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Changement d’échelle
/ Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
2015, Rennes
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Introduction à la Green Chemistry
 Préface d’Allinger en 1975
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 2 motivations “nobles” pour travailler en
développement chimique
pharmaceutique:
 Participer au développement de nouv...
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 Green Chemistry
Pas encore une contrainte à l’enregistrement mais
de plus en plus pris en compte pour les coûts et
l’é...
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Green Chemistry / Solvants
 Les solvants
 Les solvants sont responsables de 60 %
des dépenses énergétiques de l’indust...
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Green Chemistry / Solvants
 Solvants / Solutions
 Réaction sans solvant
 Réaction plus concentrée
 Optimisation des ...
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Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Réaction solide-solide (travaux de Georges
Bram à Orsay…)
 exemple...
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Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Autre exemple:
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C. S. Rao
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Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Réaction solide-solide
 Trois inconvénients majeurs pour le scale-...
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Green Chemistry / Solvants
 Réaction plus concentrée / Work-up
 Ces 2 éléments sont pris en compte lors du travail
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Green Chemistry / Solvants : l’eau
 Réaction dans l’eau
 Exemple Naftazone
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Cons: Faible pouvoir solubilisant, molécules sensibles (hydrolyse..)
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• Reaction dans l’eau : Oxydation “safe”
Rappel : problèmatique de l’oxydation en présenc...
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• Reaction dans l’eau : Hydrogénation “safe”
Solution à la problèmatique de l’hydrogénati...
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• Reaction dans l’eau (OPRD 2007, 11, 114-200)
Diels-Alder: sélectivité et cinétique
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 Trost: principe d’économie d’atomes
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Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion)
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Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion)
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 CO2, N2O supercritique
 Exemple: extraction de la caféine...
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 Ethyl lactate (biomass et « food
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Green Chemistry / Solvants
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Solvants : classification ICH
voir ICH Q3C tables and lists:
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Solvants : classification ICH
 Classe 2 : à limiter
Solvant Limite de
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Solvants : classification ICH
 Classe 3 : à limiter par les BPF mais acceptable
jusqu’à 0,5 %
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Solvants : classification ICH
 Classe 4 : données toxicologiques font défaut (EJA
non accessible)
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Solvants utilisés
Solvant 2005
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Classe
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Ethyl acetate 2 4 3
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Solvants
 Rappel Hygiène/Sécurité
 Solvants à proscrire pour l’hygiène et
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 Rappel Hygiène/Sécurité
 Solvants formant aisément des peroxydes
 Ether ethylique, THF..
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Solvants
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Green Chemistry
 Remplacement Réactif par Catalyseur
Scifinder
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 Hydrolyses enzymatiques
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Green Chemistry / Biocatalyse
Codexis propose de plus un processus d’optimisation de l’enzyme
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Green Chemistry
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Green Chemistry
On doit prendre en compte aussi les aspects avals:
- comment le produit (résidu, solvant…)
sera recyclé...
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Green Chemistry
 12 principes
 Il vaut mieux prévenir la production de déchets que de les traiter
 Trost: principe é...
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Process Chemistry : Interdisciplinaire
Basic Chemistry
Optimisation
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Efficacité
Coût
Regulatory
Safety
Green...
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References Documentaires
 1)OPRD 2007, 11, 104-155
 Special feature : Alternative solvents…
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Developpement chimique 2015 rennes part 7 green chemistry

  1. 1. 1 Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse Christian Diolez 2015, Rennes 7) New technology : Part 7.1 Green chemistry
  2. 2. 2 Introduction à la Green Chemistry  Préface d’Allinger en 1975
  3. 3. 3  2 motivations “nobles” pour travailler en développement chimique pharmaceutique:  Participer au développement de nouvelles molécules à vocation thérapeutique  Développer un procédé le plus “propre” possible Introduction à la Green Chemistry
  4. 4. 4  Green Chemistry Pas encore une contrainte à l’enregistrement mais de plus en plus pris en compte pour les coûts et l’éthique. Rappel: étapes finales de la synthèse « figée » le plus tôt possible pour le profil d’impuretés (safety patient avant impact environnement).  2 chapitres:  Solvants  Autres éléments Plan
  5. 5. 5 Green Chemistry / Solvants  Les solvants  Les solvants sont responsables de 60 % des dépenses énergétiques de l’industrie pharmaceutique  Les solvants sont responsables de 50 % des dépenses de traitement des émissions gazeuses Chem. Rev. 2006 (106) 7 3008
  6. 6. 6 Green Chemistry / Solvants  Solvants / Solutions  Réaction sans solvant  Réaction plus concentrée  Optimisation des “Work-up”  Réaction dans l’eau  Autres solvants “environmentally friendly”  Telescopage OPRD 2007, 11, 114
  7. 7. 7 Green Chemistry / Solvants  Réaction sans solvant  Réaction solide-solide (travaux de Georges Bram à Orsay…)  exemple: COOEt O COOEt COOEt O COOEt + 10 mmoles 10 mmoles KOH 0,6 mmoles TEBA 0,6 mmoles Rdt 77 %20°C/16 h. Tet. Lett 1985 26 (38) 4601 TEBA = TriEthylBenzylAmmonium chloride
  8. 8. 8 Green Chemistry / Solvants  Réaction sans solvant  Autre exemple: O O O O O (S)-Proline 0,05 éq neat liquid C. S. Rao Avec cycle à 5, début de la synthèse totale des stéroides
  9. 9. 9 Green Chemistry / Solvants  Réaction sans solvant  Réaction solide-solide  Trois inconvénients majeurs pour le scale-up:  Sécurité: suppression du solvant assurant le transfert thermique et l’ébullition en cas de besoin (Il est interdit en batch de mélanger/d’introduire deux poudres à sec, c’est une des premières mesures de sécurité de procédé)  Agitation difficile à extrapoler (technologie spécifique nécessaire)  Solvants rajoutés quand même à la fin pour le work- up
  10. 10. 10 Green Chemistry / Solvants  Réaction plus concentrée / Work-up  Ces 2 éléments sont pris en compte lors du travail d’optimisation (Plan d’expérience, optimisation avec impact sur work-up..).  Il sera intéressant de dresser un bilan comparatif des 4 niveaux de développement de la synthèse (“kg waste” / kg API) afin de montrer que l’impact environnemental à guider le développement (résultat attendu et évident)
  11. 11. 11 Green Chemistry / Solvants : l’eau  Réaction dans l’eau  Exemple Naftazone
  12. 12. 12 Green Chemistry / L’eau Water Cons: Faible pouvoir solubilisant, molécules sensibles (hydrolyse..) Compatible toutefois avec nombreux anions et cations (cf diapos suivantes) Pros: Fortement polaire (constante diélectrique juste après le formamide) Pas cher, non toxique, non inflammable, impact environnement = 0 Au besoin on rajoutera des surfactants: Urée, Triton X-100, … Des agents de transferts de phase et des réactifs solubles dans l’eau: TPPTS (cf diapo suivante) C. S. Rao
  13. 13. 13 Green Chemistry / L’eau Water • Reaction dans l’eau : utilisation de phosphines hydrosolubles Cette phosphine développée par Rhone-Poulenc pourra aussi être utilisée en milieu organique et faciliter le work-up (éliminée par lavage à l’eau) P SO3Na Br HO2 C (HO)2B HO2C 3 TPPTS (1,1 kg soluble /L d'eau) Na2PdCl4 H2O 80° / 10 h. + Suzuki 71 %
  14. 14. 14 Green Chemistry / L’eau Water Aldrich-Chemfiles 2010 (1) p 18
  15. 15. 15 Green Chemistry / L’eau Water • Reaction dans l’eau : Oxydation “safe” Rappel : problèmatique de l’oxydation en présence de solvants inflammables OH CO2H CO3 H OH O 1M NaOH aqueous 20° cis/trans > 100/1 C. S. Rao
  16. 16. 16 Green Chemistry / L’eau Water • Reaction dans l’eau : Hydrogénation “safe” Solution à la problèmatique de l’hydrogénation en présence de solvants inflammables CO2 Me NHAc CO2 Me NHAcH2 H2O / SDS Rh* cata. (1mol %) ee > 99 % C. S. Rao
  17. 17. 17 Green Chemistry / L’eau Water • Reaction dans l’eau (OPRD 2007, 11, 114-200) Diels-Alder: sélectivité et cinétique O COCH3 COCH3 + + endo exo 3.9 8.5 21.4 1 1 1 Cyclopentadiene Ethanol H2O Cinétique* 1 2 30 * Estimation basée sur réaction de l'acrylonitrile (Acc. Chem. Res. 1991, 24, 6) L’eau ici réenforçe les interactions hydrophobiques
  18. 18. 18  Trost: principe d’économie d’atomes Green Chemistry / Trost O COCH3 + COOEt O COOEt COOEt O COOEt + 10 mmoles 10 mmoles KOH 0,6 mmoles TEBA 0,6 mmoles Rdt 77 %20°C/16 h. 2 réactions parfaites au niveau économie d’atomes: tous les atomes des réactifs se retrouvent dans les produits
  19. 19. 19 Green Chemistry / L’eau Water L’eau ici permet d’obtenir l’équivalent acide de l’acide perchlorique Work-up: simple filtration Petite question subsidiaire: régio et stéréosélectivité de la réaction Br OHNBS HClO4 Acetone NBS H2O
  20. 20. 20 Green Chemistry / L’eau Régio et stéréosélectivité de la réaction Br + Br + OH2 Br OH N OO Br N OO H Stéréosélectivité géne stérique des méthyles Stéréo et régio par attaque transdiaxiale (analyse conformationnelle) H+
  21. 21. 21 Green Chemistry / L’eau Water Work-up idéal, il suffira souvent de décanter ou filtrer • Wittig reaction (avec ylure stabilisé) • Hydrogénation (malgrès solubilité H2 dans l’eau limitée), Oxydation, réduction….. • Plus de 100 réactions compatibles avec l’eau: Chem. Rev. 2007 p 2546 R H O RCH=CH-CO2Et Ph3P=CHCO2Et 1.2 M LiCl H2O Up to 98 % , 90:10 E:Z
  22. 22. 22 Green Chemistry / L’eau Water Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion) • Friedel Crafts (Cation) O OCl F O O F + ZnCl2 H2O Permet de plus d’utiliser ZnCl2 en solution aqueuse L’eau réduit considérablement l’énergie de la réaction: 23 kJ/mol au lieu de 327 kJ/mol OPRD 2007 p 1059
  23. 23. 23 Green Chemistry / L’eau Water Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion) • Organométallique (Anion) CHO Br COOEt OH OH COOEt OH CHO Br + Sn / cat. InCl3 H2O anti/syn : 99/1 + In H2O + C. S. Rao α γ H2O 0,1 mol 85 % 99 : 1 H2O 0.5 M 90 % 0 : 100
  24. 24. 24 Green Chemistry / L’eau Water • Eau supercritique: SCW > 374°C, > 221 bars Réaction radicalaire • Eau critique (275 °, 60 bars) ionique (HTW entre 200°C et 374 °C) N OH NH O Beckman SCW 100 % NHNH2 O N H + 220° H2O
  25. 25. 25  Autres solvants “environmentally friendly” ou “Neoteric”  CO2, N2O supercritique  Exemple: extraction de la caféine du café  Liquides ioniques  Solvants perfluorés (Rq: pratiquement aucun organofluoré n’est naturel)  Solvants provenant de la biomasse: MeTHF, PEG, D- Limonène… ICH Classe 1,2,3 4 à exclure (MeTHF…) dans le ou les 2 derniers stades Solvant: voir aussi partie du cours sur plan d’expérience Green Chemistry / Solvants
  26. 26. 26  Ethyl lactate (biomass et « food additive » accepté par la FDA) – OPRD 2010 p 19 Green Chemistry / Solvants
  27. 27. 27 Solvants : classification ICH voir ICH Q3C tables and lists: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC M073395.pdf  Classe 1 : à proscrire (= interdit) Solvant Limite de concentration (ppm) Risque Benzène 2 Carcinogène CCl4 4 Toxique et Dangereux pour l’environnement 1,2-dichloroéthane 5 Toxique 1,1-dichloroéthène 8 Toxique 1,1,1-trichloroéthane 1500 Dangereux pour l’environnement On doit même rechercher les solvants de classe 1 potentiellement contaminant des solvants de classe 2 ou 3 (Benzène dans acétone, toluene…)
  28. 28. 28 Solvants : classification ICH  Classe 2 : à limiter Solvant Limite de concentration (ppm) EJA (mg/jour) Acétonitrile 410 4,1 CHCl3 360 3,6 DMF 880 8,8 Pyridine 200 2,0 Toluène 890 8,9 …… …
  29. 29. 29 Solvants : classification ICH  Classe 3 : à limiter par les BPF mais acceptable jusqu’à 0,5 % Solvant Limite de concentration (ppm) Limite de concentration (% m/m) Ac. Acétique 5000 0,5 % Acétone 5000 0,5 % heptane … Ethanol … 1-propanol …… … Sera limité par les taux résiduels montrés reproductibles par le développement
  30. 30. 30 Solvants : classification ICH  Classe 4 : données toxicologiques font défaut (EJA non accessible) Sovant Limite de concentration (ppm) Limite de concentration (% m/m) Isooctane Ether isopropylique MeTHF Ether de pétrole Ac. trichloroacétique …… … Emploi à proscrire dans l’étape de cristallisation finale, même si intérêt (coût, environnement..), tant que données sécurité insuffisantes
  31. 31. 31 Solvants utilisés Solvant 2005 rang 1990- 2000 Classe ICH 2-propanol 1 5 3 Ethyl acetate 2 4 3 Methanol 3 6 2 Ethanol den. 4 8 3 N-heptane 5 12 3 Tetrahydrofuran 6 2 2 Toluene 7 1 2 Dichloromethane 8 3 2 Acetic acid 9 11 3 acetonitrile 10 14 2 Source GSK (ref 1) En moyenne: 7 étapes 6 solvants différents utilisés par synthèse 94 kg solvant/kg API (2000) 75 kg solvant/kg API (2005) Solvants représentent 85 à 90 % de la masse utilisée (reste: réactif, catalyseurs..) « Mass intensity » de Trost: Kg input/kg API Voir aussi: Richard K. Henderson et al (GSK), In Green Chemistry, 2011 13 854
  32. 32. 32
  33. 33. 33
  34. 34. 34
  35. 35. 35 Solvants  Rappel Hygiène/Sécurité  Solvants à proscrire pour l’hygiène et remplacement possible Solvant A Remplacer par Dioxane THF, MeTHF CCl4, Benzene Chlorobenzene, chlorobutane Hexane Methylcyclohexane DMF NMP, sulfolane.. …… … Démarche systématique: Se référer aux classes ICH en privilégiant Classe 3 et 4
  36. 36. 36 Solvants  Rappel Hygiène/Sécurité  Solvants formant aisément des peroxydes  Ether ethylique, THF..  Solvants se chargeant facilement  Heptane, pentane  Solvants à point éclair (flash point) bas  Pentane, Ether ethylique  Et2O: Flash point -45°C et Autoignition temperature 160° - A partir de -45° les vapeurs peuvent s’enflammer dans l’air avec une étincelle (en plus avec explosion pour l’ether) - Un point chaud à 160° (tube vapeur) est capable d’enflammer des vapeurs d’ether sans étincelle
  37. 37. 37 Solvants  Environnement: COV (composés organiques volatils)  Chaque site doit fournir son bilan de solvants achetés et envoyés à la destruction = différence COV partis dans l’atmosphère  Distiller à pression atmosphèrique permet de mieux condenser (penser à tester stabilité)  Limiter le balayage d’azote (gaz inertage)  Choisir des solvants à point d’ébullition assez élevé.
  38. 38. 38 Green Chemistry  Autres éléments que les solvants  Remplacement Réactif par Catalyseur  Biocatalyse  Suppression emploi réactif polluant par modification de la synthèse  Recyclage
  39. 39. 39 Green Chemistry  Remplacement Réactif par Catalyseur Chem rev 2006 3009 R NH2 R N Br Br R NH2 R N OH OH Cp*IrCl2 + 2 H2O Apport de la chimie Organométallique Suivre la littérature
  40. 40. 40 Green Chemistry  Remplacement Réactif par Catalyseur Chem rev 2006 3009 R NH2 R N Br Br R NH2 R N OH OH Cp*IrCl2 + 2 H2O Pour R = Ph M = 107 230 175 104 Economie de masse à dissoudre, recycler…
  41. 41. 41 Green Chemistry  Remplacement Réactif par Catalyseur Scifinder R NH2 R N Recherche biblio avec Scifinder: 750 références (beaucoup avec diiodés) dont 45 avec le dialcool Choix des méthodologies les plus propres (seront de plus souvent les moins chères)
  42. 42. 42 Biotransformation  Biotransformation classiques:  Hydrolyses enzymatiques  Oxydation  Glycosylation, phosphorylation  Nitrile hydratases… A intégrer soit en recherche, soit plutôt avant l’APISM en cours de développement. Intérêt: en général réaction dans l’eau et hautement sélective Biocatalysis in the Pharmaceutical and Biotechnology Industries 2007 CRC Pres…
  43. 43. 43 Biotransformation OPRD 2007 p 260 N O O OEtR N O O OHR N O O OEtR + 5 % DBU 50 %, 96 % ee Bacillus Lentus protease
  44. 44. 44 Biotransformation Exemple d’une des molécules mise sur le marché en 2005 (cf part exemples) O N OH OH N N N O NH2 OH N H N N N O NH2 O OH OH OH N NH O O + Purine-nucleoside phosphorylase KHPO4 buffer 30 days, 47% Nelarabine (Arranon) Leucémie
  45. 45. 45 Green Chemistry / Biocatalyse Codexis propose de plus un processus d’optimisation de l’enzyme
  46. 46. 46 Green Chemistry  Suppression emploi réactif polluant par modification de la synthèse ICI-162846 N N CN N N CF3 S H H N N CN NH2 N N CN N N CF3 NH H H Cl Cl S N N N N CF3 NH H H CONH2 HgO / NH3 CF3CH2NCS CF3CH2NH2 + Chem rev 2006 3009 CF3CH2NH2 CNCl CF3CH2NHCN
  47. 47. 47 Green Chemistry / Recyclage 21‘000to/a 15‘000to/a SFChem R OH O SOCl2 R Cl O SO2 ClH+ + +
  48. 48. 48 Green Chemistry On doit prendre en compte aussi les aspects avals: - comment le produit (résidu, solvant…) sera recyclé, incinéré ou biodégradé • Cuivre: bactéricide pour les stations d’épuration • Acétone, THF et autres solvants trop miscibles avec l’eau pour être recyclés par distillation ou incinéré • Solvant azoté et dérivé ammoniaque: charge en azote supportable par station d’épuration limitée. …..
  49. 49. 49 Green Chemistry  12 principes  Il vaut mieux prévenir la production de déchets que de les traiter  Trost: principe économie d’atomes, maximiser l’incorporation des atomes (eg: Diels Alder )  Utiliser et générer des substances les moins toxiques  Designer les produits pour à efficacité comparable réduire la toxicité  Minimiser l’utilisation des substances auxiliaires  Privilégier température ambiante et pression atmosphérique pour réduire les besoins énergétiques  Recycler le plus possible (solvant, catalyseurs..)  Éviter groupement protecteurs..  Privilégier catalyse  Utiliser des produits biodégradable  PAT pour éviter formation de substances hasardeuses  Minimiser les risques d’explosion, feux… Anastas and coll. Green Chemistry Oxford University Press 1998
  50. 50. 50 Process Chemistry : Interdisciplinaire Basic Chemistry Optimisation Performance Efficacité Coût Regulatory Safety Green chemistry Technology Analyticals tools Engineering Ultimate process Synergie entre 4 disciplines Route design DoE PAT
  51. 51. 51 References Documentaires  1)OPRD 2007, 11, 104-155  Special feature : Alternative solvents…

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