartan médoxomil d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de Associations déconseillées 77% de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose de simvastatine doit être limitée chez les patients recevant 20 mg + Médicaments modifiant la kaliémie L’administration d’amlodipine par jour. concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres GROSSESSE ET ALLAITEMENT médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par Grossesse (voir rubrique « Contre-indications ») exemple l’héparine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d‘AXELER chez la femme l’angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’ont pas « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si ces médicaments été réalisées avec AXELER. modifiant les taux de potassium doivent être prescrits avec AXELER, une Olmésartan médoxomil (principe actif d‘AXELER) surveillance de la kaliémie est recommandée. L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est + Lithium Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique « Mises en atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d’administration garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation des antagonistes des concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème l’angiotensine et, rarement, avec les antagonistes de l’angiotensine II. Par trimestres de la grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises conséquent, l’utilisation concomitante d‘AXELER et du lithium est en garde spéciales et précautions d’emploi »). déconseillée (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance stricte Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de de la lithiémie est recommandée. malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque Association faisant l’objet de précautions d’emploi de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des AINS non sélectifs. Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui d’AINS. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas et à une augmentation de la kaliémie. de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté. traitement et une hydratation correcte du patient sont recommandées. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la Informations supplémentaires fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et Une légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a été observée une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium) hyperkaliémie) (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est L’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur les propriétés recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveaux-nés de mère traitée par propriétés pharmacocinétiques de la digoxine. ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque L’association d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eu d’hypotension, (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde d’incidence clinique significative sur les propriétés pharmacocinétiques de spéciales et précautions d’emploi »). chacune des substances chez les sujets sains. Amlodipine (principe actif d’AXELER) In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurs cliniquement Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, exposées à l’amlodipine ou à d’autres inhibiteurs calciques 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur sur l’activité du n’indiquent aucun effet indésirable sur la santé du fœtus. cytochrome P450 chez le rat. Cependant, il existe un risque d’accouchement prolongé. Aucune interaction clinique significative entre l’olmésartan et les Par conséquent, AXELER est déconseillé au 1er trimestre de la médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci- grossesse et contre-indiqué aux 2ème et 3ème trimestres de la dessus, n’est attendue. grossesse (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Allaitement L’olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant, l’excrétion de l’olmésartan dans le lait maternel n’est Le Médiel 2013 33
- 35. AXELER® pas connue. Il n’y a pas de données concernant l’excrétion de Peu fréquent : Vertiges ; l’amlodipine dans le lait maternel. Des antagonistes des canaux Olmésartan médoxomil : calciques similaires de type dihydropyridines sont excrétés dans le Peu fréquent : Vertiges ; lait maternel. Amlodipine : En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de Peu Fréquent : Acouphènes. l’olmésartan et de l’amlodipine au cours de l’allaitement, AXELER est Affections cardiaques : déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil bien Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le Peu fréquent : Palpitations, Tachycardie ; prématuré. Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Angine de poitrine ; Fécondité Amlodipine : Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête Peu fréquent : Angine de poitrine (y compris aggravation de des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients l’angine de poitrine), Palpitations ; traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont Très rare : Arythmies (y compris bradycardies, tachycardies insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la ventriculaires et fibrillations auriculaires), Infarctus du myocarde. fécondité. Affections vasculaires : Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : sur la fertilité des mâles (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Peu fréquent : Hypotension, Hypotension orthostatique, EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Rare : Bouffées congestives ; UTILISER DES MACHINES Olmésartan médoxomil : Rare : Hypotension ; AXELER peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à Amlodipine : conduire des véhicules et à utiliser des machines. La possibilité de survenue Fréquent : Bouffées congestives ; occasionnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou de Peu fréquent : Hypotension ; fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à Très rare : Vascularite. réagir, doit être prise en compte. La prudence est recommandée en Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : particulier au début du traitement. Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : EFFETS INDESIRABLES Peu fréquent : Toux, Dyspnée ; Olmésartan médoxomil : AXELER : Fréquent : Bronchite, Toux, Pharyngite, Rhinite ; Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Amlodipine : Peu fréquent : Dyspnée, Rhinite ; AXELER sont des œdèmes périphériques (11,3%), des céphalées (5,3%) et Très rare : Toux. des sensations vertigineuses (4,5%). Affections gastro-intestinales : Les effets indésirables observés sous AXELER dans les essais cliniques, les Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les Peu fréquent : Constipation, Diarrhée, Sécheresse de la bouche, notifications spontanées sont résumés ci-après, de même que les effets Dyspepsie, Nausées, Douleurs épigastriques, Vomissements ; indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et Olmésartan médoxomil : l’amlodipine, compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances. Fréquent : Douleurs abdominales, Diarrhée, Dyspepsie, Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de Gastroentérite, Nausées ; fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 Peu fréquent : Vomissements ; à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Amlodipine : Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée Fréquent : Douleurs abdominales, Nausées ; sur la base des données disponibles). Peu fréquent : Modification du transit intestinal (y compris diarrhée Affections hématologiques et du système lymphatique : et constipation), Sécheresse de la bouche, Dyspepsie, Olmésartan médoxomil : Vomissements ; Peu fréquent : Thrombocytopénie ; Très rare : Gastrite, Hyperplasie gingivale, Pancréatite. Amlodipine : Affections hépatobiliaires : Très rare : Thrombocytopénie, Leucocytopénie. Olmésartan médoxomil : Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques ; Affections du système immunitaire : Amlodipine : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Très rare : Augmentation des enzymes hépatiques (associée la Rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit ; plupart du temps à une cholestase), Hépatite, Jaunisse. Olmésartan médoxomil : Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : Réaction anaphylactique ; Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Peu fréquent : Rash ; Rare : Urticaire ; Très rare : Réaction allergique/ Hypersensibilité au produit. Olmésartan médoxomil : Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquent : Dermatite allergique, Exanthème, Prurit, Rash, Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Urticaire ; Rare : Œdème angioneurotique ; Peu fréquent : Hyperkaliémie ; Amlodipine : Olmésartan médoxomil : Peu fréquent : Alopécie, Exanthème, Hyperhidrose, Prurit, Fréquent : Hypertriglycéridémie, Hyperuricémie ; Purpura, Rash, Décoloration de la peau ; Rare : Hyperkaliémie ; Très rare : Œdème angioneurotique, Erythème multiforme, Amlodipine : Dermatite exfoliative, Photosensibilité, Œdème de Quincke, Très rare : Hyperglycémie. Syndrome de Stevens Johnson, Urticaire. Affections psychiatriques : Affections musculo-squelettiques et systémiques : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Peu fréquent : Diminution de la libido ; Peu fréquent : Douleurs dorsales, Spasmes musculaires, Amlodipine : Douleurs dans les extrémités ; Peu fréquent : Dépression, Insomnie, Irritabilité, Modifications de Olmésartan médoxomil : l’humeur (y compris anxiété) ; Fréquent : Arthrite, Douleurs dorsales, Douleurs osseuses ; Rare : Confusion. Peu fréquent : Myalgies ; Affections du système nerveux : Rare : Spasmes musculaires ; Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées ; Fréquent : Gonflement des chevilles ; Peu fréquent : Hypoesthésie, Léthargie, Paresthésie, Sensations Peu fréquent : Arthralgies, Douleurs dorsales, Spasmes vertigineuses posturales ; musculaires, Myalgies. Rare : Syncope ; Affections du rein et des voies urinaires : Olmésartan médoxomil : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Fréquent : Sensations vertigineuses, Céphalées ; Peu fréquent : Pollakiurie ; Olmésartan médoxomil : Amlodipine : Fréquent : Hématurie, Infection des voies urinaires ; Rare : Fréquent : Céphalées (en particulier en début de traitement), Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale ; Sensations vertigineuses, Somnolence ; Amlodipine : Peu fréquent : Dysgueusie, Hypoesthésie, Paresthésie, Troubles Peu fréquent : Fréquence mictionnelle accrue, Troubles de la du sommeil, Syncope, Tremblements ; miction, Nycturie. Très rare : Hypertonie, Neuropathie périphérique. Affections des organes de reproduction et du sein : Affections oculaires : Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : Amlodipine : Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance ; Amlodipine : Peu Fréquent : Troubles visuels (y compris diplopie). Peu fréquent : Dysfonctionnement érectile/impuissance, Affections de l'oreille et du labyrinthe : Gynécomastie. Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : 34 Le Médiel 2013
- 36. AXELER® Troubles généraux etanomalies au site d'administration : 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (association à 40 mg/5 mg) et -30/-19mmHg Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : (association à 40 mg/10 mg). AXELER 40 mg/5 mg a entraîné une réduction Fréquent : Fatigue, Œdème, Œdème périphérique, Œdème supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique en position prenant le godet ; assise de 2,5/1,7 mmHg par rapport à AXELER 20 mg/5 mg. De même, Peu fréquent : Asthénie ; AXELER 40 mg/10 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la Rare : Œdème de la face ; pression artérielle systolique/diastolique en position assise de 4,7/3,5 mmHg Olmésartan médoxomil : par rapport à AXELER 40 mg/5 mg. La proportion de patients atteignant les Fréquent : Douleurs thoraciques, Fatigue, Syndrome grippal, valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique (< 140/90 Douleurs, Œdème périphérique ; mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les Peu fréquent : Asthénie, Œdème de la face, Malaise ; patients diabétiques) a été respectivement de 42,5%, 51,0% et 49,1% pour Rare : Léthargie ; AXELER 20 mg/5 mg, pour AXELER 40 mg/5 mg et pour AXELER Amlodipine : 40 mg/10 mg. Fréquent : Fatigue, Œdème ; La majeure partie de l’effet antihypertenseur d’AXELER a généralement été Peu fréquent : Asthénie, Douleurs thoraciques, Malaise, obtenue dans les 2 premières semaines du traitement. Un deuxième essai Douleurs. en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, a évalué l’efficacité Investigations : de l’ajout d’amlodipine chez des patients d’origine caucasienne dont la Association olmésartan médoxomil/ amlodipine : pression artérielle était insuffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil Peu fréquent : Hypercréatininémie, Hypokaliémie, Hyperuricémie, 20mg en monothérapie pendant 8 semaines. Augmentation des gamma-GT ; Chez les patients qui ont continué à recevoir 20 mg d’olmésartan médoxomil Olmésartan médoxomil : seul, la pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -10,6/-7,8 Fréquent : Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, mmHg après 8 semaines supplémentaires de traitement. L’addition Augmentation de l’urée sanguine ; d’amlodipine 5 mg pendant 8 semaines a entraîné une réduction de la Rare : Hypercréatininémie ; pression artérielle systolique/diastolique de -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Amlodipine : La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pression artérielle Peu fréquent : Perte de poids, Prise de poids. (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) était de 44,5% avec l’association 20 mg/5 mg Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations versus 28,5% avec l’olmésartan médoxomil 20 mg seul. Un essai comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. supplémentaire a évalué l’addition de différentes doses d’olmésartan Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les médoxomil chez des patients d’origine caucasienne dont la pression patients traités avec de l’amlodipine. artérielle était insuffisamment contrôlée par amlodipine 5 mg en monothérapie pendant 8 semaines. Déclaration des effets indésirables présumés : Chez les patients qui ont continué à recevoir 5 mg d’amlodipine seule, la Signaler les effets indésirables présumés est un moyen important de pression artérielle systolique/diastolique a été réduite de -9,9/-5,7 mmHg recueillir davantage d’informations pour surveiller en permanence la balance après 8 semaines supplémentaires. L’addition d’olmésartan médoxomil 20 bénéfices-risques du médicament. mg a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique Tout effet indésirable présumé doit être signalé en complétant le formulaire de -15,3/-9,3 mmHg et l’addition d’olmésartan médoxomil 40 mg a entraîné de pharmacovigilance (Cerfa N°10011*02) et le transmettre à votre centre une réduction de la pression artérielle systolique/diastolique de -16,7/-9,5 régional de pharmacovigilance par courrier postal ou par courrier mmHg (p < 0,0001). Les proportions de patients atteignant les valeurs cibles électronique. de pression artérielle (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) ont été de 29,9% dans le SURDOSAGE groupe qui a continué à recevoir l’amlodipine 5 mg seule, 53,5% avec Symptômes : AXELER 20 mg/5 mg et 50,5% avec AXELER 40 mg/5 mg. Aucune étude Il n’y a pas de données concernant le surdosage avec AXELER. randomisée comparant, chez les patients hypertendus non contrôlés, Les effets les plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil l’utilisation de doses moyennes d’AXELER versus des doses croissantes sont une hypotension et une tachycardie ; une bradycardie peut survenir en jusqu’à la dose maximale d’amlodipine ou d’olmésartan en monothérapie cas de stimulation parasympathique (vagale). Un surdosage en amlodipine n’est disponible. pourrait entraîner une importante vasodilatation périphérique avec une Ces 3 essais ont confirmé que la baisse de la pression artérielle induite par hypotension prononcée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une AXELER administré une fois par jour est maintenue sur 24h, avec des hypotension systémique prononcée et éventuellement prolongée pouvant rapports vallée-pic de 71% à 82% pour les réponses systolique et diastolique aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée. et l’efficacité sur 24h a été confirmée par mesure ambulatoire de la pression artérielle. L’effet antihypertenseur d’AXELER est identique quels que soient Traitement : l’âge et le sexe, et que les patients soient ou non diabétiques. En cas d’ingestion récente, un lavage gastrique peut être Dans 2 extensions d’essais en ouvert et non randomisés, le maintien de envisagé. L’administration de charbon activé à des sujets sains, l’efficacité d’AXELER 40 mg/5 mg a été démontré à un an chez 49 à 67% immédiatement après l’ingestion d’amlodipine ou dans les 2 heures qui ont des patients. suivi, a diminué de manière significative l’absorption de l’amlodipine. En cas d’hypotension cliniquement significative due à un Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : surdosage avec AXELER, il faut instituer un suivi actif du système L’olmésartan médoxomil, composant d‘AXELER, est un cardiovasculaire, avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque et antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1). pulmonaire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un L’olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolite vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pharmacologiquement actif, l’olmésartan. L’angiotensine II est la principale pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue utilisation. un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut l’angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. Puisque la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption l’amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de que l’amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucune donnée n’est l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sa disponible quant à l’élimination de l’olmésartan par dialyse. fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L’effet de l’olmésartan PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES est indépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. Propriétés pharmacodynamiques L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) par l’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution des inhibiteurs calciques, code ATC : C09DB02 concentrations plasmatiques de l’aldostérone. Chez les patients Mécanisme d’action hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque une diminution dose- AXELER associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la II, l’olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d’amlodipine. première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l’administration L’association de ces substances actives a un effet antihypertenseur prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’ont été synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que observés. Chez des patients hypertendus, l’administration d’une dose chacun des composants administré seul. quotidienne d’olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale Efficacité et sécurité clinique équivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de AXELER Dans un essai factoriel en double aveugle, randomisé, la pression artérielle. Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de contrôlé versus placebo, incluant 1940 patients (71% d’origine caucasienne la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, et 29% d’origine non caucasienne) pendant 8 semaines, le traitement par les bien qu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée différents dosages d’AXELER a entraîné des réductions significativement après 2 semaines de traitement. L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la plus élevées de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux mortalité et la morbidité n’est pas encore connu. monothérapies respectives des composants. La réduction moyenne de la pression artérielle systolique/diastolique a été dose-dépendante : -24/-14 mmHg (association à Le Médiel 2013 35
- 37. AXELER® Amlodipine (principe actifd’AXELER): Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : L'amlodipine, composant d’AXELER, est un inhibiteur calcique qui Absorption et distribution inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de potentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse l’absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par vasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan L’amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue les cellules musculaires cardiaques. L’effet antihypertenseur de l'amlodipine d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%. La concentration plasmatique résulte d’un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale. pression artérielle. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatique Chez les patients hypertendus, l’amlodipine provoque une diminution dose- d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à jusqu’à 80 mg. L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administration prolongée n’a l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehors été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’a été des repas. Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement observé. Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients significative les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan. L’olmésartan hypertendus, l'amlodipine entraîne une réduction efficace de la pression se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la artérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et les cours de l’amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interaction Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine. La thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et fixation d’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la faible (16 - 29 l). protéinurie. Métabolisme et élimination Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d’effort chez des relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué (14C), 10 classification de la NYHA, l’amlodipine n’a pas entraîné de détérioration à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les clinique objectivée par les exercices de résistance à l’effort, la fraction 24 heures suivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur d’éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des la base d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que symptômes. l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être patients atteints d’insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle classification de la NYHA, recevant de la digoxine, des diurétiques et des entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, a montré que l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les l’amlodipine n’a pas entraîné d’augmentation du risque de mortalité ou du patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée risque combiné de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants (voir rubrique « Contre-indications »). Après administration orale répétée, la cardiaques. demi-vie terminale d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo (PRAISE-2) d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a évaluant l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes cliniques ni d’environ 0,5-0,7l/h ; et est indépendante de la dose. observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de Amlodipine (principe actif de AXELER) l’angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a pas eu Absorption et distribution d’effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales rapportés d’œdème pulmonaire, bien que la différence de l’incidence de intervenant 6 à 12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est au placebo. Etude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ (Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) L’étude ALLHAT 97,5% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques. (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack L’absorption d’amlodipine n’est pas influencée par la prise concomitante de Trial, Etude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des nourriture. crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité Métabolisme et élimination et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35- amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour 50 heures et est compatible avec une administration en une seule prise (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12.5 à 25 mg/jour dans métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% des métabolites étant l’hypertension légère à modérée. Au total, 33357 patients hypertendus âgés excrétés dans les urines. de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de Olmésartan médoxomil et amlodipine coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du Populations particulières myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant • Population pédiatrique (moins de 18 ans) l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant athéroscléreuses (au total 51,5%), diabète de type 2 (36,1%), cholestérol et l’adolescent. HDL <35 mg/dl (11,6%), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par • Sujets âgés (65 ans et plus) : Chez les patients hypertendus, à électrocardiographie ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est (21,9%). Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le jeunes (voir rubrique « posologie et mode d’administration »). traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution 0,98 ; IC à 95% [0,90 à 1,07] ; p=0,65. Parmi les critères secondaires, moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant, composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine la même, bien qu’il convienne d’être prudent en cas par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR : 1,38 ; IC d’augmentation de dose. Le temps d’obtention de la concentration à 95% [1,25 à 1,52] ; p<0,001). Cependant, il n’a été observé aucune plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patients différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l’amlodipine base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR: 0,96 ; IC à a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations 95% [0,89 à 1,02] ; p=0,20. de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés. Propriétés pharmacocinétiques Des augmentations de l’AUC et de la demi-vie d’élimination chez AXELER : les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient Après administration orale d’AXELER, les concentrations observées comme attendues dans le groupe de patients âgés de plasmatiques maximales de l’olmésartan et de l'amlodipine sont atteintes cette étude (voir rubrique « Mises en garde spéciales et respectivement en 1,5 - 2h et 6 - 8 heures. La vitesse et le taux d'absorption précautions d'emploi »). des deux substances actives d’AXELER sont équivalents à la vitesse et au • Insuffisance rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC taux d'absorption suivant la prise des deux composants séparément sous de l’olmésartan à l’état d’équilibre est augmentée respectivement forme de comprimés. La nourriture n’affecte ni la biodisponibilité de de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisance l’olmésartan ni celle de l'amlodipine contenus dans AXELER. rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires 36 Le Médiel 2013
- 38. AXELER® sains (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») . survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose L’amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg. Dix pour cent de la substance active sont excrétés sous forme Altération de la fécondité : inchangée dans les urines. Les variations de la concentration Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités plasmatique en amlodipine ne sont pas corrélées au degré par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant d’insuffisance rénale. Chez ces patients, l’amlodipine peut être l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la doses administrée à des doses normales. L’amlodipine ne peut pas être maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). éliminée par dialyse. Dans une autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été • Insuffisance hépatique : Après administration orale unique, les traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable valeurs de l’AUC de l’olmésartan sont augmentées à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux de spermatides matures et de cellules de Sertoli. heures après l’administration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires Pouvoirs cancérigène et mutagène : sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des doses administration répétée chez les patients ayant une insuffisance quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signes de hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encore cancérogénicité. augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose moyennes de Cmax de l’olmésartan sont similaires chez les clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L’olmésartan proche de la dose maximale tolérée chez la souris mais non pour le rat. médoxomil n’a pas été évalué chez les patients ayant une Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que insuffisance hépatique sévère (voir rubriques « Posologie et mode ce soit au niveau génique ou chromosomique. *Sur la base d’un patient d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions pesant 50 kg. d’emploi »). Très peu de données cliniques sont disponibles DONNEES PHARMACEUTIQUES concernant l’administration de l’amlodipine chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance de l’amlodipine est Durée de conservation diminuée et la demi-vie est prolongée chez les patients ayant une 3 ans altération de la fonction hépatique, ce qui augmente l’AUC Précautions particulières de conservation d’environ 40 à 60% (voir rubriques « Posologie et mode Pas de précautions particulières de conservation. d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions Nature et contenu de l'emballage extérieur d’emploi »). 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 × 28 et 10 × 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE (Polyamide / Aluminium / PVC / Aluminium) Compte tenu du profil de toxicité non-clinique de chaque composé, aucune 10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées exacerbation de la toxicité de leur association n’est attendue ; en effet, individuelles (Polyamide/ Aluminium / PVC / Aluminium) chacune des substances a des organes cibles différents, à savoir le rein pour Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. l’olmésartan médoxomil et le coeur pour l’amlodipine. Au cours d’une étude Précautions particulières d’élimination et de manipulation de toxicité chronique de 3 mois chez des rats recevant l’association Pas d'exigences particulières. olmésartan médoxomil/amlodipine, les modifications suivantes ont été NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE observées : diminution du nombre de cellules de la lignée rouge et Comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide / PVC / Aluminium) modifications rénales, les deux pouvant être induits par l’olmésartan Boîtes de 30 : médoxomil ; des altérations au niveau des intestins (dilatation luminale et AXELER 20 mg /5 mg 388 538-7 ou 34009 388 538 7 2, amincissement diffus de la muqueuse de l’iléon et du côlon), des surrénales AXELER 40 mg/5 mg 388 544-7 ou 34009 388 544 7 3, (hypertrophie des cellules glomérulaires corticales et vacuolisation des AXELER 40mg/10 mg 388 541-8 ou 34009 388 541 8 3. cellules fasciculaires corticales) et hypertrophie des canaux des glandes Boîtes de 50 : mammaires pouvant être induites par l’amlodipine. Ces modifications AXELER 20 mg/5 mg 573 840-8 ou 34009 573 840 8 1, n’étaient ni augmenté par rapport à la toxicité individuelle précédemment AXELER 40 mg/5 mg 573 837-7 ou 34009 573 837 7 0, rapportée et existante de chaque composant ni induites par une nouvelle AXELER 40 mg/10 mg 573 838-3 ou 34009 573 838 3 1 toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergique n’a été observé. Boîtes de 90 : AXELER 20 mg /5 mg 388 540-1 ou 34009 388 540 1 5, Olmésartan médoxomil (principe actif d’AXELER) : AXELER 40 mg/5 mg 388 547-6 ou 34009 388 547 6 3, Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les AXELER 40mg/10 mg 388 543-0 ou 34009 388 543 0 5 effets de l’olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE autres antagonistes des récepteurs AT1 et les inhibiteurs de l’enzyme de L’AUTORISATION conversion : augmentation du taux d’urée sanguine et de la créatinine ; 03/10/2008 diminution de la masse cardiaque ; diminution des cellules de la lignée rouge DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques 13/11/2012 V1A d’atteinte rénale (altérations régénératrices de l’épithélium rénal, CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets Médicament soumis à prescription médicale. indésirables provoqués par l’effet pharmacologique de l’olmésartan Liste I. Coll. et Remb.Sec.Soc. 65%. médoxomil sont également survenus au cours des essais précliniques avec PRIX Boîtes de 30 cp : 23,74 €. Boîtes de 90 cp: 66,87€. d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’enzyme TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE de conversion et peuvent être atténués par l’administration orale simultanée LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de LUXEMBOURG SA l’activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules 1, Avenue de la Gare 1611 Luxembourg juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, Luxembourg caractéristiques d’un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de EXPLOITANT DE L’AMM conversion et des autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas MENARINI FRANCE avoir d’incidence clinique. Comme pour les autres antagonistes des 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, récepteurs AT1 des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que 94150 RUNGIS l’olmésartan augmente l’incidence des cassures chromosomiques. Aucun Sous Licence Daiichi Sankyo Europe GmbH. effet significatif n’a été observé in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu’à 2000 mg/kg d’olmésartan. Les données de génotoxicité suggèrent que l’olmésartan n’a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d’utilisation thérapeutique. Aucun potentiel cancérigène n’a été mis en évidence chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques). Les études de reproduction chez le rat n’ont pas montré d’effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes de l’angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu’une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin de grossesse et pendant l’allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante ; cependant, aucun signe de foetotoxicité n’a été observé. Amlodipine (principe actif d’AXELER) : Reprotoxicité : Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un Le Médiel 2013 37
- 39. BILASKA® 20 MG fruits et du type de fruits. Le mécanisme de cette interaction est BILASKA® 20 MG l'inhibition de l'OATP1A2, un transporteur au niveau de Bilastine l'absorption dont la bilastine est un substrat (voir rubrique comprimé « Propriétés pharmacocinétiques »). Les médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l'OATP1A2, tels que le Forme galénique autorisée : comprimé ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entraîner une Casher pour pâque réduction de la concentration plasmatique de bilastine. Interaction avec le kétoconazole ou l'érythromycine : COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 1 comp L’administration concomitante de kétoconazole ou d'érythromycine multiplie par 2 l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations Bilastine 20,00 mg plasmatiques et par 2-3 la concentration maximale plasmatique Liste des excipients Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon (Cmax) de la bilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un sodique (type A) Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium substrat de la P-glycoprotéine et qu'elle n'est pas métabolisée (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), ces FORME PHARMACEUTIQUE observations peuvent s'expliquer par l'interaction avec les Comprimé. transporteurs d'efflux intestinaux. Ces modifications ne sont pas Comprimé blanc, ovale, biconvexe. de nature à affecter le profil de sécurité de la bilastine, du La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le kétoconazole ou de l'érythromycine. Les autres médicaments divise pas en deux demi-doses égales. substrats ou inhibiteurs de la P-glycoprotéine, tels que la DONNEES CLINIQUES ciclosporine, pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de la bilastine. Indications thérapeutiques Interaction avec le diltiazem : Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et L’administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 60 mg perannuelle) et de l'urticaire. de diltiazem a augmenté la concentration plasmatique maximale Posologie et mode d'administration (Cmax) de la bilastine de 50%. Cet effet peut s'expliquer par CTJ : 0,305 € en boîte de 10 cp et 0,25 € en boîte de 30 cp. l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux (voir Voie orale. rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »), et ne semble pas Adultes et adolescents (de plus de 12 ans) avoir d'effet significatif sur le profil de sécurité de la bilastine. La posologie recommandée est de 20 mg (un comprimé) une fois Interaction avec l'alcool : par jour. Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise Les performances psychomotrices après administration de nourriture ou de jus de fruit. Il est recommandé d'administrer la dose concomitante d'alcool et de 20 mg de bilastine étaient quotidienne en une seule prise. comparables à celles observées après administration Sujets âgés concomitante d'alcool et du placebo. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les Interaction avec le lorazépam : personnes âgées (voir rubriques « Propriétés pharmacodynamiques » et Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation de l'effet « Propriétés pharmacocinétiques »). L'expérience est limitée chez les dépresseur du lorazépam sur le système nerveux central après personnes âgées de plus de 65 ans. administration concomitante de 20 mg de bilastine et de 3 mg de Enfants de moins de 12 ans lorazépam durant 8 jours. L'efficacité et la sécurité de la bilastine chez l'enfant de moins de GROSSESSE ET ALLAITEMENT 12 ans n'ont pas été établies. Insuffisance rénale Fertilité Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas Les données concernant l'étude de l'impact de bilastine sur la d'insuffisance rénale (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). fertilité sont très limitées. Une étude menée chez le rat n'a pas Insuffisance hépatique montré d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique « Données Aucune donnée n'est disponible chez le sujet insuffisant de sécurité préclinique »). hépatique. Compte tenu de l'absence de métabolisation de la bilastine et de Grossesse son élimination en majorité par voie urinaire, il n'est pas attendu Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de la bilastine chez d'augmentation significative de l'exposition systémique en cas d'insuffisance la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas hépatique au-delà des marges de sécurité. Par conséquent, aucun mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique reproduction, la gestation ou le développement post-natal (voir (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). rubrique « Données de sécurité préclinique »). Par mesure de Durée du traitement précaution, il est recommandé de ne pas utiliser BILASKA 20 mg, L'utilisation de bilastine dans le traitement de la rhinite allergique comprimé au cours de la grossesse. devra être limitée à la période d'exposition aux allergènes. Allaitement • En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement pourra être L'excrétion de la bilastine dans le lait maternel n'est pas connue. arrêté après la disparition des symptômes et sera repris au L'excrétion de la bilastine dans le lait chez l'animal n'a pas été moment de leur réapparition. étudiée. La décision de poursuivre l'allaitement ou le traitement • En cas de rhinite allergique perannuelle un traitement continu par BILASKA 20 mg, comprimé devra être prise en tenant compte pourrait être proposé aux patients durant les périodes d'exposition du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du aux allergènes. traitement pour la mère. • En cas d'urticaire la durée du traitement dépendra de la nature, de EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A la durée et de l'évolution de la symptomatologie. UTILISER DES MACHINES CONTRE-INDICATIONS Une étude réalisée pour évaluer les effets de la bilastine sur l'aptitude à Hypersensibilité à la substance active (bilastine) ou à l'un des excipients. conduire des véhicules a démontré qu'un traitement avec 20 mg n'affectait pas les performances de la conduite. Cependant, les patients doivent être MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI informés que très rarement quelques personnes ont ressenti de la L'efficacité et la tolérance de la bilastine chez les enfants de moins de 12 ans somnolence, ce qui pourrait affecter leur aptitude à conduire ou utiliser des n'ont pas été établies. machines. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, l'administration concomitante EFFETS INDESIRABLES de bilastine et d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine tels que le kétoconazole, Au cours des études cliniques, le nombre d'effets indésirables observés chez l'érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut augmenter les patients souffrant de rhino-conjonctivite allergique ou d'urticaire les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent augmenter le risque de chronique idiopathique traités par bilastine 20 mg a été comparable à celui survenue d'effets indésirables de la bilastine. observé sous placebo (respectivement 12,7% versus 12,8%). Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de bilastine et d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine chez les patients ayant une insuffisance Au cours des études cliniques de phase II et III, les effets indésirables les rénale modérée à sévère. plus fréquents avec bilastine 20 mg ont été : maux de tête, somnolence, sensations vertigineuses et fatigue. La fréquence de ces effets indésirables a INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES été la même dans le groupe placebo. D'INTERACTIONS Les effets indésirables ayant une relation au moins probablement liée à la Interaction avec la nourriture : bilastine et dont la fréquence était supérieure à 0,1% sont présentés dans le La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité tableau ci-dessous : orale de la bilastine de 30%. Interaction avec le jus de pamplemousse : Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de L’administration concomitante de jus de pamplemousse réduit la fréquence les effets indésirables : Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 biodisponibilité de la bilastine de 30%. Cet effet peut également à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) être observé avec d'autres jus de fruit. La diminution de la Très rares (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée biodisponibilité peut varier en fonction des fabricants de jus de sur la base des données disponibles) 38 Le Médiel 2013
- 40. BILASKA® 20 MG Leseffets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n'est pas 4 6 3 connue ne sont pas reportés dans le tableau. Diarrhée (0,24%) (0,24%) (0,22%) Sécheresse 2 6 5 Bilastine Bilastine Organes Placebo buccale (0,12%) (0,24%) (0,37%) (tous Fréquence Effet indésirable 20 mg dosages) 2 4 4 N=1697 N=1362 N=2525 Dyspepsie (0,12%) (0,16%) (0,29%) Gastrite 4 4 0 Infections et infestations (0,24%) (0,16%) (0,0%) 2 2 0 Troubles de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent Herpès labial (0,12%) (0,08%) (0,0%) 2 4 2 Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Prurit (0,12%) (0,16%) (0,15%) Augmentation de 11 7 Peu fréquent 10 (0,59%) Troubles généraux et anomalies au site d'administration l'appétit (0,44%) (0,51%) Fatigue 19 Troubles psychiatriques 14 (0,83%) (0,75%) 18 (1,32%) 6 8 0 Sensation de soif 3 4 1 Anxiété (0,18%) (0,16%) (0,07%) (0,35%) (0,32%) (0,0%) Peu fréquent Affection 2 2 1 Peu fréquent préexistante (0,12%) (0,08%) (0,07%) Insomnie 2 (0,12%) 4 (0,16%) 0 (0,0%) améliorée Troubles au niveau de l'oreille et du labyrinthe Fièvre 2 3 1 (0,12%) (0,12%) (0,07%) 2 (0,12%) 2 (0,08%) 0 (0,0%) Asthénie 3 4 5 Acouphènes (0,18%) (0,16%) (0,37%) Peu fréquent 3 (0,18%) 3 (0,12%) 0 (0,0%) Vertiges Investigations Troubles cardiaques 7 8 2 Augmentation (0,41% ) (0,32%) (0,15%) Bloc de branche 4 5 3 des gamma GT droit (0,24%) (0,20%) (0,22%) Arythmie 5 5 1 5 5 3 Augmentation (0,30%) (0,20%) (0,22%) sinusale (0,30%) (0,20%) (0,07%) des ALAT Peu fréquent Allongement de 9 10 5 3 l'intervalle QT (0,53%) (0,40%) (0,37%) Augmentation 3 3 (0,22%) Peu fréquent des ASAT (0,18%) (0,12%) Autres 2 2 0 7 11 2 Augmentation de anomalies de (0,12%) (0,08%) (0,0%) (0,41%) (0,44%) (0,15%) la créatininémie l'ECG Troubles du système nerveux 2 2 3 Augmentation (0,12%) (0,08%) (0,22%) Fréquent des triglycérides 82 Somnolence 52 (3,06%) 39 (2,86%) (3,25%) 8 12 2 Prise de poids (0,47%) (0,48%) (0,15%) 90 Maux de tête 68 (4,01%) 46 (3,38%) SURDOSAGE (3,56%) Peu fréquent 14 (0,83%) 23 8 Les données relatives au surdosage se limitent à l'expérience acquise au Sensations cours des études cliniques conduites lors du développement de la bilastine. (0,91%) (0,59%) vertigineuses Après administration de bilastine à des doses 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique chez des volontaires sains (220 mg en administration Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours) la fréquence des effets indésirables a été deux fois supérieure à celle observée sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été : 2 2 0 • sensations vertigineuses, Dyspnée (0,12%) (0,08%) (0,0%) • maux de tête et 2 2 0 • nausées. Peu fréquent Gêne nasale Aucun effet indésirable grave ni aucun allongement significatif de l'intervalle (0,12%) (0,08%) (0,0%) QTc n'a été observé. Sécheresse 3 6 4 L'effet de l'administration répétée de bilastine (100 mg pendant 4 jours) sur la nasale (0,18%) (0,24%) (0,29%) repolarisation ventriculaire a été mesuré au cours d'une étude spécifique du QT/QTc conduite en cross-over chez 30 volontaires sains. Cette étude n'a Troubles gastro-intestinaux pas montré d'allongement significatif de l'intervalle QTc. En cas de surdosage un traitement symptomatique ainsi qu'une surveillance Douleur des fonctions vitales sont recommandés. Il n'existe pas d'antidote connu de 14 6 la bilastine. abdominale 11 (0,65%) (0,55%) (0,44%) Peu fréquent haute PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Douleur 5 5 4 Propriétés pharmacodynamiques abdominale (0,30%) (0,20%) (0,29%) Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIHISTAMINIQUES POUR Nausée 7 10 USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : R06AX29 (0,41%) (0,40%) 14 (1,03%) La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d'action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques, et dénué Gêne gastrique 3 4 0 d'affinité pour les récepteurs muscariniques. (0,18%) (0,16%) (0,0%) La bilastine administrée en dose unique inhibe les réactions érythémato- Le Médiel 2013 39
- 41. BILASKA® 20 MG papuleusesinduites par l'histamine pendant 24 heures. Dans les études pharmacocinétique de la bilastine chez les sujets âgés et celle chez les cliniques conduites chez l'adulte et l'adolescent présentant une rhino- sujets plus jeunes. conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), la bilastine 20 mg une DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE fois par jour pendant 14 à 28 jours a amélioré les symptômes tels que éternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales, congestion nasale, Les données non cliniques issues des études conventionnelles de démangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires. L'effet sur pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, l'amélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures. génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant une urticaire chronique idiopathique, la bilastine 20 mg une fois par jour pendant Au cours des études toxicologiques sur la reproduction, les effets délétères 28 jours a amélioré l'intensité des démangeaisons, le nombre et la taille des de la bilastine sur le foetus (perte embryonnaire pré et post-implantation papules, ainsi que l'inconfort dû à l'urticaire. La qualité du sommeil ainsi que chez le rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et des la qualité de vie des patients ont été améliorées. Il n'a pas été observé membres chez le lapin) n'ont été observés qu'aux doses materno-toxiques. d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc ni aucun autre effet Chez l'animal, l'exposition systémique obtenue avec la dose sans effet cardiovasculaire au cours des études cliniques conduites avec la bilastine secondaire (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l'exposition avec des doses allant jusqu'à 200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique) systémique observée chez l'homme aux doses thérapeutiques administrées à 9 sujets pendant 7 jours, ou encore lors d'administration recommandées, offrant une marge de sécurité acceptable. concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, tels le kétoconazole (chez 24 sujets) et l'érythromycine (chez 24 sujets). De plus, une étude spécifique de l'intervalle Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie orale QT a été conduite chez 30 volontaires sains. jusqu'à des doses de 1000 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet sur les organes de reproduction males et femelles. Les marqueurs de la reproduction, de fertilité Dans les études cliniques contrôlées à la dose recommandée de 20 mg une et de gestation n'ont pas été affectés. fois par jour, le profil de sécurité sur le système nerveux central de la bilastine était similaire au placebo et l'incidence de la somnolence n'a pas Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination des été statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Avec des doses concentrations du médicament par autoradiographie n'a pas montré allant jusqu'à 40 mg /jour, il n'a pas été mis en évidence d'altération des d'accumulation de la bilastine dans le système nerveux central. facultés psychomotrices au cours des essais cliniques, ni d'effet sur l'aptitude DONNEES PHARMACEUTIQUES à la conduite des véhicules au cours des tests réalisés. Durée de conservation Au cours des études de phase II et Ill, l'efficacité et la tolérance chez les 5 ans. sujets âgés (≥ 65 ans) n'ont pas été différentes de celles des sujets plus Précautions particulières de conservation jeunes. Pas de précautions particulières de conservation. Propriétés pharmacocinétiques Nature et contenu de l'emballage extérieur La pharmacocinétique de la bilastine est linéaire pour une dose comprise Plaquettes thermoformées en 2 parties : entre 5 et 220 mg, avec une faible variabilité interindividuelle. Après Laminât, comprenant un polyamide orienté (partie externe du laminât), administration orale, la bilastine est absorbée rapidement, avec un Tmax aluminium et PVC (partie interne du laminât). d'environ 1,3 heures. Il n'a pas été observé d'accumulation. Les études in Feuille d'aluminium. La feuille d'aluminium est thermoscellée avec une laque vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la P- de thermoscellage (copolymère de PVC-PVAC et résine de glycoprotéine et de l'OATP (voir rubrique « Interactions avec d’autres butylméthylacrylate) avec le laminât après moulage et remplissage des médicaments et autres formes d’interactions »). comprimés. Sur la base des résultats obtenus in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber Chaque plaquette thermoformée contient 10 comprimés. les transporteurs suivants dans la circulation sanguine : P-glycoprotéine, Les plaquettes thermoformées sont conditionnées dans un étui cartonné. MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, Boites de 10, 20, 30, 40 ou 50 comprimés. OCT1, OCT2 et NTCP, dès lors qu'une légère inhibition a été détectée pour Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. la P-glycoprotéine, l'OATP2B1 et l'OCT1, avec une IC50≥ 300µM, beaucoup Précautions particulières d'élimination et de manipulation plus élevée que la Cmax plasmatique calculée et donc par conséquent ces Pas d'exigences particulières. interactions ne seront pas cliniquement significatives. Cependant, sur la base Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la de ces résultats, l'inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans réglementation en vigueur. la muqueuse intestinale, par exemple la P-glycoprotéine, ne peut être exclue. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéines 499 135-8 ou 34009 499 135 8 9: plasmatiques est de 84-94%. 10 comprimés sous plaquettes thermoformées Dans les études in vitro, la bilastine n'a pas induit ni inhibé l'activité des (MVC/Aluminium/PVAC). isoenzymes du CYP450. Après administration d'une dose de 20 mg de 499 137-0 ou 34009 499 137 0 1 : bilastine marquée au 14C chez des volontaires sains, environ 95% de la dose 30 comprimés sous plaquettes thermoformées ont été retrouvés dans les urines (28,3%) et les fèces (66,5%) sous forme (MVC/Aluminium/PVAC). inchangée, confirmant que la bilastine n'est pas significativement DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE métabolisée chez l'homme. La demi-vie d'élimination moyenne calculée chez L'AUTORISATION le volontaire sain a été de 14,5 heures. 01 avril 2011 Populations particulières DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 10/09/2012 V1A Insuffisance rénale CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Dans une étude conduite chez les patients insuffisants rénaux, Liste II. Remb.Sec.Soc. 30% Coll. l'aire sous la courbe (ASC) moyenne (± écart- type) est passée de 737,4 (± PRIX Boîtes de 10 cp : 3,05 €. Boîtes de 30 cp : 7,50 €. 260,8) ngxh/ml, mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) > 80 ml/min/1,73 m2) à 967,4 (± 140,2) TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50 - 80 MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. ml/min/1,73 m2) , 1384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec une 1 avenue de la Gare 1611 Luxembourg insuffisance rénale modérée (DFG : 30 - 50 ml/min/1,73 m2) et 1708,5 (± Luxembourg 699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 30 ml/min/1,73 m2). La demi-vie moyenne (± écart-type) de la bilastine a été de 9,3 h (± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 h (± 7,7) MENARINI FRANCE chez les patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 h (± 2,3) chez les 1/7, rue du Jura Zone Silic – Wissous, patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 h (± 11,4) chez les 94150 RUNGIS patients avec une insuffisance rénale sévère. L'élimination urinaire de la bilastine a été complète après 48-72 heures chez tous les sujets. Ces modifications pharmacocinétiques ne sont à priori pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur la sécurité de la bilastine, au vu des taux plasmatiques de bilastine observés qui restent dans la marge de sécurité de la bilastine. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez le patient insuffisant hépatique. La bilastine n'est pas métabolisée chez l'homme. Les résultats des études chez l'insuffisant rénal ayant montré que la bilastine est éliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son élimination par voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de la fonction hépatique ne sont pas susceptibles d'avoir un retentissement cliniquement significatif sur fa pharmacocinétique de la bilastine. Sujets âgés Les données chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre la 40 Le Médiel 2013
- 42. BIPRETERAX® l'enzyme de conversion, BIPRETERAX® • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise Périndopril arginine, Indapamide d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, 5 mg/1,25 mg • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, comprimé pelliculé • 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi, grossesse et allaitement). Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé Casher pour pâque K* LIÉES À L’INDAPAMIDE : • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, FORMES ET PRESENTATION • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine Comprimé pelliculé à 5 mg/1,25 mg en forme de bâtonnet, Comprimé < 30 ml/min), pelliculé blanc. • encéphalopathie hépatique, 30 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit • insuffisance hépatique sévère, en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessicant. • hypokaliémie, Boîte de 1 ou 3 piluliers. • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques Par cp pelliculé de pouvant causer des torsades de pointes (voir interactions avec COMPOSITION d’autres médicaments et autres formes d’interactions), 5 mg/1,25 mg • allaitement (voir grossesse et allaitement). Périndopril 3,395 mg sous forme de périndopril arginine 5,0 mg LIÉES AU BIPRETERAX 5 mg/1,25mg : • hypersensibilité à l’un des excipients. Indapamide 1,25 mg En raison du manque de données, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas Excipient à effet notoire être utilisé chez : lactose monohydraté 71,33 mg • les patients dialysés, Liste des excipients • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. Noyau : MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice Mises en garde spéciales colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). Pelliculage : COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de Lithium magnesium (E470B), dioxyde de titane (E171). L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est INDICATIONS THERAPEUTIQUES généralement pas recommandée (voir interactions avec d’autres Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. BIPRETERAX 5 mg/1,25 médicaments et autres formes d’interactions). mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par périndopril seul. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie Mode d’administration ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de Voie orale. conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant Posologie une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril Un comprimé pelliculé de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg par jour en une prise doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie quotidienne de préférence le matin et avant le repas. vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de Quand cela est possible, il est recommandé d’administrer les constituants de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction l’association à des posologies adaptées individuellement. BIPRETERAX 5 rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, mg/1,25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé lorsque la pression artérielle dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le n’est pas suffisamment contrôlée avec PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la comprimé pelliculé. formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les Dans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapie patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg peut être envisagé. exemple : mal de gorge, fièvre). CTJ : 0,37 € (30 cp) – 0,34 € (90 cp) Hypersensibilité/angio-œdème Sujet âgé (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la Le traitement doit être initié en fonction de la réponse tensionnelle et de l’état glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un de la fonction rénale. inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Insuffisant rénal (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, le traitement est contre-indiqué. l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. la créatinine 30-60 ml/min), il est recommandé d’initier le traitement à la L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas posologie appropriée de l’association libre. Chez les patients ayant une d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être posologique n’est nécessaire. immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies créatinine et du potassium. aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs. Insuffisant hépatique (voir contre-indications, mises en garde spéciales et précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir contre-indications). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des Population pédiatrique douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans La sécurité et l’efficacité du périndopril arginine / indapamide dans la certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de population pédiatrique n’ont pas été établies à ce jour. C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont l’adolescent. disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du CONTRE-INDICATIONS diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. LIÉES AU PERINDOPRIL : Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du Le Médiel 2013 41
- 43. BIPRETERAX® patient, lors del’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion Kaliémie pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie rénaux. par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la régulier du potassium plasmatique doit être effectué. fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une Excipients ayant un effet notoire désensibilisation. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase Lapp basse densité (LDL) ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions héréditaires rares). anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec LIÉES AU PÉRINDOPRIL : adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant Toux chaque aphérèse. Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme Patients hémodialysés de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse peut être envisagée. ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. Population pédiatrique Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou associé, n'ont pas été établies. sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Grossesse et allaitement Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez (régime hydrosodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique. pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut sera débuté (voir contre-indications, grossesse et allaitement). alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2 premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression LIÉES À L’INDAPAMIDE : artérielle et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés insuffisance rénale fonctionnelle. peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. peut apparaître dans un délai variable. Photosensibilité Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être à Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques posologie plus faible et l’augmentation progressive. thiazidiques ou apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Sujet âgé photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin Précautions d’emploi d'éviter toute hypotension de survenue brutale. COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Sujet ayant une athérosclérose connue Insuffisance rénale Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou le traitement est contre-indiqué. une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie. Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera Hypertension rénovasculaire interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est la des constituants. revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôle peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis rénovasculaire dans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cette tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. intervention n’est pas possible. Si BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en traitement doit être instauré à l’hôpital avec une dose faible et une insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains sténose de l’artère rénale. patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement. Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique. Autres populations à risque Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un l’artère rénale). traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant coronaire : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant. survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de Patients diabétiques vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er mois Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion de traitement avec un IEC. intraveineuse de sérum salé isotonique. Particularités ethniques Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les réduite soit avec un seul des constituants. patients non noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population noire. 42 Le Médiel 2013
- 44. BIPRETERAX® inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Intervention chirurgicale/Anesthésie Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft : des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, Clcr = (140 - âge) x poids/0,814x créatininémie lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour avec : l'âge exprimé en années, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le le poids en kg, périndopril. la créatininémie en µmol/l. Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjection L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le du ventricule gauche. diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration Insuffisance hépatique glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante aggraver une insuffisance rénale préexistante. fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui Sportifs : présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors (voir effets indésirables). des contrôles antidopage. Hyperkaliémie INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> Associations déconseillées 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation + Lithium concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). peut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir mises en garde spéciales élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des et précautions d’emploi). arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec Associations faisant l'objet de précautions d’emploi précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir + Baclofène interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et LIÉES À L’INDAPAMIDE : de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire. Équilibre hydro-électrolytique + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide Natrémie : salicylique à forte dose) Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acide réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale cirrhotiques (voir effets indésirables et surdosage). aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être Kaliémie : administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à périodiquement. risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants Associations à prendre en compte cardiaques. + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet risque de troubles du rythme. additif). Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que + Corticostéroïdes, tétracosactide l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles corticostéroïdes). du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. + Autres antihypertenseurs L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont périndopril/indapamide peut augmenter les effets hypotenseurs. nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1re semaine qui suit la mise en route du traitement. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Associations déconseillées Calcémie : + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion seuls ou associés), potassium (sels de) urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts d'explorer la fonction parathyroïdienne. contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation Glycémie : concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie notamment en médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec contrôle présence d’hypokaliémie. périodique de la kaliémie et ECG. Acide urique : Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée. + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), décrit pour le captopril et l'énalapril Fonction rénale et diurétiques : L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie sulfamides hypoglycémiants. Le Médiel 2013 43
- 45. BIPRETERAX® La survenue d’épisodeshypoglycémiques semble exceptionnelle Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne réduction des besoins en insuline). permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le Associations à prendre en compte traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une (voie générale) ou procaïnamide grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. + Anesthésiques L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, hypotenseurs de certains produits anesthésiques. oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données + Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse) de sécurité préclinique). Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction périndopril. rénale et les os de la voûte du crâne. + Or Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, tensionnel (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients d’emploi). recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante. LIÉ À L’INDAPAMIDE : LIÉES À L’INDAPAMIDE : Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le Associations faisant l'objet de précautions d’emploi débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie + Médicaments induisant des torsades de pointes fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades une exposition proche du terme. de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, Allaitement hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, LIÉ AU PÉRINDOPRIL : trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine au cours de l’allaitement, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est déconseillé. Il est IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. l’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l’espace QT. LIÉ À L’INDAPAMIDE : + Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des du nouveau-né peuvent survenir. laxatifs non stimulants. EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A + Digitaliques UTILISER DES MACHINES Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 5 mg/1,25 la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement. mg : Associations à prendre en compte Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans BIPRETERAX 5 + Metformine mg/1,25 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle des machines, mais des réactions individuelles en relation avec une baisse insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 médicament antihypertenseur. mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des + Produits de contraste iodés machines peut être diminuée. En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré EFFETS INDESIRABLES d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone administration du produit iodé. et tend à réduire la perte potassique induite par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités par BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ont présenté une + Calcium (sels de) hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et + Ciclosporine classés selon les fréquences suivantes : Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence GROSSESSE ET ALLAITEMENT indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de • Troubles sanguins et du système lymphatique BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendant le premier Très rare : trimestre de la grossesse. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué • Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est • Une anémie (voir mise en garde spéciales et pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit précaution d’emploi) a été rapportée avec des interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains pour la mère. particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés). Grossesse • Affections psychiatriques LIÉ AU PÉRINDOPRIL : Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse • Affections du système nerveux (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir vertiges. contre-indications, et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Très rare : confusion. Fréquence indéterminée : syncope. 44 Le Médiel 2013
- 46. BIPRETERAX® • Déplétion potassique avec hypokaliémie • Affections oculaires particulièrement grave chez certaines populations à Fréquent : troubles de la vision. haut risque (voir mise en garde spéciales et • Affections de l’oreille et du labyrinthe précautions d’emploi). Fréquent : acouphène. • Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire. • Affections cardiaques • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, déshydratation et d’hypotension orthostatique. fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des SURDOSAGE patients à haut risque (voir mise en garde spéciales et précautions L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension parfois d’emploi.). associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). fatale) (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi et Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent interaction avec d’autres médicaments et autres formes survenir. d’interactions) Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits • Affections vasculaires ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir mise en garde restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à spéciales et précautions d’emploi). normalisation. • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. d'expansion volémique. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voir propriétés symptôme. Dyspnée. pharmacocinétiques). Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES • Affections gastro-intestinales Propriétés pharmacodynamiques Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, GROUPE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : PERINDOPRIL ET douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. DIURETIQUES, Code ATC : C09BA04. Très rare : pancréatite. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est l'association de périndopril, sel d’arginine, • Affections hépatobiliaires un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir mise en un diurétique chlorosulfamoylé. garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquence indéterminée : en cas d’insuffisance hépatique, la Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à contre-indications et mise en garde spéciales et précautions l'action additive des deux produits associés. d’emploi). Mécanisme d’action • Affections de la peau et des tissus sous-cutanés LIÉ À BIPRETERAX 5 MG/1,25 MG : Fréquent : rash, prurit, éruptions maculopapuleuses. Peu fréquent : BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, antihypertenseurs des deux composants. des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du LIÉ AU PÉRINDOPRIL : larynx, urticaire (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi). Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de • Réactions d’hypersensibilité, principalement l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et réactions allergiques ou asthmatiques. d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en • Purpura heptapeptides inactifs. • Aggravation possible d’un lupus érythémateux Il en résulte : disséminé préexistant. • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone syndrome de Stevens-Johnson. n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mise en garde • une baisse des résistances périphériques totales avec une action spéciales et précautions d’emploi). préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette • Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie Fréquent : crampes musculaires. réflexe, en traitement chronique. • Affections du rein et des voies urinaires L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets Peu fréquent : insuffisance rénale. ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Très rare : insuffisance rénale aiguë. Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le • Affections des organes de reproduction et du sein périndoprilate, les autres métabolites étant inactifs. Peu fréquent : impuissance. Le périndopril réduit le travail du coeur : • Troubles généraux • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une Fréquent : asthénie. modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de Peu fréquent : transpiration. la précharge, • Investigations • par diminution des résistances périphériques totales : diminution Fréquence indéterminée : de la postcharge. • Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et et interaction avec d’autres médicaments et autres droit, formes d’interactions) • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de traitement. l'index cardiaque, • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette Les épreuves d'effort sont également améliorées. augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle LIÉ À L’INDAPAMIDE : traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux • Élévation des taux des enzymes hépatiques diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la • Troubles métaboliques et nutritionnel réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il Rare : hypercalcémie. augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre Fréquence indéterminée : degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Le Médiel 2013 45
- 47. BIPRETERAX® Effets pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques LIÉS À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : LIÉES À BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg exerce L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée. diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet LIÉES AU PÉRINDOPRIL : antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins de 1 mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril l'administration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des est de 1 heure. effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls. Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un une prise quotidienne unique le matin avant le repas. index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril exposition plasmatique. arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la énalapril 10 mg). fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette était de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). insuffisance (clairance de la créatinine). Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la d’administration et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. LIÉES À L’INDAPAMIDE : LIÉS AU PÉRINDOPRIL : L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ 1 heure après modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. unique et se maintient au moins pendant 24 heures. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se sous forme de métabolites inactifs. situe aux environs de 80 %. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas artérielle. potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications (par rapport au périndopril). histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses l'hypertrophie ventriculaire gauche. largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et synergie de type additif. l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique tératogène. thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique DONNÉES PHARMACEUTIQUES seul. Durée de conservation LIÉS À L’INDAPAMIDE : 3 ans. L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge Précautions particulières de conservation pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. faiblement ses propriétés diurétiques. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la Pas d’exigences particulières. compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. • 34009 378 240 5 7 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 1. • 34009 378 242 8 6 : 30 comprimés en pilulier ; boîte de 3. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher L’AUTORISATION à augmenter les doses. 13/02/2007 En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. 46 Le Médiel 2013
- 48. BIPRETERAX® DATE DE MISEÀ JOUR DU TEXTE LIÉES À L’INDAPAMIDE : . Août 2012 • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE • encéphalopathie hépatique, Liste I. • insuffisance hépatique sévère, Prix : 30 comprimés : 10,99 € • hypokaliémie, 90 comprimés : 30,94 €. • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas Remboursé Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointes (voir interaction avec THERVAL Médical d’autres médicaments et autres formes d’interactions), Info médic : • allaitement (voir grossesse et allaitement). 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Tél : 01 55 72 60 00 Site web : http://www.servier.fr LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg : Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx • hypersensibilité à l’un des excipients, • insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min). BIPRETERAX® Périndopril arginine, Indapamide En raison du manque de données, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas 10 mg/2,5 mg comprimé pelliculé être utilisé chez : • les patients dialysés, Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. Casher pour pâque K* MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI FORMES ET PRESENTATION Mises en garde spéciales Comprimé pelliculé à 10mg/2,5mg rond, blanc. COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon en polyéthylène de basse Lithium densité contenant un gel dessiccant blanc. L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est Boîte de 1 pilulier de 30 comprimés. généralement pas recommandée (voir interaction avec d’autres Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés. médicaments et autres formes d’interactions). Par cp pelliculé de LIÉES AU PERINDOPRIL COMPOSITION 10 mg/2,5mg Neutropénie/agranulocytose Périndopril 6,79 mg Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de Sous forme de périndopril arginine 10 mg conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant Indapamide 2,5 mg une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie Excipient à effet notoire vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de Lactose monohydraté 142,66 mg l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction Liste des excipients rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, Noyau : dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les Pelliculage : patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par Glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de exemple : mal de gorge, fièvre). magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171). Hypersensibilité/angio-œdème INDICATIONS THERAPEUTIQUES Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est indiqué pour le traitement de l’hypertension glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à périndopril et l’indapamide pris simultanément à la même posologie. n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse Voie orale. que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans Un comprimé de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg par jour en une prise traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour quotidienne, de préférence le matin et avant le repas. soulager les symptômes. CTJ : 0,74 € (30 cp) – 0,69 € (90 cp) L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas Sujet âgé (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l’âge, du obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être initié si la fonction immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle. 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les Insuffisant rénal (voir mise en garde spéciales et précautions d’emploi) patients de race noire que chez les autres patients. En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué. Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir contre-indications). et du potassium. Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités Insuffisant hépatique (voir contre-indications, mise en garde spéciales par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des et précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner ajustement posologique n’est nécessaire. abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du Enfant et adolescent diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et IEC. l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril chez l’enfant et l’adolescent, seul ou en association, n’ont pas été établies. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du CONTRE-INDICATIONS patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin LIÉES AU PÉRINDOPRIL : d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour l'enzyme de conversion, désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la • 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir mise en garde spéciales fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une et précautions d’emploi et grossesse et allaitement). désensibilisation. Le Médiel 2013 47
- 49. BIPRETERAX® Réactions anaphylactoïdes pendantune aphérèse des lipoprotéines de de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement basse densité (LDL) peut être envisagée. Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions Enfant et adolescent anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez associé, n'ont pas été établies. les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Patients hémodialysés Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato- Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium ascitique. L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir interaction alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des 2 avec d’autres médicaments et autre formes d’interactions). premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, Grossesse et allaitement une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, de le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez façon aiguë à tout moment du traitement. les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi progressivement. pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Sujet âgé sera débuté (voir contre-indication et grossesse et allaitement). La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie sera ajustée ultérieurement en fonction de la L’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin LIÉES À L’INDAPAMIDE d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension. Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et Sujet ayant une athérosclérose connue apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie Photosensibilité ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques à faible dose. thiazidiques ou apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Hypertension rénovasculaire photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont Précautions d’emploi dans l'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible. COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patients Insuffisance rénale ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible que celui du < 60 ml/min), le traitement est contre-indiqué. BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg. Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente Autres populations à risque préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patients fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou aux patients diabétiques à la faible dose soit avec un seul des constituants. insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du traitement devant se faire sous surveillance médicale avec une posologie potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d’un hypertendu atteint mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère bêtabloquant. ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par Patients diabétiques sténose de l’artère rénale. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la Ce médicament n’est pas recommandé en cas de sténose de l’artère rénale glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le 1er mois bilatérale ou de rein fonctionnel unique. de traitement avec un IEC. Hypotension et déplétion hydrosodée Différences ethniques Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez l’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de rénine basse dans la population de race noire. vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance Chirurgie/anesthésie régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion d’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède un intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est potentiel hypotenseur. pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’action d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de comme le périndopril si possible la veille de l’intervention. reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec Kaliémie prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du système L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une d’éjection du ventricule gauche. hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un Insuffisance hépatique contrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué. Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante Excipients fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas En raison de la présence de lactose, les patients présentant une élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement. le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée LIÉES AU PÉRINDOPRIL (voir effets indésirables). Toux Hyperkaliémie Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, 48 Le Médiel 2013
- 50. BIPRETERAX® décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation Associations déconseillées concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : + Lithium spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). lithium avec des IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de peut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des attentif de la lithémie devra être réalisé (voir mises en garde spéciales et arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents précautions d’emploi). mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec Associations faisant l'objet de précautions d’emploi précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). + Baclofène Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression LIÉES À L’INDAPAMIDE artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de Équilibre hydro-électrolytique l’antihypertenseur si nécessaire. Natrémie : + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles acétylsalicylique à doses élevées) réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide de sodium susceptibles d’avoir de graves conséquences. La baisse de la acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque les cirrhotiques (voir effets indésirables et surdosage). accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les Kaliémie : patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soient périodiquement. polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Associations à prendre en compte Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques et le risque de troubles du rythme. Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la + Corticostéroïdes, tétracosactide bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement corticostéroïdes). fatales. + Autres antihypertenseurs Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de au cours de la 1ère semaine de traitement. pression artérielle. Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Calcémie Associations déconseillées Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, l'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère et seuls ou associés), potassium (sels de) transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de Glycémie sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas. concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec un contrôle Acide urique fréquent de la kaliémie et de l’ECG. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Fonction rénale et diurétiques + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que Rapporté pour le captopril et l'énalapril. L'utilisation des inhibiteurs de lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rare Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de diminution des besoins en insuline). Cockroft : Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie Associations à prendre en compte avec : l'âge exprimé en années + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, le poids en kg corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide la créatininémie en µmol/l. L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. + Anesthésiques Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le hypotenseurs de certains produits anesthésiques. diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques + Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse) d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. périndopril. Sportifs + Or L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients des contrôles antidopage. recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril) de façon concomitante. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS LIÉES À L’INDAPAMIDE Associations faisant l'objet de précautions d’emploi COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE Le Médiel 2013 49
- 51. BIPRETERAX® + Médicaments induisantdes torsades de pointes même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades du nouveau-né peuvent survenir. de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, Ces deux substances peuvent entraîner des effets indésirables graves chez hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III les nouveau-nés allaités, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit (amiodarone, dofetilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, l’importance de ce traitement pour la mère. trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine UTILISER DES MACHINES IV, halofantrine, Mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À BIPRETERAX 10 mg/2,5 vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de mg l’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance de l’espace QT. Ni l’un des deux principes actifs, ni BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’affectent la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une faible + Médicaments hypokaliémiants : Amphotéricine B (voie IV), gluco- et pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et antihypertenseur. correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas de Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. machines peut être diminuée. + Digitaliques EFFETS INDESIRABLES Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Six pour nécessaire. cent des patients traités par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ont présenté une Associations à prendre en compte hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). + Metformine Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle classés selon les fréquences suivantes : insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). micromoles/l) chez la femme. + Produits de contraste iodés • Affections hématologiques et du système lymphatique En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré Très rare : d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses • Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être agranulocytose, anémie aplasique, anémie effectuée avant administration du produit iodé. hémolytique. • Une anémie (voir mises en garde spéciales et + Calcium (sels de) précautions d’emploi) a été rapportée avec des Risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sur des terrains du calcium. particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés). + Ciclosporine • Affections psychiatriques Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. • Affections du système nerveux Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, GROSSESSE ET ALLAITEMENT vertiges. Grossesse Très rare : confusion. • Affections oculaires LIÉES AU PÉRINDOPRIL Fréquent : troubles de la vision. L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse • Affections de l’oreille et du labyrinthe (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Fréquent : acouphène. L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la • Affections vasculaires grossesse (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir mises en garde d’emploi). spéciales et précautions d’emploi). • Affections cardiaques Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le patients à haut risque (voir mises en garde spéciales et traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de précautions d’emploi). modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, symptôme. Dyspnée. oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le Peu fréquent : bronchospasme. nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. de sécurité préclinique). • Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction Très rare : pancréatite. rénale et les os de la voûte du crâne. • Affections hépatobiliaires Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir mises en tensionnel (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions garde spéciales et précautions d’emploi). d’emploi). Inconnu : En cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir contre-indications et LIÉES À L’INDAPAMIDE mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le 3e • Affections de la peau et des tissus sous-cutanés trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le Fréquent : rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses. débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie Peu fréquent : fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas • Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du une exposition proche du terme. larynx, urticaire (voir mises en garde spéciales et Allaitement précautions d’emploi) • Réactions d’hypersensibilité, principalement BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux L’utilisation de périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement. réactions allergiques ou asthmatiques. L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement • Purpura lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou 50 Le Médiel 2013
- 52. BIPRETERAX® • Aggravation possible d’un lupus érythémateux • par diminution des résistances périphériques totales : diminution disséminé préexistant de la post-charge. Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : syndrome de Stevens-Johnson. • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mises en garde droit, spéciales et précautions d’emploi). • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, • Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de Fréquent : crampes musculaires. l'index cardiaque, • Affections du rein et des voies urinaires • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Peu fréquent : insuffisance rénale. Très rare : insuffisance rénale aiguë. Les épreuves d'effort sont également améliorées. • Affections des organes de reproduction et du sein LIÉ À L’INDAPAMIDE Peu fréquent : impuissance. • Troubles généraux L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux Fréquent : asthénie. diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la Peu fréquent : transpiration. réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre • Paramètres biologiques degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la • Déplétion potassique avec baisse importante de la diurèse et exerçant une action antihypertensive. kaliémie dans certaines populations à risque (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Caractéristiques de l’activité antihypertensive • Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg déshydratation et d’hypotension orthostatique. • Élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg exerce traitement. un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles • Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position plasmatiques, réversible à l’arrêt du traitement. Cette debout. augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de sténose de l’artère rénale, d’hypertension artérielle contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets de traitée par diurétiques, d’insuffisance rénale. l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie • Élévation des taux plasmatiques de potassium, ventriculaire gauche (HVG). habituellement transitoire. Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un Rare : augmentation de la calcémie. index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et SURDOSAGE > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour 1 an de L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril survenir. arginine)/indapamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à enalapril 10 mg). restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être était de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé. Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. propriétés pharmacocinétiques). Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de Propriétés pharmacodynamiques -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, - 3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la Classe pharmacothérapeutique : périndopril et diurétiques, code ATC : pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. C09BA04 LIÉES AU PÉRINDOPRIL BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est une association de périndopril sel d’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise synergique des deux produits associés. unique et se prolonge pendant 24 heures. Mécanisme de l’action pharmacologique Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se LIÉ AU PÉRINDOPRIL situe aux environs de 80 %. Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension inactifs. artérielle. Il en résulte : Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l’élasticité • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, des principaux troncs artériels, corrige les modifications • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, ventriculaire gauche. • une baisse des résistances périphériques totales avec une action En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette synergie de type additif. baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul. ayant des concentrations de rénine basses ou normales. LIÉES À L’INDAPAMIDE Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs. L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés Le périndopril réduit le travail du cœur : diurétiques sont minimes. • par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la la précharge, compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire. Le Médiel 2013 51
- 53. CALYPTOL®INHALANT Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. les rats et les souris. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et LIÉES À L’INDAPAMIDE apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables L’administration orale à forte dose (40 à 8 000 fois supérieure à la dose continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré une pas chercher à augmenter les doses . exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, symptômes observés au cours des études de toxicité aiguë après que l’indapamide : administration d’indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l’action pharmacologique de l’indapamide, i.e bradypnée et vasodilatation • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol périphérique. et HDL-cholestérol, • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu L’indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes ou carcinogènes. diabétique. DONNÉES PHARMACEUTIQUES Propriétés pharmacocinétiques Durée de conservation LIÉES À BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg 2 ans. La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs Précautions particulières de conservation paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée. Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. LIÉES AU PÉRINDOPRIL Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ est de 1 heure. • 34009 393 154 9 2 : 30 comprimés en pilulier. • 34009 393 158 4 3 : 90 comprimés en pilulier. Le périndopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l’origine de L’AUTORISATION 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du 24/03/2009 périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Janvier 2012. biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Liste I. Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril Prix : 30 comprimés : 22,15 € administrée et l’exposition plasmatique. 90 comprimés : 62,41 €. Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la forme Remboursement Sécurité sociale à 65%. Agréé collectivités. libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines THERVAL Médical plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de Info médic : l’angiotensine, mais est concentration-dépendante. 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la Tél : 01 55 72 60 00 fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre Site web : http://www.servier.fr en 4 jours. Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d’altération CALYPTOL®INHALANT (clairance de la créatinine). Émulsion pour inhalation par fumigation La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Forme galénique autorisée : Emulsion pour inhalation par fumigation Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : Casher pour pâque la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas diminuée et, par conséquent, FORME ET PRESENTATION aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode Émulsion pour inhalation par fumigation : Ampoules de 5 ml, boîte de 10. d’administration et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par amp de 5 ml LIÉES À L’INDAPAMIDE Eucalyptol (Cinéole) 250 mg L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Alpha-terpinéol 25 mg Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ 1 heure après Huile essentielle de pin sylvestre 50 mg la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. Huile essentielle de thym 50 mg La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne Huile essentielle de romarin 50 mg 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) Liste des excipients : sous forme de métabolites inactifs. Hydroxystéarate de Macrogolglycérol (Cremophor RH40), mélange Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. d’octylphénol éthoxylé et de nonylphénol éthoxylé*, eau purifiée. *Type Remcopal ON5 DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE DONNEES CLINIQUES BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas Indications thérapeutiques potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité Traitement d’appoint dans les états congestifs des voies aériennes digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez supérieures. le rat (par rapport au périndopril). Posologie et mode d'administration Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses Voie inhalée stricte par fumigation. largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. Ne pas avaler. Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 12 ans. LIÉES AU PÉRINDOPRIL 1 à 3 inhalations par jour : verser le contenu d’une ampoule dans un bol Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de d’eau très chaude, mais non bouillante, et inhaler les vapeurs. périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des NE JAMAIS CHAUFFER OU RECHAUFFER APRES MELANGE. dommages réversibles ont été observés. L’indication ne justifie pas un traitement prolongé au-delà de 5 jours sans Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. avis médical. Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et Contre-indications le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. • enfants de moins de 12 ans. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des • enfants ayant des antécédents de convulsions (fébriles ou non). effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, • hypersensibilité au cinéole ou à l’un des constituants. conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et Respecter les conseils d’utilisation et la posologie, en particulier : ne jamais post-natale ont été observées. dépasser les doses recommandées. 52 Le Médiel 2013
- 54. CHLORAMINOPHENE® En cas depersistance des symptômes au-delà de 5 jours et/ou de fièvre • Glomérulonéphrite chronique primitive extramembraneuse avec associée, la conduite à tenir doit être réévaluée. syndrome néphrotique. En cas d’antécédent d’épilepsie, tenir compte de la présence de terpènes. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Posologie et mode d'administration Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence Il est recommandé de prendre la dose journalière en une fois à jeun (voir d’interactions cliniquement significatives. rubrique Propriétés Pharmacocinétiques). Grossesse et allaitement Posologie En cas d’allaitement, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament du • Désordre de la lignée lymphoïde : fait : 1 à 6 gélules par jour tous les jours, ou en cure discontinue 6 à 10 • de l’absence de donnée cinétique sur le passage des dérivés mg/m²/j pendant 5 jours tous les 30 jours. terpéniques dans le lait, • Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j. • et de leur toxicité neurologique potentielle chez le nourrisson. Contre-indications Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines • Allergie au chlorambucil. Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines • Femme enceinte ou qui allaite : (voir rubrique Grossesse et n’a été signalé. allaitement). Effets indésirables Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Liés à la présence de dérivés terpéniques, et en cas de non respect des • Doit être utilisé sous stricte surveillance médicale avec des doses préconisées : contrôles hématologiques fréquents et réguliers. Le traitement doit • risque de convulsions chez l’enfant, être arrêté si le taux des granulocytes est inférieur à 2 000. • possibilité d’agitation, de confusion et de somnolence chez les • Si le traitement par ce produit se substitue à un traitement sujets âgés. corticoïde, le délai d’action de ce produit oblige à maintenir le traitement corticoïde pendant un trimestre environ en réduisant les PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES doses progressivement. Propriétés pharmacodynamiques • Syndromes néphrotiques : ne pas dépasser 6 mois de traitement. A VISEE ANTISPETIQUE ET DECONGESTIONNANT • En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre- Eucalyptol, terpinéol, huiles essentielles de pin et de thym : indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de traditionnellement utilisés comme antiseptiques des voies respiratoires. malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Les dérivés terpéniques peuvent abaisser le seuil épileptogène. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions DONNEES PHARMACEUTIQUES Associations à prendre en compte Durée de conservation • + Ciclosporine, tacrolimus 3 ans. Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes. Précautions particulières de conservation • + Vaccins vivants atténués Pas de précautions particulières de conservation. Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie Nature et contenu de l'emballage extérieur sous-jacente. Ampoule autocassable deux pointes de 5 ml en verre brun (type III). Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite). Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. Grossesse et allaitement Contre-indiqué. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 3400930174555 : 10 ampoules en verre de 5 ml. Effets indésirables • Hématotoxicité avec risque de lymphocytopénie au long cours. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE • Aplasie médullaire, troubles hépatiques, gastro-intestinaux, L’AUTORISATION dermatologiques. 1947 / 2008 • Aménorrhée, azoospermie (rapide, 3 à 4 semaines, et définitive). DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes. Novembre 2011 • Hyperuricémie. • Toxicité neurologique rare (crise comitiale et coma). CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE • Nausées et vomissements peu sévères. Médicament non soumis à prescription médicale. • Fibrose pulmonaire en cas de traitement chronique. Non Remb. Séc. Soc. Surdosage TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • Pancytopénie réversible. LABORATOIRES TECHNI-PHARMA • Neurotoxicité : agitation, ataxie, convulsions. 7, rue de l’industrie • En l’absence d’antidote connu, traitement symptomatique et BP 717 transfusions sanguines représentent le traitement du surdosage. 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 Le chlorambucil n’est pas dialysable. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES CHLORAMINOPHENE® Propriétés pharmacodynamiques Chlorambucil AGENT ALKYLANT Gélule (code ATC : L01AA02) Forme galénique autorisée : Gélule • Antinéoplasique cytostatique alkylant du groupe des moutardes à Casher pour pâque l’azote. • Immunodépresseur, il déprime sélectivement la lignée lymphoïde. FORME ET PRESENTATION Gélule (blanc opaque) : Boîte de 30 gélules sous plaquettes thermoformées. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES • Le chlorambucil est rapidement et complètement résorbé par le COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE par gélule tractus digestif. Après prise orale unique de 10 mg, le pic plasmatique est atteint en moins d’une heure (20 à 40 minutes) et Chlorambucil (DCI) 2,00 mg la demi-vie est estimée à 40 - 110 minutes. Liste des excipients : • Le chlorambucil est rapidement métabolisé dans le foie en Talc, amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500), lactose monohydraté moutarde phénylacétique, également active, dont la demi-vie est (lactose Fast Flo), stéarate de magnésium, cellulose microcristaline (Avicel environ 1,5 fois plus importante que celle du chlorambucil et le PH102). Cmax identique. Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171). Le chlorambucil et son métabolite sont spontanément dégradés en dérivés DONNEES CLINIQUES mono et dihydroxylés éliminés par les urines (15 à 60% en 24 heures) alors que moins de 1% de chlorambucil ou de moutarde phénylacétique sont Indications thérapeutiques éliminés par voie urinaire. • Leucémie lymphoïde chronique. Données de sécurité préclinique • Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Voir rubrique : Mises en gardes en garde spéciales et précautions d’emploi • Glomérulonéphrite chronique primitive à glomérules optiquement DONNEES PHARMACEUTIQUES normaux avec syndrome néphrotique soit corticodépendant (seuil Durée de conservation > 1 mg/ kg de prednisone), soit corticoréfractaire. 18 mois. Le Médiel 2013 53
- 55. COVERAM® Précautions particulières deconservation chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l’amlodipine pris A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. simultanément à la même posologie. Nature et contenu de l'emballage extérieur POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium). Voie orale. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas. Pas d'exigences particulières. L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 3400933699062 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de COVERAM (PVC/PVDC/aluminium). comprimé peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l’association libre peut être considérée. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION CTJ : 0,84 à 1,19 € (30 cp) – 0,79 à 1,12 € (90 cp) 1997 / 2012 Insuffisant rénal et sujet âgé (voir mises en gardes spéciales et DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE précautions d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) Novembre 2012 L’élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l’insuffisant CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle Liste I, remboursé Séc. Soc. à 100%, collect., 22.62 € périodique de la créatinine et du potassium. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE COVERAM comprimé peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ LABORATOIRES TECHNI-PHARMA 60 ml/min, mais n’est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 7, rue de l’industrie ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants BP 717 est recommandée. 98014 Monaco cedex Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas Tél. 00 377 92 05 75 10 corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. COVERAM® Insuffisant hépatique (voir mises en gardes spéciales et précautions Périndopril arginine, Amlodipine d’emploi et propriétés pharmacocinétiques) 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, La nécessité d’un ajustement posologique chez les patients insuffisants 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg hépatiques n’a pas été établie, cependant COVERAM comprimé doit être comprimé administré avec prudence. Forme galénique autorisée : comprimé Enfant et adolescent Casher pour pâque COVERAM comprimé ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, seuls ou en FORMES ET PRESENTATIONS association, n’ont pas été établies. COVERAM 5/5 : comprimé blanc, en forme de bâtonnet gravé avec 5/5 sur CONTRE-INDICATIONS une face et sur l’autre face. Liées au périndopril COVERAM 5/10 : comprimé blanc, en forme de carré gravé avec 5/10 sur • hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC une face et sur l’autre face. • antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC, COVERAM 10/5 : comprimé blanc, en forme de triangle gravé avec 10/5 sur • Angio-œdème héréditaire ou idiopathique, • deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir mises en une face et sur l’autre face. gardes spéciales et précautions d’emploi et grossesse et COVERAM 10/10 : Comprimé blanc, rond gravé avec 10/10 sur une face et allaitement). sur l’autre face. Liées à l’amlodipine COMPOSITION Par comprimé • hypotension sévère, • hypersensibilité à l’amlodipine ou à tout autre dihydropyridine, COVERAM 5mg /5mg • état de choc, incluant choc cardiogénique, Périndopril 3,395 mg • obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche Sous forme de Périndopril arginine 5 mg (ex : degré élevé de sténose aortique), • angor instable (sauf angor de Prinzmetal), Amlodipine 5 mg • insuffisance cardiaque après infarctus aigu du myocarde (pendant Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg les 28 premiers jours). COVERAM 5mg /10mg : Liées à COVERAM Périndopril 3,395 mg Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, Sous forme de périndopril arginine 5 mg citées précédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM comprimé. Amlodipine 10 mg Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg Hypersensibilité à l’un des excipients. COVERAM 10mg/5 mg MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées Périndopril 6,790 mg ci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM Sous forme de périndopril arginine 10 mg comprimé. Amlodipine 5 mg LIÉES AU PERINDOPRIL Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 6,935 mg MISES EN GARDE SPÉCIALES COVERAM 10mg /10 mg Hypersensibilité/Angio-œdème Périndopril 6,790 mg Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les Sous forme de périndopril arginine 10 mg patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le Amlodipine 10 mg périndopril (voir effets indésirables). Ceci peut survenir à tout moment durant Sous forme de bésilate d’Amlodipine. 13,870 mg le traitement. Dans de tels cas, COVERAM comprimé doit être arrêté immédiatement, et Excipient à effet notoire une surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie, jusqu’à Lactose monohydraté. disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au Liste des excipients niveau de la face et des lèvres, l’œdème régresse en général sans Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale traitement, les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B). symptômes. DONNÉES CLINIQUES L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une INDICATIONS THERAPEUTIQUES obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré COVERAM comprimé est indiqué pour le traitement de l’hypertension rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénaline et/ou le artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous 54 Le Médiel 2013
- 56. COVERAM® surveillance médicale strictejusqu’à disparition complète et prolongée des Insuffisance rénale symptômes. En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio- posologie et mode d’administration). Un contrôle périodique du potassium et œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir contre-indications). de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir effets indésirables). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Les patients insuffisants rénaux. symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peut survenir partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un en cas d’hypertension rénovasculaire. patient sous IEC (voir effets indésirables). Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de et de créatinine sérique, en particulier en cas d’association du périndopril à basse densité (LDL) un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, antécédent de maladie rénovasculaire, en particulier chez les patients ayant pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du une insuffisance rénale préexistante. sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant Insuffisance hépatique transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante traitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Ces des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir effets transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues indésirables). lors de la reprise accidentelle du traitement. Race Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie Un taux plus important d’angio-oedème a été observé chez les patients de Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie race noire sous IEC. Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre race noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. rénine dans ce type de population. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients Toux présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façon immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération préexistante du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections différentiel de la toux. sévères qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi Chirurgie/anesthésie périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou gorge, fièvre). une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERAM comprimé peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la Grossesse libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement Hyperkaliémie antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sera débuté (voir contre-indications et grossesse et allaitement). sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, PRÉCAUTIONS D’EMPLOI décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex : Hypotension spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex : héparine). L’utilisation complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir interactions de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et effets fatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés indésirables). ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, un contrôle contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir interactions avec strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique d’autres médicaments et autres formes d’interactions). doit être réalisé pendant le traitement par COVERAM comprimé. Les mêmes Patients diabétiques précautions sont nécessaires chez les patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier accident vasculaire cérébral. mois de traitement par l’IEC (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de LIÉES À L’AMLODIPINE chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement PRÉCAUTIONS D’EMPLOI poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à Insuffisance hépatique l’augmentation de la volémie. Comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l’amlodipine est Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie prolongée chez les patients ayant une dégradation de la fonction hépatique. hypertrophique L’amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence et un Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndopril doit contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être réalisé. être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la Insuffisance cardiaque valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche telles qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie L’amlodipine doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hypertrophique. cardiaques. Dans une étude à long terme (PRAISE-2), contrôlée versus placebo, réalisée avec l’amlodipine, chez des patients présentant une Le Médiel 2013 55
- 57. COVERAM® insuffisance cardiaque d'originenon ischémique de grade III ou IV + Or (classification NYHA, New York Heart Association Classification), des cas Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, rapportés d’œdème pulmonaire ont été observés avec l’amlodipine ; vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC cependant pas significative (voir propriétés pharmacodynamiques). (dont périndopril) de façon concomitante. LIÉES À COVERAM LIÉES À L’AMLODIPINE Les mises en garde spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux Associations déconseillées substances, doivent également s’appliquer à l’association fixe COVERAM comprimé. + Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont observés après administration de vérapamil et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI de dantrolène par voie IV. Par extrapolation, l’association de l’amlodipine et Excipients du dantrolène doit être évitée. En raison de la présence de lactose, les patients présentant une Associations faisant l'objet de précautions d’emploi galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou + Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, Hypericum perforatum, agents un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement. anticonvulsivants comme la carbamazépine, le phénobarbital, la Interactions phénytoïne, la fosphénytoïne et la primidone) L’utilisation concomitante peut conduire à une diminution de la concentration L’utilisation concomitante de COVERAM comprimé avec du lithium, des plasmatique d’amlodipine par augmentation de son métabolisme hépatique. diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou Des précautions doivent être prises en cas d’association de l’amlodipine avec le dantrolène n’est pas recommandée (voir interactions avec d'autres avec les inducteurs du CYP3A4 et la posologie de l’amlodipine doit être médicaments et autres formes d'interactions). adaptée si nécessaire. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES + Inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole) : D'INTERACTIONS L’utilisation concomitante peut augmenter la concentration plasmatique de LIÉES AU PÉRINDOPRIL l’amlodipine, et par conséquent ses effets indésirables. Des précautions doivent être prises en cas d’association de l’amlodipine avec l’itraconazole Associations déconseillées ou le kétoconazole : la posologie de l’amlodipine doit être adaptée si + Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou nécessaire. substituts de sel contenant du potassium Associations à prendre en compte Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. + Bêtabloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, Les diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le carvédilol, métoprolol) : triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques et les substituts Risque d’hypotension, de défaillance cardiaque chez les patients en contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition d’effets inotropes significative de la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec les négatifs). Un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir mises en sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique garde spéciales et précautions d’emploi). Si une utilisation concomitante est excessive. indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être Autres associations utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. En monothérapie, l’amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des IEC, des dérivés nitrés + Lithium d’action prolongée, la nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine, Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de l’atorvastatine, le sildénafil, des anti-acides (gel d’hydroxyde d’aluminium, sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l’utilisation hydroxyde de magnésium, siméthicone), la cimétidine, des AINS, des concomitante d’IEC. L’association de périndopril avec le lithium n’est pas antibiotiques et des hypoglycémiants oraux. recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie est recommandé (voir mises en gardes spéciales et précautions En effet, des études d’interaction conduites avec certains médicaments, ont d’emploi). montré qu’ils ne modifiaient pas la pharmacocinétique de l’amlodipine : + Estramustine • L’utilisation concomitante de l’amlodipine et de la cimétidine ne Risque d’augmentation des effets indésirables tels qu’œdèmes modifie pas la pharmacocinétique de l’amlodipine. angioneurotiques (angio-œdème). • Quand le sildénafil et l’amlodipine sont utilisés en association, Associations faisant l'objet de précautions d’emploi chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre. • Jus de pamplemousse : l’utilisation concomitante de 240 ml de + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 jus de pamplemousse avec l’administration d’une dose orale g/jour unique de 10 mg d’amlodipine chez 20 volontaires sains n’a Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine. acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se De plus, des études d’interaction conduites avec certains médicaments ont produire. montré que l’amlodipine n’avait pas d’influence sur leurs paramètres pharmacocinétiques : La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale • Atorvastatine : l’utilisation concomitante de doses multiples de 10 aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients mg d’amlodipine avec 80 mg d’atorvastatine n’entraîne pas de avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être variation significative des paramètres pharmacocinétiques de administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les l’atorvastatine. patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être • Digoxine : l’utilisation concomitante d’amlodipine et de digoxine prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis ne modifie pas les taux plasmatiques ou la clairance rénale de la périodiquement. digoxine chez le volontaire sain. • Warfarine : chez des volontaires sains de sexe masculin, + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) l’utilisation concomitante de l’amlodipine ne modifie pas L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une significativement l’effet de la warfarine sur les temps de majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline prothrombine. L’utilisation concomitante d’amlodipine et de ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques warfarine ne modifie pas les temps de prothrombine et de est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose warfarine. ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline). • Ciclosporine : des études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont démontré que l’amlodipine n’altérait pas Associations à prendre en compte significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine. + Diurétiques Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion + Baclofène hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, l’instauration d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur si diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise nécessaire. de sel avant d’instaurer le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement. Associations à prendre en compte + Sympathomimétiques + Antihypertenseurs (tels que bêtabloquants) et vasodilatateurs Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effets IEC. hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de 56 Le Médiel 2013
- 58. COVERAM® trinitrine et d’autresdérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut EFFETS INDESIRABLES provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement conséquent être considérée avec prudence. avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la + Corticostéroïdes, tétracosactide classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence : Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, corticostéroïdes). < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne + Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, pouvant être estimé à partir des données disponibles). térazosine) Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque MedDRA d’hypotension orthostatique. Système - organe + Amifostine Fréquence Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine. Effets indésirables Amlodipine Périndopril + Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique. Troubles sanguins et du système lymphatique GROSSESSE ET ALLAITEMENT Leucopénie/neutropénie Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances (voir mises en gardes Très rare Très rare présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de spéciales et précautions COVERAM comprimé est déconseillée pendant le 1er trimestre de la d’emploi) grossesse. COVERAM comprimé est contre-indiqué pendant le 2e et 3e Agranulocytose ou trimestre de la grossesse. COVERAM comprimé est déconseillé pendant pancytopénie l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre (voir mises en gardes - Très rare l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte spéciales et précautions l’importance de ce traitement pour la mère. d’emploi) Grossesse Thrombocytopénie LIÉ AU PÉRINDOPRIL (voir mises en gardes Très rare Très rare L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la spéciales et précautions grossesse (voir mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). d’emploi) L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la Anémie hémolytique chez les grossesse (voir contre-indications et mises en gardes spéciales et patients avec un déficit précautions d’emploi). congénital en G-6PDH (voir - Très rare Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de mises en gardes spéciales et malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne précautions d’emploi) permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque Diminution de l’hémoglobine de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le - Très rare et de l’hématocrite traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi Affections du système immunitaire pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Réaction allergique : urticaire Très rare Peu fréquent sera débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, Troubles du métabolisme et de la nutrition oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données Hyperglycémie Très rare - de sécurité préclinique). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés Gain de poids Peu fréquent - de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir contre-indications et mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). Perte de poids Peu fréquent - LIÉ À L’AMLODIPINE Hypoglycémie (voir mises en Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses n’indiquent gardes spéciales et pas que l’amlodipine et les autres inhibiteurs calciques présentent un effet précautions d’emploi et - Inconnu nocif sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque de prolongation de interactions avec d’autres l'accouchement. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet médicaments et autres tératogène (voir données de sécurité préclinique). formes d’interactions) Allaitement Troubles psychiatriques LIÉ AU PERINDOPRIL En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril Insomnie Peu fréquent - au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Changement d’humeur Peu fréquent Peu fréquent LIÉ À L’AMLODIPINE L’excrétion d’amlodipine dans le lait maternel n’est pas démontrée. Les Troubles du sommeil - Peu fréquent inhibiteurs calciques similaires, de type dihydropyridine, sont excrétés dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement est déconseillé au Troubles du système nerveux cours du traitement par amlodipine. Fertilité Somnolence Fréquent - Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde pouvant affecter la reproduction ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Étourdissements Fréquent Fréquent EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Céphalées Fréquent Fréquent Les effets de COVERAM comprimé sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue. Le Médiel 2013 57
- 59. COVERAM® Tremblements Peu fréquent - Bronchospasme - Peu fréquent Hypoesthésie Peu fréquent - Pneumonie éosinophile - Très rare Paresthésie Peu fréquent Fréquent Troubles gastro-intestinaux Hypertonie Très rare - Hyperplasie gingivale Très rare - Douleurs abdominales, Neuropathie périphérique Très rare - Fréquent Fréquent nausées Vertiges - Fréquent Vomissements Peu fréquent Fréquent Confusion - Très rare Dyspepsie Peu fréquent Fréquent Troubles oculaires Troubles du transit intestinal Peu fréquent - Troubles de la vision Peu fréquent Fréquent Bouche sèche Peu fréquent Peu fréquent Troubles de l’oreille et du labyrinthe Dysgueusie - Fréquent Acouphène Peu fréquent Fréquent Déformation du goût Peu fréquent - Troubles cardiaques Diarrhée , constipation - Fréquent Palpitations Fréquent - Pancréatite Très rare Très rare Syncope Peu fréquent - Gastrite Très rare - Douleur angineuse Rare - Troubles hépato-biliaires Angor - Très rare Hépatite, jaunisse Très rare - cholestatique Infarctus du myocarde, Hépatite cytolytique ou probablement secondaire à cholestatique (voir mises en une hypotension excessive - Très rare gardes spéciales et chez les patients à haut Très rare Très rare précautions d’emploi) risque (voir mises en garde spéciales et précautions Affections de la peau et des tissus sous-cutanés d’emploi) Arythmie (incluant Œdème de Quincke Très rare - bradycardie, tachycardie Angio-œdème de la face, - Peu fréquent Très rare Très rare ventriculaire et fibrillation des extrémités, des lèvres, auriculaire) des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou Troubles vasculaires du larynx (voir mises en gardes spéciales et précautions d’emploi) Flush Fréquent - Erythème multiforme Très rare Très rare Hypotension (et effets liés à Alopécie Peu fréquent - Peu fréquent Fréquent l’hypotension) Accident vasculaire cérébral, Purpura Peu fréquent - probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut - Très rare Décoloration de la peau Peu fréquent - risque (voir mises en garde spéciales et précautions Augmentation de la d’emploi) Peu fréquent - sudation Vascularite Très rare Inconnu Sudation - Peu fréquent Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Prurit Peu fréquent Fréquent Dyspnée Peu fréquent Fréquent Rash Peu fréquent Fréquent Rhinite Peu fréquent Très rare Syndrome de Stevens- Très rare - Johnson Toux Très rare Fréquent 58 Le Médiel 2013
- 60. COVERAM® symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’anxiété et de la toux. Arthralgie, myalgie Peu fréquent - Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, Douleurs dorsales Peu fréquent - une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale Troubles du rein et des voies urinaires par hémodialyse (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les Troubles de la miction, signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en nycturie, augmentation de Peu fréquent - créatinine doivent être continuellement contrôlés. la fréquence urinaire PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Insuffisance rénale - Peu fréquent Propriétés pharmacodynamiques Classe Pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques. Insuffisance rénale aiguë - Très rare Code ATC : C09BB04. Périndopril Troubles des organes de reproduction et du sein Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette Impuissance Peu fréquent Peu fréquent enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un Gynécomastie Peu fréquent - heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le Troubles généraux et anomalies au site d'administration plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la Œdème, œdème bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de Fréquent - périphérique l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce Fatigue Fréquent - mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux). Douleur thoracique Peu fréquent - Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA Asthénie Peu fréquent Fréquent in vitro. Hypertension Douleurs Peu fréquent - Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Malaise Peu fréquent - Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin Paramètres biologiques périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de Élévation des enzymes filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. hépatiques : ALAT, ASAT (principalement en Très rare - L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise relation avec une unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de cholestase) l’ordre de 87 – 100 %. Élévation de la bilirubine La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les sérique et des enzymes - Rare patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er hépatiques mois de traitement, et se maintient sans échappement. Augmentation de l’urée L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression sanguine et de la artérielle. créatinine sérique, - Inconnu Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. hyperkaliémie (voir mises en gardes spéciales et Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été précautions d’emploi) confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères. Information supplémentaire liée à l’amlodipine : Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés lors Patients avec maladie coronaire stable de traitement par inhibiteurs calciques. L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en SURDOSAGE double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans. Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de COVERAM Douze mille deux cent dix huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont comprimé chez l'homme. été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un et probablement prolongée. antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë par amlodipine leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un hypolipémiants et des bêtabloquants. vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques. récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une L’amlodipine n’est pas dialysable. réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Les Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001). Le Médiel 2013 59
- 61. COVERAM® Par rapport auplacebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principal a libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de et/ou de revascularisation. l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la Amlodipine fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la en 4 jours. famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. les insuffisants cardiaques et rénaux (voir posologie et mode d’administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au contrôle périodique de la créatinine et du potassium. niveau du muscle lisse vasculaire. La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la totale par les deux mécanismes d’action suivants : clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’administration et mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable. Amlodipine Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des de distribution est approximativement de 21 l/kg. Sa biodisponibilité n’est pas spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor). influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques. Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension. métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines. Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a glycéryl. tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. La posologie recommandée pour le L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie sujet âgé n’est pas modifiée, mais la prudence est requise lors de pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les l'augmentation de la posologie. patients présentant asthme, diabète ou goutte. Utilisation chez le patient insuffisant rénal : voir posologie et mode Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée the d’administration. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : comme avec tous les l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j antagonistes calciques, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à patients insuffisants hépatiques. un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients Données de sécurité préclinique atteints d’hypertension artérielle légère à modérée. Périndopril Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral dommages réversibles ont été observés. > 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. (21,9 %). Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, d’infarctus du myocarde non fatal. conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre post-natale ont été observées. le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % (0,90- 1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a les rats et les souris. été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au Amlodipine groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95 % [1,25-1,52] p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la Les études toxicologiques chez l’animal, de sécurité, de pharmacologie, de mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, génotoxicité, de carcinogénicité, de fertilité, et de toxicité à doses répétées, RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20). n’ont pas révélé de risque spécifique pour l’homme. Les études toxicologiques de reproduction chez le rat ont montré un prolongement de la Propriétés pharmacocinétiques parturition et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale. Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus DONNÉES PHARMACEUTIQUES dans COVERAM comprimé ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles. Durée de conservation 3 ans. Périndopril Précautions particulières de conservation Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril À conserver dans l’emballage extérieur d’origine. est de 1 heure. Nature et contenu de l'emballage extérieur Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le 30 comprimés en pilulier en polypropylène équipé d’un réducteur de débit en métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril polyéthylène de basse densité et un bouchon opaque blanc en polyéthylène produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du de basse densité contenant un gel dessiccant. Boîte de 1 ou de 3 piluliers de périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. 30 comprimés. La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Précautions particulières d’élimination et de manipulation biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en Pas d'exigences particulières. une prise quotidienne unique le matin avant le repas. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son réglementation en vigueur. exposition plasmatique. 60 Le Médiel 2013
- 62. COVERSYL® NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DEMISE SUR LE MARCHÉ Coversyl 10 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. • COVERAM 5 mg/5 mg : 34009 385 802 5 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 806 0 0 : 90 comprimés en INDICATIONS THERAPEUTIQUES pilulier (Polypropylène). COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg – COVERSYL 10 mg • COVERAM 5 mg/10 mg : 34009 385 814 3 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 819 5 9 : 90 comprimés en Hypertension pilulier (Polypropylène). Traitement de l’hypertension artérielle. • COVERAM 10 mg/5 mg : 34009 385 827 8 9 : 30 comprimés en Maladie coronaire stable pilulier (Polypropylène) / 34009 385 831 5 1 : 90 comprimés en Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un pilulier (Polypropylène). antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. • COVERAM 10 mg/10 mg : 34009 385 839 6 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 385 843 3 2 : 90 comprimés en COVERSYL 2,5 mg – COVERSYL 5 mg pilulier (Polypropylène). Insuffisance cardiaque DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique. L’AUTORISATION POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION 19/08/2008. Il est recommandé de prendre COVERSYL en une prise quotidienne le matin DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE avant le repas. Décembre 2011. La posologie doit être adaptée au profil du patient (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ») et à sa réponse tensionnelle. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Hypertension artérielle Prix : COVERAM 5 mg/5 mg : 25,27 € (30 cp) – 71,21 € (90 cp) COVERSYL peut être utilisé en monothérapie ou en association avec COVERAM 5 mg/10 mg : 25,27 € (30 cp) – 71,21 € (90 cp) d’autres médicaments antihypertenseurs. COVERAM 10 mg/5 mg : 35,64 € (30 cp) – 100,52 € (90 cp) La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale. COVERAM 10 mg/10 mg : 35,64 € (30 cp) – 100,52 € (90 cp). Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion THERVAL Médical hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) Info médic : peuvent faire l’objet d’une brusque chute tensionnelle après la première 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx prise. Une posologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients Tél : 01 55 72 60 00 et l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale. Site web : http://www.servier.fr La posologie peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après un mois Les Laboratoires Servier de traitement. 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec COVERSYL en particulier chez des patients traités par COVERSYL® diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients Périndopril arginine pouvant faire l’objet d’une déplétion hydrosodée. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg comprimé pelliculé Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l’instauration du traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé spéciales et précautions d’emploi »). Casher hors pâque Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, FORMES ET PRESENTATIONS le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie de COVERSYL 2,5 mg, COVERSYL sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si comprimé pelliculé blanc, rond et convexe. besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit. COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2,5 mg Périndopril 1,6975 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 5 mg après un mois de Sous forme de Périndopril arginine 2,5 mg traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivant l’état de la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). Excipient à effet notoire : CTJ : 0,30 à 0,68 € (30 cp) – 0,28 à 0,64 € (90 cp) lactose monohydraté 36,29 mg Insuffisance cardiaque symptomatique (Coversyl 2,5 mg et 5 mg COVERSYL 5 mg, seulement) comprimé pelliculé sécable vert clair en forme de bâtonnet, gravé avec Il est recommandé d’initier le traitement par COVERSYL, généralement utilisé en association avec un diurétique non épargneur de potassium et/ou sur une face et sécable sur les 2 tranches. de la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à la COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé posologie initiale de 2,5 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée en respectant un intervalle Périndopril 3,395 mg de 2 semaines minimum, de 2,5 mg à 5 mg par jour. La posologie sera Sous forme de Périndopril arginine 5 mg adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement. Chez les patients Excipient à effet notoire : ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceux considérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et une tendance à avoir des lactose monohydraté 72,58 mg troubles électrolytiques, patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devra être instauré sous COVERSYL 10 mg, stricte surveillance médicale (cf. « Mises en garde spéciales et précautions Comprimé pelliculé vert, rond, biconvexe, gravé avec sur une face et d’emploi »). avec sur l’autre face. Les patients à haut risque d’hypotension symptomatique tels que les patients COMPOSITION Pour 1 cp pelliculé ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de Périndopril 6,790 mg diurétiques doivent être équilibrés, si possible avant l’instauration du Sous forme de Périndopril arginine 10 mg traitement par COVERSYL. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant le Excipient à effet notoire : traitement par COVERSYL (cf. « Mises en garde spéciales et précautions lactose monohydraté 145,16 mg d’emploi »). Liste des excipients : CTJ : 0,30 à 0,42 € (30 cp) – 0,28 à 0,39 € (90 cp) Noyau : Maladie coronaire stable lactose monohydraté, stéarate de magnésium, maltodextrine, silice colloïdale Le traitement par COVERSYL devra être initié à la dose de 5 mg une fois par hydrophobe, carboxyméthylamidon sodique (type A). jour pendant deux semaines, puis augmenté à 10 mg une fois par jour, selon Pelliculage : la fonction rénale et si la dose de 5 mg est bien tolérée. Coversyl 2,5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. Les patients âgés recevront 2,5 mg une fois par jour pendant une semaine, Coversyl 5 mg : macrogol 6000, glycérol, hypromellose, chlorophylline puis 5 mg par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 10 cuivrique, stéarate de magnésium, dioxyde de titane. mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir Tableau 1 « Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). Le Médiel 2013 61
- 63. COVERSYL® ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée. périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de CTJ : 0,30 à 0,68 € (30 cp) – 0,28 à 0,64 € (90 cp) routine chez ces patients (cf. « Effets indésirables »). Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous : généralement réversible, a été observée. Tableau 1: adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie recommandée généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez ClCR ≥ 60 5 mg par jour certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment 30 < ClCR < 60 2,5 mg par jour été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté 15 < ClCR < 30 2,5 mg un jour sur deux d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Patients hémodialysés * Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale ClCR < 15 2,5 mg les jours de dialyse stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, *la clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse. semaines de traitement par COVERSYL. Adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints et de créatinine sérique, surtout lorsque COVERSYL était associé à un d’insuffisance hépatique (cf. « Mises en garde spéciales et précautions diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la Enfants et adolescents (moins de 18 ans) posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de COVERSYL peut être L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant et chez nécessaire. l’adolescent. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est Patients hémodialysés pas recommandée. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés CONTRE-INDICATIONS avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un • Hypersensibilité au périndopril, à l’un des excipients ou à un autre agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ; • Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC ; Transplantation rénale • Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ; Il n’existe pas de données relatives à l’administration de COVERSYL chez • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Mises en garde spéciales les patients ayant subi une transplantation rénale récente. et précautions d’emploi » et « Grossesse et allaitement »). Hypersensibilité/Angio-œdème MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les Maladie coronaire stable patients traités par un IEC, COVERSYL inclus (cf. « Effets indésirables »). Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels mois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapport cas, COVERSYL doit être arrêté immédiatement et le patient doit être bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement. surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdème Hypotension n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans soulager les symptômes. complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a déplétion volémique c’est-à-dire traités par un diurétique, sous régime atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf. « Interactions rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le avec d’autres médicaments » et « Effets indésirables »). Une hypotension dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète des symptômes. cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d’un IEC d’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale (cf. « Contre-indications »). fonctionnelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des risque d’hypotension symptomatique (cf. « Posologie et mode douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans d’administration » et « Effets indésirables »). Les mêmes précautions certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal IEC. et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n’est pas Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être basse densité (LDL) généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie remontée suite à l’augmentation de la volémie. du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le avec COVERSYL chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant traitement par l’IEC avant chaque aphérèse. une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation symptomatique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de COVERSYL Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par peut être nécessaire. exemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles hypertrophique sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement. Comme avec les autres IEC, COVERSYL doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du Insuffisance hépatique débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ou une Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une cardiomyopathie hypertrophique. jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas Insuffisance rénale élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui En cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter posologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de la clairance le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (cf. de la créatinine du patient (cf. « Posologie et mode d’administration ») et « Effets indésirables »). 62 Le Médiel 2013
- 64. COVERSYL® traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’initier le Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été traitement par de faibles doses de périndopril et augmenter la posologie du rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une périndopril progressivement. fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême substituts contenant des sels de potassium précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’ insuffisance rénale spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une sérieuses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l’association du antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent recommandée (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Si être informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, fièvre). ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle Race périodique de la kaliémie doit être effectué. Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients de Lithium race noire. Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, en de lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjà rénine dans ce type de population. augmenté par la prise d’IEC. L’utilisation du périndopril avec le lithium n’est Toux pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon des taux de lithémie devra être réalisé (cf. « Mises en garde spéciales et caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l’arrêt du précautions d’emploi »). traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine ≥ 3 différentiel de la toux. g/jour Intervention chirurgicale/Anesthésie Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acide Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et anesthésie par des agents provoquant une hypotension, COVERSYL peut AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. produire. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale corrigée par une augmentation de la volémie. aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients Hyperkaliémie avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, périodiquement. décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation Antihypertenseurs et vasodilatateurs concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). artérielle. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier Antidiabétiques chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une Des études épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation concomitante élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec phénomène semble s’être produit préférentiellement au cours des premières précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (cf. semaines lors d’association de traitements et chez les patients présentant « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). une insuffisance rénale. Patients diabétiques Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une premier mois de traitement par l’IEC (cf. « Interactions avec d’autres accentuation de la diminution de la pression artérielle (cf. « Mises en garde médicaments »). spéciales et précautions d’emploi »). Lithium Sympathomimétiques L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des recommandée (cf. « Interactions avec d’autres médicaments »). IEC. Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés substituts contenant des sels de potassium Le périndopril peut être utilisé en association avec l’acide acétylsalycilique L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, les bêtabloquants et/ou suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium les dérivés nitrés. n’est généralement pas recommandée (cf. « Interactions avec d’autres Or médicaments et autres formes d’interactions »). Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, Excipients vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du périndopril) de façon concomitante. glucose et du galactose ou de déficit en lactase. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). L’utilisation des antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf. « Contre- pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (cf. « Contre-indications » et « Grossesse et allaitement »). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque D'INTERACTIONS de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le Diurétiques traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi Le Médiel 2013 63
- 65. COVERSYL® pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par urticaire (cf. « Mises en garde spéciales et précautions IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif d’emploi »). sera débuté. Très rare : érythème multiforme. • Affections musculosquelettiques et systémiques L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est Fréquent : crampes musculaires. connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le • Affections du rein et des voies urinaires nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf. « Données Peu fréquent : insuffisance rénale. de sécurité préclinique »). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e Très rare : insuffisance rénale aiguë. trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les • Affections des organes de reproduction et du sein nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan Peu fréquent : impuissance. tensionnel (cf. « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et • Troubles généraux et anomalies au site d’administration précautions d’emploi »). Fréquent : asthénie. Allaitement Peu fréquent : transpiration. En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de • Investigations COVERSYL au cours de l’allaitement, COVERSYL est déconseillé. Il est Des augmentations d’urémie et de créatininémie plasmatiques, préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi une hyperkaliémie réversible à l’arrêt du traitement peuvent se pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. produire, en particulier en présence d’insuffisance rénale, EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A d’insuffisance cardiaque sévère et d’hypertension rénovasculaire. UTILISER DES MACHINES Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée. COVERSYL n’affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle Essais cliniques peuvent survenir chez certains patients. Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effets Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets machines peut être diminuée. indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par le EFFETS INDESIRABLES périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio- Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêt du périndopril et sont classés en fonction de leur fréquence. traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sous Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, placebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n =129). <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). SURDOSAGE • Affections hématologiques et du système lymphatique Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les Une diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, et des cas un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, d’agranulocytose ou de pancytopénie, ont très rarement été une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénital en G6P- des vertiges, de l’anxiété et de la toux. DH, de très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (cf. Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une • Troubles du métabolisme et de la nutrition hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, Inconnu : hypoglycémie (cf. « Mises en gardes spéciales et une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut précautions d’emploi » et « Interactions avec d’autres aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale médicaments et autres formes d’interactions »). par hémodialyse (cf. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. • Affections psychiatriques Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. créatinine doivent être continuellement contrôlés. • Affections du système nerveux PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Fréquent : céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie. Propriétés pharmacodynamiques Très rarement : confusion. Classe Pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de • Affections oculaires : Conversion (IEC) non associés Fréquent : troubles visuels. Code ATC: C09AA04 • Affections de l’oreille et du labyrinthe Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion qui transforme Fréquent : acouphène. l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine • Affections vasculaires ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui Fréquent : hypotension et effets liés à une hypotension. permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice Très rare : accident vasculaire cérébral, éventuellement provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut heptapeptide inactif. risque (cf. « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi »). L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le Inconnu : vascularite. plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine • Affections cardiaques (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une Très rare : arythmie, angine de poitrine, infarctus du myocarde, diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la éventuellement consécutifs à une forte hypotension chez les bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de patients à haut risque (cf. « Mises en garde spéciales et l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par précautions d’emploi »). conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la Fréquent : toux, dyspnée. toux). Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA • Affections gastro-intestinales in vitro. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation. Hypertension Peu fréquent : sécheresse buccale. Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, Très rare : pancréatite. modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et • Affections hépatobiliaires diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (cf. « Mises en Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à garde spéciales et précautions d’emploi »). une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque. • Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash, prurit. Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de Peu fréquent : angio-œdème de la face, des extrémités, des filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, 64 Le Médiel 2013
- 66. COVERSYL® L’activité antihypertensive estmaximale entre 4 et 6 heures après une prise Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la l’ordre de 87 - 100 %. quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf. « Posologie et mode La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les d’administration » et « Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi »). patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de artérielle. périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche. Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et media/lumen des petites artères. le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique. les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et Insuffisance cardiaque (Coversyl 2,5 mg et 5 mg seulement) post-natale ont été observées. Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez postcharge. les rats et les souris. Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré : DONNÉES PHARMACEUTIQUES une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, Durée de conservation une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, 3 ans. une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque. Précautions particulières de conservation Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque Nature et contenu de l'emballage extérieur légère à modérée n’a pas été associée à une diminution significative de la 30 et 90 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de pression artérielle par rapport au placebo. débit en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessiccant. Patients atteints d’une maladie coronaire stable Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans. réglementation en vigueur. Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). • COVERSYL 2,5 mg : 34009 366 587 5 2 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) / 34009 366 590 6 3 : 90 comprimés en Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe pilulier (Polypropylène) clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation • COVERSYL 5 mg : 34009 366 595 8 2 : 30 comprimés en coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de pilulier (Polypropylène) / 34009 366 598 7 2 : 90 comprimés en leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des pilulier (Polypropylène) hypolipémiants et des bêtabloquants. • COVERSYL 10 mg : 34009 366 603 0 4 : 30 comprimés en Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité pilulier (Polypropylène) / 34009 366 607 6 2 : 90 comprimés en cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque pilulier (Polypropylène) récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de L’AUTORISATION 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p 0,001). 25/11/2004 Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à 25/11/2009. une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère principal a DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde Janvier 2012. et/ou de revascularisation. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Liste I. Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et le pic de Prix : concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril • COVERSYL 2,5 mg : 9,01 € (30 cp) - 25,34 € (90 cp) est de 1 heure. • COVERSYL 5 mg : 12,59 € (30 cp sécables) - 35,45 € (90 cp Le périndopril est une prodrogue. sécables) • COVERSYL 10 mg : 20,42 € (30 cp) - 57,54 € (90 cp). 27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le SERVIER Médical pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 Info médic : heures. 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Tél : 01 55 72 60 00 biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise Site web : http://www.servier.fr quotidienne unique le matin avant le repas. Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdx Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours. L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine). La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Le Médiel 2013 65
- 67. DIAMICRON® Association aux autres antidiabétiques oraux : DIAMICRON® DIAMICRON® 60 mg peut être associé aux biguanides, aux inhibiteurs de Gliclazide l’alpha-glucosidase ou à l’insuline. 60 mg Chez les patients insuffisamment équilibrés avec DIAMICRON® 60 mg, un comprimé sécable à libération modifiée traitement associé par insuline peut être instauré sous stricte surveillance Forme galénique autorisée : comprimé sécable L M médicale. Casher pour pâque K* Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, DIAMICRON® 60 mg sera prescrit selon le même schéma posologique que chez des sujets de moins de 65 FORMES ET PRESENTATION ans. Comprimé à libération modifiée Comprimé allongé blanc sécable gravé sur les deux faces « DIA 60 ». Chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée, le schéma Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales. posologique sera le même que chez les sujets ayant une fonction rénale Boites de 30, 90, 100 (mod. hosp.) comprimés sous plaquettes normale, mais avec une surveillance attentive. thermoformées (PVC transparent/Aluminium). Ces données ont été confirmées au cours d’essais cliniques. Chez les patients à risque d’hypoglycémie : COMPOSITION Pour un cp à libération modifiée • états de dénutrition ou de malnutrition, Gliclazide 60 mg • pathologies endocriniennes sévères ou mal compensées (insuffisance antéhypophysaire, hypothyroïdie, insuffisance Liste des excipients surrénale), Lactose monohydraté, maltodextrine, hypromellose, stéarate de magnésium, • sevrage d’une corticothérapie prolongée et/ou à forte dose, silice colloïdale anhydre • pathologie vasculaire sévère (coronaropathie sévère, atteinte INDICATIONS THERAPEUTIQUES carotidienne sévère, pathologie vasculaire diffuse). Diabète non insulinodépendant (de type 2) chez l’adulte, lorsque le régime Il est recommandé de débuter systématiquement le traitement à la dose alimentaire, l’exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas minimale de 30 mg/jour. suffisants pour obtenir l’équilibre glycémique. Il n'existe pas de données ni d'essai clinique chez l'enfant. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Voie orale. CONTRE-INDICATIONS Réservé à l'adulte. • hypersensibilité connue au gliclazide ou à l’un des constituants, La dose quotidienne de DIAMICRON® 60 mg peut varier de ½ à 2 aux autres sulfonylurées, aux sulfamides ; comprimés par jour, soit 30 à 120 mg en une seule prise orale au moment du petit déjeuner. • diabète de type 1 ; • précoma et coma diabétiques, acidocétose diabétique ; Il est recommandé d’avaler le(s) comprimé(s), sans l’(es) écraser ni le(s) • insuffisance rénale ou hépatique sévère : dans ces situations, il mâcher. est recommandé de recourir à l’insuline ; En cas d’oubli d’une dose, la dose du lendemain ne doit pas être augmentée. • traitement par le miconazole (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) ; Comme pour tout agent hypoglycémiant, la dose doit être adaptée en • allaitement (voir grossesse et allaitement). fonction de la réponse métabolique individuelle de chaque patient (glycémie, HbA1c). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI CTJ : 0,18 € à 0,71 € (30 cp) - 0,17 € à 0,68 € (90 cp) HYPOGLYCÉMIES : Dose initiale : Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de s'alimenter La dose initiale recommandée est de 30 mg par jour (½ comprimé de régulièrement (y compris prise de petit déjeuner). Il est important d'absorber DIAMICRON® 60 mg). régulièrement des hydrates de carbone, le risque d'hypoglycémie étant majoré en cas de repas pris tardivement, d'alimentation insuffisante ou • Si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette dose peut être pauvre en hydrates de carbone. L'hypoglycémie peut survenir plus adoptée comme traitement d’entretien, particulièrement en période de régime hypocalorique, après un effort • Si le contrôle glycémique n'est pas satisfaisant, la dose peut être important ou prolongé, après ingestion d'alcool, ou lors de l'administration augmentée à 60, 90 ou 120 mg par jour, par paliers successifs, d'une association d'agents hypoglycémiants. en respectant un intervalle de 1 mois au minimum entre chaque palier, sauf chez les patients pour lesquels la glycémie ne diminue Des hypoglycémies peuvent survenir après administration de sulfamides pas après 2 semaines de traitement. Dans ce cas, il est possible hypoglycémiants (voir effets indésirables). Certains épisodes peuvent être de proposer une augmentation de la dose dès la fin de la 2e sévères et prolongés. Une hospitalisation peut alors s'avérer nécessaire et le semaine de traitement. resucrage doit être éventuellement poursuivi sur plusieurs jours. La dose maximale recommandée est de 120 mg par jour. Une sélection soigneuse des patients, de la dose utilisée ainsi qu'une information adéquate du patient sont nécessaires pour diminuer le risque Un comprimé à libération modifiée de DIAMICRON® 60 mg est équivalent à d’hypoglycémies. deux comprimés à libération modifiée de DIAMICRON® 30 mg. La sécabilité de DIAMICRON® 60 mg, comprimé à libération modifiée permet d’assurer la Facteurs favorisant le risque d’hypoglycémie : flexibilité de la dose. • refus ou incapacité du patient à coopérer (particulièrement chez Relais de DIAMICRON® 80 mg, comprimés par DIAMICRON® 60 mg, les sujets âgés) ; comprimés sécables à libération modifiée : • malnutrition, horaire irrégulier des repas, repas sauté, période de jeûne ou modification du régime ; Un comprimé de DIAMICRON® 80 mg est comparable à 30 mg de la • déséquilibre entre exercice physique et prise d’hydrates de formulation à libération modifiée (soit ½ comprimé de DIAMICRON® 60 mg). carbone ; Par conséquent, le relais peut être fait à condition de suivre avec attention • insuffisance rénale ; l'évolution de la glycémie. • insuffisance hépatique sévère ; Relais d’un autre antidiabétique oral par DIAMICRON® 60 mg : • surdosage en DIAMICRON® ; • certains troubles endocriniens : troubles thyroïdiens, insuffisance DIAMICRON® 60 mg peut prendre le relais d’un autre traitement hypophysaire et surrénale ; antidiabétique oral. • administration concomitante d'autres médicaments (voir Dans ce cas, la dose et la demi-vie de l’antidiabétique précédent doivent être interactions avec d’autres médicaments et autres formes prises en compte. d’interactions). • Insuffisances rénale et hépatique : la pharmacocinétique et/ou la Le relais se fera en général sans période de transition, en commençant de pharmacodynamie du gliclazide peuvent être modifiées chez les préférence par une dose de 30 mg. La dose sera ensuite adaptée comme patients présentant une insuffisance hépatique ou une indiqué ci-dessus, en fonction de la réponse glycémique de chaque patient. insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, l'hypoglycémie En cas de relais d’un sulfamide hypoglycémiant à demi-vie prolongée, une pouvant être prolongée, une prise en charge appropriée doit être fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s’avérer nécessaire afin instituée. d’éviter un effet additif des deux produits qui risque d’entraîner une Information du patient : hypoglycémie. Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes, son traitement, ainsi que les Lors de ce relais, il est recommandé de suivre la même procédure que lors conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa de l’instauration d’un traitement par DIAMICRON® 60 mg, c’est-à-dire de famille. commencer à la dose de 30 mg par jour, puis d'augmenter la dose par paliers successifs, en fonction des résultats métaboliques. 66 Le Médiel 2013
- 68. DIAMICRON® Le patient doitêtre informé en particulier de l'importance du respect du Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique, surtout en début régime alimentaire, de la nécessité d'effectuer un exercice physique régulier de traitement. Adapter éventuellement la dose de l'antidiabétique pendant le et de contrôler régulièrement la glycémie. traitement par les corticoïdes et après leur arrêt. Déséquilibre glycémique : l'équilibre glycémique d'un patient traité par un + Ritodrine, salbutamol, terbutaline : antidiabétique oral peut être modifié en cas de survenue des événements (voie I.V.) suivants : fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale. Élévation de la glycémie par les bêta-2 stimulants. Renforcer la surveillance glycémique. Passer éventuellement à l'insuline. Dans certains cas, il peut être nécessaire de recourir à l'insuline. 3. Associations à prendre en compte L'efficacité hypoglycémiante de tout antidiabétique oral, y compris le gliclazide, peut s’atténuer au cours du temps chez de nombreux patients : + Anticoagulants (warfarine….) ceci peut être lié à une aggravation du diabète ou à une diminution de la Les sulfamides hypoglycémiants peuvent entraîner une majoration de l'effet réponse au traitement. Ce phénomène est appelé échec secondaire pour le anticoagulant pendant le traitement. distinguer de l'échec primaire, dans lequel le médicament est inefficace dès la première utilisation. Avant de classer un patient parmi les échecs Une adaptation de la posologie de l'anticoagulant peut être nécessaire. secondaires, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et du suivi du régime alimentaire. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Analyses biologiques : la mesure du taux d’hémoglobine glyquée (ou de la Grossesse glycémie à jeun) est recommandée pour évaluer le contrôle glycémique. Une Il n'existe pas de donnée clinique concernant l'administration du gliclazide autosurveillance glycémique peut aussi être pratiquée. chez la femme enceinte ; peu de données existent avec d'autres Les médicaments de la classe des sulfonylurées sont susceptibles sulfonylurées. d’entraîner une anémie hémolytique chez les sujets porteurs d’un déficit Chez l’animal, le gliclazide n’est pas tératogène. enzymatique en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase). Le gliclazide appartenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez les Le contrôle du diabète doit être obtenu avant la conception afin de réduire patients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une autre classe les risques de malformations congénitales dus à un diabète mal équilibré. thérapeutique que les sulfonylurées doit être envisagé. Pendant la grossesse, les antidiabétiques oraux ne sont pas appropriés, Excipients : l'insuline constitue alors le traitement de choix du diabète. Il est recommandé Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les d'effectuer le relais de l'antidiabétique oral par l’insuline lorsqu'une grossesse patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de est envisagée ou dès la découverte de celle-ci. Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose Allaitement (maladies héréditaires rares). Il n’existe pas de donnée sur le passage du gliclazide ou de ses métabolites INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, le D'INTERACTIONS gliclazide est contre-indiqué chez la femme qui allaite. 1. Les produits suivants sont susceptibles de majorer EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A l'hypoglycémie. UTILISER DES MACHINES Association contre-indiquée Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d'hypoglycémie et + Miconazole (voie générale, gel buccal) devront être prudents en cas de conduite et/ou utilisation de machines, augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de spécialement en début de traitement. manifestations hypoglycémiques, voire de coma. EFFETS INDESIRABLES Associations déconseillées Selon l’expérience clinique avec le gliclazide et d’autres sulfonylurées, les + Phénylbutazone (voie générale) effets indésirables suivants doivent être mentionnés : augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants Hypoglycémies (déplacement de leurs liaisons aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination). Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, le traitement par Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire sinon prévenir le patient et DIAMICRON® peut entraîner une hypoglycémie, en particulier en cas de renforcer l'autosurveillance : adapter s'il y a lieu la posologie pendant le repas pris à intervalles irréguliers et en cas de saut d'un repas. traitement par l'anti-inflammatoire et après son arrêt. Les symptômes éventuels sont : céphalées, faim intense, nausées, + Alcool vomissements, fatigue, troubles du sommeil, agitation, agressivité, augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de diminution de la concentration, de la vigilance et des réactions, dépression, compensation) pouvant faciliter la survenue de coma hypoglycémique. confusion, troubles visuels et troubles de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sensation d’impuissance, perte de Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de maîtrise de soi, délire, convulsions, respiration superficielle, bradycardie, l'alcool. somnolence, perte de connaissance voire coma et pouvant conduire à une Associations nécessitant des précautions d'emploi issue fatale. + Du fait de la majoration de l'effet hypoglycémiant, dans certains cas, des D'autre part, des signes de contre-régulation adrénergique peuvent être hypoglycémies peuvent survenir lors d'un traitement concomitant par les observés : hypersudation, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, médicaments suivants : palpitations, angor et arythmie cardiaque. autres antidiabétiques (insuline, acarbose, biguanides), bêtabloquants, Les symptômes disparaissent en général après la prise d’hydrates de fluconazole, inhibiteur de l'enzyme de conversion (captopril, énalapril), carbone (glucides). Par contre, les édulcorants artificiels n’ont aucun effet. antagonistes des récepteurs-H2, IMAO, sulfamides et anti-inflammatoires L’expérience avec les autres sulfamides hypoglycémiants montre que malgré non stéroïdiens. des mesures initialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver. 2. Les produits suivants risquent d'entraîner une augmentation de la En cas d’hypoglycémie sévère ou prolongée, même temporairement glycémie. contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médical immédiat voire une hospitalisation peuvent s’imposer. Association déconseillée Autres effets indésirables + Danazol effet diabétogène du danazol. Des troubles gastro-intestinaux à type de douleurs abdominales, nausées, Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer la vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, ont été rapportés ; ils surveillance glycémique et urinaire. Adapter éventuellement la dose de peuvent être évités ou diminués si le traitement est pris pendant le petit l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt. déjeuner. Associations nécessitant des précautions d'emploi Les effets indésirables suivants ont été plus rarement rapportés : + Chlorpromazine (neuroleptiques) • Éruptions cutanéo-muqueuses : rash, prurit, urticaire, érythème, à fortes posologies (> 100 mg par jour de chlorpromazine), élévation de la éruptions maculopapuleuses, réactions bulleuses. glycémie (diminution de la libération d'insuline). • Troubles hématologiques : ils sont rares et incluent anémie, Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie. Ces anomalies éventuellement la dose de l'antidiabétique pendant le traitement par le sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. neuroleptique et après son arrêt. • Troubles hépato-biliaires : élévation des enzymes hépatiques + Glucocorticoïdes (voies générale et locale : intra-articulaire, cutanée et (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines), hépatites (cas isolés). lavement rectal) et tétracosactide : Interrompre le traitement en cas d'apparition d'un ictère Élévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux cholestatique. glucides par les corticoïdes). En règle générale, ces symptômes régressent à l'arrêt du traitement. Le Médiel 2013 67
- 69. EDUCTYL® ADULTES • Troubles visuels : des troubles visuels transitoires dus aux DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE variations de la glycémie peuvent survenir en particulier lors de Les données précliniques, basées sur des études de toxicité chronique et de l’instauration du traitement. génotoxicité, n’ont mis en évidence aucun risque pour l'homme. Aucune Effets de classe : étude de cancérogenèse à long terme n'a été réalisée. Comme pour les autres sulfamides hypoglycémiants, les effets indésirables Aucun effet tératogène n’a été rapporté chez l’animal ; seule une diminution suivants ont été observés : érythrocytopénie, agranulocytose, anémie du poids des fœtus a été observée chez des animaux ayant reçu des doses hémolytique, pancytopénie, vasculite allergique, hyponatrémie, augmentation 25 fois plus élevées que la posologie maximale recommandée chez du taux des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique (cholestase et l'homme. ictère) voire hépatite qui ont régressé à l’arrêt du traitement ; seuls quelques cas ont conduit à une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital. DONNÉES PHARMACEUTIQUES SURDOSAGE Durée de conservation 3 ans. Un surdosage en sulfamides hypoglycémiants peut entraîner une hypoglycémie. Précautions particulières de conservation Pas de précaution particulière de conservation. Les symptômes modérés d'hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signe neurologique, doivent absolument être corrigés par un apport Précautions particulières d’élimination et de manipulation glucidique, une adaptation de la posologie et/ou une modification du régime Pas d'exigence particulière. alimentaire. Une surveillance stricte doit être poursuivie par le médecin Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la jusqu'à ce que le patient soit hors de danger. réglementation en vigueur. Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant l'hospitalisation immédiate du patient. • 34009 338 146 8 7 : 30 comprimés • 34009 338 233 8 2 : 90 comprimés Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit • 34009 338 234 4 3 : 100 comprimés – modèle hospitalier. recevoir une injection intraveineuse rapide de 50 ml d'une solution glucosée concentrée (20 à 30 %), suivie d'une perfusion continue de solution glucosée DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE plus diluée (à 10 %) à la vitesse nécessaire au maintien d'une glycémie au- L’AUTORISATION dessus de 1 g/l. 24/12/2009. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Une surveillance étroite du patient sera instaurée et renforcée si besoin est Février 2012. par le médecin en fonction de l'état du patient. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Du fait de la forte liaison du gliclazide aux protéines, une dialyse n'est pas Liste I. nécessaire. Prix : 30 comprimés : 10,61 € - 90 comprimés : 30,47 €. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. Propriétés pharmacodynamiques ARDIX Médical Classe pharmacothérapeutique : SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT – Info médic : DERIVE DE L’UREE, code ATC : A10BB09 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes Cdx Tél : 01 55 72 60 00 Le gliclazide est un sulfamide hypoglycémiant, antidiabétique oral, possédant Site web : http://www.servier.fr un hétérocycle azoté à liaison endocyclique, ce qui le différencie des autres Les Laboratoires Servier sulfamides. Le gliclazide diminue la glycémie en stimulant la sécrétion 50, rue Carnot. 92284 Suresnes Cdx d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans. L'augmentation de la sécrétion d’insuline et de peptide-C qui suit la prise d'un repas persiste après 2 ans de traitement. EDUCTYL® ADULTES En plus de ces propriétés métaboliques, le gliclazide présente des propriétés tartrate acide de K, bicarbonate de Na hémovasculaires. Suppositoire effervescent Effets sur la libération d’insuline Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent Référencé casher Chez le diabétique de type 2, en présence de glucose, le gliclazide restaure le pic précoce d'insulinosécrétion, et augmente la seconde phase FORME ET PRESENTATION d'insulinosécrétion. Une augmentation significative de la réponse insulinique Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sous est observée en réponse à un repas ou une absorption de glucose. plaquette thermoformée. Propriétés hémovasculaires COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE p suppos Le gliclazide diminue le processus de microthrombose par deux mécanismes Tartrate acide de potassium 1,150 g qui pourraient être impliqués dans les complications du diabète : • une inhibition partielle de l'agrégation et de l'adhésivité Bicarbonate de sodium 0,700 g plaquettaires ainsi qu'une diminution des marqueurs d'activation plaquettaire (bêta-thromboglobuline, thromboxane B2) ; Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. • une action sur l'activité fibrinolytique de l'endothélium vasculaire DONNEES CLINIQUES : avec une augmentation de l'activité t-PA. Indications thérapeutiques : PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES • Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale. Après administration orale, la concentration plasmatique augmente • Préparation aux examens endoscopiques du rectum. progressivement jusqu'à la 6e heure pour atteindre un plateau entre la 6e et la 12e heure. Posologie et mode d'administration : Voie rectale. Les variations intra-individuelles sont faibles. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisi L’absorption du gliclazide est complète. La prise alimentaire ne modifie ni la pour l’exonération. vitesse ni le taux d'absorption. CTJ : 0,196 € Jusqu'à la dose de 120 mg, il existe une relation linéaire entre la dose Contre-indications : administrée et l’aire sous la courbe des concentrations (AUC). • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. • Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée et La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %. inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…). Le gliclazide est principalement métabolisé au niveau hépatique. L'excrétion MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI : est essentiellement urinaire ; moins de 1 % est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Aucun métabolite actif circulant n'a été détecté. Mises en garde spéciales : La demi-vie d’élimination du gliclazide est de 12 à 20 heures. Une utilisation prolongée doit être déconseillée. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au Le volume de distribution est d'environ 30 litres. traitement hygiéno-diététique : Chez le sujet âgé, aucune modification cliniquement significative des • Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et en paramètres pharmacocinétiques n'a été observée. boissons ; • Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération. Une prise unique quotidienne de DIAMICRON® 60 mg permet le maintien d'une concentration plasmatique efficace de gliclazide pendant 24 heures. 68 Le Médiel 2013
- 70. EDUCTYL ® ENFANTS Précautionsd’emploi : Posologie et mode d'administration : Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de poussées Voie rectale. hémorroïdaires, de fissures anales, de rectocolite hémorragique. Un suppositoire quelques minutes avant le moment choisi pour l’exonération. CTJ : 0,181 € INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS : Contre-indications : Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants. d’interactions cliniquement significatives. • Syndrome douloureux abdominal de cause indéterminée et GROSSESSE ET ALLAITEMENT : inflammatoire (rectocolite ulcéreuse, maladie de Crohn…). Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible ponctuellement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI : EFFETS INDESIRABLES : Mises en garde spéciales : Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales et Une utilisation prolongée doit être déconseillée. exceptionnellement des rectites congestives. Le traitement médicamenteux de la constipation n’est qu’un adjuvant au traitement hygiéno-diététique : SURDOSAGE : • Enrichissement de l’alimentation en fibres végétales et en Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. boissons ; Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et des • Conseils d’activité physique et de rééducation de l’exonération. rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables"). Précautions d’emploi : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Il est préférable de ne pas utiliser EDUCTYL dans le cas de fissures anales, Propriétés pharmacodynamiques : de rectocolite hémorragique. Code ATC : A06AX02 INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Les principes actifs en milieu humide libèrent environ 100 ml de gaz D'INTERACTIONS : carbonique au niveau du rectum. Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale sur Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence les muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchement d’interactions cliniquement significatives. du réflexe exonérateur. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : DONNEES PHARMACEUTIQUES : Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible ponctuellement. Durée de conservation : 2 ans. EFFETS INDESIRABLES : Un usage prolongé peut donner lieu à des sensations de brûlures anales et Précautions particulières de conservation : exceptionnellement des rectites congestives. A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité. SURDOSAGE : Nature et contenu de l’emballage extérieur : Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl Cependant un usage prolongé risque d’entraîner des brûlures anales et des acétate ) de 12 suppositoires effervescents. rectites congestives (voir rubrique "Effets indésirables"). Précautions particulières d’élimination et de manipulation : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : Pas d'exigences particulières. Propriétés pharmacodynamiques : NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Code ATC : A06AX02 • 3400930348444 :12 suppositoires sous plaquettes Les principes actifs en milieu humide libèrent environ 50 ml de gaz thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl carbonique au niveau du rectum. acétate). Le volume de gaz carbonique dégagé augmente la pression intrarectale sur DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE les muqueuses sensibles et reproduit ainsi le mécanisme de déclenchement L’AUTORISATION : du réflexe exonérateur. 1991 / 2011 DONNEES PHARMACEUTIQUES : DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Durée de conservation : Septembre 2012 2 ans. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Précautions particulières de conservation : Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. à A conserver à l’abri de la chaleur et de l’humidité. 15% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas Nature et contenu de l’emballage extérieur : de dyschésie rectale, collect., 2,35 € Plaquette thermoformée (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : acétate) de 12 suppositoires effervescents. LABORATOIRES TECHNI-PHARMA Précautions particulières d’élimination et de manipulation : 7, rue de l’industrie Pas d'exigences particulières. BP 717 NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 98014 Monaco cedex • 3400930348673 :12 suppositoires sous plaquettes Tél. 00 377 92 05 75 10 thermoformées (polyéthylène / chlorure de polyvinyle / polyvinyl acétate). EDUCTYL ® ENFANTS DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE tartrate acide de K, bicarbonate de Na L’AUTORISATION : Suppositoire effervescent 1991 / 2011 Forme galénique autorisée : Suppositoire effervescent DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Référencé casher Septembre 2012 FORME ET PRESENTATION CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Suppositoire effervescent : Boîte de 12 suppositoires effervescents sous Médicament non soumis à prescription médicale, remboursé Séc. Soc. à plaquette thermoformée. 15% dans le traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale, collect., 2,17 € COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE p suppos TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Tartrate acide de potassium 0,5750 g LABORATOIRES TECHNI-PHARMA Bicarbonate de sodium 0,3500 g 7, rue de l’industrie BP 717 Excipients : lécithine de soja, talc, glycérides hémisynthétiques solides. 98014 Monaco cedex Tél. 00 377 92 05 75 10 DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : • Traitement symptomatique de la constipation notamment en cas de dyschésie rectale. • Préparation aux examens endoscopiques du rectum. Le Médiel 2013 69
- 71. FIXORINOX® Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions FIXORINOX® Les concentrations plasmatiques retrouvées après inhalation étant faibles, le Propionate de fluticasone risque d’interactions médicamenteuses entraînant un retentissement clinique 50 microgrammes/dose, est en général peu probable. Néanmoins, il conviendra de rester prudent en suspension pour pulvérisation nasale cas d’administration concomitante de produits inhibiteurs puissants du Forme galénique autorisée : pulvérisation nasale CYP3A4 (ex. ketoconazole, ritonavir) lors d’un traitement par fluticasone en Casher pour pâque raison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Toute augmentation de l’exposition systémique FORMES ET PRESENTATIONS survenant lors de traitements associés pendant une période prolongée peut Suspension pour pulvérisation nasale entraîner une majoration de l’effet freinateur sur l’axe corticosurrénalien. Flacon pulvérisateur en verre brun (type I) avec une pompe-doseuse Quelques cas décrivant un retentissement clinique lié à ce type d’interaction contenant 120 doses. ont été rapportés. Grossesse COMPOSITION pour 1 dose Le passage systémique de corticoïde administré par voie nasale est faible. Propionate de fluticasone 50,00 mg Chez l’animal, l’expérimentation met en évidence un effet tératogène variable Excipients : selon les espèces. glucose anhydre, polysorbate 80, cellulose dispersible (AVICEL RC 591), Chez l’homme, les études épidémiologiques n’ont décelé aucun risque alcool phényléthylique, solution de chlorure de benzalkonium 50 %, eau malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre. purifée. Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement durant toute la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. DONNEES CLINIQUES Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie générale à doses élevées. Indications thérapeutiques Il semble justifié d’observer une période de surveillance clinique et biologique du nouveau-né. Rhinite allergique saisonnière de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans. Allaitement Posologie Le passage du propionate de fluticasone dans le lait n’a pas été étudié. Néanmoins, les autres corticoïdes sont excrétés dans le lait. • Rhinite allergique : Par conséquent, bien que le passage systémique par voie nasale soit faible, Adulte et adolescent de plus de 12 ans : 200 µg en une prise par jour, soit 2 par prudence comme pour tous les corticoïdes, la prescription pendant pulvérisations de 50 µg dans chaque narine 1 fois par jour le matin. Elle peut l’allaitement ne doit être envisagée que si nécessaire. être diminuée à 100 µg par jour une fois l’amélioration des symptômes obtenue. Effets indésirables La posologie maximale est de 2 prises par jour de 200 µg chez l’adulte et Effets locaux l’adolescent de 12 ans et plus (soit 2 bouffées à 50 µg dans chaque narine). La mise en route et la durée du traitement sont fonction de l’exposition • Possibilité d’assèchement et d’irritation des muqueuses nasales allergénique. La durée du traitement continu annuel est limitée à celui d’une et de la gorge, d’épistaxis, de céphalées, de goût et d’odeur saison pollinique soit 3 semaines annuelles environ. désagréables. • Rarement ont été rapportés des réactions d’hypersensibilité Mode d’administration (prurit, éruptions cutanées, œdème de Quincke). Voie nasale. • Ont également été décrits des cas d’infections à Candida albicans nasales et pharyngées lors d’un traitement local par corticoïde. Il Contre-indications conviendra dans ce cas d’interrompre la corticothérapie par voie nasale et d’envisager la mise en route d’un traitement adapté. • Allergie à l’un des constituants. De rares cas d’hypertonie oculaire ont été rapportés avec les corticoïdes • Trouble de l’hémostase, notamment épistaxis. administrés par voie nasale. • Infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès simplex virus. Effets systémiques • Enfant de moins de 12 ans en l’absence de données cliniques Le risque d’effets systémiques lié au propionate de fluticasone administré par avec FIXORINOX® 50 microgrammes/dose, suspension pour voie nasale n’est pas exclu. Le retentissement clinique notamment à long pulvérisation nasale. terme n’est pas établi. Le risque d’insuffisance corticotrope latente après administration prolongée Mises en garde spéciales et précautions d’emploi devra ainsi être considéré en cas d’infection intercurrente, d’accident ou L’administration conjointe de corticoïde par voie nasale chez les patients d’intervention chirurgicale. sous corticothérapie orale au long cours ne dispense pas des précautions PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES nécessaires lors d’une réduction des doses de corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être Propriétés pharmacodynamiques effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l’apparition Classe Pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOIDE PAR VOIE LOCALE de signes d’insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) se prolongeant au- (R : Système respiratoire) delà de l’arrêt de la corticothérapie générale. Code ATC : R03BA05 Le risque d’effets systémiques de freination cortico-surrenalienne et de Le propionate de fluticasone possède une activité anti-inflammatoire retentissement sur la croissance est majoré en cas d’administration puissante. concomitante d’une corticothérapie par voie inhalée ou a fortiori par voie La biodisponibilité orale est voisine de 0. systémique. Après administration de 200 µg/jour de propionate de fluticasone par voie nasale pendant 4 jours chez 12 volontaires sains, il n’a pas été mis en L’administration locale par voie nasale de corticoïde n’est pas recommandée évidence de changement significatif du cortisol sérique (aire sous la courbe chez les patients ayant présenté récemment une ulcération de la cloison sur 24 heures) par rapport au placebo (ratio 1.01 ; 90 % CI 0.9-1.14). nasale, ou ayant subi une intervention ou un traumatisme au niveau du nez, Après administration de 2400 µg (800 µg 3 fois par jour) de fluticasone par tant que la guérison n’est pas complète. voie nasale sous forme pressurisée pendant 4 jours chez 12 volontaires Avertir le patient qu’il s’agit d’un traitement régulier et continu, et qu’un délai sains, ont été observés une diminution significative des aires sous la courbe de plusieurs jours de traitement peut être nécessaire avant d’observer les du cortisol plasmatique d’environ 25 % par rapport au placebo accompagnée effets sur les symptômes de la rhinite allergique. de diminution significative du cortisol urinaire. Il conviendra d’assurer la perméabilité des fosses nasales pour assurer la diffusion optimale du produit. En avertir le patient en lui conseillant de les Propriétés pharmacocinétiques assécher par mouchage avant l’instillation. Après administration orale, 95 % de la dose est excrétée par les fèces, 70 % En cas d’obstruction nasale majeure, un examen détaillé de la sphère ORL sous forme inchangée et 20 % sous forme du métabolite principal. doit être pratiqué. Après administration intra-veineuse, la clairance plasmatique est rapide En cas de tuberculose pulmonaire, d’infection mycosique pulmonaire, évoquant un très fort effet de premier passage hépatique. La demi-vie l’instauration d’une surveillance étroite et d’un traitement adapté s’impose. plasmatique est approximativement de trois heures. Le volume de En cas de traitement prolongé, des examens détaillés de la muqueuse distribution est approximativement de 260 litres. nasale s’imposent. Le propionate de fluticasone a très peu ou pas d’effet freinateur sur l’axe L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un hypothalamo-hypophyso-surrénalien après administration orale, intranasale principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de ou topique. contrôle antidopages. En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer un œdème de la muqueuse nasale, particulièrement dans le cas d’une utilisation à long terme, et une gêne respiratoire. 70 Le Médiel 2013
- 72. FLUDEX® DONNEES PHARMACEUTIQUES photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s’avère Durée de conservation nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au Avant ouverture : 24 mois. soleil ou à la lumière UV. Précautions particulières de conservation Excipients A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les Liste I. patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de PRIX : 6,68 € Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose Remboursement Sécurité Sociale à 30 % - Agréé aux Collectivités. (maladies héréditaires rares). AMM : 34009 397 583 1 2 PRECAUTIONS D’EMPLOI (18/05/2010 révisée le 20/07/2012) Equilibre hydroélectrolytique : 120 doses en flacon pulvérisateur (15 ml) avec pompe-doseuse. Natrémie THERABEL LUCIEN PHARMA Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles 19 rue Alphonse de Neuville 75017 Paris réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une Tél. : 01.44.40.57.00 hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque FLUDEX® représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir effets indésirables Indapamide et surdosage). 1,5 mg comprimé pelliculé à libération prolongée Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des Forme galénique autorisée : Comprimé pelliculé à libération prolongée diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une Casher pour pâque hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, FORMES ET PRESENTATIONS les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants Comprimé pelliculé à libération prolongée (rond et blanc, pelliculé). cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque Boîtes de 30, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées des digitaliques et le risque de troubles du rythme. (PVC/aluminium). Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la COMPOSITION Par cp bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement Indapamide 1,50 mg fatales. Excipient à effet notoire Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué Lactose monohydraté 124,5 mg au cours de la 1e semaine qui suit la mise en route du traitement. Liste des excipients La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Comprimé nu : silice colloïdale anhydre, hypromellose, lactose monohydraté, Calcémie stéarate de magnésium, povidone Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion Pelliculage : glycérol, hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium, urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la dioxyde de titane calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une INDICATIONS THERAPEUTIQUES hyperparathyroïdie méconnue. Hypertension artérielle essentielle. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Glycémie : Voie orale. Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en Un comprimé par 24 heures de préférence le matin. présence d'hypokaliémie. Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas être croqué. Acide urique : Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive de Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut l’indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique. être augmentée. CTJ : 0,23 € (30 cp) ; 0,22 € (90 cp). Fonction rénale et diurétique : Insuffisant rénal (voir contre-indications, mises en garde spéciales et Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que précautions d’emploi) lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). le traitement est contre-indiqué. Les diurétiques thiazidiques et apparentés Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou de l'âge, du poids et du sexe du patient. peu altérée. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration Sujet âgé (voir contre-indication, mises en garde spéciales et glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la précautions d’emploi) créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une de l’âge, du poids et du sexe du patient. Ces patients pourront être traités insuffisance rénale préexistante. par FLUDEX 1,5 mg uniquement lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée. Sportifs : L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un Insuffisant hépatique (voir contre-indications, mises en garde spéciales principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors et précautions d’emploi) des contrôles antidopage. En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Enfant et adolescent D'INTERACTIONS En l’absence de données suffisantes concernant l’efficacité et la sécurité Associations déconseillées : d’emploi, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent. + Lithium CONTRE-INDICATIONS Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un • Hypersensibilité à l’indapamide, aux autres sulfamides ou à l’un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, si des excipients. l'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémie et • Insuffisance rénale sévère. adaptation de la posologie. • Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère. • Hypokaliémie. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI + Médicaments pouvant induire des torsades de pointes Mises en garde spéciales • Classe Ia antiarythmiques (quinidine, hydroquinidine, En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques disopyramide) peuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas de • Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofétilide, déséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l’administration du diurétique doit ibutilide) être immédiatement interrompue. • Quelques antipsychotiques : Phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, Photosensibilité lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques Benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride,tiapride), thiazidiques et apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de Butyrophénones (dropéridol, halopéridol) Le Médiel 2013 71
- 73. FLUDEX® Autres : Allaitement Bépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV, halofantrine, mizolastine, L'allaitement est déconseillé (passage dans le lait maternel). pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV. Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A de pointes (l’hypokaliémie est un facteur de risque). UTILISER DES MACHINES L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant FLUDEX 1,5 mg ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles d’introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques et en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez l’ECG sont à surveiller. certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointes Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des en présence d’une hypokaliémie. machines peut être diminuée. + AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, les EFFETS INDESIRABLES salicylés à forte dose (> 3 g/jour) Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupart dose- Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide. dépendants. Risque d’une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l’indapamide peuvent (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade ; surveiller la entraîner les effets indésirables suivants classés selon les fréquences : fonction rénale en début de traitement. Très fréquent (>1/10) ; Fréquent (>1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (>1/1000, + Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) <1/100) ; Rare (>1/10 000, <1/1000) ; Très rare (<1/10 000) ; Fréquence Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de Troubles du système sanguin et lymphatique conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie sujets porteurs de sténose de l'artère rénale). aplasique, anémie hémolytique. Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut : Troubles du système nerveux • soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par Rare : vertiges, fatigue, céphalées, paresthésie. l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ; Fréquence inconnue : syncope. • soit administrer des doses initiales faibles de l'IEC et augmenter Troubles cardiaques progressivement. Très rare : arythmie, hypotension. Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très Fréquence inconnue : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir mises faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique en gardes spéciales et précautions d’emploi et interactions avec d’autres hypokaliémiant associé. médicaments et autres formes d’interactions). Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) Troubles gastro-intestinaux au cours des premières semaines du traitement par l'IEC. Peu fréquent : vomissement. + Autres hypokaliémiants Rare : nausées, constipation, bouche sèche. Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), Très rare : pancréatite. tétracosactide, laxatifs stimulants Affections du rein et des voies urinaires Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Très rare : insuffisance rénale. Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des Troubles hépatobiliaires laxatifs non stimulants. Très rare : fonction hépatique altérée. Fréquence inconnue : possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique + Baclofène en cas d’insuffisance hépatique (voir contre- indications et mises en gardes Majoration de l'effet antihypertenseur. spéciales et précautions d’emploi), hépatite. Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement. Affections cutanées et tissulaires + Digitaliques Réactions d’hypersensibilité principalement dermatologiques chez des sujets L’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques. prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement. Fréquent : éruptions maculopapuleuses. Associations à prendre en compte : Peu fréquent : purpura. Très rare : angio-œdèmes et/ou urticaire, syndrome de Lyell, syndrome de + Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène) Stevens-Johnson. Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la Fréquence inconnue : possibilité d’une aggravation d’un lupus érythémateux survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les aigu disséminé préexistant. patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mises en gardes exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu, spéciales et précautions d’emploi). reconsidérer le traitement. Investigations + Metformine Fréquence inconnue : Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir mises en gardes déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l’association avec spéciales et précautions d’emploi et interactions avec d’autres médicaments les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse. et autres formes d’interactions). Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du traitement : l’emploi de (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme. ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou + Produits de contraste iodés diabétiques. En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré Élévation des taux des enzymes hépatiques. d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses Troubles métabolique et nutritionnel importantes de produits de contraste iodés. Au cours des essais cliniques, il a été observé une hypokaliémie après 4 à 6 Réhydratation avant administration du produit iodé. semaines de traitement, 10 % des patients avaient une kaliémie < 3,4 mmol/l + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques et 4 % des patients une kaliémie < 3,2 mmol/l. Après 12 semaines de Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet traitement, la baisse moyenne de la kaliémie est de 0,23 mmol/l. additif). Très rare : hypercalcémie. Fréquence inconnue : + Calcium (sels de) Une déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. certaines populations à haut risque (voir mises en gardes spéciales et + Ciclosporine, Tacrolimus précautions d’emploi). Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux Une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : + Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles. Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). SURDOSAGE GROSSESSE ET ALLAITEMENT L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois la dose thérapeutique. Grossesse Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie une ischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale. (par hypovolémie). 72 Le Médiel 2013
- 74. HARPADOL ARKOGELULES® Les premièresmesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à L’AUTORISATION restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. 1994 (30 cp et 100 cp). 2001 (90 cp). PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Propriétés pharmacodynamiques Septembre 2012. DIURÉTIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Code ATC : C03 BA 11 (C : système cardiovasculaire) Liste II. L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux Prix : 7,03 € (30 cp) diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la 19,77 € (90 cp) réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre Remboursement Sécurité sociale à 65 %. Agréé collectivités. degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la EUTHÉRAPIE diurèse et exerçant une action antihypertensive. Info médic : Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effet 35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses Tél : 01 55 72 60 00 où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques. Site web : http://www.servier.fr Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires. L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. HARPADOL ARKOGELULES® Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et Harpagophyton apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables Forme galénique autorisée : Gélule continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher Casher pour pâque à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, FORMES ET PRESENTATIONS que l’indapamide : Gélule: Flacons de 45 et de 150. • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol, COMPOSITION p gélule • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu Harpagophyton* Racine 435 mg diabétique. Excipients : stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Enveloppe de la gélule : hypromellose. FLUDEX 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération ralentie, * Poudre totale de racine titrée entre 1,2 et 1,8 % en harpagoside. grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un INDICATIONS support qui permet une libération ralentie de l’indapamide. Médicament de phytothérapie traditionnellement utilisé dans le traitement Absorption symptomatique des manifestations articulaires douloureuses mineures. La fraction libérée de l’indapamide est rapidement et totalement absorbée POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION par le tractus digestif. Voie orale. La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a Réservé à l'adulte. pas d'influence sur la quantité de produit absorbée. Traitement d'attaque : 2 gélules matin, midi et soir, à prendre au Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environ moment des repas, avec un grand verre d’eau. après la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations des Traitement d'entretien : 1 gélule matin, midi et soir, à prendre au concentrations sanguines entre deux prises. moment des repas, avec un grand verre d’eau. Il existe une variabilité intra-individuelle. EFFETS INDESIRABLES Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. L'Harpagophyton peut entraîner, à doses élevées, quelques rares cas de La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne nausée, de gastralgie et un léger effet laxatif. 18 heures). CONDITIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION L'état d'équilibre est atteint après 7 jours. Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. A l'abri de l'humidité et à une température inférieure à 25 °C. Métabolisme DUREE DE CONSERVATION L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) 5 ans sous forme de métabolites inactifs. PRESCRIPTION/DELIVRANCE/PRISE EN CHARGE Populations à risque AMM 34009 346 351 6 8 (1997 rév 22/03/2004) 45 gélules. Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. 34009 346 352 2 9 (1997 rév 22/03/2004) 150 gélules. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE Non remb Sécu soc. Non agrée coll LABORATOIRES ARKOPHARMA Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces BP 28 - 06511 CARROS CEDEX - Tél : 04 93 29 11 28 animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une Site web : www.arkopharma.fr exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité HELICIDINE 10 % SANS SUCRE pharmacologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation Hélicidine périphérique. sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide. Les tests de mutagénicité et de carcigénicité de l’indapamide sont négatifs. Forme galénique autorisée : sirop DONNÉES PHARMACEUTIQUES Casher pour pâque Durée de conservation FORMES ET PRESENTATIONS 2 ans. Sirop. Précautions particulières de conservation Flacon ambré en polyéthylène téréphtalate (PET) de 125 ou 250 ml, fermé À conserver à une température ne dépassant pas + 30°C. par un bouchon à vis en aluminium muni d’un joint en polyéthylène. Précautions particulières d’élimination et de manipulation COMPOSITION Pour 100 ml de sirop Pas d'exigences particulières. Hélicidine 10 ml NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Excipients à effet notoire : maltitol liquide, • 34009 338 274 6 5 : 30 comprimés • 34009 357 814 2 0 : 90 comprimés parahydroxybenzoate de méthyle. • 34009 338 276 9 4 : 100 comprimés Liste des excipients Gomme xanthane, saccharine sodique, maltitol liquide, arôme framboise*, Le Médiel 2013 73
- 75. KETUM® 2,5 % parahydroxybenzoatede méthyle, sorbate de potassium, eau purifiée. AMM *Composition de l'arôme framboise: jus concentré de framboise, vanilline, 34009 223 855 6 3 (31/07/2012) flacon ambré en PET de 125 ml héxanilide, acétate d'héliotropyle, oxyphénylon, ionones, acide lactique. 34009 223 856 2 4 (31/07/2012) flacon ambré en PET de 250 ml DONNEES CLINIQUES PRIX 2,79 € (flacon de 125 ml) 4,18 € (flacon de 250 ml) Indications thérapeutiques Traitement symptomatique des toux non productives gênantes. Remb. Séc. Soc. à 15 %. Collect. Posologie et mode d’administration THERABEL LUCIEN PHARMA Le traitement symptomatique doit être court (quelques jours) et limité aux 19 rue Alphonse de Neuville horaires où survient la toux. 75017 PARIS Tél : 01.44.40.57.00 Adultes : 2 cuillères à soupe 3 fois par jour. Enfants : 2 ml/kg/jour répartis en 3 prises soit : KETUM® 2,5 % • enfants de 25 à 50 kg (environ 8 à 15 ans) : 3 à 5 Kétoprofène cuillères à soupe par jour, gel • enfants de 15 à 25 kg (environ 4 à 8 ans) : 1 cuillère à Forme galénique autorisée : gel soupe 3 fois par jour, Référencé casher • enfants de 12 à 15 kg (environ 30 mois à 4 ans) : 2 cuillères à café 3 fois par jour, COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE P 100 g de gel Contre-indications Kétoprofène 2,50 g • Antécédent d’hypersensibilité à l’un des constituants (notamment au parahydroxybenzoate de méthyle et Liste des excipients : Carbomère, éthanol, huile essentielle de lavandin, propyle sodique et autres sels de diéthanolamine, eau purifiée. parahydroxybenzoates). FORME PHARMACEUTIQUE • Nourrissons (moins de 2 ans) (voir « mises en garde Gel. spéciales » et « précautions d’emploi »). DONNEES CLINIQUES Mises en garde spéciales Indications thérapeutiques En cas d’expectoration grasse et purulente, en cas de fièvre ou en cas de maladie chronique des bronches et des poumons, il conviendra de réévaluer • Traitement symptomatique des tendinites superficielles. la conduite thérapeutique. • Traitement symptomatique en traumatologie bénigne : Les toux productives, qui représentent un élément fondamental de la entorses, contusions. défense broncho-pulmonaire, sont à respecter. • Traitement symptomatique des arthroses des petites L’association de mucomodificateurs bronchiques avec des antitussifs et/ou articulations. des substances asséchant les sécrétions (atropiniques) est irrationnelle. • Traitement symptomatique de la lombalgie aiguë. L’Hélicidine peut induire un surencombrement bronchique chez le • Traitement des veinites post-sclérothérapie, en cas de nourrisson. En effet, ses capacités de drainage du mucus bronchique sont réaction inflammatoire intense. limitées, en raison des particularités physiologiques de son arbre POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION respiratoire. Elle ne doit donc pas être utilisée chez le nourrisson (voir « contre-indications et effets indésirables »). Réservé à l’adulte (plus de 15 ans). Le traitement devra être réévalué en cas de persistance ou d’aggravation Voie locale. des symptômes ou de la pathologie. Faire pénétrer le gel par un massage doux et prolongé, sur la région douloureuse ou inflammatoire. Précautions d’emploi Se laver soigneusement et de façon prolongée les mains après utilisation. Ce médicament contient du sirop de glucose hydrogéné (ou maltitol liquide). Tube : Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance Entorses, contusions, veinites post-sclérothérapie en cas de au fructose. réaction inflammatoire intense : 2 applications par jour de 2 g de Valeur calorique 2,3 Kcal/g de sirop de glucose hydrogéné. gel (soit 5 cm de gel environ) par jour. Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) ; il peut Tendinites superficielles : 2 applications de 4 g de gel (soit 10 cm provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). de gel environ) par jour. Arthrose des petites articulations : 3 applications de 4 g (soit 10 INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES cm de gel environ) par jour. D’INTERACTIONS Lombalgie aiguë : 3 applications de 5 g (soit 12 cm de gel environ) Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l'existence les 3 premiers jours, puis 2 applications de 5 g de gel par jour les d'interactions cliniquement significatives. 4 jours suivants. Tube doseur : 1 dose = 1,2 g de gel soit 30 mg de kétoprofène. GROSSESSE ET ALLAITEMENT La posologie est de 3 à 12 doses en 2 à 3 applications par jour en fonction A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute de des indications: données cliniques exploitables. Entorses, contusions, veinites post-sclérothérapie en cas de réaction inflammatoire intense : 3 doses par jour. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE ET A UTILISER DES Tendinites superficielles : 6 doses par jour. MACHINES Arthrose des petites articulations : 9 doses par jour. Lombalgie aiguë : 12 Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doses par jour les premiers jours puis 8 doses par jour. n'a été observé. CONTRE-INDICATIONS EFFETS INDESIRABLES Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : Risque de surencombrement bronchique notamment chez le nourrisson et chez certains patients incapables d’expectoration efficace (voir rubriques • antécédents de réactions de photosensibilité, « contre-indications », « mises en garde spéciales » et « précautions • réactions d’hypersensibilité connues telles que des d’emploi »). symptômes d’asthme et de rhinite allergique au kétoprofène, au fénofibrate, à l’acide tiaprofénique, à PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES l’acide acétylsalicylique ou à d’autres A.I.N.S, Propriétés pharmacodynamiques • antécédent d'allergie cutanée au kétoprofène, à l'acide ANTITUSSIF D’ACTION PERIPHERIQUE. tiaprofénique, au fénofibrate, aux écrans anti-UV ou aux (R : Système respiratoire) parfums, • antécédent d'allergie à l'un des excipients, L’hélicidine est une mucoglycoprotéine extraite d’Hélix pomatia L. • peau lésée, quelle que soit la lésion : dermatoses DONNEES PHARMACEUTIQUES suintantes, e czéma, lésion infectée, brûlure ou plaie, • à partir du 6ème mois de la grossesse (voir rubrique Durée de conservation « Grossesse et allaitement »). • Avant ouverture : 3 ans. • Après ouverture : 6 mois. L’exposition au soleil, même en cas de soleil voilé, ainsi qu’aux rayonnements U.V. en solarium, doit être évitée pendant toute la durée du Précautions particulières de conservation traitement et les deux semaines suivant son arrêt. • Avant ouverture : pas de précaution particulière de conservation. • Après ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. 74 Le Médiel 2013
- 76. KETUM® 100 MG MISESEN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. En l'absence d'études spécifiques d'innocuité menées chez l'enfant, ce médicament est réservé à l'adulte (plus de 15 ans). Il est recommandé de protéger les zones traitées par le port d'un vêtement durant toute la durée du Nature et contenu de l'emballage extérieur traitement et les deux semaines qui suivent son arrêt afin d'éviter tout risque 50 g en tube (Aluminium verni) ; de photosensibilisation. Procéder à un lavage soigneux et prolongé des 60 g en tube (Aluminium verni) ; mains après chaque utilisation du gel. Le traitement doit être immédiatement 70 g en tube (Aluminium verni) ; arrêté en cas d’apparition d’une réaction cutanée y compris les réactions 60 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal) ; cutanées apparaissant après co-application de produits contenant de 70 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal) ou l’octocrylène. Ne pas appliquer sur les muqueuses, ni sur les yeux. Il est 120 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, polyacétal). déconseillé d'appliquer le gel de kétoprofène sous pansement occlusif. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Précautions particulières d’élimination et de manipulation D'INTERACTIONS Pas d’exigences particulières. En raison du faible passage systémique lors d'un usage normal du gel, les NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE interactions médicamenteuses signalées pour le kétoprofène per os sont peu 333 549-7 : 60 g en tube (Aluminium verni). probables. 335 836-3 : 70 g en tube (Aluminium verni). 344 447-6 : 120 g en tube doseur (Polyéthylène, polypropylène, GROSSESSE ET ALLAITEMENT polyacétal). Grossesse Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont L’AUTORISATION nécessaires afin de confirmer l'absence de risque. Au cours du troisième 22 janvier 1991/22 janvier 2006. trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE exposer : 13 mai 2011 V2P. • Le fœtus à : une toxicité cardio-pulmonaire CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture Médicament soumis à prescription médicale. prématurée du canal artériel), un dysfonctionnement Liste II. Remb. Sec. Soc. 30%. Agréé Coll. rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec PRIX : Tube : 2,47€ ; Tube doseur : 3,78€. oligoamnios, • La mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un TITULAIRE/EXPLOITANT DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE allongement éventuel du temps de saignement. MARCHE MENARINI FRANCE En conséquence, la prescription d'A.I.N.S. ne doit être envisagée que si 1/7, rue du Jura – ZONE SILIC – nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. En dehors RUNGIS 91320 WISSOUS d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'A.I.N.S. est contre-indiquée à partir du 6ème mois. KETUM® 100 MG Kétoprofène Allaitement Comprimé pelliculé Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Cacher pour pâque K* EFFETS INDESIRABLES Effets indésirables liés à la voie d'administration : COMPOSITION QUALITATIVE ET P 1 cp pelliculé Réactions cutanées locales à type de rougeur, prurit et sensations QUANTITATIVE de brûlures. Exceptionnellement, réactions à type d'eczéma bulleux ou Kétoprofène 100,00 mg phlycténulaire pouvant être graves et pouvant s'étendre ou se généraliser secondairement. Excipient à effet notoire : Lactose. Réactions d'hypersensibilité : Liste des excipients : Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de Dermatologiques : photosensibilisation. Respiratoires : la maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol 6000. à l'acide acétylsalicylique, à un A.I.N.S. ou au fénofibrate. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué. Générales : réactions de type FORME PHARMACEUTIQUE anaphylactique. Autres effets systémiques des A.I.N.S. : Comprimé pelliculé. Ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et Comprimé rond, biconvexe, gravé « KETUM 100 » sur une face. donc de la quantité de gel appliquée, de la surface traitée, du degré DONNEES CLINIQUES d'intégrité cutanée, de la durée de traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux). Indications thérapeutiques Liés aux excipients : Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire du kétoprofène, En raison de la présence d'éthanol (alcool), les applications de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires de la peau. actuellement disponibles. SURDOSAGE Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au : - Traitement symptomatique au long cours : En cas de surdosage, rincer abondamment à l'eau. Tenir compte de la • des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment présence de dérivés terpéniques en tant qu'excipients, susceptibles polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou d'abaisser le seuil épileptogène et d'entraîner une agitation et une confusion syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy- chez le sujet âgé. L'application de trop fortes doses peut également entraîner Reiter et rhumatisme psoriasique), l'exacerbation des effets indésirables : irritation, érythème, prurit. • de certaines arthroses douloureuses et invalidantes ; PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES - Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës : • des rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulo- Propriétés pharmacodynamiques humérales, tendinites, bursites, ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN en topique. Code ATC : • d'arthrites microcristallines, M02AA10 • d'arthroses, Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des • de lombalgies, propioniques, dérivé de l'acide aryl-carboxylique. Sous forme de gel, il • de radiculalgies, possède une activité anti-inflammatoire et antalgique. • d'affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareil Propriétés pharmacocinétiques locomoteur. Appliqué localement sous forme de gel, le kétoprofène est absorbé POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION lentement à travers la peau. Il s'accumule peu dans l'organisme. Le passage CTJ = 0,15 à 0,30 € systémique du gel par rapport à celui des formes orales de kétoprofène est de l'ordre de 5 pour cent, ce qui permet d'obtenir un effet local. Mode d'administration Voie orale. DONNEES PHARMACEUTIQUES Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau. Durée de conservation Posologie 3 ans. La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la Le Médiel 2013 75
- 77. KETUM® 100 MG dosela plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes soulagement des symptômes (voir rubrique « Mises en garde spéciales et d'interactions »). précautions d'emploi »). Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit La dose maximale journalière est de 200 mg par jour. Le rapport bénéfice / de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en risque doit être attentivement évalué avant de commencer un traitement à particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de une dose quotidienne de 200 mg et l'utilisation de doses supérieures n'est traitement. pas recommandée (voir également rubrique « Mises en garde spéciales et Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des précautions d'emploi »). traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou • Traitement symptomatique au long cours : 1 à 2 comprimés à 100 d'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que mg par jour, soit 100 à 200 mg par jour ; la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) • Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës : et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique 2 comprimés à 100 mg par jour, soit 200 mg par jour. « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Fréquence d'administration : En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient Les comprimés sont à prendre au cours des repas. recevant KETUM, le traitement doit être arrêté. La posologie quotidienne est à répartir en 1 à 2 prises par jour. Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro- Populations à risque : intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un Insuffisants rénaux et sujets âgés : risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique « Effets indésirables »). Il est recommandé de réduire la posologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de la tolérance rénale. Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Patients hypovolémiques : Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les Voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ». patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance . cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'oedème CONTRE-INDICATIONS ayant été rapportés en association au traitement par AINS. Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que • au delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dose élevée et révolus) (voir rubrique « Grossesse et allaitement »), sur une longue durée de traitement) peut être associée à une légère • hypersensibilité au kétoproféne ou à l'un des excipients du augmentation du risque d'événement thrombotique artériel (par exemple, produit, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont • antécédents de réactions d’hypersensibilité telles que actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions kétoprofène. allergiques au kétoprofène, à l’acide acétylsalicylique ou autres Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension non AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ont été rapportées chez ces patients (voir rubrique « Effets ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent indésirables »), d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne • antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif. d'un précédent traitement par AINS, • hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à autre hémorragie en évolution, long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les • ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus un diabète ou une consommation tabagique). d'hémorragie ou d'ulcération objectivés), Réactions cutanées • insuffisance hépatique sévère, Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, • insuffisance rénale sévère, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et • insuffisance cardiaque sévère. des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI par AINS (voir rubrique « Effets indésirables »). L'utilisation concomitante de KETUM avec d'autres AINS, y compris les L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement par KETUM devra être arrêté La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte signe d'hypersensibilité. nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique « Posologie et mode d'administration » et paragraphes "Effets gastro-intestinaux" et "Effets Insuffisance rénale fonctionnelle cardiovasculaires et cérébro-vasculaires" ci-dessous). Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de dépendant. manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires En début de traitement ou après une augmentation de la non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est cette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou de recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : bronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un • sujets âgés, AINS (voir rubrique « Contre-indications »). • médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir Sujet âgé rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables formes d'interactions »), aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations • hypovolémie quelle qu'en soit la cause, pouvant être fatales (voir rubrique « Posologie et mode d'administration » et • insuffisance cardiaque, ci-dessous). • insuffisance rénale chronique, Effets gastro-intestinaux • syndrome néphrotique, Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales • néphropathie lupique, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel • cirrhose hépatique. moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte Rétention hydro-sodée ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves. Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofène majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. pourrait être associé à un risque plus élevé de toxicité gastro-intestinale Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à dose élevée (voir d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des également les rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Contre- antihypertenseurs est possible (voir rubrique « Interactions avec d'autres indications »). médicaments et autres formes d'interactions »). Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale Hyperkaliémie augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique perforation (voir rubrique « Contre-indications ») ainsi que chez le sujet âgé « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). et le sujet de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) circonstances. doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un L’utilisation d’AINS peut altérer la fertilité féminine et n’est pas recommandée traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez les patientes ayant susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci dessous et 76 Le Médiel 2013
- 78. KETUM® 100 MG desdifficultés pour procréer ou étant en cours d’exploration pour infertilité, Associations faisant l'objet de précautions d'emploi l’arrêt du traitement par AINS doit être considéré. +Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d’une infection, peut antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il masquer les signes de progression de l’infection tels que la fièvre. Les Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des phototoxicité devront être étroitement surveillés. prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet anti hypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant des début de traitement. antécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases est + Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à recommandé, en particulier lors de traitement prolongé. 20 mg/semaine) De rares cas d’ictère et d’hépatites ont été décrits avec le kétoprofène. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule clairance rénale du méthotrexate). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme sanguine, les fonctions hépatique et rénale. durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas Si des troubles visuels tels qu’une vision floue surviennent, le traitement doit d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. être arrêté. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale) La prise de ce médicament doit être évité en cas de traitement avec un autre Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du rénale du pemetrexed par les AINS). Surveillance biologique de la fonction lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti- rénale. inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par + Ciclosporine, tacrolimus semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), Surveiller la fonction rénale en début de traitement par I'AINS. avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à Associations à prendre en compte modérée (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments autres +Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à formes d’interactions »). 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de +Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (voir (maladies héréditaires rares). rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») + Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES recapture de la sérotonine (ISRS) D'INTERACTIONS Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique Risque lié à l'hyperkaliémie « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de moléculaires (doses préventives) potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de Augmentation du risque hémorragique. conversion, les antagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non + Deferasirox stéroidiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le + Bêta-bloquants (sauf esmolol) triméthoprime. Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de pyrazolés). potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de GROSSESSE ET ALLAITEMENT potassium, tandis que l'association d'un lEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dés l'instant que sont mises en oeuvre les précautions Grossesse recommandées. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Les Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux données issues des études épidémiologiques, suite à l’utilisation d’un médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la propres à chaque substance. Toutefois certaines substances, comme le grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de trimethoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce malformation cardiaque et de laparoschisis. risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles Le risque absolu de malformations cardiaques est augmenté de moins de sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés. 1% à environ 1,5%. L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du traitement. malade : Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des Associations déconseillées prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post- + Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée) implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive). Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les doses anti- De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, y inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les doses antalgiques compris cardio-vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 g par jour). inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période + Anticoagulants oraux d’organogénèse. Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation du kétoprofène est à la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). éviter au cours du 1er trimestre et 2ème trimestre de la grossesse. Au cours du Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines la warfarine (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions peuvent exposer à : d’emploi »). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et • une atteinte fonctionnelle rénale : biologique étroite. • in utero pouvant s’observer dès 12 semaines + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire traitement), voire anamnios en particulier lors d’une et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Si exposition prolongée. l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. • à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou + Lithium non) peut persister en particulier en cas d’exposition Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être sévère retardée). évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium • Un risque d’atteinte cardiopulmonaire : pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS. constriction partielle ou complète in utero du canal + Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à mg/semaine partir de 5 mois révolus et peut conduire à une Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un une mort fœtale in utero. Ce risque est d’autant plus intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le important que la prise est proche du terme (moindre kétoprofène et le prise de méthotrexate. réversibilité). Cet effet existe même pour une prise + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à ponctuelle. modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml • Un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et /min) Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la l’enfant (du à l’effet antiagrégant qui peut survenir même à de très clairance rénale du pemetrexed par les AINS). faibles doses). Le Médiel 2013 77
- 79. KETUM® 100 MG • Une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou Affections de l’oreille et du labyrinthe : prolonger le travail. Rare : acouphènes. Affections du rein et des voies urinaires : En conséquence : Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie • Jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée : l’utilisation de KETUM LP ne (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions doit être envisagée que si nécessaire. d’emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres • Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la formes d’interactions »). diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement présentant des facteurs de risque (voir rubrique « Mises en garde déconseillée. spéciales et précautions d’emploi »). • Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) : toute Atteintes rénale organiques pouvant se traduire par une IRA : des prise même ponctuelle est contre-indiquée (voir rubrique cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose, tubulaire aiguë, de « Contre-indications »). Une prise par mégarde au-delà de 24 syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés. semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance Anomalies de la fonction rénale. cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme Affections hématologiques et du système lymphatique : d’exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la Rare : anémie due à une hémorragie, leucopénie. demi-vie d’élimination de la molécule. Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopénie, • En cas d’utilisation chez une femme souhaitant concevoir un insuffisance médullaire. enfant, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la Affections hépatobilaires : grossesse, la dose devra être aussi faible et la durée aussi courte Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, que possible. augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques. Allaitement Affections cardiaques : Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient Peu fréquent : œdème. d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque. Affections vasculaires : EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation. UTILISER DES MACHINES Affections générales et anomalies au site d’administration : Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence, de Peu fréquent : fatigue. convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou Rare : prise de poids. d'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît. SURDOSAGE EFFETS INDESIRABLES Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu’à 2,5 g Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que de kétoprofène. l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, des et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du vertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du une diarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique « Mises en garde En cas d'intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et spéciales et précautions d'emploi »). hémorragie gastro-intestinale ont été observées. Il n'existe pas d'antidote Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro- spécifique. intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro- Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose éventuelle. Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, Si une insuffisance rénale survient, l’hémodialyse pourra être utilisée afin stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, d’éliminer le médicament. exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent être « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») ont été rapportées à la pratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène. suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. Oedème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des Propriétés pharmacodynamiques réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN. (M: Muscle et Squelette) été observées. Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide aryl Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède les propriétés utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, suivantes: < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; Très • propriété antalgique périphérique et centrale, rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminées (ne peut être estimée sur la base • propriété antipyrétique, des données disponibles). • propriété anti-inflammatoire, • propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires. Affections gastro-intestinales : Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des gastriques, vomissements. prostaglandines. Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite. Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour le kétoprofène à Rare : stomatite, ulcère peptique, colite. l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale. Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie grasto-intestinale et perforation. Propriétés pharmacocinétiques A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une Absorption augmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autant Les mesures successives des taux sériques après administration plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement d'une dose thérapeutique montrent que le kétoprofène est très rapidement prolongée. absorbé. Le délai d'obtention du taux sérique maximal est de 60 à 90 Affections du système immunitaire : minutes après administration orale. Lorsque le kétoprofène est administré Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions avec de la nourriture, le taux d'absorption est ralenti, provoquant un retard et anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique). une diminution du pic plasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité Affections de la peau et du tissu sous cutané : totale n'est pas modifiée. Peu fréquent : éruption, rash, prurit. Distribution Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d’urticaire La demi-vie plasmatique moyenne est de 1,5 à 2 heures, pour la chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses voie orale. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell). kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise Rare : crise d’asthme. orale. Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique. Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les Le volume de distribution est d'environ 7 I. sujets allergiques à l’aspirine et aux autres AINS, rhinites. Métabolisme Affections du système nerveux : La biotransformation du kétoproféne s'effectue selon deux Peu fréquent : céphalées, vertige, somnolence. processus: l'un mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant Rare : paresthésies. (conjugaison à l'acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de Fréquence indéterminée : convulsions, troubles du goût. kétoprofène administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les Affections psychiatriques : urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. Fréquence indéterminée : troubles de l’humeur. Excrétion Affections oculaires : Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la Rare : flou visuel. dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fécès. L'excrétion, 78 Le Médiel 2013
- 80. KETUM® LP 200MG essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la dose administrée Patients hypovolémiques : sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'administration. d'emploi ». Variations physio-patholoqiques Sujets âgés : CONTRE-INDICATIONS • Chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pas Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est • au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse allongée (3 h). révolus) (voir rubrique « Grossesse et allaitement »), Insuffisants rénaux : • hypersensibilité au kétoprofène ou à l'un des excipients du • chez ces patients, la clairance totale est allongée produit, proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. • antécédents de réactions d’hypersensibilité telles que DONNEES PHARMACEUTIQUES bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, à l’acide acétylsalicylique ou autres Durée de conservation AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, 5 ans. ont été rapportées chez ces patients (voir rubrique « Effets Précautions particulières de conservation indésirables »), A conserver à une température inférieure à 30°C. Nature et contenu de l'emballage extérieur • antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). d'un précédent traitement par AINS, Précautions particulières d'élimination et de manipulation • hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou Pas d'exigences particulières. autre hémorragie en évolution, NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou • 339 279-1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus PRIX 4,45€ (30 comprimés) d'hémorragie ou d'ulcération objectivés), DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE • insuffisance hépatique sévère, L'AUTORISATION • insuffisance rénale sévère, 10 juillet 1995 • insuffisance cardiaque sévère. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI 21 septembre 2012 V1A. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE L'utilisation concomitante de KETUM LP avec d'autres AINS, y compris les Liste II inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose TITULAIRE/EXPLOITANT DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte MARCHE nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique « Posologie et MENARINI FRANCE mode d'administration » et paragraphes "Effets gastro-intestinaux" et "Effets 1/7, rue du Jura cardiovasculaires et cérébro-vasculaires" ci-dessous). Les patients Zone SILIC – RUNGIS présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite 91320 WISSOUS chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette KETUM® LP 200 MG spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou de Kétoprofène bronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un Gélule à libération prolongée AINS (voir rubrique « Contre-indications »). Forme galénique autorisée : gélule à libération prolongée Sujet âgé Casher pour pâque K* Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pour une gélule pouvant être fatales (voir rubrique « Posologie et mode d'administration » et ci-dessous). Kétoprofène 200,0 mg Effets gastro-intestinaux Liste des excipients : Saccharose, amidon de maïs, silice colloïdale Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales anhydre, gomme laque, éthylcellulose, talc. Composition de l'enveloppe de parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel la gélule : jaune de quinoléïne, érythrosine, dioxyde de titane, gélatine. moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves. FORME PHARMACEUTIQUE Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofène Gélule à libération prolongée. pourrait être associé à un risque plus élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à dose élevée (voir DONNEES CLINIQUES également les rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Contre- Indications thérapeutiques indications »). Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire du kétoprofène, Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de actuellement disponibles. perforation (voir rubrique « Contre-indications ») ainsi que chez le sujet âgé Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au traitement et chez le sujet de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit symptomatique au long cours : être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de • des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy- traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments Reiter et rhumatisme psoriasique), susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci dessous et • de certaines arthroses douloureuses et invalidantes. rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes Posologie et mode d'administration d'interactions »). CTJ = 0,37 €. Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit Mode d'administration : de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en Voie orale. particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de Les gélules sont à avaler telles quelles, avec un grand verre d'eau. traitement. Posologie et fréquence d'administration : Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au d'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que soulagement des symptômes (voir rubrique « Mises en garde spéciales et la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) précautions d'emploi »). et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique La dose maximale journalière est de 200 mg par jour. Le rapport bénéfice / « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). risque doit être attentivement évalué avant de commencer un traitement à En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient une dose quotidienne de 200 mg et l'utilisation de doses supérieures n'est recevant KETUM LP, le traitement doit être arrêté. pas recommandée (voir également rubrique « Mises en garde spéciales et Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance précautions d'emploi »). 1 gélule par jour, en une prise, au cours d'un repas. chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro- Populations à risque : intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un Insuffisants rénaux et sujets âgés : risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique « Effets indésirables »). il est recommandé de réduire la posologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de la tolérance rénale. Le Médiel 2013 79
- 81. KETUM® LP 200MG Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée sucrase/isomaltase. et d'oedème ayant été rapportés en association au traitement par AINS. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que D'INTERACTIONS l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dose élevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à une légère Risque lié à l'hyperkaliémie : augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les kétoprofène. antagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension non héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent triméthoprime. d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif. risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions un diabète ou une consommation tabagique). recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux Réactions cutanées médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, propres à chaque substance. incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent par AINS (voir rubrique « Effets indésirables »). L'incidence de ces effets agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai médicaments comme ceux sus mentionnés. d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants traitement. Le traitement par KETUM LP devra être arrêté dès l'apparition nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe malade : d'hypersensibilité. Insuffisance rénale fonctionnelle Associations déconseillées Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines + Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée) rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose additive). Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les doses anti- dépendant. inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les doses antalgiques En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 g par jour). surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les + Anticoagulants oraux patients présentant les facteurs de risque suivants : Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de • sujets âgés, la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). • médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres la warfarine (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions formes d'interactions »), d'emploi »). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et • hypovolémie quelle qu'en soit la cause, biologique étroite. • insuffisance cardiaque, + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids • insuffisance rénale chronique, moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) • syndrome néphrotique, Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire • néphropathie lupique, et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Si • cirrhose hépatique. l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Rétention hydro-sodée + Lithium Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être Une surveillance clinique est nécessaire, dés le début de traitement en cas évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS. antihypertenseurs est possible (voir rubrique « Interactions avec d'autres + Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 médicaments et autres formes d'interactions »). mg/semaine Hyperkaliémie Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par le « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). kétoprofène et la prise de méthotrexate. + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 circonstances. ml/min) L’utilisation d’AINS peut altérer la fertilité féminine et n’est pas recommandée Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez les patientes ayant rénale du pemetrexed par les AINS). des difficultés pour procréer ou étant en cours d’exploration pour infertilité, l’arrêt du traitement par AINS doit être considéré. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d’une infection, peut + Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), masquer les signes de progression de l’infection tels que la fièvre. antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilité ou Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou de phototoxicité devront être étroitement surveillés. déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de antécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases est l'effet anti hypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en recommandé, en particulier lors de traitement prolongé. début de traitement. De rares cas d’ictère et d’hépatites ont été décrits avec le kétoprofène. Au + Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule 20 mg/semaine) sanguine, les fonctions hépatique et rénale. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la Si des troubles visuels tels qu’une vision floue surviennent, le traitement doit clairance rénale du méthotrexate). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme être arrêté. durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas La prise de ce médicament doit être évité en cas de traitement avec un autre d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du + Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale) lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti- Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par rénale du pemetrexed par les AINS). Surveillance biologique de la fonction semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les rénale. héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), + Ciclosporine, tacrolimus avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. modérée (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments autres Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS. formes d’interactions »). 80 Le Médiel 2013
- 82. KETUM® LP 200MG Associations à prendre en compte EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A + Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à UTILISER DES MACHINES 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence, de Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement d'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît. substitutif) EFFETS INDESIRABLES Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (voir Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées + Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du recapture de la sérotonine (ISRS) risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique « Mises en garde « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). spéciales et précautions d'emploi »). + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro- moléculaires (doses préventives) intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro- Augmentation du risque hémorragique. intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé + Deferasirox (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »). Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, + Bêta-bloquants (sauf esmolol) stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») ont été rapportées à la pyrazolés). suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Oedème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en Grossesse association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées. sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Les Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en données issues des études épidémiologiques, suite à l’utilisation d’un utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; Très grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de rare (< 1/10000) ; Fréquence indéterminées (ne peut être estimée sur la malformation cardiaque et de laparoschisis. base des données disponibles). Affections gastro-intestinales : Le risque absolu de malformations cardiaques est augmenté de moins de Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs 1% à environ 1,5%. Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose gastriques, vomissements. et de la durée du traitement. Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des Rare : stomatite, ulcère peptique, colite. prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post- Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. Crohn, hémorragie grasto-intestinale et perforation. De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, y A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque une compris cardio-vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un augmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autant inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement d’organogénèse. prolongée. A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation du kétoprofène est à Affections du système immunitaire : éviter au cours du 1er trimestre et 2ème trimestre de la grossesse. Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique (incluant le choc prostaglandines peuvent exposer à : anaphylactique). • Une atteinte fonctionnelle rénale : Affections de la peau et du tissu sous cutané : • in utéro pouvant s’observer dès 12 semaines Peu fréquent : éruption, rash, prurit. d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d’urticaire oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses traitement), voire anamnios en particulier lors d’une (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell). exposition prolongée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : • à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou Rare : crise d’asthme. non) peut persister en particulier en cas d’exposition Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie sujets allergiques à l’aspirine et aux autres AINS, rhinites. sévère retardée). Affections du système nerveux : • Un risque d’atteinte cardiopulmonaire : Peu fréquent : céphalées, vertige, somnolence. constriction partielle ou complète in utéro du canal artériel. La Rare : paresthésies. constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois Fréquence indéterminée : convulsions, troubles du goût. révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite Affections psychiatriques : fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque Fréquence indéterminée : troubles de l’humeur. est d’autant plus important que la prise est proche du terme Affections oculaires : (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise Rare : flou visuel. ponctuelle. Affections de l’oreille et du labyrinthe : • Un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère Rare : acouphènes. et l’enfant (du à l’effet antiagrégant qui peut survenir même à Affections du rein et des voies urinaires : de très faibles doses). Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions • Une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou d’emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres prolonger le travail. formes d’interactions »). Insuffisance rénale aiguë (IRA) En conséquence : fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque • Jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée : l’utilisation de KETUM LP (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions ne doit être envisagée que si nécessaire. d’emploi »). Atteintes rénale organiques pouvant se traduire par • Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose, diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement ont été rapportés. Anomalies de la fonction rénale. déconseillée. Affections hématologiques et du système lymphatique : • Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) : toute Rare : anémie due à une hémorragie, leucopénie. prise même ponctuelle est contre-indiquée (voir rubrique Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopénie, « Contre-indications »). Une prise par mégarde au-delà de 24 insuffisance médullaire. semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une Affections hépatobilaires : surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, le terme d’exposition. La durée de cette surveillance sera augmentation de la bilirubine liée à des troubles hépatiques. adaptée à la demi-vie d’élimination de la molécule. Affections cardiaques : En cas d’utilisation chez une femme souhaitant concevoir un enfant, ou au Peu fréquent : œdème. cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque. être aussi faible et la durée aussi courte que possible. Affections vasculaires : Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation. Allaitement Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite. Le Médiel 2013 81
- 83. MONOCRIXO L.P. Affections généraleset anomalies au site d’administration : Précautions particulières d'élimination et de manipulation Peu fréquent : fatigue. Pas d'exigences particulières. Rare : prise de poids. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • 339 281-6 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées SURDOSAGE (PVC/PVDC/Aluminium). Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu’à 2,5 g PRIX 5,20 € de kétoprofène. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, des L'AUTORISATION vertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, 10 juillet 1995 une diarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE En cas d'intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et 14 novembre 2011 V2P hémorragie gastro-intestinale ont été observées. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Il n'existe pas d'antidote spécifique. Liste II Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé TITULAIRE/EXPLOITANT DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une MARCHE déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose MENARINI FRANCE éventuelle. 1/7 rue du Jura Si une insuffisance rénale survient, l’hémodialyse pourra être utilisée afin Zone Silic -Rungis 91320 Wissous d’éliminer le médicament. Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent être pratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène. MONOCRIXO L.P. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 100 mg, 150 mg, 200 mg Chlorhydrate de tramadol Propriétés pharmacodynamiques Gélule à libération prolongée une prise quotidienne ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN (M : Muscle et Squelette). Forme galénique autorisée : Gélule à libération prolongée Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide aryl Toléré carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède les propriétés suivantes : FORME ET PRESENTATION • propriété antalgique périphérique et centrale, Gélule à libération prolongée. • propriété antipyrétique, • Gélule turquoise (100 mg), • propriété anti-inflammatoire, • Gélule turquoise et blanche (150 mg), • propriété d'inhibition des fonctions plaquettaires. • Gélule turquoise et transparente (200 mg). L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines. COMPOSITION Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour le kétoprofène à Gélule chlorhydrate de stéarate de l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale. tramadol. saccharose Propriétés pharmacocinétiques Turquoise 100mg 7 mg KETUM LP est une forme de kétoprofène à libération prolongée pH Turquoise et blanche 150 mg 10,5 mg dépendante destinée à l'administration de la dose thérapeutique quotidienne en une prise unique. Turquoise et transparente 200 mg 14 mg Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans le tractus intestinal. Liste des excipients : 100 mg, 150 mg, 200 mg Cellulose microcristalline, stéarate de saccharose, Hypromellose, talc, Absorption polysorbate 80, dispersion de polyacrylate à 30 % (EUDRAGIT NE 30D), La concentration plasmatique maximale est obtenue vers la 6ème siméticone, stéarate de magnésium. heure après l'administration; un plateau persiste jusqu'à la 18ème heure ; des Enveloppe de la gélule : Indigotine (E 132), dioxyde de titane (E 171), taux significatifs sont retrouvés à la 24ème heure. La répétition des doses au gélatine. cours du traitement n'est pas suivie d'une accumulation du produit. Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le taux d'absorption est DONNEES CLINIQUES ralenti, provoquant un retard et une diminution du pic plasmatique (Cmax). Indications thérapeutiques Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pas modifiée. Traitement des douleurs modérées à sévères (voir exemples en rubrique Distribution Propriétés pharmacodynamiques). Le KETUM LP assure une imprégnation en kétoprofène continue et régulière. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le Posologie et mode d'administration kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des taux Les gélules de MONOCRIXO doivent être administrées toutes les 24 heures. supérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher. prise orale. Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato- Comme pour tous les antalgiques, la posologie de tramadol devra être encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 7 I. adaptée à l’intensité de la douleur et à la réponse individuelle de chaque Métabolisme patient. La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux La posologie adaptée est celle qui soulage la douleur pendant 24 heures processus : l'un très mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant sans avoir d’effet indésirable ou avec des effets indésirables d’un niveau (conjugaison à l'acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de acceptable. kétoprofène administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les Pour les patients traités auparavant par tramadol à libération immédiate, leur urines, alors que le glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. dose totale quotidienne doit être calculée, et le traitement doit être initié avec la dose de MONOCRIXO la plus proche. La posologie doit être augmentée Excrétion lentement afin de diminuer au maximum l’apparition d’effets indésirables L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de transitoires. la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, MONOCRIXO ne doit en aucun cas être administré pendant une durée quelle que soit la voie d'administration. La forme à libération prolongée ne supérieure à celle absolument nécessaire (voir également la rubrique Mises modifie pas les processus d'excrétion rénale du kétoprofène. en garde et précautions d’emploi). Si compte tenu de la nature et de la Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dose sont sévérité de la maladie, un traitement répété ou au long cours par le tramadol excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fécès. est nécessaire, il convient alors de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si possible des pauses thérapeutiques) en vue de Variations physio-pathologiques vérifier si, la poursuite du traitement est vraiment nécessaire. La dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 400 mg, sauf • Sujets âgés : chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est circonstances cliniques particulières. pas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée. • Insuffisants rénaux : chez ces patients, la clairance totale est Coût du traitement journalier : allongée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. • 100 mg : 0,44 € à 1,77 € DONNEES PHARMACEUTIQUES • 150 mg : 0,58 € à 1,16 € Durée de conservation • 200 mg : 0,72 € à 1,45 €. 3 ans. Posologie pour les groupes de patients particuliers Précautions particulières de conservation A conserver à une température inférieure à 30°C à l'abri de la lumière et de Adultes et enfants de plus de 12 ans : la posologie initiale l'humidité. habituelle est d’une gélule de 100 ou 200 mg par jour. Si cette Nature et contenu de l'emballage extérieur posologie n’est pas efficace, elle doit être augmentée jusqu’à ce 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium). qu’un soulagement de la douleur soit obtenu. 82 Le Médiel 2013
- 84. MONOCRIXO L.P. Personnes âgées : les patients âgés de moins de 75 ans avec • Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés une fonction hépatique et rénale normale peuvent recevoir la lors d’un sevrage des opiacés, peuvent survenir tels que même dose que les adultes. Chez les patients âgés de plus de 75 agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, ans la demi-vie du tramadol est augmentée. Pour ces patients, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. une adaptation posologique peut être requise. Si la posologie est • Aux doses recommandées le tramadol est peu augmentée l’état du patient doit être étroitement surveillé. susceptible d’induire une dépression respiratoire Insuffisants rénaux : l’élimination du tramadol peut être retardée. cliniquement pertinente. La prudence devra cependant Le tramadol n’est pas recommandé pour des patients présentant être de rigueur en cas d’administration de tramadol aux une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la patients présentant une dépression respiratoire ou une créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et sécrétion bronchique excessive et chez les patients précautions d’emploi). recevant également des dépresseurs du système nerveux central. Insuffisants hépatiques : le tramadol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez également la rubrique Contre-indications). Chez les patients ayant les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de une insuffisance hépatique modérée, le tramadol n’est pas malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions sucrase/isomaltase. d’emploi). INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES Enfants en dessous de 12 ans : non recommandé. D'INTERACTIONS. CONTRE-INDICATIONS ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUĒES : • Hypersensibilité au tramadol ou à l’un des excipients de • + IMAO non sélectifs : risque d'apparition ce médicament (voir rubrique Liste des excipients). d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma. • Intoxication aiguë par l’alcool, les médicaments hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou • + IMAO sélectifs A : par extrapolation à partir les psychotropes. des IMAO non sélectifs. Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, • Patients traités simultanément ou qui ont été traités sueurs, tremblements, confusion voire coma. dans les 14 jours précédents par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (voir rubrique Interactions avec • + IMAO sélectifs B: manifestations d’autres médicaments et autres formes d’interactions). d’excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, • Insuffisance hépatique sévère. tremblements, confusion voire coma. • Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique En cas de traitement récent avec des IMAO, un délai de 2 semaines doit être Mises en garde et précautions d’emploi). respecté avant la mise en route d'un traitement par tramadol (voir rubrique • Allaitement, si un traitement au long cours est Contre-indications). nécessaire (voir également la rubrique Grossesse et allaitement). ASSOCIATIONS DĒCONSEILLĒES : MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI • + Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L’effet sur la Mises en garde spéciales vigilance peut rendre la conduite de véhicules et • En cas d’insuffisance respiratoire, le tramadol n’est pas l'utilisation de machines dangereuses. Eviter la prise de recommandé. boissons alcoolisées et de médicaments contenant de • Le tramadol n’est pas recommandé chez les patients l'alcool. présentant une insuffisance rénale sévère et chez les • + Carbamazépine et autres inducteurs patients présentant une insuffisance hépatique enzymatiques : risque de diminution de l’effet modérée. antalgique et de sa durée dû à la diminution des • Le tramadol n’est pas adapté au traitement de concentrations plasmatiques du tramadol. substitution chez les patients présentant une • + Agonistes-antagonistes opioïdes dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste des (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les de l’effet antalgique par blocage compétitif des symptômes d’un sevrage de la morphine. récepteurs, avec risque d’apparition d’un syndrome de • Des convulsions ont été rapportées chez des patients sevrage. traités par tramadol et susceptibles de présenter des convulsions ou recevant d’autres traitements qui ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE : abaissent le seuil épileptogène, en particulier les Des cas isolés de syndrome sérotoninergique en rapport avec l’association inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les de tramadol à d’autres médicaments sérotoninergiques tels que les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et les triptans ont analgésiques centraux ou les anesthésiques locaux. Les été rapportés. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les les signes suivants : confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, patients susceptibles de présenter des convulsions ne myoclonies et diarrhée. La nécessité d’un traitement médicamenteux dépend devront être traités par le tramadol qu’en cas de de la nature et de la sévérité des symptômes. nécessité absolue. Des cas de convulsions ont été • + Autres dérivés morphiniques rapportés chez des patients recevant du tramadol aux (comprenant les médicaments antitussifs et les doses recommandées. Le risque de convulsions est traitements de substitution), benzodiazépines et accru si les doses de tramadol dépassent la dose barbituriques : risque majoré de dépression recommandée (400 mg). respiratoire pouvant être fatal en cas de surdosage. • L’utilisation concomitante des agonistes-antagonistes • + Autres dépresseurs du système nerveux opioïdes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n’est central, tels qu’autres dérivés morphiniques (y pas recommandée (voir rubrique Interactions avec compris antitussifs et traitements de substitution), d’autres médicaments et autres formes d’interactions). barbituriques, benzodiazépines, autres Précautions d’emploi anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs • Le tramadol devra être utilisé avec prudence chez les sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, patients prédisposés aux crises d’épilepsie, ou antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène : présentant des troubles biliaires, chez les patients majoration de la dépression centrale. L'altération de la dépendants aux opioïdes et chez les patients présentant vigilance peut rendre dangereuses la conduite de un traumatisme crânien, une altération de l’état de véhicules et l'utilisation de machines. conscience sans cause évidente, des troubles En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine respiratoires d’origine centrale ou des troubles de la doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de tramadol fonction respiratoire, ou une élévation de pression intra- avec des dérivés de la warfarine, des allongements de l’INR ayant été crânienne. rapportés. • Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner • + Autres médicaments inhibiteurs des des symptômes de sevrage. Le tramadol présente un CYP3A4, tels que le ketoconazole et faible potentiel de dépendance. Lors d’une utilisation au l’érythromycine : inhibition du métabolisme du long cours, une tolérance et une dépendance psychique tramadol (N-déméthylation) et probablement également et physique peuvent apparaître. Chez les patients du métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. présentant une tendance à la toxicomanie ou à la L’importance clinique d’une telle interaction n’a pas été dépendance, le traitement devra être de courte durée et étudiée. sous stricte surveillance médicale. Le Médiel 2013 83
- 85. MONOCRIXO L.P. • + Médicaments diminuant le seuil Troubles visuels épileptogène tels que bupropion, antidépresseurs • Rare : flou visuel. inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, Troubles du système respiratoire antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation du risque de convulsions lors de • Rare : dyspnée. l’utilisation concomitante du tramadol avec ces Une aggravation de l’asthme a été rapportée, bien qu’une relation de médicaments. causalité n’ait pas été établie. Dans un nombre limité d’études, l’application pré ou post-opératoire de Troubles gastro-intestinaux l’antagoniste antihémétique 5-HT3, l’ondansétron, a augmenté le besoin en • Très fréquent : nausées. tramadol chez les patients souffrant de douleur post-opératoire. • Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse de GROSSESSE ET ALLAITEMENT la bouche. Grossesse • Peu fréquent : haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale Il est préférable de ne pas utiliser MONOCRIXO pendant le premier trimestre (sensation de pesanteur gastrique, ballonnement), de la grossesse. A partir du deuxième trimestre, une utilisation prudente est diarrhée. ponctuellement possible. Troubles de la peau et du tissu sous-cutané Chez l’homme, il n’existe pas de données suffisantes pour évaluer l’effet • Fréquent : sueurs. tératogène du tramadol au cours du premier trimestre de la grossesse. Les • Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais une éruption cutanée, urticaire). foetotoxicité due à une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité Troubles musculo-squelettiques préclinique). • Rare : faiblesse musculaire. Comme tous les autres analgésiques opiacés Troubles du système hépatobiliaire Durant le premier trimestre, l’utilisation chronique du tramadol peut induire, • Dans quelques cas, une augmentation des enzymes quelle que soit la dose, un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. A la fin hépatiques a été rapportée lors de l’utilisation de la grossesse, des doses élevées, même pour un traitement de courte thérapeutique du tramadol. durée, peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Troubles du système rénal et urinaire Allaitement Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétée • Rare : troubles mictionnels (difficultés à uriner, dysurie dans le lait. Une administration ponctuelle de tramadol ne nécessite pas en et rétention urinaire). général l’interruption de l’allaitement. Si un traitement est nécessaire pendant Troubles généraux plusieurs jours, l’allaitement doit être interrompu. En cas d’un traitement au • Fréquent : fatigue. long cours par tramadol, l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique • Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, Contre-indications). bronchospasme, respiration sifflante, œdème EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A angioneurotique) et anaphylaxie, syndromes de sevrage UTILISER DES MACHINES analogues à ceux survenant lors d’un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, Le tramadol peut entraîner une somnolence pouvant être potentialisée par nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et l’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central. Si le patient symptômes gastro-intestinaux. présente cet effet, il ne doit pas conduire ou utiliser des machines. D’autres symptômes rarement observés lors de l’arrêt du traitement par EFFETS INDESIRABLES tramadol sont : crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et des symptômes inhabituels. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés sont les nausées et les vertiges, qui surviennent chez plus de 10 % des SURDOSAGE patients. Comme pour les autres analgésiques opioïdes, les symptômes typiques du Les effets sont classés comme suit : très fréquent (≥1/10) : fréquent (entre surdosage sont : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, 1/100 et 1/10) ; peu fréquent (entre 1/1 000 et 1/100) ; rare (entre 1/10 000 et sédation, coma, convulsions et dépression respiratoire. 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) y compris les cas isolés. Des mesures de soutien devront être prises : le traitement d’un surdosage Troubles cardio-vasculaires impose le maintien d’une ventilation et de fonctions cardiovasculaires • Peu fréquent : effet sur régulation cardiovasculaire adéquates. En cas de dépression respiratoire la naloxone, peut être utilisée. (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle Le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions. orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets Le tramadol est peu éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration. indésirables peuvent survenir en particulier après une En conséquence, l’hémodialyse et l’hémofiltration seuls ne sont pas des administration intraveineuse et chez les patients qui sont traitements appropriés de l’intoxication aiguë par le tramadol. soumis à un stress physique. • Rare : bradycardie, augmentation de la pression L’évacuation du médicament non absorbé par lavage gastrique est utile, en artérielle. particulier pour les formes à libération prolongée. Troubles du système nerveux PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES • Très fréquent : vertiges. Propriétés pharmacodynamiques • Fréquent : céphalées, somnolence. • Rare : modifications de l’appétit, paresthésie, Classe pharmacothérapeutique : ANALGESIQUE OPIOÏDE. tremblements, dépression respiratoire, convulsions Code ATC : N02AX02 épileptiformes, contractions musculaires involontaires, Le tramadol est un antalgique d’action centrale. Le tramadol est un agoniste anomalies de la coordination, syncope. pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ avec une affinité Si les doses recommandées sont largement dépassées et si d’autres supérieure pour les récepteurs µ. Les autres mécanismes qui contribuent dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique aux effets antalgiques sont l’inhibition de la recapture neuronale de Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions), une noradrénaline et l’augmentation de la libération de sérotonine. dépression respiratoire peut survenir. Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après Le tramadol a une activité antitussive. A l’inverse de la morphine, une large l’administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet concomitant avec des médicaments qui peuvent abaisser le seuil dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pas non plus convulsivant (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont peu marqués. La d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes puissance estimée du tramadol est de 6 à 10 fois inférieure à celle de la d’interactions). morphine. Troubles psychiatriques L’efficacité antalgique de MONOCRIXO a été démontrée chez des patients • Rare : hallucinations, confusion, trouble du sommeil, souffrant d’arthrose. anxiété et cauchemars. Des réactions psychiques indésirables peuvent survenir après l’administration de Propriétés pharmacocinétiques MONOCRIXO, qui varient individuellement en intensité et en nature (en fonction de la réactivité individuelle et Absorption : de la durée du traitement). Il s’agit de troubles de Après administration orale, le tramadol est presque totalement l’humeur (habituellement une exaltation, absorbé, et la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Le occasionnellement une dysphorie), de modifications de tramadol est métabolisé en O-démethyltramadol, qui possède un l’activité (habituellement une diminution, effet antalgique chez le rongeur. La demi-vie d’élimination du occasionnellement un accroissement) et de tramadol est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination est modifications des capacités cognitives et sensorielles prolongée jusqu’à 9 h avec les gélules de MONOCRIXO, compte (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de tenu du temps d’absorption. la perception). Une dépendance peut apparaître. Après administration orale de MONOCRIXO 200 mg à jeun, la 84 Le Médiel 2013
- 86. MULTICROM® 2 % concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 299,59 ng/ml- 1 (240-300 ng/ml). Le Tmax médian est de 9,59 heures (9-12 MULTICROM® 2 % heures). Cromoglicate de sodium La biodisponibilité de MONOCRIXO est totale et correspond, à Collyre en solution dosage identique, à celle d’une forme orale de 50 mg à libération immédiate. Forme galénique autorisé : collyre en solution La pharmacocinétique de MONOCRIXO n’est pas modifiée par la Référencé Casher prise de nourriture. En outre, à l’état d’équilibre, une gélule de MONOCRIXO 200 mg, COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE pour 100 ml a un profil de biodisponibilité qui correspondrait à un produit Cromoglicate de sodium 2g absorbé immédiatement (gélules à 50 mg de tramadol à libération immédiate). La dispersion des patients participant à l’étude n’a Liste des excipients : Chlorure de sodium, phosphate disodique pas été supérieure à celle du groupe de référence. dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau pour Distribution : préparations injectables. Le tramadol possède une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 203 ± 40 litres après administration FORME PHARMACEUTIQUE : orale chez des volontaires sains. La liaison aux protéines Collyre en solution. plasmatiques est de l’ordre de 20 %. Liquide incolore à légèrement jaune et opalescent. Biotransformation : DONNÉES CLINIQUES : Chez l’homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation puis conjugaison des produits O-déméthylés Indications thérapeutiques par l’acide glucuronique. Seul le O-déméthyltramadol est actif sur Traitement symptomatique des affections ophtalmiques d’origine allergique. le plan pharmacologique. Il existe de grandes différences POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : quantitatives interindividuelles entre les autres métabolites. (CTJ = 0,13 à 0,21 €). Voie ophtalmique. Actuellement, 11 métabolites ont été identifiés dans les urines. Posologie : Chez l’animal, le O-déméthyltramadol est plus actif que la Se laver soigneusement les mains avant de procéder à l’instillation. Eviter le molécule mère d’un facteur 2 à 4. Sa demi-vie T½β (chez 6 contact de l’embout avec l’œil ou les paupières. volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h), soit Adultes et enfants : approximativement celle du tramadol. selon la sévérité des symptômes, instiller 1 goutte de collyre 2 à 6 L’inhibition d’un ou de deux isoenzymes du cytochrome P450, fois par jour, à intervalles réguliers, dans le cul de sac conjonctival de l’œil CYP3A4 et CYP2D6 impliqués dans le métabolisme du tramadol, malade, en regardant vers le haut, et en tirant légèrement la paupière vers le peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son bas. Chez l’enfant, un avis médical est nécessaire. L’absence de métabolite actif. Les conséquences cliniques de telles interactions conservateur autorise l’utilisation de ce collyre lors du port des lentilles de ne sont pas connues. contact. Cependant, le port des lentilles de contact doit être soumis à avis Elimination : médical chez le sujet allergique. Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par voie rénale. L’excrétion urinaire représente 90 % de la dose CONTRE-INDICATIONS : totale radioactive administrée. En cas d’insuffisance hépatique ou Hypersensibilité au cromoglicate de sodium ou à l’un des constituants du rénale, la demi-vie peut être légèrement allongée. Chez des collyre en solution. patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES ont été observées, avec un cas extrême, de 22,3 heures et de 36 D’EMPLOI : heures, respectivement. Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), les valeurs étaient NE PAS INJECTER, NE PAS AVALER. de 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h avec, dans un cas extrême, Le collyre en solution ne doit pas être administré en injection péri ou intra- respectivement 19,5 h et 43,2 h. oculaire. Ne pas dépasser la posologie recommandée. En l’absence Linéarité/non-linéarité : d’amélioration comme en cas de persistance des symptômes, prendre un Le tramadol et son métabolite O-déméthylé possèdent un profil avis médical. Se laver soigneusement les mains avant de pratiquer pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle des doses l’instillation. Eviter le contact de l’embout avec l’œil ou les thérapeutiques, confirmé par une étude de proportionnalité à dose paupières. Refermer le flacon immédiatement après utilisation. unique des gélules de 100 mg, 150 mg et 200 mg. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES La relation entre la concentration plasmatique et l’effet antalgique D’INTERACTIONS : est dose-dépendante, mais peut varier considérablement dans En cas de traitement concomitant par un autre collyre en solution, attendre des cas particuliers. Une concentration plasmatique de 100 à 300 15 minutes entre chaque instillation. ng/ml, est habituellement efficace. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES Grossesse : Les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l’homme Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet en se basant sur les études habituelles de pharmacologie, de toxicité à tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet doses répétées, de génotoxicité ou les études de cancérogenèse. malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les Les études du tramadol chez le rat et le lapin n’ont pas révélé d’effet substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont tératogène. Cependant, une embryotoxicité a été notée sous forme d’un révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur retard d’ossification. La fertilité, les capacités de reproduction et le deux espèces. En clinique, il n’existe pas actuellement de données développement de la progéniture n’ont pas été affectés. suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetoxique du cromoglicate de sodium lorsqu’il est administré pendant la DONNEES PHARMACEUTIQUES grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de Durée de conservation ne pas utiliser le cromoglicate de sodium pendant la grossesse. 3 ans. Allaitement : Il n’y a pas de données sur le passage du cromoglicate de sodium dans le Précautions particulières de conservation lait maternel. Toutefois, compte tenu de l’absence de toxicité, l’allaitement Pas de précaution particulière de conservation. est possible en cas de traitement par ce médicament. Nature et contenu de l'emballage extérieur : 15 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES : LISTE I AMM 34009 3624712 3 (2003, révisée le 28.11.2011) gélules 100 mg Une gêne visuelle passagère peut être ressentie après instillation du collyre 34009 3624764 2 (2003, révisée le 28.11.2011) gélules 150 mg en solution. 34009 3624818 2 (2003, révisée le 28.11.2011) gélules 200 mg PRIX : 6,63 € (15 gélules LP à 100 mg) EFFETS INDESIRABLES : 8,74 € (15 gélules LP à 150 mg) 10,87 € (15 gélules LP à 200 mg) Possibilité de survenue : de réactions d’hypersensibilité au cromoglicate de Remb. Séc. Soc. à 65 % - Collect. sodium ou à l’un des constituants du collyre en solution, de gêne visuelle THERABEL LUCIEN PHARMA passagère après instillation du collyre en solution. 19 rue Alphonse de Neuville PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : 75017 PARIS Tél : 01.44.40.57.00 Propriétés pharmacodynamiques : AUTRES ANTI-ALLERGIQUES, code ATC : S01GX01. Ce collyre en solution ne contient pas de conservateur. Il est présenté dans Le Médiel 2013 85
- 87. PRETERAX® un flacon multidoseéquipé d’un dispositif comportant une membrane filtrante Insuffisant rénal (voir mises en garde spéciales et précautions (0,2 micron) afin de protéger le collyre en solution contre la contamination d’emploi) microbienne pendant la période d’utilisation. Le cromoglicate de sodium En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), possède des propriétés anti-allergiques reconnues au niveau des le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une muqueuses ; il prévient, par stabilisation de la membrane mastocytaire, la insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), la libération des médiateurs chimiques responsables des réactions posologie maximale doit être de un comprimé de PRETERAX anaphylactiques. 2,5 mg/0,625 mg par jour. Chez les patients ayant une clairance de la Propriétés pharmacocinétiques : créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique Le cromoglicate de sodium est en partie absorbé par la muqueuse. Il n’est n’est nécessaire. pas métabolisé. Il est excrété tel quel dans la bile et les urines. La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la DONNÉES PHARMACEUTIQUES : créatinine et du potassium. Durée de conservation : Insuffisant hépatique (voir contre-indications, mises en garde 18 mois. spéciales et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques) Après première ouverture du flacon : 8 semaines. Précautions particulières de conservation : En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun 10 ml en flacon (PE) avec stilligoutte équipé d’un filtre anti-microbien ajustement posologique n’est nécessaire. (polyéthersulfone) et d’un média (PEBD). Population pédiatrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation : La sécurité et l’efficacité de périndopril arginine / indapamide dans la Pas d’exigences particulières. population pédiatrique n’ont pas été établies à ce jour. PRETERAX PRÉSENTATION ET NUMÉRO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE 2,5 mg/0,625 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent. 340 532-9 : 10 ml en flacon (PE). DATE DE PREMIERE AUTORISATION /DE RENOUVELLEMENT DE Mode d’administration L’AUTORISATION : Voie orale. 09/02/1996. Renouvellement 19/07/2010. CONTRE-INDICATIONS DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : 19/07/2010 V2P LIÉES AU PÉRINDOPRIL : PRIX : 7,16 € - Remb. Séc. Soc à 30% - Coll. • hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : l'enzyme de conversion, Laboratoires THEA • antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise 12, rue Louis Blériot d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, 63017 Clermont Ferrand Cedex 2. • angio-œdème héréditaire ou idiopathique, EXPLOITANT : • deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir mises en MENARINI France garde spéciales et précautions d'emploi et grossesse et 1/7, rue du Jura - SILIC 528 allaitement). 94633 Rungis Cedex. LIÉES À L’INDAPAMIDE : PRETERAX® • hypersensibilité à l’indapamide ou aux autres sulfamides, Périndopril arginine, Indapamide • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 2,5 mg/0,625 mg ml/min), comprimé pelliculé • encéphalopathie hépatique, • insuffisance hépatique sévère, Forme galénique autorisée : comprimé pelliculé • hypokaliémie, Casher pour pâque K* • en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas FORMES ET PRESENTATIONS d’association avec des médicaments non antiarythmiques Comprimé pelliculé à 2,5 mg/0,625 mg, blanc en forme de bâtonnet, avec pouvant causer des torsades de pointes (voir interactions avec une barre centrale sur chaque face. d’autres médicaments et autres formes d’interactions), La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé. • allaitement (voir grossesse et allaitement). 30 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec un réducteur de débit LIÉES AU PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : en polyéthylène et un bouchon opaque blanc contenant un gel dessiccant. • hypersensibilité à l’un des excipients. Boîte de 1 ou 3 piluliers. En raison du manque de données, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ne doit pas COMPOSITION Par cp pelliculé être utilisé chez : périndopril 1,6975 mg • les patients dialysés, sous forme de Périndopril arginine 2,5 mg • les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée. indapamide 0,625 mg MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI Excipient à effet notoire Mises en garde spéciales lactose monohydraté 74,455 mg COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : Liste des excipients Avec l’association fixe faiblement dosée PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, il n’a pas été observé de réduction significative des effets indésirables en Noyau : comparaison avec les doses les plus faibles recommandées pour chacun lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice des composants, à l’exception des hypokaliémies (voir effets indésirables). colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A). Une augmentation de la fréquence des réactions idiosyncrasiques chez le Pelliculage : patient exposé simultanément à deux nouveaux agents antihypertenseurs ne glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de peut être exclue. Pour minimiser ce risque, le patient doit être surveillé avec magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171). attention. INDICATIONS THERAPEUTIQUES Lithium Hypertension artérielle essentielle. L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION généralement pas recommandée (voir interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). Posologie LIÉES AU PÉRINDOPRIL : La posologie usuelle est de un comprimé pelliculé de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg par jour en une prise de préférence le matin et avant le Neutropénie/agranulocytose repas. En cas de non-contrôle de la pression artérielle après un mois de Des cas de neutropénie/agranulocytose, de Thrombocytopénie et d’anémie traitement, la posologie peut être doublée. ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant CTJ : 0,37 € (30 cp) – 0,34 € (90 cp) une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie Sujet âgé (voir mises en garde spéciales et précautions d'emploi) vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de Le traitement est débuté à la posologie usuelle de un comprimé pelliculé de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg par jour. risque, en particulier s’il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, 86 Le Médiel 2013
- 88. PRETERAX® dans quelques cas,ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le Précautions d’emploi périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par Insuffisance rénale exemple : mal de gorge, fièvre). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Hypersensibilité/angio-œdème Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à des constituants. n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôle jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas sténose de l’artère rénale. d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale immédiatement effectuée, par une solution d’adrénaline sous-cutanée à de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique. 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique patients noirs que chez les patients non noirs. préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prise d'un l’artère rénale). inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d’angio- Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir contre-indications.) survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de intraveineuse de sérum salé isotonique. C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous réduite soit avec un seul des constituants. IEC. Kaliémie Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion rénaux. pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour régulier du potassium plasmatique doit être effectué. désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie Excipients ayant un effet notoire par venin (sérum anti-venin). Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un (maladies héréditaires rares). traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation. LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de Toux basse densité (LDL) Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, la poursuite du chaque aphérèse. traitement peut être envisagée. Patients hémodialysés Population pédiatrique Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l’adolescent, seul ou avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69 ) et traités associé, n'ont pas été établies. avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients. d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voir interaction (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique. Grossesse et allaitement Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi artérielle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par insuffisance rénale fonctionnelle. IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle sera débuté (voir contre-indications et grossesse et allaitement). peut apparaître dans un délai variable. LIÉES À L’INDAPAMIDE : Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être à En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés posologie plus faible et l’augmentation progressive. peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, Sujet âgé l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du Photosensibilité traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin thiazidiques ou apparentés (voir effets indésirables). Si une réaction de d'éviter toute hypotension de survenue brutale. photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de Sujet ayant une athérosclérose connue l’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugée nécessaire, il est Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels. particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie. Le Médiel 2013 87
- 89. PRETERAX® Hypertension rénovasculaire Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement rénovasculaire dans l'attente d’une intervention correctrice ou lorsque cette fatales. intervention n'est pas possible. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont Si PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est prescrit à des patients ayant une nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être au cours de la 1re semaine qui suit la mise en route du traitement. instauré à l’hôpital avec une dose faible et une surveillance de la fonction La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement. Calcémie : Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion Autres populations à risque urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance d'explorer la fonction parathyroïdienne. médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance Glycémie : coronaire : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant. Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d’hypokaliémie. Patients diabétiques Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la Acide urique : glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut mois de traitement avec un IEC. être augmentée. Particularités ethniques Fonctions rénale et diurétique : Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie patients non noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). états de rénine basse dans la population noire. Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction Intervention chirurgicale/Anesthésie de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft : En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour avec : l'âge exprimé en années, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le le poids en kg, périndopril. la créatininémie en µmol/l. Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avec corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjection L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le du ventricule gauche. diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration Insuffisance hépatique glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas aggraver une insuffisance rénale préexistante. élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui Sportifs : présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un (voir effets indésirables). principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie D'INTERACTIONS sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> COMMUNES AU PÉRINDOPRIL ET À L’INDAPAMIDE : 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, Association déconseillée décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : + Lithium spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). lithium avec des IEC. L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir mises en garde spéciales arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents et précautions d’emploi). mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec Associations faisant l’objet de précautions d’emploi précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.). + Baclofène Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et LIÉES À L’INDAPAMIDE : de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si Équilibre hydroélectrolytique nécessaire. Natrémie : + Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles salicylique à forte dose) réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru cirrhotiques (voir effets indésirables et surdosage). d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients Kaliémie : avec une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, périodiquement. les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Associations à prendre en compte Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et + Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques le risque de troubles du rythme. Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). 88 Le Médiel 2013
- 90. PRETERAX® + Corticostéroïdes, tétracosactide + Calcium (sels de) Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. corticostéroïdes). + Ciclosporine + Autres antihypertenseurs Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avec circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. périndopril/indapamide peut augmenter les effets hypotenseurs. GROSSESSE ET ALLAITEMENT LIÉES AU PÉRINDOPRIL : Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances Associations déconseillées présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de + Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg n’est pas recommandée pendant le premier seuls ou associés), potassium (sels de) trimestre de la grossesse. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. diurétiques épargneurs de potassium (comme la spironolactone, le PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est triamtérène ou l’amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement significative de la kaliémie (potentiellement létale). Si une utilisation pour la mère. concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec contrôle Grossesse périodique de la kaliémie et ECG. LIÉ AU PÉRINDOPRIL : Associations faisant l’objet de précautions d’emploi L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse + Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) décrit pour (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). L’utilisation des IEC le captopril et l'énalapril est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une contre-indications et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne pour conséquence une réduction des besoins en insuline). permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le Associations à prendre en compte traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de + Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une (voie générale) ou procaïnamide grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie. arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. + Anesthésiques L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effets connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, hypotenseurs de certains produits anesthésiques. oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir données + Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse) de sécurité préclinique). Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est périndopril. recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients tensionnel (voir contre-indications et mises en garde spéciales et précautions recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le d'emploi) périndopril) de façon concomitante. LIÉ À L’INDAPAMIDE : LIÉES À L’INDAPAMIDE : Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième Association faisant l’objet de précautions d’emploi trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le + Médicaments induisant des torsades de pointes débit sanguin utéroplacentaire pouvant entraîner une ischémie En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec fœtoplacentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades d’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, une exposition proche du terme. hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III Allaitement (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement. trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; LIÉ AU PÉRINDOPRIL : autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, au cours de l’allaitement, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est déconseillé. Il est vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi l’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l’espace QT. pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. + Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco- et LIÉ À L’INDAPAMIDE : minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre même la suppression de lait au cours de l’allaitement. Une hypersensibilité particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire laxatifs non stimulants. du nouveau-né peuvent survenir. + Digitaliques EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. UTILISER DES MACHINES Surveillance de la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement. LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L’INDAPAMIDE ET À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Association à prendre en compte Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans PRETERAX 2,5 + Metformine mg/0,625 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou à Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus particulièrement baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 médicament antihypertenseur. mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des + Produits de contraste iodés machines peut être diminuée. En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé. Le Médiel 2013 89
- 91. PRETERAX® EFFETS INDESIRABLES Troubles généraux Fréquent : asthénie. L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone Peu fréquent : transpiration. et tend à réduire la perte potassique induite par l’indapamide. Deux pour cent des patients traités par PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg ont présenté une Investigations hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l). Fréquence indéterminée : Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et - Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir mises classés selon les fréquences suivantes : en garde spéciales et précautions d'emploi et interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, - Élévation de la glycémie et de l’uricémie au cours du traitement. < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence - Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatiques, indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus Troubles sanguins et du système lymphatique fréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale, Très rare : d’hypertension artérielle traitée par diurétiques, d’insuffisance - Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, rénale. anémie aplasique, anémie hémolytique. - Élévation des taux d’enzymes hépatiques - Une anémie (voir mises en garde spéciales et précautions Troubles métabolique et nutritionnel d’emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l’enzyme de Rare : hypercalcémie. conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, Fréquence indéterminée : hémodialysés). - Déplétion potassique avec hypokaliémie particulièrement grave Affections psychiatriques chez certaines populations à haut risque (voir mises en garde Peu fréquent : troubles de l’humeur ou du sommeil. spéciales et précautions d’emploi). Affections du système nerveux - Élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire. Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissements, vertiges. Très rare : confusion. - Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de déshydratation et Fréquence indéterminée : syncope d’hypotension orthostatique. Affections oculaires SURDOSAGE Fréquent : troubles de la vision. L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois Affections de l’oreille et du labyrinthe associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, Fréquent : acouphène. états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Affections cardiaques Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation survenir. auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi) restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir normalisation. mises en garde spéciales et précautions d'emploi et interactions avec Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la d’autres médicaments et autres formes d’interactions). mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen Affections vasculaires d'expansion volémique. Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir mises en garde spéciales Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voir propriétés et précautions d’emploi). pharmacocinétiques). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES Fréquent : une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que Propriétés pharmacodynamiques par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être Groupe pharmacothérapeutique : périndopril et diurétiques, Code ATC : envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée. C09BA04. Peu fréquent : bronchospasme. Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg est l'association de périndopril, sel d’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, Affections gastro-intestinales un diurétique chlorosulfamoylé. Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des Très rare : pancréatite. composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deux produits associés. Affections hépatobiliaires Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir mises en garde Mécanisme d’action spéciales et précautions d’emploi). LIÉ À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : Fréquence indéterminée : En cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathie hépatique est possible (voir contre-indications et mises en PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg entraîne une synergie additive des effets garde spéciales et précautions d’emploi). antihypertenseurs des deux composants. Affections de la peau et des tissus sous-cutanés LIÉ AU PÉRINDOPRIL : Fréquent : rash, prurit, éruptions maculopapuleuses. Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de Peu fréquent : l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais - Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en (voir mises en garde spéciales et précautions d’emploi). heptapeptides inactifs. - Réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, Il en résulte : chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques. • une diminution de la sécrétion d'aldostérone, • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone - Purpura. n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, - Aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminé • une baisse des résistances périphériques totales avec une action préexistant. préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette Très rare : érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de Stevens Johnson. tachycardie réflexe, en traitement chronique. Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir mises en garde spéciales L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets et précautions d'emploi). ayant des concentrations de rénine basses ou normales. Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le Fréquent : crampes musculaires. périndoprilate. Les autres métabolites étant inactifs. Le périndopril réduit le travail du cœur : Affections du rein et des voies urinaires • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une Peu fréquent : insuffisance rénale. modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de Très rare : insuffisance rénale aiguë. la pré-charge, Affections des organes de reproduction et du sein • par diminution des résistances périphériques totales : diminution Peu fréquent : impuissance. de la post-charge. 90 Le Médiel 2013
- 92. PRETERAX® Les études réaliséeschez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence : LIÉS À L’INDAPAMIDE : • une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge droit, pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, faiblement ses propriétés diurétiques. • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque, Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires. Les épreuves d'effort sont également améliorées. Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. LIÉ À L’INDAPAMIDE : Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il à augmenter les doses. augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, diurèse et exerçant une action antihypertensive. que l’indapamide : • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol Effets pharmacodynamiques et HDL-cholestérol, LIÉS À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles Propriétés pharmacocinétiques diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet LIÉES À PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée. l'administration concomitante de périndopril et indapamide a entraîné des LIÉES AU PÉRINDOPRIL : effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls. Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril L’effet de l’association faiblement dosée PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg sur la est de 1 heure. morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pas été étudié. Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du l’association périndopril/indapamide en monothérapie sur l’hypertrophie périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. ventriculaire gauche (HVG). La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et une prise quotidienne unique le matin avant le repas. > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La exposition plasmatique. posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg). Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre À la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus en 4 jours. importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas était de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine). Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg. La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir posologie et mode pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide. d’administration et mises en garde spéciales et précautions d’emploi). LIÉS AU PÉRINDOPRIL : LIÉES À L’INDAPAMIDE : Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne unique et se maintient au moins pendant 24 heures. 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) situe aux environs de 80 %. sous forme de métabolites inactifs. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal. de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg a une toxicité légèrement plus élevée que artérielle. celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de (par rapport au périndopril). l'hypertrophie ventriculaire gauche. Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique. synergie de type additif. Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique