1. SUJET DE THÈSE
TEST DE MODÈLES DE RÉSEAUX DE RÉGULATION GÉNÉTIQUE
Profils : M2 de bio-informatique, d’informatique, ou de mathématique
Laboratoire d’accueil : Laboratoire I3S, UMR 6070 UNSA-CNRS, Algorithmes-Euclide-B,
2000 route des Lucioles, B.P. 121, 06903 Sophia Antipolis cedex (entre Nice et Cannes)
Encadrant : Gilles Bernot, bernot@unice.fr, http ://www.i3s.unice.fr/˜bernot/
Mots clefs : modélisation de réseaux génétiques, méthodes formelles, tests fonctionnels.
Contexte scientifique :
La modélisation informatique est devenue incontournable pour comprendre et contrôler les sys-
tèmes biologiques. Dans ce cadre, un modèle théorique qui se contenterait de simuler les compor-
tements connus serait inutile en biologie des systèmes. En effet, compte-tenu du grand nombre
de paramètres modifiables dans le modèle, il faut éviter l’écueil des modèles où trop de com-
portements différents sont possibles en modifiant les valeurs des paramètres : ces modèles sont
« non prédictifs ». Une qualité requise d’un modèles est d’être réfutable par des expériences « à
la paillasse ». Mieux : en biologie la découverte passe par des allers-retours entre la modélisation
et les expériences et un bon modèle doit servir à suggérer de nouvelles expériences « humides »
aptes à le réfuter ou qui participent à le valider.
L’approche de René Thomas, initiée dans les années 70 pour modéliser les réseaux de régulation
génétique, est l’une des approches les plus utilisées pour la modélisation de ces réseaux. Notre
équipe a été la première à donner une définition formelle de l’approche discrète de René Thomas
et à utiliser la logique temporelle et le model checking pour fonder une méthodologie faisant
rigoureusement le lien entre modèles et expériences. L’objectif de la thèse est d’exploiter ces
méthodes formelles pour extraire des propositions de plans d’expériences, de manière assistée
par ordinateur, à partir d’un modèle putatif de réseau.
Objectif de la thèse :
La formalisation des modèles de réseaux biologiques ouvre la voie à l’usage d’outils classiques
de test de logiciels au bénéfice de la biologie. Il s’agit de générer automatiquement des schémas
d’expériences humides et de les optimiser pour mettre efficacement à l’épreuve diverses hypo-
thèses biologiques. Cependant les outils de test de logiciels ne sont pas applicables en l’état car
ils engendrent trop de tests : appliquer une batterie de tests sur un programme est en effet consi-
dérablement plus rapide et moins cher que de mener des expériences biologiques en laboratoire.
Sur des exemples biologiques spécifiques, nous avons montré comment extraire des plans d’expé-
riences à partir de modèles formels de telle sorte qu’on puisse réfuter complètement une hypothèse
biologique (P. aeruginosa, X. tropicalis, . . .). Les modèles étaient de taille assez modestes pour
pouvoir engendrer les schémas d’expériences et contrôler leur nombre à la main.
La contribution majeure de ce travail sera de proposer de nouvelles techniques de test, inspirées
des résultats récents du génie logiciel mais qui produisent un nombre très restreint de tests. Les
modèles de réseau biologique devront sans doute être complétés par une description formelle des
capacités expérimentales qui guidera la génération de tests.
La thèse se déroulera dans le cadre de l’équipe BioInfo du laboratoire d’informatique I3S de
Sophia-Antipolis. La faisabilité de l’approche sera testée sur des exemples biologiques réels en
collaboration avec divers laboratoires de biologie.
2. Bibliographie :
M.-C. Gaudel, P. Le Gall : Testing Data Types Implementations from Algebraic Specifica-
tions, Book Chapter in Formal Methods and Testing (eds. R. M. Hierons, J. P. Bowen and M.
Harman), LNCS 4949, 2008.
A. Richard, J-P. Comet, G. Bernot : Formal Methods for Modeling Biological Regula-
tory Networks, Book Chapter in Modern Formal Methods and Applications, H.A. Gabbar Ed.,
Springer, ISBN : 1-4020-4222-1, 2006.
G. Bernot, J-P. Comet, A. Richard, J. Guespin : Application of formal methods to
biological regulatory networks : Extending Thomas’ asynchronous logical approach with temporal
logic, J. of Theoretical Biology (JTB), Vol.229, Issue 3, p.339-347, 2004.
