One health

1. Prof. Michel Moutschen
Immunologie, Maladies Infectieuses, Médecine Interne Générale
ULiège – CHU de Liège
Prof. Philippe BOSSAERT, DVM, PhD
Service de Thériogénologie des animaux de production
P.Bossaert@uliege.be
Quelles perspectives à l'heure de
l'antibiorésistance croissante?
1

2. Dans cette présentation
1. Description de la résistance
aux antibiotiques et
contexte « one health »
2. Explication mauvaise
utilisation
3. Efforts dans le secteur
vétérinaire
4. Modification /
Interdépendance
2

3. 1. Description de la
résistance aux
antibiotiques et contexte
« one health »
3

4. Description de la résistance
aux antibiotiques
ANTIBIOTICS
EFFLUX PUMP
ANTIBIOTICS
ANTIBIOTIC
RESISTANCE
GENES
ANTIBIOTIC DEGRADING
ENZYMES
ANTIBIOTICS
ANTIBIOTIC
MODIFYING
ENZYMES
4
Vertical
Multiply
Horizontal
Pass genetics to
other bacteria

5. Description de la résistance
aux antibiotiques
Sensitive Intermediate Resistant
PrevalenceofAB
resistance
Appearance Selection Persistency Reduction
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4
Time
Plus d’antibiotiques = plus de résistance
5
(pas de nouvelles molécules en développement…)

6. Description de la résistance
aux antibiotiques
6
Susceptible à l’AB
Résistant à l’AB
(résistance
naturelle ou
acquise)

7. • EU: 33.000 deaths / year (Cassini et al., 2019)
• Belgium: 530 deaths / year (Catry et al., 2019)
• DALY
• Infants and seniors
• 5 main infection types; bacteria:
• ESBL producing E coli
• Carbapenem resistant P aeruginosa
• 3rd gen. cephalosporin resistant K
pneumoniae
• Colistin resistant K pneumoniae
• Methicillin resistant S Aureus
7
Est-ce qu’on a un problème?
Oui, on a un problème.

8. Pour comparer…
8
Oui, on a un problème.

9. Est-ce qu’on a un problème?
9
% of resistant E Coli isolated from human invasive infections
Le problème augmente.

10. Qui est responsable de ce
problème?
Responsabilité partagée
Mughini-Gras et al., 2019. Attributable sources of community-acquired carriage of Escherichia coli containing β-lactam
antibiotic resistance genes:a population-based modelling study. The Lancet, 3;8, 357-369.

11. Qui est responsable de ce
problème?
• Les voies d’interaction
11

12. Contamination de l’environnement
Animaux traités d’AB excrètent ces AB dans l’environnement
(matières fécales, urine)
12
Concentration(µg/kglisier)
Concentration(µg/kglisier)

13. Antibiorésistance dans les
bactéries commensales
On trouve des bactéries résistantes dans les commensales
13

14. Antibiorésistance dans les
bactéries commensales
Chantziaras et al., J Antimicrob Chemotherapy, 2014
Plus d’utilisation d’un AB = plus de résistance pour cet AB
14

15. Donc: « One Health »
15

16. 2. Explication de la
« mauvaise utilisation »
16

17. 17

18. Origine microbienne de la plupart
des antibiotiques
• Pénicillinees : Penicillium notatum
• Céphalosporines : Cephalosporium acremonium
• Carbapénèmes : Streptomyces cattleya
• Monobactames : synthetic but inspired by
monocyclic bactam compounds produced by
various bacteria
• Vancomycine : Amycolatopsis orientalis
18

19. Anthropocène and antibiorésistance
• Sélection de nouvelles mutations sur des gènes de
résistance anciens
• Accumulation de multiples mutations conférant la
résistance au sein du même microorganisme :
« superbugs »
• Transfert horizontal de gènes de résistance entre
espéces microbiennes différentes
19

20. Tout le problème est-il
dû à la consommation
d’antibiotiques?
20

21. 21

22. 22

23. 23

24. Peut-on prouver le lien entre
consommation humaine
d’antibiotiques et antibiorésistance?
24

25. 25

26. 26

27. Consomme-t-on trop
d’antibiotiques?
27

28. Consommation antibiotique dans le monde:
Source: The Lancet Infectious Diseases 2014; 14:742-750 (DOI:10.1016/S1473-3099(14)70780-7)
2000 2010: ↑ 36% #
L’augmentation absolue la + importante:
- pénicillines à large spectre (1)
- céphalosporines (2)
- fluoroquinolones (3)
(1) + (2) = 55% en 2010
28

29. - Between 2000 and 2015, antibiotic consumption, expressed in defined
daily doses (DDD), increased 65% (21.1–34.8 billion DDDs), and the
antibiotic consumption rate increased 39% (11.3–15.7 DDDs per
1,000 inhabitants per day). The increase was driven by low- and
middle-income countries (LMICs).
Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Eili Y. Klein, et al. 2018
Médiane 2015:
17,9
29

30. 30

31. • « 93.4% de la prescription totale des antibiotiques
relève de la pratique ambulatoire »
• 70-80% = MG
• 20-30% = MS
• Service public fédéral; Santé Publique
• BAPCOC
• Novembre 2012
31

32. 32

33. 33

34. • Unité de mesure de consommation des AB :
• DDD (defined daily dose)
• ‘DID’ = DDD/1000 habitants/j
• It is a technical unit of measurement, not a standard for
appropriate use.
• Avantage:
• comparable pays/pays  comparer les pays entre eux
• Comparable année après année
• Inconvénients:
• Ne colle pas à la réalité
• Exemple: DDD amoxicilline = 1g/j
• En pratique: 1,5-2,4g/j
• Les posologies, pour une même indication, peuvent varier
(classiquement augmenter) au fil du temps.
NB: Certaines valeurs sont en cours de modification (à la hausse) dont des
ATB fréquement utilisés comme l’amoxicilline et l’amoxi/clav  réduction
« artificielle » de +/- 15% attendue mais probablement plus marquée dans
les pays (comme la Belgique) qui consomme bcp de ce type d’ATB. 34

35. 35

36. NB: antifungiques:
Ratio Belgique:/Croatie 7,8
Ratio Belgique/Europe 3,9
36

37. Les antibiotiques sont-ils prescrits
sans bonne raison?
37

38. Seasonal variation in outpatient antibiotic use in 12 European countries able to deliver
quarterly data for 1997–2009 and missing a maximum of 1 year of data.
Adriaenssens N et al. J. Antimicrob. Chemother.
2011;66:vi3-vi12
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for
Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
journals.permissions@oup.com
38

39. Year 2016.
The cohort (n=19 203 264)
comprised 14 571 944 (75.9%)
adult and 9 935 791 (51.7%)
female enrollees. Among
15 455 834 outpatient
antibiotic prescription.
Patients ≥ 65 excluded.
39

40. Le spectre des antibiotiques
prescrits est-il adapté?
40

41. Qualité des prescriptions antibiotiques
• Probablement +/- 50% des ATB sont prescrits sans bonne
raison.
• Parmi les ATB prescrits pour une « bonne » raison,
probablement > 50% sont inadéquats en termes de:
• Choix de la bonne molécule
• Choix du bon mode d’administration
• Choix de la bonne posologie
• Choix de la bonne durée : le mythe du « finir la boîte »
41

42. 3. Adaptations et efforts
dans la profession
vétérinaire
42

43. 43
Quelle est l’importance de l’utilisation des AB chez les
animaux pour la société? Une histoire nuancée…

44. L’opinion publique n’est pas nuancée!
Pression sociétale
et politique!
44

45. Pression  réaction
• L’antibiorésistance est une responsabilité partagée
• Belgique: construction d’un cadre législatif
• AMCRA 2012: Formulation des objectifs de réduction
• 2016: Convenant pour soutenir les objectifs de réduction:
responsabilité partagée
• 2016: Arrêt Royal: utilisation des molécules d’importance
critique
45

46. Objectifs de réduction
1. Réduction QUALITATIVE
2. Réduction QUANTITATIVE
46

47. Objectifs de réduction
• « Objectifs de réduction 2020 » pour la profession
vétérinaire
• 2011-2020: -50 % de substance active
• 2011-2020: -50 % d'aliments médicamenteux
• 2011-2020: -75% de molécules d’importance critique
47

48. Réduction qualitative
• Arrêt Royal 2016 (animaux de rente)
• WHO list: critically important antibiotics
• Conditions très strictes pour utiliser les AB d’importance
critique!!
Important
Highly
important
Critically
important
Critically important
with highest priority
Fluoroquinolones
3rd/4th gen.
cephalosporines
48

49. Réduction qualitative
Preventive use ? Stock (2 mo)? Diagnosis ? Antibiogram ?
No Yes Preferred Preferred
No Yes Condition Preferred
No No Condition ! Condition !
• Classification : « importance » for human medicine »
(RD 07/2016)
49

50. Réduction qualitative
• Vadémécum
AMCRA
• Classement des
AB
• ~ notice,
indication
• ~ importance
pour santé
humaine
• Exemple:
broncho-
pneumonies
50

51. Réduction qualitative
Molécules critiques

52. Réduction quantitative: BelVetSac
(= chiffres de vente de toute la profession)
2015 2016
52

53. Réduction quantitative: BelVetSac
(= chiffres de vente de toute la profession)
2015 2016
53

54. Réduction quantitative:
collecte de données
Cahiers de charge (IKM/QFL, Belplume, Certus, Colruyt …)
Veaux, porcs, volaille (2017)
Vaches laitières (2019)
2017: Sanitel-MED
« Benchmarking » des vétérinaires et des exploitations
Futur: Obligation
légale pour tous les
animaux de
production
Futur: Obligation
légale pour tous les
animaux de
compagnie
54

55. Réduction quantitative:
Benchmarking
• Utilisation par exploitation, par secteur, par
vétérinaire
•BD100 = # of treatment days / 100 days
x LA x 100
Kg treated
Kg of treatable
animals per
age category
55
QUANTITE
(pondérée)
TEMPS

56. Réduction quantitative:
quels secteurs?
56

57. Réduction quantitative:
quelles exploitations?
57

58. Résultats?
Total use
58

59. Résultats?
Premixes
59

60. Objectifs de réduction
• « Objectifs de réduction 2024 »
• Continuer les efforts de réduction;
• Utilisation globale dans la profession qui rencontre le
médiane de l’Europe
60

61. Objectifs de réduction
• « Objectifs de réduction 2024 »
• Diminuer le % des exploitations qui dépassent le « seuil »
• Le seuil est dynamique
• Le seuil est différent par secteur
• Le seuil change dans le temps
61

62. Objectifs de réduction
62

63. Objectifs de réduction
• « Objectifs de réduction 2024 »
• Objectifs spécifiques par molécule, indication
63

64. Seulement les animaux de production?
14 cabinets animaux
de compagnie
1314 consultations
Consultations après l’introductionConsultations avant l’introduction
Introduction des guidelines
Combien d’animaux sortent d’une consultation avec des AB?

65. Seulement les animaux de production?
72%
60%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
before
(n=198)
after
(n=247)
80%
68%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
before
(n=347)
after
(n=522)
Donc: la sensibilisation est efficace

66. Menace ou opportunité
pour la profession?
• La réduction n’est pas
un objectif isolé…
• … Mais est la suite
logique de la
médecine préventive
• Changement de
mentalité des
vétérinaires, des
éleveurs!
Redéfinir la mission du /
de la vétérinaire
66

67. Changer les habitudes…
• Évolution vers une médecine préventive
• Si nécessaire d’utiliser des AB: « Evidence based »
• Sensibilisation
• Étudiants
• Vétérinaires
• Éleveurs et propriétaires
• AMCRA: Création de groupes de travail par
thématique
67

68. Législation
Administration
Soins préventifs,
gestion globale
68

69. 4. Modification /
interdépendance
69

70. Comment améliorer la qualité de
la precription antibiotique?
• A l’hôpital
• Antimicrobial stewardship (GGA)
• Restrictions de l’usage des larges spectres
• Meilleurs moyens de diagnostiquer les infections
bactériennes
70

71. 71

72. 72

73. 73

74. 74

75. 75

76. 76

77. 77

78. 78

79. 79

80. Limiter la prescription d’antibiotiques
dans la communauté
80

81. Limiter la prescription d’antibiotiques
dans la communauté
• Eduquer les patients et les médecins généralistes
• Pas de délivrance « OTC »
• Réduire le remboursement des antibiotiques
précieux
• Augmenter la couverture vaccinale contre la grippe
et le pneumocoque
• Combattre les mythes
81

82. Trouver de nouveaux
antibiotiques
• Design rationnel
• En se basant sur des processus microbiens connus,
modifier des antibiotiques existant ou en créer de
nouveaux pour augmenter le nombre ou l’affinité des
sites de liaison
• Chimie combinatoire
82

83. 83

84. Pourquoi si peu de nouveaux
antibiotiques?
• Raisons scientifiques
• Probabilité de trouver un nouvel antibiotique par HTS 5 fois plus
basse que dans d’autres domaines thérapeutiques
• Raisons régulatoires et cliniques (vs. maladies chroniques)
• Difficulté de prouver la supériorité
• Difficulté de prouver le bénéfice additionnel
• Retour sur investissement limité (vs. maladies chroniques)
• Les modèles traditionnels (prix x volume) ne favorisent par la RD
en matière d’antibiotiques
• Les modèles HTA actuels ne sont pas conçus pour évaluer les
bénéfices apportés par les antibiotiques à la société.
84

85. Success rates for new antibiotics HTS 4 to 5-fold
lower than for targets in other therapy areas
85

86. Vers l’ère post-antibiotique?
86

87. Cibler des processus non-
essentiels
La sélection de mutations de résistances est maximale si des processus vitaux de la
bactérie sont menacés
87

88. Quorum sensing
88

89. 89

90. 90

91. Cibler des processus non-
essentiels
La sélection de mutations de résistances est maximale si des processus vitaux de la
bactérie sont menacés
91

92. Interactions hôte-pathogène
• Adhésion, colonisation
• Facteurs de virulence, toxines
92

93. 93

94. 94

95. Améliorer les réponses de l’hôte
• Les peptides antimicrobiens, nos couteaux suisses
contre les pathogènes
• LL-37 (cathélicidine) présente dans les granules des
polynucléaires
• Effet antimicrobien direct sur Gram+ et gram- même dans les
biofilms
• Stimule le chimiotactisme
• Favorise la réparation tissulaire
• Etudes cliniques en cours
• Rendre les bactéries plus visibles par les cellules
immunitaires
95

96. Immunoantibiotiques
96

97. Vaccins antibactériens
• Contre des toxines
• diphteria, tetanos, coqueluche, C. difficile
• Contre les bactéries elles-mêmes
• S. pneumoniae
• N. meningitidis
• S. typhi
• Il est crucial de développer des vaccins contre d’autres
bactéries S. pyogenes, S. aureus etc.
97

98. 98

99. 99

100. Utiliser les microbes pour
contrôler les microbes
• Meilleure connaissance du microbiote
• Prébiotiques et probiotiques
• Transplantation fécale
• Microbiotes synthétiques
• Phages
100

101. 101

102. Conclusions
• La guerre contre les microbes est perdue d’avance
• Il n’y a pas de guerre contre les microbes
• Les maladies infectieuses sont considérablement
plus complexes qu’un simple modèle « agresseur-
agressé » et sont profondément influendées par le
style de vie, le régime alimentaire, les comorbités
et des facteurs écologiques
• Les antibiotiques sont des armes exceptionnelles et
précieuses : ils doivent le rester.
102

103. Take home messages
• Il y a multiples liens entre l’utilisation des antibiotiques
dans les animaux et la résistance observée en humaine.
On ne peut pas nier notre responsabilité dans le
problème de l’antibiorésistance
• La diminution qualitative et quantitative d’antibiotiques
est une évolution globale et donc, logiquement, aussi
en Belgique.
• Une collecte de données permet d’identifier dans quel
secteur, quelle exploitation, quel cabinet, quel
vétérinaire, une réduction est nécessaire.
• La mentalité des gens ne change pas toute seule. Une
sensibilisation des vétérinaires, des éleveurs et des
propriétaires est nécessaire.
103

104. Merci!
104