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Le Métier … Pré AMM
Médicament … définition
« On entend par médicament toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines
ou animales, ainsi que toute substance ou composition
pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou
pouvant leur être administrée, en vue d'établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique. »
Code de la Santé publique article L.5111-1
Plan
• Le médicament
• Les différents types de médicament
• Recherche et développement préclinique
• La vie du médicament
• Etudes précliniques
• Les essais cliniques
• Les bonnes pratiques cliniques
• Loi de santé publique ( ex loi Huriet )
• Les différentes formes galéniques
• La commission d’AMM
• Brevet
• Brevet du médicament
• Marque du médicament
• L’Agence Européenne du médicament (EMA)
Le médicament
Le médicament n’est pas un produit anodin.
Il répond à une définition précise, obéit à une
réglementation très stricte, et s’inscrit dans un
circuit hautement qualifié et surveillé.
Un produit pas comme les autres
• Le médicament est un produit de consommation dont
l’utilisation a pour objectif de traiter ou de prévenir une
maladie, dans des conditions parfaitement définies.
• Cette définition nationale est l’adaptation d’une définition
européenne qui a été instaurée par la Directive 2001/83/CE
du 6 novembre 2001 modifiée par la Directive 2004/27/CE
du 31 mars 2004.
• La définition du médicament est commune à l’ensemble
des pays de l’Union européenne, elle est donc essentielle
car elle détermine une grande partie des règles qui
s’appliquent au médicament en Europe et en particulier
l’Autorisation de mise sur le marché (AMM).
La spécialité pharmaceutique
La spécialité pharmaceutique est le médicament tel
qu’il est le plus connu du public.
C’est en effet le nom donné au médicament
préparé industriellement, selon un mode de
fabrication parfaitement défini et contrôlé.
Les composants du médicaments
• Le médicament incorpore un principe actif qui est
l’élément porteur de la capacité de traitement ou de
prévention recherchée. Le principe actif est une
substance caractérisée par un mécanisme d’action
précis dans l’organisme.
• A ce principe actif sont associés des éléments qui
facilitent l’emploi du médicament : les excipients. Ceux
ci sont également des substances d’origine chimique ou
naturelle mais qui, individuellement, ne présentent pas
d’effet curatif ou préventif. Ces éléments sont inertes
mais néanmoins essentiels, car ils rendent possible
l’utilisation du médicament.
Les composants du médicaments
• L’ensemble du principe actif et des excipients constitue la forme
pharmaceutique, c’est à dire le médicament dans sa forme destinée à
être administrée à l’homme, comme par exemple le comprimé pour
une administration par voie orale ou le soluté injectable pour une
administration par voie parentérale.
• La forme pharmaceutique est présentée accompagnée d’un
conditionnement particulier. Plus précisément, on parle de
conditionnement primaire, comme par exemple le blister qui
renferme des comprimés, et de conditionnement secondaire, c’est à
dire l’emballage final délivré à la personne qui va utiliser le
médicament.
• Le médicament est accompagné d’une notice d’utilisation et d’un
étiquetage spécifique afin de donner les informations utiles à son
utilisation dans les conditions les plus adaptées possibles.
Les appellations du médicament
Le médicament est à la fois désigné par un nom
de marque original et par une Dénomination
commune internationale (DCI) qui permet de
désigner de manière univoque le principe actif
qu’il renferme.
Produit encadré / Filière dédiée
• Le médicament est parmi les produits de consommation les plus
encadrés, si ce n’est le plus encadré. Depuis sa mise au point en
recherche, à sa fabrication, à sa mise sur le marché et tout au long
de sa vie commerciale, de nombreuses réglementations encadrent
toutes les étapes de sa vie.
• L’application de ces réglementations est du ressort des pouvoirs
publics et plus particulièrement des Autorités de santé, telle que
l’Afssaps en France.
• De même c’est une véritable filière professionnelle qui est
constituée autour de lui.
Cette filière est composée principalement des professionnels de
santé comme le médecin qui va prescrire le médicament ou le
pharmacien qui va le délivrer au patient. A ces acteurs s’ajoutent les
professionnels qui interviennent durant sa production, sa
distribution et son recyclage.
Le rapport bénéfice / risque
• Le médicament est un produit actif par définition.
Son utilisation va entrainer un bénéfice pour la personne malade avec une action
dirigée dans l’organisme contre les causes ou les symptômes de la maladie.
Mais cette action peut aussi amener des effets indirects, non souhaités :ce sont les
effets indésirables, dont certains peuvent être associés à des risques pour le
malade.
Le médicament est donc caractérisé par le rapport qui existe entre le bénéfice
pour le malade et le risque global éventuellement pris par celui-ci.
Seuls les médicaments pour lesquels le bénéfice est supérieur au risque peuvent
être mis à disposition du public.
Le rapport bénéfice / risque est un critère qui n’est pas figé, en effet le suivi du
médicament au cours du temps permet de mieux connaître à la fois l’étendue du
bénéfice et les éventuels risques.
• Dans tous les cas le médicament doit être utilisé dans des conditions parfaitement
définies : il est prescrit à une personne précise, dans une situation pathologique
particulière, à des doses, des moments et pour des durées définis, en respectant
des précautions d’emploi.
Les différents types de médicaments
Les vaccins
• Les vaccins sont des bio médicaments dont la
conception est basée sur la réaction immunitaire
dans l’organisme.
• En effet quand l’organisme est exposé à un agent
exogène, un virus ou une bactérie par exemple, il
développe naturellement des mécanismes de
défense qui impliquent le système immunitaire.
• La vaccination consiste à entrainer l’organisme à
lutter contre une telle agression en l’exposant à un
antigène contre lequel il va développer des
anticorps produit par certaines cellules du système
immunitaire.
• La vaccination a pour but d’exposer l’organisme à une version
non pathogène de l’agent agressif (un virus atténué par
exemple) pour lui permettre de constituer le stock
d’anticorps qui sera mobilisé à l’occasion d’une nouvelle
exposition à l’antigène.
• La vaccination est donc essentiellement une approche de
prévention puisque la personne saine est vaccinée en vue
d’une possible future exposition à l’agent pathogène.
• Néanmoins une approche curative peut être envisagée avec
les vaccins, notamment pour traiter certains cancers. Dans ce
cas la vaccination va renforcer la réponse immunitaire
naturelle de l’organisme contre les cellules cancéreuses qui
pour l’organisme seront ainsi reconnues comme des cellules
présentant des propriétés antigéniques.
Les médicaments dérivés du sang
• Le sang humain contient, hormis des éléments
cellulaires, un certain nombre de protéines essentielles
à la physiologie humaine telles que les
immunoglobulines ou les facteurs de la coagulation.
• Les médicaments dérivés du sang correspondent à ces
protéines utilisées en thérapeutique, principalement
dans des maladies qui sont des déficits immunitaires
ou des déficits des fonctions de la coagulation.
• Ces médicaments sont préparés industriellement par
extraction et purification de ces protéines à partir des
dons du sang effectués par la communauté.
Les médicaments de diagnostic
• Certains médicaments sont utilisés spécifiquement comme
des aides au diagnostic des maladies. Ils n’ont pas de rôle
curatif ou préventif, et leur utilisation fait appel à des
propriétés physico-chimiques originales comme par
exemple un comportement particulier quand on les expose
à des rayonnements extérieurs.
• C’est le cas des produits de contraste qui sont utilisés pour
permettre la lecture des images obtenues par les
technologies d’imagerie médicale (radiographie aux rayons
X, Imagerie par Résonance Magnétique, scintigraphie…).
• Le fait que ces produits doivent être administrés à l’homme
et diffusent dans l’organisme en font des produits classés
comme des médicaments d’un point de vue réglementaire.
Les médicaments radio Pharmaceutiques
Ces médicaments associent une substance
pharmaceutique d’origine chimique ou
biologique, qui joue un rôle de vecteur dans
l’organisme et un isotope radioactif porteur de
l’activité recherchée. Ces médicaments très
particuliers sont utilisés essentiellement à des
fins de diagnostic et pour certains à des fins
thérapeutiques. Leurs applications se trouvent
dans le domaine de la médecine nucléaire.
Les gaz médicaux
• Un certain nombre de gaz sont utilisés en
médecine humaine, par exemple en réanimation,
ou encore pour traiter certaines intoxications.
• Ces gaz médicaux, utilisés seuls ou en mélanges,
sont considérés comme des médicaments à part
entière et doivent donc satisfaire à la
réglementation pharmaceutique tant au niveau
de leur production que des conditions de leur
mise sur le marché.
Les médicaments à base de plantes
• De tout temps les plantes ont été utilisées par l’homme
pour traiter les maladies ; elles contiennent en effet pour
certaines des substances qui présentent des activités
thérapeutiques particulières.
• Les plantes en médecine peuvent être utilisées entières ou
en partie, c’est ce qu’on appelle la phytothérapie qui est le
plus souvent associée à une utilisation traditionnelle.
• On peut également préparer industriellement ces
médicaments en extrayant par diverses techniques les
composés actifs contenus dans les plantes ; on obtient alors
des produits qui doivent répondre à l’ensemble des pré-
requis réglementaires propres aux médicaments classiques.
Les préparations magistrales et
hospitalières
Le traitement de certaines maladies fait appel à
des préparations thérapeutiques qui
historiquement ou pour des raisons techniques,
ne peuvent être conçues industriellement à
grande échelle. On sort du domaine des
spécialités pharmaceutiques pour entrer dans
celui de préparations élaborées à l’officine ou en
milieu hospitalier, sur prescription médicale le
plus souvent individuelle, selon des standards et
références particulières.
Les médicaments d’homéopathie
• L’homéopathie est une approche médicale basée sur l’hypothèse
que l’on peut lutter contre les causes d’une maladie en utilisant les
composés qui provoquent la maladie ou entrainent des symptômes
similaires à celle ci, à des doses faibles ou infinitésimales dans des
conditions particulières de préparation.
• L’homéopathie s’oppose à l’allopathie, c’est à dire l’approche
conventionnelle de la thérapeutique qui consiste à administrer une
substance pour chercher à lutter contre un mécanisme
pathologique précis.
• Les médicaments utilisés dans l’homéopathie doivent répondre à
un certain nombre de dispositions réglementaires communes à tous
les médicaments, notamment en termes de garantie de leur qualité
de fabrication, avant d’accéder au marché selon une procédure
d’AMM qui leur est dédiée.
Recherche et développement
préclinique
Aujourd'hui, trouver de nouvelles molécules relève de l'exploit.
Un médicament est rarement le fruit des élucubrations d'un
chercheur isolé dans son laboratoire. Il provient au contraire, le plus
souvent, de stratégies bien établies, où l'automatisation et
l'informatique occupent une grande place.
L'arrivée sur le marché de médicaments véritablement nouveaux est
un événement relativement rare. Cela n'a rien d'étonnant lorsque l'on
sait que le développement d'un médicament requiert en moyenne
douze ans et que sur des dizaines de milliers de molécules testées, une
seulement donnera naissance à un médicament.
2 Méthodes possibles pour parvenir au
développement d'un médicament
1 Screening
• Certes peu élégante, mais qui a fournit de nombreux traitements
originaux, consiste à soumettre des milliers de molécules à une batterie de
tests systématiques, afin d'étudier leurs propriétés chimiques et
pharmacologiques.
• Cette étape permet de repérer celles qui pourraient avoir un intérêt
thérapeutique.
• Toutes les molécules subissent les tests initiaux, pour effectuer un premier
tri. Celles qui répondent aux critères recherchés sont étudiées par une
seconde série de tests, plus poussés et ainsi de suite jusqu'à ce que soit
sélectionnés les substances dont les propriétés pharmacologiques
paraissent suffisamment intéressantes pour faire l'objet d'études pré-
cliniques, chez l'animal, et cliniques, chez l'homme.
• Cette méthode est encore la plus souvent employée. Elle permet d'évaluer
un très grand nombre de molécules au moyen de tests automatisés et de
simulation informatique, avant d'étudier les effets de certaines d'entre
elles sur des cellules animales (tests in vitro) et, enfin, de quelques-unes
unes sur des animaux vivants (tests in vivo).
2 Modélisation
• Méthode, plus rationnelle, elle consiste à identifier précisément l'anomalie
biochimique à l'origine d'une maladie, puis à concevoir une molécule capable de la
corriger.
• Ce procédé repose sur une théorie aujourd'hui bien acceptée : c'est en se fixant
sur un récepteur, généralement une protéine, qu'un médicament exerce son effet
thérapeutique.
• Une fois la cible (le récepteur) identifiée, il s'agit de synthétiser une molécule s'y
adaptant parfaitement, pour pouvoir se fixer dessus et, ainsi, l'inhiber ou la
stimuler, selon les cas.
• La recherche de cette molécule se fait sur ordinateur.
• Toutes les données concernant la configuration tridimensionnelle de la cible sont
traitées informatiquement pour parvenir à modéliser une molécule dont la
composition chimique et la configuration dans l'espace permettent un
accouplement parfait.
• Le décryptage du génome, en ouvrant la voie à l'étude des gènes liés aux maladies
et des protéines correspondantes, devrait fournir une multitude de nouvelles
cibles pour la recherche pharmacologique.
Bienfaisante nature
• Mais d'où viennent toutes les molécules testées ?
• Pour beaucoup de la nature, du monde végétal, mais aussi animal,
source inépuisable de molécules les plus diverses.
• De l'acide salicylique, issue de l'écorce du saule, qui a conduit à la
synthèse de notre déjà vieille Aspirine, aux récents taxoïdes,
substances anticancéreuses très puissantes extraites à l'origine de
l'écorce et des feuilles de l'if, de nombreux médicaments viennent
du monde vivant, même s'ils sont reproduits ensuite par synthèse
chimique.
• Il y a quelques années, le screening de molécules extraites d'un
échantillon de terre ramassé sur un haut plateau norvégien a
permis de découvrir la ciclosporine, un immunosuppresseur
aujourd'hui traitement de référence contre les rejets de greffe.
Des robots à toutes les étapes
• La chimie combinatoire, qui permet de produire à l'infini des
molécules à tester, est la seconde grande source
d'approvisionnement pour le screening.
• Cette technique de synthèse permet, en une seule opération,
de créer des centaines de molécules, en rassemblant des
structures de bases selon toutes les combinaisons possibles,
comme les pièces d'un mécano, de manière robotisée.
• Il reste ensuite à passer toutes ces molécules au crible du
screening.
• La chimie combinatoire permet d'obtenir de milliers de
molécules en très peu de temps. Ce rendement
impressionnant n'aurait pas d'intérêt si l'on n'avait développé
parallèlement une méthode de screening extrêmement
performante : le criblage à haut débit.
• Ce sont des robots miniaturisés qui effectuent toutes les
opérations autrefois réalisées par des manipulateurs
(dilution, pipetage, répartition des molécules et des réactifs
dans des puits creusés dans des microplaques, lecture des
résultats).
• Au début des années 1990, avec les méthodes classiques un
opérateur pouvait tester, en éprouvette, 2 000 composés par
an.
• Aujourd'hui, le criblage à haut débit permet de tester des
milliers de molécules par jour. Les tests réalisés dépendent,
bien sûr, des hypothèses formulées sur les mécanismes de la
maladie que l'on désire traiter.
• Si le screening est réalisé de manière systématique, il ne se
fait pas au hasard, mais est orienté selon les recherches
réalisées en amont.
Les enseignements des médecines
traditionnelles
• D'autres médicaments ne sont pas radicalement nouveaux, mais résultent
simplement de la modification d'une molécule déjà existante.
• On peut rapprocher de ces "copies améliorées" les médicaments issus des
médecines traditionnelles.
• Les recettes des anciens fournissent des pistes que les pharmacologues
peuvent exploiter pour développer de nouvelles familles thérapeutiques.
• Hippocrate préconisait déjà les décoctions d'écorce de saule pour faire
baisser la fièvre et l'étude de remèdes africains a permis de découvrir les
vertus anticancéreuses de deux alcaloïdes présents dans la pervenche de
Madagascar.
• Très loin de cette pharmacopée ancestrale, il est difficile d'ignorer les
bouleversements apportés par les biotechnologies, qui ont ouvert la voie à
de nouveaux modes de traitement.
• Les principes actifs n'y sont plus de simples composés chimiques, mais des
anticorps monoclonaux, des cellules administrées pour réparer des lésions
(thérapies cellulaires) ou des gènes transmis par un vecteur (thérapie
génique).
En Résumé
• Il existe globalement 4 moyens de rechercher des substances candidates :
• La recherche aléatoire ou "screening" est de plus en plus automatisée. Des
échantillons sont prélevés sur des plantes, des insectes, des animaux, puis
étudiés en laboratoire.
• L'étude des pharmacopées traditionnelles et des usages ancestraux
permet de découvrir des molécules connues depuis la nuit des temps.
• Synthèse chimique et modélisation : les chimistes, véritables apprentis
sorciers, sont aujourd'hui capables d'imaginer l'activité d'une substance
avant de la créer par synthèse chimique.
• Biotechnologies. elles ont surtout permis de faciliter la production de
masse de substances et notamment des molécules complexes comme les
protéines.
• Les candidates passent des tests de pharmacologie expérimentale sur des
micro-organismes ou des cultures de cellules animales. Une première
sélection est réalisée selon des critères pharmacologiques et
toxicologiques puis des tests sont réalisés sur l'animal.
La vie du médicament
Les Etudes Précliniques
• L’étude préclinique est la seconde étape fondamentale
dans la fabrication d’un médicament. Elle permet de
comprendre le mode d’action du médicament et de
tester l’efficacité et la toxicité des molécules sur l’animal
avant son administration à l’Homme.
• Les études précliniques permettent d’acquérir les
premières connaissances sur le comportement d’un
candidat médicament, indispensables avant les essais
chez l’homme
• Le développement préclinique fait en particulier appel à l’expérimentation
animale, qui est une étape indispensable à la connaissance d’un futur
médicament avant de l’administrer à l’homme.
• En effet il n’est pas envisageable d’administrer un nouveau composé à
l’homme sain ou malade compte tenu des risques non connus susceptibles
d’apparaître.
• L’expérimentation animale est donc utilisée de manière rationnelle et, dans
tous les cas, selon des bonnes pratiques qui garantissent un traitement
éthique de l’animal de laboratoire.
• Au cours du développement préclinique, un grand nombre d’études sont
effectuées afin de qualifier le candidat.
• Ces études sont constitutives d’une partie du dossier de demande
d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du futur médicament ; elles
répondent à des normes internationales de qualité scientifique et sont
étroitement évaluées par les autorités de santé au moment de délivrer
l’AMM
Les études de pharmacologie
Elles ont pour but :
• de valider le mécanisme d‘action
• de mesurer l’activité et l’efficacité des molécules, dans des modèles
expérimentaux de la maladie, au préalable in vitro, sur des cultures
cellulaires.
•
• L’utilisation d’animaux de laboratoire est aussi absolument
nécessaire, même si des différences d’efficacité entre l’Homme et
l’animal peuvent survenir.
•
• Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et
des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en
comparaison à ceux déjà existants.
Les études pharmacocinétiques
Elles permettent de décrire le comportement et le devenir du
composé dans un organisme vivant.
• Classiquement il s’agit de modéliser :
• son absorption,
• sa distribution dans l’organisme
• son métabolisme c’est à dire comment l’organisme procède
à sa transformation
• son élimination.
• Ces études permettent de préciser les modalités de
résorption, de distribution, de métabolisation et
d'élimination du produit en déterminant les différents
paramètres pharmacocinétiques.
Les études cliniques
Elles ont pour but :
• de valider le mécanisme d‘action
• de mesurer l’activité et l’efficacité des molécules, dans des modèles
expérimentaux de la maladie, au préalable in vitro, sur des cultures
cellulaires.
• L’utilisation d’animaux de laboratoire est aussi absolument
nécessaire, même si des différences d’efficacité entre l’Homme et
l’animal peuvent survenir.
• Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et
des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en
comparaison à ceux déjà existants.
Les études de toxicologie
Elles visent quant à elles à établir quels sont les organes cibles et les doses toxiques de la
molécule pour un organisme vivant.
• Elles sont nécessaires pour déterminer à la fois les effets secondaires possibles
mutagènes, cancérigènes, sur la reproduction, les effets teratogènes (le placenta
humain étant très différent du placenta animal, il est toujours difficile d'extrapoler les
résultats de l'animal à l'Homme).
• On détermine aussi les doses auxquelles les molécules sont létales (DL 50, dose à
laquelle 50 % des animaux sont tués), n’ont aucun effet ni pharmacologique ni
secondaire (NOEL, no effect level), n’ont aucun effet secondaire (NOAEL, no observable
adverse effect level).
• Il est à la fois étudié la toxicité aigue (DL 50), sub aigue (accumulation dans les tissus, et
chronique (6 mois CEE, 12 mois USA).
• Les doses obtenues sur les animaux sont ensuite converties par simple calcul en doses
pour l’Homme. L’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez l’Homme.
• On aura ainsi une première approche des potentiels effets indésirables du futur
médicament chez l’homme, ce qui permettra de suivre ces effets de manière proactive
lors des essais cliniques.
Les études du risque environnemental
Elle a pour objectif de mesurer l’impact de la mise sur le marché d’un nouveau médicament pour
l’environnement.
•
• Pour diminuer le recours à l’expérimentation animale, des méthodes alternatives sont étudiées. Par
exemple, la mise au point de tests sur des cultures de cellules humaines permet d'apprécier la toxicité
d’un candidat médicament pour l'homme de manière plus prédictive.
• Ces nouvelles stratégies de recherche préclinique, alternatives, permettent de raccourcir la durée des
études, de limiter les dépenses consacrées à la recherche et développement de nouveaux médicaments
et de réduire le nombre d'animaux utilisés.
• Cependant, si ces méthodes sont plus économiques en temps, en argent et en vies animales elles ne
peuvent pas encore se substituer totalement aux expérimentations menées sur l’animal entier.
• Leur mise en œuvre n’est en effet possible qu’au prix d’une validation des résultats obtenus par rapport
aux stratégies conventionnelles d’expérimentation animale.
• A l'issue de l'ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit semble intéressant et non
toxique, que sera décidé le passage aux essais cliniques chez l'Homme.
•
• La forme galénique est ensuite optimisée pour assurer la meilleure stabilité possible pour la molécule
active.
• Les essais sur l’Homme ne commencent que si tous les tests effectués sur les animaux ont donné des
résultats satisfaisants.
La Pharmaco économie
• La pharmaco-économie est l’application aux produits pharmaceutiques (médicaments et dispositifs
médicaux) de l’évaluation économique.
•
• La pharmaco-économie permet l’évaluation économique de la mise en œuvre des stratégies
thérapeutiques d’une part, et l’optimisation de l’allocation des ressources disponibles d’autre part.
•
• La pharmaco-économie occupe une place croissante dans la rationalisation des décisions de santé
publique et des choix thérapeutiques.
•
• Les notions de bénéfices, d’efficacité, d’efficience et d’utilité doivent être clairement distinguées.
•
• La décomposition des coûts hospitaliers conduit à séparer les coûts directs (médicaux ou non
médicaux), indirects ou intangibles, les coûts fixes et les coûts variables.
•
• Le coût des effets indésirables, la surveillance biologique, de l’administration du médicament et
celui des échecs thérapeutiques doivent être pris en compte.
Les essais cliniques
Ils correspondent à l'étude de l'action des futurs
médicaments chez l'homme.
Ils se déroulent en 4 phases
Phase I
• Première administration à l'Homme
• Se pratique chez le volontaire sain
Buts:
- Détermination de la dose minimale active, et la dose maximale tolérée.
- Détermination des paramètres pharmacocinétiques.
- Détermination de l'acceptabilité du futur médicament
• Nombre de sujets: 100 à 200 personnes
• Durée des essais: 18 mois
• Collection d'informations sur le premier contact de l'Homme avec la
substance étudiée.
• Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet thérapeutique du produit.
Phase II
• Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.
Buts :
- Obtenir la dose optimale, et l'opinion des médecins sur l’activité
thérapeutique du produit.
- Sonder les indications possibles, les effets indésirables, la durée de
l'effet et la posologie optimale.
- Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante
• Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un
médicament de référence.
• Nombre de sujets: 100 à 500 Patients
• Durée: 12-24 mois
Phase III
• Grande phase des essais cliniques sur patients malades.
• Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple
ou double), contre un placebo ou une substance de référence.
But:
Vérification à grande échelle de l'efficacité et de l'innocuité du traitement,
déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du
produit.
• Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
• Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients
• Durée: quelques années
Phase IV (post AMM)
• Que dans l'indication prévue par l'AMM.
• Un très grand nombre (plusieurs centaines à
plusieurs milliers) de personnes malades.
• Objectif : Elargir la connaissance Efficacité /
Effets secondaires / Interactions
médicamenteuses.
Les Bonnes Pratiques Cliniques
• Les études cliniques doivent être conduites dans le respect des
Bonnes Pratiques Cliniques.
• Le but des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) est de rendre le plus
fiable et reproductible possible, les données issues des essais
cliniques et d'assurer la totale protection des personnes participant
à ces essais en préservant leurs droits et leur sécurité ainsi que la
confidentialité des informations qui les concernent. En France, les
modalités des essais cliniques sont soumises avant toute action au
Comité de Protection des Personnes (CPP).
• Les laboratoires pharmaceutiques mettent en place, dans ce
contexte, des procédures qui définissent le rôle et les obligations
des différents intervenants dans un essai clinique.
• Le respect de ces recommandations est une responsabilité partagée
par le promoteur (le laboratoire pharmaceutique), le moniteur
(l'attaché de recherche clinique) et le médecin investigateur
(hospitalier ou installé).
La Loi de santé Publique (ex loi Huriet)
• Après la publication de la Loi de Santé publique
en août 2004, de son décret d’application en avril
2006 et des arrêtés en mai 2006, la transposition
de la directive européenne 2001/20/CE sur les
essais cliniques de médicaments s’achève en
France et est donc applicable dans son intégralité
depuis le 27 août 2006.
• Cette nouvelle loi concerne toutes « les
recherches organisées et pratiquées sur l’être
humain en vue du développement des
connaissances biologiques ou médicales ».
En résumé :
• La loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 dite « Loi Huriet-Sérusclat » qui
constituait le texte de référence en France, a fait l’objet de
modifications et est maintenant remplacée par la nouvelle loi de Santé
Publique N°2004-806, Livre 1, Titre 2, chapitres I à VI.
• Cette Loi ne mentionne plus les termes « essais » ou «
expérimentations » mais utilise la dénomination « recherche
biomédicale ».
Elle intègre les dispositions législatives, réglementaires et administratives
de la directive européenne 2001/20/CE. Par contre son champ
d’application est plus large que celui requis par la Directive européenne
qui s’intéresse uniquement aux essais cliniques sur les médicaments.
• Cette Loi offre la possibilité au promoteur d’effectuer une
soumission en parallèle du dossier au CPP et à l’autorité
compétente (article L.1121-4).
• Le CPP n’est plus consultatif mais émet un avis délibératif
indispensable à la réalisation de l’essai. Il dispose de nouvelles
attributions et émet un avis sur la pertinence de la recherche,
sa conception scientifique et notamment sa méthodologie. Sa
constitution se trouve modifiée avec notamment l'intégration
de représentants d'associations de patients en son sein.
L’évaluation de la balance « bénéfice/ risque ».
• Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l'être humain si le risque
prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de
proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l'intérêt de cette
recherche (article L.1121-2).
• Les bénéfices individuels et collectifs susceptibles d'être attendus, devront être mis en
balance face aux risques prévisibles tant au niveau collectif qu'individuel.
• Les participants pourront être indemnisés en compensation des contraintes subies.
L'examen médical préalable devient obligatoire, ainsi que l'affiliation à un régime de
sécurité sociale (article L.1121-11). Ils ne pourront pas participer simultanément à
plusieurs recherches, sauf nécessité absolue. Les participants pourront être informés des
résultats de la recherche, s'ils le souhaitent.
• L'autorisation de lieu est attribuée par l'autorité compétente pour une durée limitée
pour un certains type de recherche.
• Le régime de responsabilité est unifié sur le régime de responsabilité pour faute alors
qu’auparavant on distinguait la responsabilité pour risque (essai sans BID) et la
responsabilité pour faute (essais avec BID).
Les règles de protection des personnes sont :
• 1. 1. Simplification et harmonisation des conditions de participation à la recherche biomédicale,
des personnes vulnérables
• 2. 2. Adaptation des règles de consentement pour les personnes hors d'état d'exprimer leur
consentement.
• En situation d’urgence, la loi permet le recueil du consentement de la personne de confiance, de la
famille ou d’un proche. Elle prévoit par ailleurs l’instauration d’un délai de réflexion dans le recueil
du consentement pour le participant en fonction des risques liés à la recherche. Pour les mineurs,
elle allège les modalités pratiques de recueil du consentement en permettant la signature d’un seul
parent dans le cadre de recherche comportant des risques et contraintes négligeables.
• Mise en place d’un répertoire public des recherches biomédicales thérapeutiques en cours, gérée
par l’ANSM ; et de bases de données.
• La reglementation.doc Page 4 sur 4 15/12/2006 européennes (EudraCT, EUDRAVIGILANCE) gérées
par l'Agence Européenne d'Evaluation des Médicaments. Ces bases de données sont en anglais,
utilisent un codage spécifique, et sont accessibles uniquement aux autorités compétentes des états
membres, à l’ANSMS et à la Commission.
Les différentes formes galéniques
La forme galénique correspond à la forme sous
laquelle vous prenez le médicament
(comprimé, gélule, sirop, etc.).
Galien, médecin grec du 2ème siècle après JC, a
donné son nom à la pharmacie galénique,
science de la mise en forme des médicaments.
La galénique est l’art de la formulation.
La voie orale
Elle concerne 80 % des médicaments.
Les comprimés et les gélules sont les formes les plus répandues pour ce mode
de prise. Huit catégories de comprimés cohabitent dans nos pharmacies :
• Non enrobés
• Enrobés
• Effervescents
• Solubles
• Dispersibles
• Orodispersibles (comprimés utilisables sans eau, particulièrement
pratique en utilisation nomade)
• Gastrorésistants (qui libèrent progressivement leurs principes actifs)
• A libération modifiée (comme les comprimés « flottants » qui, grâce à un
enrobage qui se gonfle au contact des sucs gastriques, flottent dans
l’estomac pour y libérer de façon prolongée l’actif contenu dans leur
centre).
• Gélules dures et capsules molles connaissent aussi un
développement important :
• Les gélules dures contiennent des poudres et des granulés
• Les capsules molles conviennent particulièrement aux liquides
huileux
• Les préparations liquides sont également privilégiées pour la voie
orale. Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs et se
présentent sous forme de :
• Solution : mélange homogène d’un ou plusieurs composants
dissous
• Emulsion ou de suspension : dans ces deux cas, comme il s’agit soit
de deux liquides soit d’un liquide et d’un solide non miscibles, il est
nécessaire de bien agiter les flacons avant l’emploi.
La voie rectale
La voie rectale est encore assez utilisée en France
contrairement à ce qui se passe dans les pays Anglo-Saxons.
Le suppositoire fait quasiment partie de notre patrimoine.
Le suppositoire a trois types d’actions :
• Mécanique (suppositoire à la glycérine)
• Locale (traitement anti-hémorroïdes)
• Systémique (antidouleur, antiémétique…)
• Les principaux avantages de la voie rectale sont l’absorption
rapide de certains principes actifs et la facilité
d’administration chez les malades alités et les enfants (les
nourrissons en particulier).
La voie transcutanée
Les formes galéniques appliquées sur la peau sont nombreuses. Leur action
peut être strictement locale ou systémique en fonction des supports utilisés.
• Les gels : ce sont les plus utilisés. Ils interviennent dans un grand nombre
de domaines médicaux car ils peuvent véhiculer de nombreux actifs
(anesthésiques, hormones, veinotoniques…)
• Les pommades : en majorité les principes actifs utilisés sont destiné à agir
non loin de leur site d’application
• Les dispositifs transdermiques, plus connus sous le nom de patchs. Ces
systèmes sont maintenus sur la peau par un adhésif et permettent de
libérer un principe actif en continu pendant plusieurs jours à une vitesse
constante. Ils améliorent non seulement l’observance mais ils garantissent
aussi une meilleure efficacité le principe actif n’étant pas dégradé par la
digestion.
Certaines molécules étant trop grosses pour franchir seules l’épiderme, il est
alors nécessaire de recourir à des dispositifs actifs. Le passage vers la peau se
fait à l’aide d’électrodes, d’ultrasons ou encore de micro-aiguilles.
La voie Inhalée
Connues depuis des siècles, les préparations pour inhalation étaient conçues au
départ pour une action locale. Aujourd’hui, les recherches visent à utiliser les
poumons comme une voie d’entrée dans l’organisme pour un usage plus général. La
principale difficulté est d’obtenir des particules très petites (de 1 à 5 microns) pour les
principes actifs.
• Nébuliseurs et inhalateurs pour liquides
• Dans cette catégorie, les inhalateurs pressurisés à valves doseuses sont les plus
courants (77 %). Les gaz propulseurs de type CFC ont été remplacés par des hydro-
fluoroalcanes (HFA).
Les plus anciennes sont les préparations converties en vapeur, les fameuses
inhalations de nos grand-mères, que l’on verse dans l’eau chaude et dont on inhale
les vapeurs.
Les nébuliseurs, eux, sont divisés en deux grands groupes. Les plus anciens
convertissent les liquides en aérosols sous l’effet de gaz sous pression. Les plus
modernes utilisent des vibrations ultrasoniques.
• Les inhalateurs de poudre. Deux systèmes cohabitent :
• Les inhalateurs à doses pré-conditionnées (chargés avec des unités de prise)
• Les inhalateurs comportant un réservoir de poudre.
La voie parentérale (injection)
Cette voie s’est développée tardivement (XIXe siècle). Qu’il s’agisse
d’injections intraveineuses (les plus courantes), intramusculaires, sous-
cutanées ou encore de perfusions, plusieurs formes galéniques sont
utilisées.
• Les préparations injectables : généralement unidoses, ce sont des
solutions, des émulsions ou des dispersions de principes actifs dans
de l’eau ou dans un liquide non aqueux.
• Les préparations pour perfusions : solutions aqueuses ou
émulsions en phase aqueuse, elles sont destinées à être
administrées en injection lente (goutte à goutte)
• Les préparations à diluer et les poudres pour injection ou perfusion
• Les implants : derniers arrivés dans ce domaine, ce sont des
préparations solides stériles d’une taille et d’une forme appropriées
à l’implantation parentérale (généralement sous cutanée). Ils
assurent la libération des actifs sur une période étendue.
La voie oculaire
Les traitements destinés à l’œil sont principalement administrés localement.
Traitements de surface dans leur majorité, ils atteignent désormais aussi le
fond du globe oculaire.
• Les collyres. On administre par cette voie des anti-infectieux, des anti-
inflammatoires, des anesthésiques locaux, des vitamines…
• Les pommades et les hydrogels, utilisés dans le même cadre que les
collyres, ils sont plus persistants et diminuent le nombre d’applications et
les risques d’effets secondaires.
• Les inserts ophtalmiques, préparations stériles solides ou semi-solides, ils
sont insérés dans le cul-de-sac conjonctival (intérieur de la paupière
inférieure). Véritables petits réservoirs, ils diffusent les principes actifs
dont ils sont remplis.
• Les formes injectées ou implantées dans l’œil. Lors de certaines affections
du globe oculaire, le recours à une injection intra-vitréenne (dans
l’humeur vitrée de l’œil). De même, il est possible de procéder à la pose
d’implants biodégradables.
Commission d’autorisation de mise sur
le marché : AMM
Une commission de l'agence française de
sécurité sanitaire des médicaments (ANSM)
analyse les données scientifiques obtenues lors
de précédentes étapes et autorise ou non la
commercialisation du médicament selon des
critères de :
qualité, d'efficacité et de sécurité.
• En France, pour être commercialisé un médicament doit
posséder une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
délivrée par une autorité compétente selon des standards
et des procédures parfaitement définis.
• L’AMM est la garantie que le médicament peut être mis à
disposition dans des conditions d’utilisations précises.
• Aucune considération économique n’est prise en compte
dans la procédure d’AMM.
• Les données scientifiques issues des phases de Recherche
et Développement sont compilées par le laboratoire
pharmaceutique dans un dossier d’AMM déposé auprès de
l’autorité compétente nationale – l’ANSM en France – ou
européenne – L’Agence Européenne du Médicament (EMA)
dans l’Union européenne.
• Le dossier d’AMM comporte plusieurs parties dont la structure est harmonisée au
niveau international pour faciliter la compilation des données et leur évaluation
par les autorités :
• La partie Qualité renseigne tous les aspects liés à la fabrication industrielle du
médicament : principalement la production des matières premières, du produit
fini, et les procédures de contrôle mises en place pour garantir une parfaite
reproductibilité du procédé de fabrication.
• La partie Sécurité compile les études conduites lors du développement
préclinique, c’est à dire les données de comportement in vivo dans l’organisme
non humain du médicament : pharmacologie, toxicologie et pharmacocinétique
principalement.
• La partie Efficacité correspond à l’ensemble des résultats des études cliniques,
menées sur l’Homme sain et ou malade, qui permettent de définir les conditions
exactes de l’utilisation du médicament et d’établir le rapport bénéfice / risque qui
doit être favorable en vue de son utilisation commerciale.
• Ces trois parties techniques sont accompagnées d’éléments d’aides à l’utilisation
du médicament par les médecins et les patients que sont le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP), la notice patient et les informations
d’étiquetage.
Les procédures d’AMM
• En France et en Europe, l’évaluation de données du dossier d’AMM est
effectuée par les autorités compétentes selon des procédures d’accès au
marché définies très précisément dans la réglementation européenne du
médicament mise initialement en place en 1965.
• Pour les nouveaux médicaments destinés à être commercialisés dans
plusieurs pays, l'accès au marché est communautaire dans l’Union
européenne, depuis le 1er janvier 1998 :
• soit par la voie de la procédure centralisée (définie dans le Règlement
n°2309/93/CEE modifiée par le Règlement n°726/2004/CEE)
• soit par la voie de la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue dans
la Directive 2001/83/CE modifiée par la Directive 2004/27/CE)
• depuis octobre 2005 par la voie de la procédure décentralisée (prévue
dans la Directive 2004/27/CE).
• La procédure centralisée, qui est obligatoire pour les médicaments issus
des biotechnologies, et optionnelle pour les nouvelles substances actives,
porte sur une autorisation valable d’emblée pour tous les pays membres
de l'Union Européenne. Le laboratoire dépose son dossier auprès de
l'Agence Européenne du Médicaments (EMA) basée à Londres.
• Dans la procédure de reconnaissance mutuelle, le laboratoire dépose son
dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l'un des Etats
membres. Une fois l'autorisation initiale accordée dans cet Etat membre,
elle peut être étendue aux autres Etats membres.
• Lors de la procédure décentralisée, le laboratoire dépose son dossier
simultanément auprès des autorités de tous les Etats membres.
L’évaluation est menée par un état choisi comme Etat membre de
référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres Etats
membres en même temps.
• La procédure nationale est de moins en moins utilisée : elle ne s'applique
qu'à des demandes de mise sur le marché de médicament limitées au
territoire national, ce qui représente un nombre limité de médicaments.
Elle continue par ailleurs à s’appliquer pour la maintenance des AMM
historiquement délivrées au niveau national.
L’Autorisation Temporaire d’Utilisation
Dans certaines circonstances exceptionnelles, certains
médicaments peuvent être mis à disposition avant leur
commercialisation pour une durée limitée avec un suivi
particulier des patients, à condition qu'ils soient destinés
à traiter des maladies graves ou rares en l’absence d’autre
traitement reconnu et prescrits par des médecins
spécialistes en milieu hospitalier.
Cette mise à disposition avant l’AMM correspond à
l'Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) délivrée par
l’ANSM.
Agence Européenne du médicament
• L’Agence européenne des médicaments est un organe décentralisé de
l’Union européenne dont le siège est à Londres. Sa principale mission est
la protection et la promotion de la santé publique et animale à travers
l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et
vétérinaire.
• L’EMA est chargée de l’évaluation scientifique des demandes
d’autorisation européennes de mise sur le marché des médicaments
(procédure centralisée). Lorsqu’il est recouru à la procédure centralisée,
les sociétés ne soumettent à l’EMA qu’une seule demande d’autorisation
de mise sur le marché.
• Tous les médicaments à usage humain et vétérinaire dérivés de la
biotechnologie et d’autres hautes technologies doivent être approuvés par
l’intermédiaire de la procédure centralisée. Il en va de même pour tous les
médicaments destinés au traitement des infections du VIH/Sida, du
cancer, du diabète ou des maladies neurodégénératives et pour tous les
médicaments orphelins désignés et destinés au traitement des maladies
rares. De même, tous les médicaments vétérinaires destinés à améliorer
les performances en vue de promouvoir la croissance des animaux traités,
ou d’augmenter le rendement par les animaux traités, doivent passer par
la procédure centralisée.
• En ce qui concerne les médicaments ne relevant d’aucune des
catégories susmentionnées, les sociétés peuvent soumettre une
demande d’autorisation de mise sur le marché centralisée à l’EMA à
condition que le médicament constitue une innovation
thérapeutique, scientifique ou technique majeure ou qu’il présente
un intérêt pour la santé humaine ou animale.
• La sécurité des médicaments est suivie en permanence par l’Agence
grâce à un réseau de pharmacovigilance. En effet, elle prend des
mesures appropriées lorsque des rapports d’effets indésirables
suggèrent des changements au niveau de l’équilibre
bénéfice/risque d’un médicament. En ce qui concerne les
médicaments vétérinaires, l’Agence est chargée de définir des
limites sûres pour les résidus médicamenteux contenus dans les
aliments d’origine animale.
• L’Agence joue également un rôle dans la promotion de l’innovation
et de la recherche dans l’industrie pharmaceutique. L’EMA fournit
aux sociétés des avis scientifiques et une assistance au niveau du
protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. Elle
publie également des directives sur les exigences en matière de
tests de qualité, de sécurité et d’efficacité. Un bureau dédié créé en
2005 fournit une assistance spéciale aux petites et moyennes
entreprises (PME).
• En 2001, le comité des médicaments orphelins (COMP) a été créé et
est depuis lors chargé de l'examen des demandes de désignation
déposées par des personnes physiques ou morales souhaitant
développer des médicaments destinés au traitement de maladies
rares, les «médicaments orphelins». Le comité des médicaments à
base de plantes (HMPC) a été créé en 2004 et émet des avis
scientifiques sur les médicaments traditionnels à base de plantes.
• L’Agence polarise les ressources scientifiques avec plus de 40 autorités
nationales compétentes dans 30 pays de l’UE et de l’EEA-AELE au sein d’un
réseau comptant plus de 4000 experts européens. Elle contribue aux
activités internationales de l’Union européenne par son travail avec la
Pharmacopée européenne, l’Organisation mondiale de la santé et les
conférences trilatérales ICH et VICH (UE, Japon et États-Unis) sur
l’harmonisation, pour ne citer que quelques unes des organisations et
initiatives internationales.
• L’EMA est dirigée par le directeur exécutif et dotée d’un secrétariat
d’environ 440 personnes depuis 2007. Le conseil d’administration est son
organe de tutelle, chargé notamment, des questions budgétaires.
• L’Agence participe également aux procédures de saisine se rapportant aux
médicaments approuvés ou examinés par les États membres. Année de
création: 1995
Brevet
• Deux catégories de titres de propriété intellectuelle sont d’importance
majeure pour les entreprises du médicament : le brevet et la marque.
• Dans le secteur du médicament, la propriété intellectuelle est un des
éléments fondamentaux du développement de l’innovation.
• Parce que les entreprises de recherche investissent dans de longs et
coûteux programmes scientifiques, elles doivent pouvoir compter sur la
protection que leur confèrent ces droits.
• En effet, les coûts liés au développement de nouveaux médicaments sont
de plus en plus importants (près de 1 milliard d’ €).
• Le souci de compenser les délais de mise sur le marché des produits
pharmaceutiques, inhérents aux études pré-cliniques et cliniques, et
devant notamment constituer le dossier de demande d’autorisation de
mise sur le marché (AMM), auprès des autorités de santé justifient donc
une protection forte de l’innovation.
Brevet de médicament
1. Qu’est-ce qu’un brevet ?
• Le brevet confère à son titulaire une exclusivité commerciale temporaire en
contrepartie de la publication de l’innovation. Le brevet peut être obtenu pour
tout type d’invention. Mais l’innovation ne sera effectivement brevetée que si elle
est véritablement nouvelle, si elle implique une activité inventive et si elle est
susceptible d’application industrielle. Ces critères sont importants, car ils limitent
le dépôt de brevet : il est impossible de « breveter » une théorie, une approche
scientifique globale, une simple découverte…
Le brevet est publié : cette obligation est capitale. Le brevet rend publique une
innovation dont les données pourraient rester confidentielles et secrètes. Breveter
une innovation c’est donc porter à la connaissance de tous les informations
décrivant une nouveauté.
• Attention ! le brevet ne doit pas être confondu avec la « protection des données ».
Il s’agit d’une protection spécifique attachée au dossier qui est déposé auprès de
l’autorité de santé pour l’obtention d’une AMM. L’objectif n’est pas ici de
récompenser une création intellectuelle (toutes les informations du dossier ne
sont pas nécessairement brevetées) mais de préserver des renseignements qui
ont occasionné des frais de recherche très importants, notamment pour une
nouvelle indication thérapeutique. Cette protection permet d’inciter les
entreprises à investir dans la recherche et à développer des indications innovantes
qui ne sont pas brevetables en elles-mêmes mais qui apportent un progrès
thérapeutique.
2. Quelle est l’origine des brevets ?
L’idée de réserver une exclusivité commerciale à une
invention pendant une durée donnée, et donc de la protéger
en contrepartie de sa divulgation, est née au milieu du
XIXème siècle, en pleine révolution industrielle. Ces premières
lois, qui datent de 1844, ne prévoyaient pas la protection du
produit pharmaceutique car on était encore loin du
développement industriel des produits de santé.
Après avoir connu une forme spécifique de protection
juridique en 1960, les inventions portant sur les médicaments
entrent en 1968 dans le régime « général » des brevets avec
les exigences que cela comporte, dont celle de publication.
3. Quelle est la durée d’un brevet ?
• Le brevet a une durée limitée à 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande.
Dans la plupart des secteurs industriels, l’invention brevetée sera disponible sur le
marché deux ou trois ans après le dépôt de brevet, parfois moins. Le détenteur du
brevet dispose donc de 17 ou 18 ans d’exclusivité commerciale.
• La règle est la même pour le médicament. Cependant, une nouvelle molécule,
dont le brevet vient d’être déposé, fera encore l’objet de recherches, de mises au
point et d’essais pendant une dizaine d’années avant que les autorités sanitaires
n’autorisent sa mise à disposition pour les malades. Le médicament ne serait donc
en réalité protégé par le brevet qu’une dizaine d’année. Afin de compenser la
durée exceptionnellement longue de sa recherche, le médicament bénéficie d’un «
certificat complémentaire de protection » (CCP) qui prolonge la durée du brevet,
au maximum pour 5 ans complémentaires.
• En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement pendant
environ une quinzaine d’année (durée de validité du brevet au moment de la mise
sur le marché prolongée du CCP). Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont
expiré, on dit que l’invention « tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le
médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicaments
génériques.
4. Le système des brevets freine-t-il l’innovation ?
• Non, au contraire, le brevet encourage la recherche car il permet au
chercheur de valoriser les résultats de sa recherche dans un cadre
reconnu. Il permet d’inciter les entreprises à investir sur des
programmes de recherche très onéreux et au long cours pour la
mise au point de médicaments nouveaux.
• La nécessité d’inciter au développement des médicaments
pédiatriques illustre bien le rôle essentiel du brevet. Sans une
réglementation incluant des incitations (comme une extension du
certificat complémentaire de protection, permettant de
contrebalancer le coût des études supplémentaires demandées
chez l’enfant pour mettre au point des formes et dosages
pédiatriques) et les obligations qui restent à la charge des
industriels, aucun développement de molécules pédiatriques ne
sera réalisé.
• Le brevet est donc un encouragement et non un frein. Dans l’histoire industrielle,
beaucoup de succès sont liés à des innovations brevetées. Aujourd’hui encore, de
nombreux directeurs de R&D considèrent que 60% des innovations de leur secteur
d’activité n’aurait pas vu le jour sans la possibilité de les breveter. Le brevet est
d’ailleurs un indicateur de la performance d’un pays ou d’une industrie en matière
d’innovation.
• De plus le brevet étant obligatoirement publié, l’innovation est mise à disposition
de la communauté scientifique. Les recherches qui s’appuient sur cette
information et ce savoir pour approfondir l’exploration d’une technologie ou pour
développer des technologies concurrentes sont parfaitement possibles. Le brevet
couvre l’exploitation commerciale de l’innovation, pas son utilisation à des fins de
recherche ou d’expérimentation.
• Dans le domaine thérapeutique, nombre de chercheurs en médecine ou
d’entreprises du médicament intègre à leurs travaux des éléments publiés à
l’occasion de dépôt de brevet. Ne serait-ce que pour partir défricher d’autres
pistes. Cela évite de réinventer la roue, et permet des gains de temps et
d’efficacité.
5. Les droits que confère un brevet peuvent-ils être limités ou bloqués en cas
d’urgence sanitaire, pour favoriser l’accès aux médicaments des pays en
développement ?
• Il est tout à fait possible et légal, pour un pays en situation d’urgence sanitaire
de délivrer une licence obligatoire pour un médicament sous brevet.
• Les mécanismes ont été prévus dès 1994 par l’accord international sur les ADPIC
(Aspects des Droits de la Propriété Intellectuelle touchant au commerce) qui
précise l'étendue et les conditions d'application des droits liés aux brevets mais
prévoit également diverses dérogations à l'application de ces droits. Il permet
notamment aux pays justifiant d’une urgence sanitaire de fabriquer sur leur
territoire, sous « licence obligatoire » des médicaments sous brevet, sans
l’autorisation du titulaire de ce brevet. L’accord signé le 30 août 2003 a apporté
une réponse complémentaire aux pays faisant face à une urgence sanitaire, mais
sans capacité de production locale. Ils peuvent désormais faire appel à des pays
tiers pour fabriquer les produits dont ils ont besoin sous licence obligatoire. Ils
disposent ainsi d’un nouveau circuit d’approvisionnement légal.
6. Y a-t-il un lien entre le prix des médicaments et le système des brevets ?
• Le prix d’un médicament n’est pas lié au brevet, il est lié à
l’investissement nécessaire à sa recherche et à son développement, et au
processus de fabrication qui est parfois complexe à mettre en œuvre (notamment
pour les médicaments de biotechnologies). De 10 000 molécules identifiées, à 10
qui feront l’objet d’un dépôt de brevet, et une qui parviendra à passer toutes les
étapes de tests et d’essais cliniques, le chemin de l’innovation au malade est long
(12 ans en moyenne), complexe et onéreux. La recherche nécessite des efforts
renouvelés d’investissement à moyen et long terme. La mise au point d’une
nouvelle molécule représente un investissement de près de 1 milliard d’euros, ce
coût a été multiplié par 10 en 20 ans.
• L’industrie du médicament est le secteur économique qui consacre, sur ses fonds
propres, le budget le plus important à la recherche et au développement, devant
l’aéronautique, le spatial ou l’automobile. 99% de l’investissement consacré en
France à la recherche sur le médicament est financé par les entreprises privées. Le
prix des médicaments est le reflet des coûts de la recherche conduite par les
entreprises.
• Les médicaments génériques sont moins chers que les médicaments d’origine pour
la même raison : les entreprises reproduisent une molécule sans avoir à supporter
tous les frais liés à la recherche, elles n’ont donc pas besoin de la financer et
peuvent pratiquer des prix inférieurs.
Marque de médicament
1. Qu’est-ce qu’une marque pharmaceutique ?
• La marque est définie par le code de la propriété intellectuelle comme un
« signe susceptible de représentation graphique servant à distinguer les
produits ou services d’une personne physique ou morale ». L’article L. 711-
1 alinéa 2 du code donne une liste non limitative de signes qui, étant
propres à distinguer les produits ou service d’une entreprise de ceux d’un
concurrent, peuvent être déposés comme marque.
• Dans le domaine pharmaceutique, le nom du médicament est
traditionnellement considéré par le patient comme une garantie d'origine
et de qualité du produit qui en est revêtu par rapport aux produits de la
concurrence.
• Alors que la protection par le brevet est limitée dans le temps, la
protection par la marque peut être renouvelée. L'entreprise innovante a
donc tout intérêt à capitaliser sur tout ce qui résulte de ses efforts de
recherche, de développement et de commercialisation, c’est-à-dire sur
tout ce qu’elle a acquis grâce à la marque du médicament.
2. Qui contrôle le choix de la marque pharmaceutique ?
• A la différence d’autres secteurs, la marque pharmaceutique fait l’objet
d’un double examen
• un examen suivant une procédure administrative auprès d’un Office de
propriété intellectuelle. En France, il s’agit de l’Institut National de la
Propriété Industrielle (INPI). Le dépôt de la marque est aussi possible au
niveau communautaire auprès de l’Office des marques communautaires
(OHMI) ou encore au niveau international via l’Organisation Mondiale de
la Propriété Intellectuelle (OMPI). Le rôle de l’Office est de vérifier la
disponibilité du nom par rapport aux antériorités.
• un examen d’ordre réglementaire par l’Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps). Ici le rôle de l’Agence est de
veiller à la sécurité des consommateurs, en s’assurant que les marques de
médicament ne prêtent pas à confusion entre elles et n’engendrent pas
d’erreurs qui pourraient entraîner un risque de santé publique.
3. Un même médicament peut-il avoir plusieurs marques ?
• Lorsque l’entreprise choisit de passer par la procédure centralisée
pour la mise sur le marché de son médicament (procédure qui lui
permet de commercialiser son produit dans les 25 Etats membres
de l’Union européenne en obtenant une seule AMM via l’Agence
européenne du médicament), il doit normalement n’être prévue
qu’un seul nom de marque pour chaque AMM octroyée. On parle
de la « marque unique ». Une dérogation est toutefois prévue par la
réglementation communautaire « dans des cas exceptionnels
relatifs à l’application du droit des marques ».
• En dehors de la procédure centralisée, l’exigence de la marque
unique n’est pas requise. Un même médicament peut donc avoir un
nom différent d’un Etat à un autre. En effet, il peut être difficile,
pour des raisons notamment d’encombrement de registres des
marques, ou de consonance linguistique, de trouver une
dénomination unique dans les 25 Etats de l’Union Européenne.
4. Qu’est-ce qu’une DCI ?
• La dénomination commune internationale (DCI) permet
d’identifier la substance active dans les médicaments. Il
s’agit donc d’un nom scientifique qui permet de désigner
une molécule. La liste des DCI est établie par l’Organisation
Mondiale de la Santé et permet à l’ensemble de la
communauté scientifique d’utiliser le même langage. Les
DCI ne doivent pas prêter à confusion avec d’autres noms.
• Les textes réglementaires n’obligent pas les praticiens à
prescrire en DCI, mais prévoient simplement depuis 2002
cette possibilité. Ainsi, et dans les limites fixées par la loi, le
médecin est donc libre de ses prescriptions et de ce qu’il
estime, après diagnostic, convenir à son patient.

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Pré amm

  • 1. Le Métier … Pré AMM
  • 2. Médicament … définition « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. » Code de la Santé publique article L.5111-1
  • 3. Plan • Le médicament • Les différents types de médicament • Recherche et développement préclinique • La vie du médicament • Etudes précliniques • Les essais cliniques • Les bonnes pratiques cliniques • Loi de santé publique ( ex loi Huriet ) • Les différentes formes galéniques • La commission d’AMM • Brevet • Brevet du médicament • Marque du médicament • L’Agence Européenne du médicament (EMA)
  • 4. Le médicament Le médicament n’est pas un produit anodin. Il répond à une définition précise, obéit à une réglementation très stricte, et s’inscrit dans un circuit hautement qualifié et surveillé.
  • 5. Un produit pas comme les autres • Le médicament est un produit de consommation dont l’utilisation a pour objectif de traiter ou de prévenir une maladie, dans des conditions parfaitement définies. • Cette définition nationale est l’adaptation d’une définition européenne qui a été instaurée par la Directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 modifiée par la Directive 2004/27/CE du 31 mars 2004. • La définition du médicament est commune à l’ensemble des pays de l’Union européenne, elle est donc essentielle car elle détermine une grande partie des règles qui s’appliquent au médicament en Europe et en particulier l’Autorisation de mise sur le marché (AMM).
  • 6. La spécialité pharmaceutique La spécialité pharmaceutique est le médicament tel qu’il est le plus connu du public. C’est en effet le nom donné au médicament préparé industriellement, selon un mode de fabrication parfaitement défini et contrôlé.
  • 7. Les composants du médicaments • Le médicament incorpore un principe actif qui est l’élément porteur de la capacité de traitement ou de prévention recherchée. Le principe actif est une substance caractérisée par un mécanisme d’action précis dans l’organisme. • A ce principe actif sont associés des éléments qui facilitent l’emploi du médicament : les excipients. Ceux ci sont également des substances d’origine chimique ou naturelle mais qui, individuellement, ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Ces éléments sont inertes mais néanmoins essentiels, car ils rendent possible l’utilisation du médicament.
  • 8. Les composants du médicaments • L’ensemble du principe actif et des excipients constitue la forme pharmaceutique, c’est à dire le médicament dans sa forme destinée à être administrée à l’homme, comme par exemple le comprimé pour une administration par voie orale ou le soluté injectable pour une administration par voie parentérale. • La forme pharmaceutique est présentée accompagnée d’un conditionnement particulier. Plus précisément, on parle de conditionnement primaire, comme par exemple le blister qui renferme des comprimés, et de conditionnement secondaire, c’est à dire l’emballage final délivré à la personne qui va utiliser le médicament. • Le médicament est accompagné d’une notice d’utilisation et d’un étiquetage spécifique afin de donner les informations utiles à son utilisation dans les conditions les plus adaptées possibles.
  • 9. Les appellations du médicament Le médicament est à la fois désigné par un nom de marque original et par une Dénomination commune internationale (DCI) qui permet de désigner de manière univoque le principe actif qu’il renferme.
  • 10. Produit encadré / Filière dédiée • Le médicament est parmi les produits de consommation les plus encadrés, si ce n’est le plus encadré. Depuis sa mise au point en recherche, à sa fabrication, à sa mise sur le marché et tout au long de sa vie commerciale, de nombreuses réglementations encadrent toutes les étapes de sa vie. • L’application de ces réglementations est du ressort des pouvoirs publics et plus particulièrement des Autorités de santé, telle que l’Afssaps en France. • De même c’est une véritable filière professionnelle qui est constituée autour de lui. Cette filière est composée principalement des professionnels de santé comme le médecin qui va prescrire le médicament ou le pharmacien qui va le délivrer au patient. A ces acteurs s’ajoutent les professionnels qui interviennent durant sa production, sa distribution et son recyclage.
  • 11. Le rapport bénéfice / risque • Le médicament est un produit actif par définition. Son utilisation va entrainer un bénéfice pour la personne malade avec une action dirigée dans l’organisme contre les causes ou les symptômes de la maladie. Mais cette action peut aussi amener des effets indirects, non souhaités :ce sont les effets indésirables, dont certains peuvent être associés à des risques pour le malade. Le médicament est donc caractérisé par le rapport qui existe entre le bénéfice pour le malade et le risque global éventuellement pris par celui-ci. Seuls les médicaments pour lesquels le bénéfice est supérieur au risque peuvent être mis à disposition du public. Le rapport bénéfice / risque est un critère qui n’est pas figé, en effet le suivi du médicament au cours du temps permet de mieux connaître à la fois l’étendue du bénéfice et les éventuels risques. • Dans tous les cas le médicament doit être utilisé dans des conditions parfaitement définies : il est prescrit à une personne précise, dans une situation pathologique particulière, à des doses, des moments et pour des durées définis, en respectant des précautions d’emploi.
  • 12. Les différents types de médicaments
  • 13. Les vaccins • Les vaccins sont des bio médicaments dont la conception est basée sur la réaction immunitaire dans l’organisme. • En effet quand l’organisme est exposé à un agent exogène, un virus ou une bactérie par exemple, il développe naturellement des mécanismes de défense qui impliquent le système immunitaire. • La vaccination consiste à entrainer l’organisme à lutter contre une telle agression en l’exposant à un antigène contre lequel il va développer des anticorps produit par certaines cellules du système immunitaire.
  • 14. • La vaccination a pour but d’exposer l’organisme à une version non pathogène de l’agent agressif (un virus atténué par exemple) pour lui permettre de constituer le stock d’anticorps qui sera mobilisé à l’occasion d’une nouvelle exposition à l’antigène. • La vaccination est donc essentiellement une approche de prévention puisque la personne saine est vaccinée en vue d’une possible future exposition à l’agent pathogène. • Néanmoins une approche curative peut être envisagée avec les vaccins, notamment pour traiter certains cancers. Dans ce cas la vaccination va renforcer la réponse immunitaire naturelle de l’organisme contre les cellules cancéreuses qui pour l’organisme seront ainsi reconnues comme des cellules présentant des propriétés antigéniques.
  • 15. Les médicaments dérivés du sang • Le sang humain contient, hormis des éléments cellulaires, un certain nombre de protéines essentielles à la physiologie humaine telles que les immunoglobulines ou les facteurs de la coagulation. • Les médicaments dérivés du sang correspondent à ces protéines utilisées en thérapeutique, principalement dans des maladies qui sont des déficits immunitaires ou des déficits des fonctions de la coagulation. • Ces médicaments sont préparés industriellement par extraction et purification de ces protéines à partir des dons du sang effectués par la communauté.
  • 16. Les médicaments de diagnostic • Certains médicaments sont utilisés spécifiquement comme des aides au diagnostic des maladies. Ils n’ont pas de rôle curatif ou préventif, et leur utilisation fait appel à des propriétés physico-chimiques originales comme par exemple un comportement particulier quand on les expose à des rayonnements extérieurs. • C’est le cas des produits de contraste qui sont utilisés pour permettre la lecture des images obtenues par les technologies d’imagerie médicale (radiographie aux rayons X, Imagerie par Résonance Magnétique, scintigraphie…). • Le fait que ces produits doivent être administrés à l’homme et diffusent dans l’organisme en font des produits classés comme des médicaments d’un point de vue réglementaire.
  • 17. Les médicaments radio Pharmaceutiques Ces médicaments associent une substance pharmaceutique d’origine chimique ou biologique, qui joue un rôle de vecteur dans l’organisme et un isotope radioactif porteur de l’activité recherchée. Ces médicaments très particuliers sont utilisés essentiellement à des fins de diagnostic et pour certains à des fins thérapeutiques. Leurs applications se trouvent dans le domaine de la médecine nucléaire.
  • 18. Les gaz médicaux • Un certain nombre de gaz sont utilisés en médecine humaine, par exemple en réanimation, ou encore pour traiter certaines intoxications. • Ces gaz médicaux, utilisés seuls ou en mélanges, sont considérés comme des médicaments à part entière et doivent donc satisfaire à la réglementation pharmaceutique tant au niveau de leur production que des conditions de leur mise sur le marché.
  • 19. Les médicaments à base de plantes • De tout temps les plantes ont été utilisées par l’homme pour traiter les maladies ; elles contiennent en effet pour certaines des substances qui présentent des activités thérapeutiques particulières. • Les plantes en médecine peuvent être utilisées entières ou en partie, c’est ce qu’on appelle la phytothérapie qui est le plus souvent associée à une utilisation traditionnelle. • On peut également préparer industriellement ces médicaments en extrayant par diverses techniques les composés actifs contenus dans les plantes ; on obtient alors des produits qui doivent répondre à l’ensemble des pré- requis réglementaires propres aux médicaments classiques.
  • 20. Les préparations magistrales et hospitalières Le traitement de certaines maladies fait appel à des préparations thérapeutiques qui historiquement ou pour des raisons techniques, ne peuvent être conçues industriellement à grande échelle. On sort du domaine des spécialités pharmaceutiques pour entrer dans celui de préparations élaborées à l’officine ou en milieu hospitalier, sur prescription médicale le plus souvent individuelle, selon des standards et références particulières.
  • 21. Les médicaments d’homéopathie • L’homéopathie est une approche médicale basée sur l’hypothèse que l’on peut lutter contre les causes d’une maladie en utilisant les composés qui provoquent la maladie ou entrainent des symptômes similaires à celle ci, à des doses faibles ou infinitésimales dans des conditions particulières de préparation. • L’homéopathie s’oppose à l’allopathie, c’est à dire l’approche conventionnelle de la thérapeutique qui consiste à administrer une substance pour chercher à lutter contre un mécanisme pathologique précis. • Les médicaments utilisés dans l’homéopathie doivent répondre à un certain nombre de dispositions réglementaires communes à tous les médicaments, notamment en termes de garantie de leur qualité de fabrication, avant d’accéder au marché selon une procédure d’AMM qui leur est dédiée.
  • 22. Recherche et développement préclinique Aujourd'hui, trouver de nouvelles molécules relève de l'exploit. Un médicament est rarement le fruit des élucubrations d'un chercheur isolé dans son laboratoire. Il provient au contraire, le plus souvent, de stratégies bien établies, où l'automatisation et l'informatique occupent une grande place. L'arrivée sur le marché de médicaments véritablement nouveaux est un événement relativement rare. Cela n'a rien d'étonnant lorsque l'on sait que le développement d'un médicament requiert en moyenne douze ans et que sur des dizaines de milliers de molécules testées, une seulement donnera naissance à un médicament.
  • 23. 2 Méthodes possibles pour parvenir au développement d'un médicament
  • 24. 1 Screening • Certes peu élégante, mais qui a fournit de nombreux traitements originaux, consiste à soumettre des milliers de molécules à une batterie de tests systématiques, afin d'étudier leurs propriétés chimiques et pharmacologiques. • Cette étape permet de repérer celles qui pourraient avoir un intérêt thérapeutique. • Toutes les molécules subissent les tests initiaux, pour effectuer un premier tri. Celles qui répondent aux critères recherchés sont étudiées par une seconde série de tests, plus poussés et ainsi de suite jusqu'à ce que soit sélectionnés les substances dont les propriétés pharmacologiques paraissent suffisamment intéressantes pour faire l'objet d'études pré- cliniques, chez l'animal, et cliniques, chez l'homme. • Cette méthode est encore la plus souvent employée. Elle permet d'évaluer un très grand nombre de molécules au moyen de tests automatisés et de simulation informatique, avant d'étudier les effets de certaines d'entre elles sur des cellules animales (tests in vitro) et, enfin, de quelques-unes unes sur des animaux vivants (tests in vivo).
  • 25. 2 Modélisation • Méthode, plus rationnelle, elle consiste à identifier précisément l'anomalie biochimique à l'origine d'une maladie, puis à concevoir une molécule capable de la corriger. • Ce procédé repose sur une théorie aujourd'hui bien acceptée : c'est en se fixant sur un récepteur, généralement une protéine, qu'un médicament exerce son effet thérapeutique. • Une fois la cible (le récepteur) identifiée, il s'agit de synthétiser une molécule s'y adaptant parfaitement, pour pouvoir se fixer dessus et, ainsi, l'inhiber ou la stimuler, selon les cas. • La recherche de cette molécule se fait sur ordinateur. • Toutes les données concernant la configuration tridimensionnelle de la cible sont traitées informatiquement pour parvenir à modéliser une molécule dont la composition chimique et la configuration dans l'espace permettent un accouplement parfait. • Le décryptage du génome, en ouvrant la voie à l'étude des gènes liés aux maladies et des protéines correspondantes, devrait fournir une multitude de nouvelles cibles pour la recherche pharmacologique.
  • 26. Bienfaisante nature • Mais d'où viennent toutes les molécules testées ? • Pour beaucoup de la nature, du monde végétal, mais aussi animal, source inépuisable de molécules les plus diverses. • De l'acide salicylique, issue de l'écorce du saule, qui a conduit à la synthèse de notre déjà vieille Aspirine, aux récents taxoïdes, substances anticancéreuses très puissantes extraites à l'origine de l'écorce et des feuilles de l'if, de nombreux médicaments viennent du monde vivant, même s'ils sont reproduits ensuite par synthèse chimique. • Il y a quelques années, le screening de molécules extraites d'un échantillon de terre ramassé sur un haut plateau norvégien a permis de découvrir la ciclosporine, un immunosuppresseur aujourd'hui traitement de référence contre les rejets de greffe.
  • 27. Des robots à toutes les étapes • La chimie combinatoire, qui permet de produire à l'infini des molécules à tester, est la seconde grande source d'approvisionnement pour le screening. • Cette technique de synthèse permet, en une seule opération, de créer des centaines de molécules, en rassemblant des structures de bases selon toutes les combinaisons possibles, comme les pièces d'un mécano, de manière robotisée. • Il reste ensuite à passer toutes ces molécules au crible du screening. • La chimie combinatoire permet d'obtenir de milliers de molécules en très peu de temps. Ce rendement impressionnant n'aurait pas d'intérêt si l'on n'avait développé parallèlement une méthode de screening extrêmement performante : le criblage à haut débit.
  • 28. • Ce sont des robots miniaturisés qui effectuent toutes les opérations autrefois réalisées par des manipulateurs (dilution, pipetage, répartition des molécules et des réactifs dans des puits creusés dans des microplaques, lecture des résultats). • Au début des années 1990, avec les méthodes classiques un opérateur pouvait tester, en éprouvette, 2 000 composés par an. • Aujourd'hui, le criblage à haut débit permet de tester des milliers de molécules par jour. Les tests réalisés dépendent, bien sûr, des hypothèses formulées sur les mécanismes de la maladie que l'on désire traiter. • Si le screening est réalisé de manière systématique, il ne se fait pas au hasard, mais est orienté selon les recherches réalisées en amont.
  • 29. Les enseignements des médecines traditionnelles • D'autres médicaments ne sont pas radicalement nouveaux, mais résultent simplement de la modification d'une molécule déjà existante. • On peut rapprocher de ces "copies améliorées" les médicaments issus des médecines traditionnelles. • Les recettes des anciens fournissent des pistes que les pharmacologues peuvent exploiter pour développer de nouvelles familles thérapeutiques. • Hippocrate préconisait déjà les décoctions d'écorce de saule pour faire baisser la fièvre et l'étude de remèdes africains a permis de découvrir les vertus anticancéreuses de deux alcaloïdes présents dans la pervenche de Madagascar. • Très loin de cette pharmacopée ancestrale, il est difficile d'ignorer les bouleversements apportés par les biotechnologies, qui ont ouvert la voie à de nouveaux modes de traitement. • Les principes actifs n'y sont plus de simples composés chimiques, mais des anticorps monoclonaux, des cellules administrées pour réparer des lésions (thérapies cellulaires) ou des gènes transmis par un vecteur (thérapie génique).
  • 30. En Résumé • Il existe globalement 4 moyens de rechercher des substances candidates : • La recherche aléatoire ou "screening" est de plus en plus automatisée. Des échantillons sont prélevés sur des plantes, des insectes, des animaux, puis étudiés en laboratoire. • L'étude des pharmacopées traditionnelles et des usages ancestraux permet de découvrir des molécules connues depuis la nuit des temps. • Synthèse chimique et modélisation : les chimistes, véritables apprentis sorciers, sont aujourd'hui capables d'imaginer l'activité d'une substance avant de la créer par synthèse chimique. • Biotechnologies. elles ont surtout permis de faciliter la production de masse de substances et notamment des molécules complexes comme les protéines. • Les candidates passent des tests de pharmacologie expérimentale sur des micro-organismes ou des cultures de cellules animales. Une première sélection est réalisée selon des critères pharmacologiques et toxicologiques puis des tests sont réalisés sur l'animal.
  • 31. La vie du médicament
  • 32. Les Etudes Précliniques • L’étude préclinique est la seconde étape fondamentale dans la fabrication d’un médicament. Elle permet de comprendre le mode d’action du médicament et de tester l’efficacité et la toxicité des molécules sur l’animal avant son administration à l’Homme. • Les études précliniques permettent d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensables avant les essais chez l’homme
  • 33. • Le développement préclinique fait en particulier appel à l’expérimentation animale, qui est une étape indispensable à la connaissance d’un futur médicament avant de l’administrer à l’homme. • En effet il n’est pas envisageable d’administrer un nouveau composé à l’homme sain ou malade compte tenu des risques non connus susceptibles d’apparaître. • L’expérimentation animale est donc utilisée de manière rationnelle et, dans tous les cas, selon des bonnes pratiques qui garantissent un traitement éthique de l’animal de laboratoire. • Au cours du développement préclinique, un grand nombre d’études sont effectuées afin de qualifier le candidat. • Ces études sont constitutives d’une partie du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du futur médicament ; elles répondent à des normes internationales de qualité scientifique et sont étroitement évaluées par les autorités de santé au moment de délivrer l’AMM
  • 34. Les études de pharmacologie Elles ont pour but : • de valider le mécanisme d‘action • de mesurer l’activité et l’efficacité des molécules, dans des modèles expérimentaux de la maladie, au préalable in vitro, sur des cultures cellulaires. • • L’utilisation d’animaux de laboratoire est aussi absolument nécessaire, même si des différences d’efficacité entre l’Homme et l’animal peuvent survenir. • • Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en comparaison à ceux déjà existants.
  • 35. Les études pharmacocinétiques Elles permettent de décrire le comportement et le devenir du composé dans un organisme vivant. • Classiquement il s’agit de modéliser : • son absorption, • sa distribution dans l’organisme • son métabolisme c’est à dire comment l’organisme procède à sa transformation • son élimination. • Ces études permettent de préciser les modalités de résorption, de distribution, de métabolisation et d'élimination du produit en déterminant les différents paramètres pharmacocinétiques.
  • 36. Les études cliniques Elles ont pour but : • de valider le mécanisme d‘action • de mesurer l’activité et l’efficacité des molécules, dans des modèles expérimentaux de la maladie, au préalable in vitro, sur des cultures cellulaires. • L’utilisation d’animaux de laboratoire est aussi absolument nécessaire, même si des différences d’efficacité entre l’Homme et l’animal peuvent survenir. • Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en comparaison à ceux déjà existants.
  • 37. Les études de toxicologie Elles visent quant à elles à établir quels sont les organes cibles et les doses toxiques de la molécule pour un organisme vivant. • Elles sont nécessaires pour déterminer à la fois les effets secondaires possibles mutagènes, cancérigènes, sur la reproduction, les effets teratogènes (le placenta humain étant très différent du placenta animal, il est toujours difficile d'extrapoler les résultats de l'animal à l'Homme). • On détermine aussi les doses auxquelles les molécules sont létales (DL 50, dose à laquelle 50 % des animaux sont tués), n’ont aucun effet ni pharmacologique ni secondaire (NOEL, no effect level), n’ont aucun effet secondaire (NOAEL, no observable adverse effect level). • Il est à la fois étudié la toxicité aigue (DL 50), sub aigue (accumulation dans les tissus, et chronique (6 mois CEE, 12 mois USA). • Les doses obtenues sur les animaux sont ensuite converties par simple calcul en doses pour l’Homme. L’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez l’Homme. • On aura ainsi une première approche des potentiels effets indésirables du futur médicament chez l’homme, ce qui permettra de suivre ces effets de manière proactive lors des essais cliniques.
  • 38. Les études du risque environnemental Elle a pour objectif de mesurer l’impact de la mise sur le marché d’un nouveau médicament pour l’environnement. • • Pour diminuer le recours à l’expérimentation animale, des méthodes alternatives sont étudiées. Par exemple, la mise au point de tests sur des cultures de cellules humaines permet d'apprécier la toxicité d’un candidat médicament pour l'homme de manière plus prédictive. • Ces nouvelles stratégies de recherche préclinique, alternatives, permettent de raccourcir la durée des études, de limiter les dépenses consacrées à la recherche et développement de nouveaux médicaments et de réduire le nombre d'animaux utilisés. • Cependant, si ces méthodes sont plus économiques en temps, en argent et en vies animales elles ne peuvent pas encore se substituer totalement aux expérimentations menées sur l’animal entier. • Leur mise en œuvre n’est en effet possible qu’au prix d’une validation des résultats obtenus par rapport aux stratégies conventionnelles d’expérimentation animale. • A l'issue de l'ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit semble intéressant et non toxique, que sera décidé le passage aux essais cliniques chez l'Homme. • • La forme galénique est ensuite optimisée pour assurer la meilleure stabilité possible pour la molécule active. • Les essais sur l’Homme ne commencent que si tous les tests effectués sur les animaux ont donné des résultats satisfaisants.
  • 39. La Pharmaco économie • La pharmaco-économie est l’application aux produits pharmaceutiques (médicaments et dispositifs médicaux) de l’évaluation économique. • • La pharmaco-économie permet l’évaluation économique de la mise en œuvre des stratégies thérapeutiques d’une part, et l’optimisation de l’allocation des ressources disponibles d’autre part. • • La pharmaco-économie occupe une place croissante dans la rationalisation des décisions de santé publique et des choix thérapeutiques. • • Les notions de bénéfices, d’efficacité, d’efficience et d’utilité doivent être clairement distinguées. • • La décomposition des coûts hospitaliers conduit à séparer les coûts directs (médicaux ou non médicaux), indirects ou intangibles, les coûts fixes et les coûts variables. • • Le coût des effets indésirables, la surveillance biologique, de l’administration du médicament et celui des échecs thérapeutiques doivent être pris en compte.
  • 40. Les essais cliniques Ils correspondent à l'étude de l'action des futurs médicaments chez l'homme. Ils se déroulent en 4 phases
  • 41. Phase I • Première administration à l'Homme • Se pratique chez le volontaire sain Buts: - Détermination de la dose minimale active, et la dose maximale tolérée. - Détermination des paramètres pharmacocinétiques. - Détermination de l'acceptabilité du futur médicament • Nombre de sujets: 100 à 200 personnes • Durée des essais: 18 mois • Collection d'informations sur le premier contact de l'Homme avec la substance étudiée. • Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet thérapeutique du produit.
  • 42. Phase II • Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible. Buts : - Obtenir la dose optimale, et l'opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du produit. - Sonder les indications possibles, les effets indésirables, la durée de l'effet et la posologie optimale. - Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante • Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un médicament de référence. • Nombre de sujets: 100 à 500 Patients • Durée: 12-24 mois
  • 43. Phase III • Grande phase des essais cliniques sur patients malades. • Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence. But: Vérification à grande échelle de l'efficacité et de l'innocuité du traitement, déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit. • Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). • Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients • Durée: quelques années
  • 44. Phase IV (post AMM) • Que dans l'indication prévue par l'AMM. • Un très grand nombre (plusieurs centaines à plusieurs milliers) de personnes malades. • Objectif : Elargir la connaissance Efficacité / Effets secondaires / Interactions médicamenteuses.
  • 45. Les Bonnes Pratiques Cliniques • Les études cliniques doivent être conduites dans le respect des Bonnes Pratiques Cliniques. • Le but des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) est de rendre le plus fiable et reproductible possible, les données issues des essais cliniques et d'assurer la totale protection des personnes participant à ces essais en préservant leurs droits et leur sécurité ainsi que la confidentialité des informations qui les concernent. En France, les modalités des essais cliniques sont soumises avant toute action au Comité de Protection des Personnes (CPP). • Les laboratoires pharmaceutiques mettent en place, dans ce contexte, des procédures qui définissent le rôle et les obligations des différents intervenants dans un essai clinique. • Le respect de ces recommandations est une responsabilité partagée par le promoteur (le laboratoire pharmaceutique), le moniteur (l'attaché de recherche clinique) et le médecin investigateur (hospitalier ou installé).
  • 46. La Loi de santé Publique (ex loi Huriet) • Après la publication de la Loi de Santé publique en août 2004, de son décret d’application en avril 2006 et des arrêtés en mai 2006, la transposition de la directive européenne 2001/20/CE sur les essais cliniques de médicaments s’achève en France et est donc applicable dans son intégralité depuis le 27 août 2006. • Cette nouvelle loi concerne toutes « les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ».
  • 47. En résumé : • La loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 dite « Loi Huriet-Sérusclat » qui constituait le texte de référence en France, a fait l’objet de modifications et est maintenant remplacée par la nouvelle loi de Santé Publique N°2004-806, Livre 1, Titre 2, chapitres I à VI. • Cette Loi ne mentionne plus les termes « essais » ou « expérimentations » mais utilise la dénomination « recherche biomédicale ». Elle intègre les dispositions législatives, réglementaires et administratives de la directive européenne 2001/20/CE. Par contre son champ d’application est plus large que celui requis par la Directive européenne qui s’intéresse uniquement aux essais cliniques sur les médicaments.
  • 48. • Cette Loi offre la possibilité au promoteur d’effectuer une soumission en parallèle du dossier au CPP et à l’autorité compétente (article L.1121-4). • Le CPP n’est plus consultatif mais émet un avis délibératif indispensable à la réalisation de l’essai. Il dispose de nouvelles attributions et émet un avis sur la pertinence de la recherche, sa conception scientifique et notamment sa méthodologie. Sa constitution se trouve modifiée avec notamment l'intégration de représentants d'associations de patients en son sein.
  • 49. L’évaluation de la balance « bénéfice/ risque ». • Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l'être humain si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l'intérêt de cette recherche (article L.1121-2). • Les bénéfices individuels et collectifs susceptibles d'être attendus, devront être mis en balance face aux risques prévisibles tant au niveau collectif qu'individuel. • Les participants pourront être indemnisés en compensation des contraintes subies. L'examen médical préalable devient obligatoire, ainsi que l'affiliation à un régime de sécurité sociale (article L.1121-11). Ils ne pourront pas participer simultanément à plusieurs recherches, sauf nécessité absolue. Les participants pourront être informés des résultats de la recherche, s'ils le souhaitent. • L'autorisation de lieu est attribuée par l'autorité compétente pour une durée limitée pour un certains type de recherche. • Le régime de responsabilité est unifié sur le régime de responsabilité pour faute alors qu’auparavant on distinguait la responsabilité pour risque (essai sans BID) et la responsabilité pour faute (essais avec BID).
  • 50. Les règles de protection des personnes sont : • 1. 1. Simplification et harmonisation des conditions de participation à la recherche biomédicale, des personnes vulnérables • 2. 2. Adaptation des règles de consentement pour les personnes hors d'état d'exprimer leur consentement. • En situation d’urgence, la loi permet le recueil du consentement de la personne de confiance, de la famille ou d’un proche. Elle prévoit par ailleurs l’instauration d’un délai de réflexion dans le recueil du consentement pour le participant en fonction des risques liés à la recherche. Pour les mineurs, elle allège les modalités pratiques de recueil du consentement en permettant la signature d’un seul parent dans le cadre de recherche comportant des risques et contraintes négligeables. • Mise en place d’un répertoire public des recherches biomédicales thérapeutiques en cours, gérée par l’ANSM ; et de bases de données. • La reglementation.doc Page 4 sur 4 15/12/2006 européennes (EudraCT, EUDRAVIGILANCE) gérées par l'Agence Européenne d'Evaluation des Médicaments. Ces bases de données sont en anglais, utilisent un codage spécifique, et sont accessibles uniquement aux autorités compétentes des états membres, à l’ANSMS et à la Commission.
  • 51. Les différentes formes galéniques La forme galénique correspond à la forme sous laquelle vous prenez le médicament (comprimé, gélule, sirop, etc.). Galien, médecin grec du 2ème siècle après JC, a donné son nom à la pharmacie galénique, science de la mise en forme des médicaments. La galénique est l’art de la formulation.
  • 52. La voie orale Elle concerne 80 % des médicaments. Les comprimés et les gélules sont les formes les plus répandues pour ce mode de prise. Huit catégories de comprimés cohabitent dans nos pharmacies : • Non enrobés • Enrobés • Effervescents • Solubles • Dispersibles • Orodispersibles (comprimés utilisables sans eau, particulièrement pratique en utilisation nomade) • Gastrorésistants (qui libèrent progressivement leurs principes actifs) • A libération modifiée (comme les comprimés « flottants » qui, grâce à un enrobage qui se gonfle au contact des sucs gastriques, flottent dans l’estomac pour y libérer de façon prolongée l’actif contenu dans leur centre).
  • 53. • Gélules dures et capsules molles connaissent aussi un développement important : • Les gélules dures contiennent des poudres et des granulés • Les capsules molles conviennent particulièrement aux liquides huileux • Les préparations liquides sont également privilégiées pour la voie orale. Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs et se présentent sous forme de : • Solution : mélange homogène d’un ou plusieurs composants dissous • Emulsion ou de suspension : dans ces deux cas, comme il s’agit soit de deux liquides soit d’un liquide et d’un solide non miscibles, il est nécessaire de bien agiter les flacons avant l’emploi.
  • 54. La voie rectale La voie rectale est encore assez utilisée en France contrairement à ce qui se passe dans les pays Anglo-Saxons. Le suppositoire fait quasiment partie de notre patrimoine. Le suppositoire a trois types d’actions : • Mécanique (suppositoire à la glycérine) • Locale (traitement anti-hémorroïdes) • Systémique (antidouleur, antiémétique…) • Les principaux avantages de la voie rectale sont l’absorption rapide de certains principes actifs et la facilité d’administration chez les malades alités et les enfants (les nourrissons en particulier).
  • 55. La voie transcutanée Les formes galéniques appliquées sur la peau sont nombreuses. Leur action peut être strictement locale ou systémique en fonction des supports utilisés. • Les gels : ce sont les plus utilisés. Ils interviennent dans un grand nombre de domaines médicaux car ils peuvent véhiculer de nombreux actifs (anesthésiques, hormones, veinotoniques…) • Les pommades : en majorité les principes actifs utilisés sont destiné à agir non loin de leur site d’application • Les dispositifs transdermiques, plus connus sous le nom de patchs. Ces systèmes sont maintenus sur la peau par un adhésif et permettent de libérer un principe actif en continu pendant plusieurs jours à une vitesse constante. Ils améliorent non seulement l’observance mais ils garantissent aussi une meilleure efficacité le principe actif n’étant pas dégradé par la digestion. Certaines molécules étant trop grosses pour franchir seules l’épiderme, il est alors nécessaire de recourir à des dispositifs actifs. Le passage vers la peau se fait à l’aide d’électrodes, d’ultrasons ou encore de micro-aiguilles.
  • 56. La voie Inhalée Connues depuis des siècles, les préparations pour inhalation étaient conçues au départ pour une action locale. Aujourd’hui, les recherches visent à utiliser les poumons comme une voie d’entrée dans l’organisme pour un usage plus général. La principale difficulté est d’obtenir des particules très petites (de 1 à 5 microns) pour les principes actifs. • Nébuliseurs et inhalateurs pour liquides • Dans cette catégorie, les inhalateurs pressurisés à valves doseuses sont les plus courants (77 %). Les gaz propulseurs de type CFC ont été remplacés par des hydro- fluoroalcanes (HFA). Les plus anciennes sont les préparations converties en vapeur, les fameuses inhalations de nos grand-mères, que l’on verse dans l’eau chaude et dont on inhale les vapeurs. Les nébuliseurs, eux, sont divisés en deux grands groupes. Les plus anciens convertissent les liquides en aérosols sous l’effet de gaz sous pression. Les plus modernes utilisent des vibrations ultrasoniques. • Les inhalateurs de poudre. Deux systèmes cohabitent : • Les inhalateurs à doses pré-conditionnées (chargés avec des unités de prise) • Les inhalateurs comportant un réservoir de poudre.
  • 57. La voie parentérale (injection) Cette voie s’est développée tardivement (XIXe siècle). Qu’il s’agisse d’injections intraveineuses (les plus courantes), intramusculaires, sous- cutanées ou encore de perfusions, plusieurs formes galéniques sont utilisées. • Les préparations injectables : généralement unidoses, ce sont des solutions, des émulsions ou des dispersions de principes actifs dans de l’eau ou dans un liquide non aqueux. • Les préparations pour perfusions : solutions aqueuses ou émulsions en phase aqueuse, elles sont destinées à être administrées en injection lente (goutte à goutte) • Les préparations à diluer et les poudres pour injection ou perfusion • Les implants : derniers arrivés dans ce domaine, ce sont des préparations solides stériles d’une taille et d’une forme appropriées à l’implantation parentérale (généralement sous cutanée). Ils assurent la libération des actifs sur une période étendue.
  • 58. La voie oculaire Les traitements destinés à l’œil sont principalement administrés localement. Traitements de surface dans leur majorité, ils atteignent désormais aussi le fond du globe oculaire. • Les collyres. On administre par cette voie des anti-infectieux, des anti- inflammatoires, des anesthésiques locaux, des vitamines… • Les pommades et les hydrogels, utilisés dans le même cadre que les collyres, ils sont plus persistants et diminuent le nombre d’applications et les risques d’effets secondaires. • Les inserts ophtalmiques, préparations stériles solides ou semi-solides, ils sont insérés dans le cul-de-sac conjonctival (intérieur de la paupière inférieure). Véritables petits réservoirs, ils diffusent les principes actifs dont ils sont remplis. • Les formes injectées ou implantées dans l’œil. Lors de certaines affections du globe oculaire, le recours à une injection intra-vitréenne (dans l’humeur vitrée de l’œil). De même, il est possible de procéder à la pose d’implants biodégradables.
  • 59. Commission d’autorisation de mise sur le marché : AMM Une commission de l'agence française de sécurité sanitaire des médicaments (ANSM) analyse les données scientifiques obtenues lors de précédentes étapes et autorise ou non la commercialisation du médicament selon des critères de : qualité, d'efficacité et de sécurité.
  • 60. • En France, pour être commercialisé un médicament doit posséder une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) délivrée par une autorité compétente selon des standards et des procédures parfaitement définis. • L’AMM est la garantie que le médicament peut être mis à disposition dans des conditions d’utilisations précises. • Aucune considération économique n’est prise en compte dans la procédure d’AMM. • Les données scientifiques issues des phases de Recherche et Développement sont compilées par le laboratoire pharmaceutique dans un dossier d’AMM déposé auprès de l’autorité compétente nationale – l’ANSM en France – ou européenne – L’Agence Européenne du Médicament (EMA) dans l’Union européenne.
  • 61. • Le dossier d’AMM comporte plusieurs parties dont la structure est harmonisée au niveau international pour faciliter la compilation des données et leur évaluation par les autorités : • La partie Qualité renseigne tous les aspects liés à la fabrication industrielle du médicament : principalement la production des matières premières, du produit fini, et les procédures de contrôle mises en place pour garantir une parfaite reproductibilité du procédé de fabrication. • La partie Sécurité compile les études conduites lors du développement préclinique, c’est à dire les données de comportement in vivo dans l’organisme non humain du médicament : pharmacologie, toxicologie et pharmacocinétique principalement. • La partie Efficacité correspond à l’ensemble des résultats des études cliniques, menées sur l’Homme sain et ou malade, qui permettent de définir les conditions exactes de l’utilisation du médicament et d’établir le rapport bénéfice / risque qui doit être favorable en vue de son utilisation commerciale. • Ces trois parties techniques sont accompagnées d’éléments d’aides à l’utilisation du médicament par les médecins et les patients que sont le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), la notice patient et les informations d’étiquetage.
  • 62. Les procédures d’AMM • En France et en Europe, l’évaluation de données du dossier d’AMM est effectuée par les autorités compétentes selon des procédures d’accès au marché définies très précisément dans la réglementation européenne du médicament mise initialement en place en 1965. • Pour les nouveaux médicaments destinés à être commercialisés dans plusieurs pays, l'accès au marché est communautaire dans l’Union européenne, depuis le 1er janvier 1998 : • soit par la voie de la procédure centralisée (définie dans le Règlement n°2309/93/CEE modifiée par le Règlement n°726/2004/CEE) • soit par la voie de la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue dans la Directive 2001/83/CE modifiée par la Directive 2004/27/CE) • depuis octobre 2005 par la voie de la procédure décentralisée (prévue dans la Directive 2004/27/CE).
  • 63. • La procédure centralisée, qui est obligatoire pour les médicaments issus des biotechnologies, et optionnelle pour les nouvelles substances actives, porte sur une autorisation valable d’emblée pour tous les pays membres de l'Union Européenne. Le laboratoire dépose son dossier auprès de l'Agence Européenne du Médicaments (EMA) basée à Londres. • Dans la procédure de reconnaissance mutuelle, le laboratoire dépose son dossier auprès de l’autorité nationale compétente de l'un des Etats membres. Une fois l'autorisation initiale accordée dans cet Etat membre, elle peut être étendue aux autres Etats membres. • Lors de la procédure décentralisée, le laboratoire dépose son dossier simultanément auprès des autorités de tous les Etats membres. L’évaluation est menée par un état choisi comme Etat membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres Etats membres en même temps. • La procédure nationale est de moins en moins utilisée : elle ne s'applique qu'à des demandes de mise sur le marché de médicament limitées au territoire national, ce qui représente un nombre limité de médicaments. Elle continue par ailleurs à s’appliquer pour la maintenance des AMM historiquement délivrées au niveau national.
  • 64. L’Autorisation Temporaire d’Utilisation Dans certaines circonstances exceptionnelles, certains médicaments peuvent être mis à disposition avant leur commercialisation pour une durée limitée avec un suivi particulier des patients, à condition qu'ils soient destinés à traiter des maladies graves ou rares en l’absence d’autre traitement reconnu et prescrits par des médecins spécialistes en milieu hospitalier. Cette mise à disposition avant l’AMM correspond à l'Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) délivrée par l’ANSM.
  • 65. Agence Européenne du médicament • L’Agence européenne des médicaments est un organe décentralisé de l’Union européenne dont le siège est à Londres. Sa principale mission est la protection et la promotion de la santé publique et animale à travers l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire. • L’EMA est chargée de l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation européennes de mise sur le marché des médicaments (procédure centralisée). Lorsqu’il est recouru à la procédure centralisée, les sociétés ne soumettent à l’EMA qu’une seule demande d’autorisation de mise sur le marché. • Tous les médicaments à usage humain et vétérinaire dérivés de la biotechnologie et d’autres hautes technologies doivent être approuvés par l’intermédiaire de la procédure centralisée. Il en va de même pour tous les médicaments destinés au traitement des infections du VIH/Sida, du cancer, du diabète ou des maladies neurodégénératives et pour tous les médicaments orphelins désignés et destinés au traitement des maladies rares. De même, tous les médicaments vétérinaires destinés à améliorer les performances en vue de promouvoir la croissance des animaux traités, ou d’augmenter le rendement par les animaux traités, doivent passer par la procédure centralisée.
  • 66. • En ce qui concerne les médicaments ne relevant d’aucune des catégories susmentionnées, les sociétés peuvent soumettre une demande d’autorisation de mise sur le marché centralisée à l’EMA à condition que le médicament constitue une innovation thérapeutique, scientifique ou technique majeure ou qu’il présente un intérêt pour la santé humaine ou animale. • La sécurité des médicaments est suivie en permanence par l’Agence grâce à un réseau de pharmacovigilance. En effet, elle prend des mesures appropriées lorsque des rapports d’effets indésirables suggèrent des changements au niveau de l’équilibre bénéfice/risque d’un médicament. En ce qui concerne les médicaments vétérinaires, l’Agence est chargée de définir des limites sûres pour les résidus médicamenteux contenus dans les aliments d’origine animale.
  • 67. • L’Agence joue également un rôle dans la promotion de l’innovation et de la recherche dans l’industrie pharmaceutique. L’EMA fournit aux sociétés des avis scientifiques et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. Elle publie également des directives sur les exigences en matière de tests de qualité, de sécurité et d’efficacité. Un bureau dédié créé en 2005 fournit une assistance spéciale aux petites et moyennes entreprises (PME). • En 2001, le comité des médicaments orphelins (COMP) a été créé et est depuis lors chargé de l'examen des demandes de désignation déposées par des personnes physiques ou morales souhaitant développer des médicaments destinés au traitement de maladies rares, les «médicaments orphelins». Le comité des médicaments à base de plantes (HMPC) a été créé en 2004 et émet des avis scientifiques sur les médicaments traditionnels à base de plantes.
  • 68. • L’Agence polarise les ressources scientifiques avec plus de 40 autorités nationales compétentes dans 30 pays de l’UE et de l’EEA-AELE au sein d’un réseau comptant plus de 4000 experts européens. Elle contribue aux activités internationales de l’Union européenne par son travail avec la Pharmacopée européenne, l’Organisation mondiale de la santé et les conférences trilatérales ICH et VICH (UE, Japon et États-Unis) sur l’harmonisation, pour ne citer que quelques unes des organisations et initiatives internationales. • L’EMA est dirigée par le directeur exécutif et dotée d’un secrétariat d’environ 440 personnes depuis 2007. Le conseil d’administration est son organe de tutelle, chargé notamment, des questions budgétaires. • L’Agence participe également aux procédures de saisine se rapportant aux médicaments approuvés ou examinés par les États membres. Année de création: 1995
  • 69. Brevet • Deux catégories de titres de propriété intellectuelle sont d’importance majeure pour les entreprises du médicament : le brevet et la marque. • Dans le secteur du médicament, la propriété intellectuelle est un des éléments fondamentaux du développement de l’innovation. • Parce que les entreprises de recherche investissent dans de longs et coûteux programmes scientifiques, elles doivent pouvoir compter sur la protection que leur confèrent ces droits. • En effet, les coûts liés au développement de nouveaux médicaments sont de plus en plus importants (près de 1 milliard d’ €). • Le souci de compenser les délais de mise sur le marché des produits pharmaceutiques, inhérents aux études pré-cliniques et cliniques, et devant notamment constituer le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), auprès des autorités de santé justifient donc une protection forte de l’innovation.
  • 70. Brevet de médicament 1. Qu’est-ce qu’un brevet ? • Le brevet confère à son titulaire une exclusivité commerciale temporaire en contrepartie de la publication de l’innovation. Le brevet peut être obtenu pour tout type d’invention. Mais l’innovation ne sera effectivement brevetée que si elle est véritablement nouvelle, si elle implique une activité inventive et si elle est susceptible d’application industrielle. Ces critères sont importants, car ils limitent le dépôt de brevet : il est impossible de « breveter » une théorie, une approche scientifique globale, une simple découverte… Le brevet est publié : cette obligation est capitale. Le brevet rend publique une innovation dont les données pourraient rester confidentielles et secrètes. Breveter une innovation c’est donc porter à la connaissance de tous les informations décrivant une nouveauté. • Attention ! le brevet ne doit pas être confondu avec la « protection des données ». Il s’agit d’une protection spécifique attachée au dossier qui est déposé auprès de l’autorité de santé pour l’obtention d’une AMM. L’objectif n’est pas ici de récompenser une création intellectuelle (toutes les informations du dossier ne sont pas nécessairement brevetées) mais de préserver des renseignements qui ont occasionné des frais de recherche très importants, notamment pour une nouvelle indication thérapeutique. Cette protection permet d’inciter les entreprises à investir dans la recherche et à développer des indications innovantes qui ne sont pas brevetables en elles-mêmes mais qui apportent un progrès thérapeutique.
  • 71. 2. Quelle est l’origine des brevets ? L’idée de réserver une exclusivité commerciale à une invention pendant une durée donnée, et donc de la protéger en contrepartie de sa divulgation, est née au milieu du XIXème siècle, en pleine révolution industrielle. Ces premières lois, qui datent de 1844, ne prévoyaient pas la protection du produit pharmaceutique car on était encore loin du développement industriel des produits de santé. Après avoir connu une forme spécifique de protection juridique en 1960, les inventions portant sur les médicaments entrent en 1968 dans le régime « général » des brevets avec les exigences que cela comporte, dont celle de publication.
  • 72. 3. Quelle est la durée d’un brevet ? • Le brevet a une durée limitée à 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande. Dans la plupart des secteurs industriels, l’invention brevetée sera disponible sur le marché deux ou trois ans après le dépôt de brevet, parfois moins. Le détenteur du brevet dispose donc de 17 ou 18 ans d’exclusivité commerciale. • La règle est la même pour le médicament. Cependant, une nouvelle molécule, dont le brevet vient d’être déposé, fera encore l’objet de recherches, de mises au point et d’essais pendant une dizaine d’années avant que les autorités sanitaires n’autorisent sa mise à disposition pour les malades. Le médicament ne serait donc en réalité protégé par le brevet qu’une dizaine d’année. Afin de compenser la durée exceptionnellement longue de sa recherche, le médicament bénéficie d’un « certificat complémentaire de protection » (CCP) qui prolonge la durée du brevet, au maximum pour 5 ans complémentaires. • En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement pendant environ une quinzaine d’année (durée de validité du brevet au moment de la mise sur le marché prolongée du CCP). Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont expiré, on dit que l’invention « tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicaments génériques.
  • 73. 4. Le système des brevets freine-t-il l’innovation ? • Non, au contraire, le brevet encourage la recherche car il permet au chercheur de valoriser les résultats de sa recherche dans un cadre reconnu. Il permet d’inciter les entreprises à investir sur des programmes de recherche très onéreux et au long cours pour la mise au point de médicaments nouveaux. • La nécessité d’inciter au développement des médicaments pédiatriques illustre bien le rôle essentiel du brevet. Sans une réglementation incluant des incitations (comme une extension du certificat complémentaire de protection, permettant de contrebalancer le coût des études supplémentaires demandées chez l’enfant pour mettre au point des formes et dosages pédiatriques) et les obligations qui restent à la charge des industriels, aucun développement de molécules pédiatriques ne sera réalisé.
  • 74. • Le brevet est donc un encouragement et non un frein. Dans l’histoire industrielle, beaucoup de succès sont liés à des innovations brevetées. Aujourd’hui encore, de nombreux directeurs de R&D considèrent que 60% des innovations de leur secteur d’activité n’aurait pas vu le jour sans la possibilité de les breveter. Le brevet est d’ailleurs un indicateur de la performance d’un pays ou d’une industrie en matière d’innovation. • De plus le brevet étant obligatoirement publié, l’innovation est mise à disposition de la communauté scientifique. Les recherches qui s’appuient sur cette information et ce savoir pour approfondir l’exploration d’une technologie ou pour développer des technologies concurrentes sont parfaitement possibles. Le brevet couvre l’exploitation commerciale de l’innovation, pas son utilisation à des fins de recherche ou d’expérimentation. • Dans le domaine thérapeutique, nombre de chercheurs en médecine ou d’entreprises du médicament intègre à leurs travaux des éléments publiés à l’occasion de dépôt de brevet. Ne serait-ce que pour partir défricher d’autres pistes. Cela évite de réinventer la roue, et permet des gains de temps et d’efficacité.
  • 75. 5. Les droits que confère un brevet peuvent-ils être limités ou bloqués en cas d’urgence sanitaire, pour favoriser l’accès aux médicaments des pays en développement ? • Il est tout à fait possible et légal, pour un pays en situation d’urgence sanitaire de délivrer une licence obligatoire pour un médicament sous brevet. • Les mécanismes ont été prévus dès 1994 par l’accord international sur les ADPIC (Aspects des Droits de la Propriété Intellectuelle touchant au commerce) qui précise l'étendue et les conditions d'application des droits liés aux brevets mais prévoit également diverses dérogations à l'application de ces droits. Il permet notamment aux pays justifiant d’une urgence sanitaire de fabriquer sur leur territoire, sous « licence obligatoire » des médicaments sous brevet, sans l’autorisation du titulaire de ce brevet. L’accord signé le 30 août 2003 a apporté une réponse complémentaire aux pays faisant face à une urgence sanitaire, mais sans capacité de production locale. Ils peuvent désormais faire appel à des pays tiers pour fabriquer les produits dont ils ont besoin sous licence obligatoire. Ils disposent ainsi d’un nouveau circuit d’approvisionnement légal.
  • 76. 6. Y a-t-il un lien entre le prix des médicaments et le système des brevets ? • Le prix d’un médicament n’est pas lié au brevet, il est lié à l’investissement nécessaire à sa recherche et à son développement, et au processus de fabrication qui est parfois complexe à mettre en œuvre (notamment pour les médicaments de biotechnologies). De 10 000 molécules identifiées, à 10 qui feront l’objet d’un dépôt de brevet, et une qui parviendra à passer toutes les étapes de tests et d’essais cliniques, le chemin de l’innovation au malade est long (12 ans en moyenne), complexe et onéreux. La recherche nécessite des efforts renouvelés d’investissement à moyen et long terme. La mise au point d’une nouvelle molécule représente un investissement de près de 1 milliard d’euros, ce coût a été multiplié par 10 en 20 ans. • L’industrie du médicament est le secteur économique qui consacre, sur ses fonds propres, le budget le plus important à la recherche et au développement, devant l’aéronautique, le spatial ou l’automobile. 99% de l’investissement consacré en France à la recherche sur le médicament est financé par les entreprises privées. Le prix des médicaments est le reflet des coûts de la recherche conduite par les entreprises. • Les médicaments génériques sont moins chers que les médicaments d’origine pour la même raison : les entreprises reproduisent une molécule sans avoir à supporter tous les frais liés à la recherche, elles n’ont donc pas besoin de la financer et peuvent pratiquer des prix inférieurs.
  • 78. 1. Qu’est-ce qu’une marque pharmaceutique ? • La marque est définie par le code de la propriété intellectuelle comme un « signe susceptible de représentation graphique servant à distinguer les produits ou services d’une personne physique ou morale ». L’article L. 711- 1 alinéa 2 du code donne une liste non limitative de signes qui, étant propres à distinguer les produits ou service d’une entreprise de ceux d’un concurrent, peuvent être déposés comme marque. • Dans le domaine pharmaceutique, le nom du médicament est traditionnellement considéré par le patient comme une garantie d'origine et de qualité du produit qui en est revêtu par rapport aux produits de la concurrence. • Alors que la protection par le brevet est limitée dans le temps, la protection par la marque peut être renouvelée. L'entreprise innovante a donc tout intérêt à capitaliser sur tout ce qui résulte de ses efforts de recherche, de développement et de commercialisation, c’est-à-dire sur tout ce qu’elle a acquis grâce à la marque du médicament.
  • 79. 2. Qui contrôle le choix de la marque pharmaceutique ? • A la différence d’autres secteurs, la marque pharmaceutique fait l’objet d’un double examen • un examen suivant une procédure administrative auprès d’un Office de propriété intellectuelle. En France, il s’agit de l’Institut National de la Propriété Industrielle (INPI). Le dépôt de la marque est aussi possible au niveau communautaire auprès de l’Office des marques communautaires (OHMI) ou encore au niveau international via l’Organisation Mondiale de la Propriété Intellectuelle (OMPI). Le rôle de l’Office est de vérifier la disponibilité du nom par rapport aux antériorités. • un examen d’ordre réglementaire par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps). Ici le rôle de l’Agence est de veiller à la sécurité des consommateurs, en s’assurant que les marques de médicament ne prêtent pas à confusion entre elles et n’engendrent pas d’erreurs qui pourraient entraîner un risque de santé publique.
  • 80. 3. Un même médicament peut-il avoir plusieurs marques ? • Lorsque l’entreprise choisit de passer par la procédure centralisée pour la mise sur le marché de son médicament (procédure qui lui permet de commercialiser son produit dans les 25 Etats membres de l’Union européenne en obtenant une seule AMM via l’Agence européenne du médicament), il doit normalement n’être prévue qu’un seul nom de marque pour chaque AMM octroyée. On parle de la « marque unique ». Une dérogation est toutefois prévue par la réglementation communautaire « dans des cas exceptionnels relatifs à l’application du droit des marques ». • En dehors de la procédure centralisée, l’exigence de la marque unique n’est pas requise. Un même médicament peut donc avoir un nom différent d’un Etat à un autre. En effet, il peut être difficile, pour des raisons notamment d’encombrement de registres des marques, ou de consonance linguistique, de trouver une dénomination unique dans les 25 Etats de l’Union Européenne.
  • 81. 4. Qu’est-ce qu’une DCI ? • La dénomination commune internationale (DCI) permet d’identifier la substance active dans les médicaments. Il s’agit donc d’un nom scientifique qui permet de désigner une molécule. La liste des DCI est établie par l’Organisation Mondiale de la Santé et permet à l’ensemble de la communauté scientifique d’utiliser le même langage. Les DCI ne doivent pas prêter à confusion avec d’autres noms. • Les textes réglementaires n’obligent pas les praticiens à prescrire en DCI, mais prévoient simplement depuis 2002 cette possibilité. Ainsi, et dans les limites fixées par la loi, le médecin est donc libre de ses prescriptions et de ce qu’il estime, après diagnostic, convenir à son patient.