1. 16 janv. 2009
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2009
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
LiverCenter

2. 16 janv. 2009
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
2

3. 16 janv. 2009
Différentes natures de l’ Hépatite C
• Historique
• Emotionnelle
• Rationnelle
• Economique
3

5. 16 janv. 2009
Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
5

6. 16 janv. 2009
Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière
né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
6

7. 16 janv. 2009
HCV Infection
A virologic and fibrotic disease
F4
Cancer

8. 16 janv. 2009
Prevalence of extra-hepatic manifestations
60
Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
45
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
30 Hypertension
Diabetes
Raynaud
Thyroiditis
15
Psoriasis
0
HCV n=1614 Control n=412
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001

9. 16 janv. 2009
Plan
• Natures
• Prévalence: Monde, France
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
9

10. Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997

11. 16 janv. 2009
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemochromatosis
0 150 300 450 600
11

12. Chronic Hepatitis C:180 Millions Worldwide

13. 16 janv. 2009
Genotype
1,2,3
3
4
2 6
5

14. 16 janv. 2009
Mortality 2002
Chronic liver disease (HBV, HCV)
• 1 death out 40 worldwide due fibrotic liver
• HBV 30% HCV 27% 929 000 / 1,6 millions
• Death: HCV 366 000 HBV 563 000
• Cancer HCV 155 000 HBV 328 000
• Cirrhosis HCV 211 000 HBV 235 000
Perz J Hepatol 2006
14

15. J.F. Perz et al. / Journal of Hepatology 45 (2006) 529–538
a CIRRHOSIS b HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Europe
AMRO-B/D EURO-A
SEARO-D SEARO-B
HBV HBV
AMRO-A AMRO-B/D
HCV HCV
EURO-A AMRO-A
SEARO-B AFRO-D/E
EURO-B/C EURO-B/C
AFRO-D/E EMRO-B
EMRO-B EMRO-D
SEARO-D
WPRO-A
Chine WPRO-B
WPRO-B
WPRO-A
EMRO-D
0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 10
Fig. 1. Estimates of the attributable fractions of cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to infection with HBV or HCV, by region.
HCC were attributable to HBV and HCV. Regional cohort [106]. Therefore, implementation of this stra
estimates of the alcohol-attributable fractions were also which represents the most effective way of preve
consistent with our estimates. Reported alcohol-attrib- 2006
Perz J Hepatol
chronic HBV infection and related end stage liver
utable fractions were generally high where viral hepati- ease, is far from complete [107,108]. Other key pri

16. Poynard et al J Hepatol 2003
4682 patients
180 HIV-HCV
701 Alcohol
812 HBV
382 Hemochromatosis
2313 HCV
93 Steatosis BMI>25
200 PBC

17. 16 janv. 2009
Prevalence Anti-VHC France
• 1994: 575.000 (500.000-650.000)
• 2004: 370.000 (270.000-470.000)
• 2014: 270.000 ?
INVS www.2007, Dubois Hepatology 1997
17

18. 16 janv. 2009
Infection chronique: PCR+ / Anti-VHC+
• 1994: 81% 460.000
• 2004: 65% 240.000
• 2014: 50% 135.000 ?
18

19. 16 janv. 2009
“Connaissance du statut sérologique”
• 1994: 24% 137.000
• 2004: 56% 207.000
• 2014 ? 75% 202.000
19

20. 16 janv. 2009
Traitement: 2002-2005
• 54.200 Traités
• 33.600 Naif
• 20.600 Non naif
• 13.500 par an
Deuffic et al J Hepatol 2008
20

21. 16 janv. 2009
Mortality in France: HCV and HBV
• Deaths associated HCV 3618
• Deaths attributed HCV 2646
Marcellin et al Journal of Hepatology 2008
21

22. 16 janv. 2009
HCV related mortality and treatment impact
S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2008

23. 16 janv. 2009
Mortality 2001 World vs France (1% of world)
Chronic liver disease (20% HCV of liver)
Cirrhosis Liver cancer
14 000
1,500
6 000
0,600
10 500
1,125
8 000
0,750 7 000
0,800
0,375 3 500
3 300
1 200
0,120 2 646
1 600
0,160
0 0
All liver HCV All liver HCV HCV Marcellin HCV Deuffic

24. 16 janv. 2009
S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004

25. 16 janv. 2009
1994-2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead
600 000
450 000
300 000
150 000
0
1994 2004 2014

26. 16 janv. 2009
1994-2014
Treated Cured Dead
150 000
112 500
75 000
37 500
0
1994 2004 2014

27. 16 janv. 2009
Où sont passés les 200.000 entre 1994 et 2004 ?
• Variabilité échantillonage ?
• 1994: n=6.283 20-59 ans
• 2004: n=14.416 18-80 ans
• Morts ? 4.000/an= 40.000 OK pour PCR
• Traités (et Guéris) ?: 13.000/an (20à60%)
27

29. 16 janv. 2009
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
29

30. 16 janv. 2009
Dépistage: Discussion
• IVDU: 70%
• Non transfusés Non IVDU: 28%
• Elargir dépistage
30

31. 16 janv. 2009
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
31

32. 16 janv. 2009
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
32

33. 16 janv. 2009
Risque nul ?
• Urines
• Selles
• Sécrétions vaginales
• Sperme ?
• Moustiques
• Tiques ??
33

34. 16 janv. 2009
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
34

35. 16 janv. 2009
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006

36. 16 janv. 2009
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003

37. 16 janv. 2009
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2010: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
37

38. HBV vaccination
Fibrotic Liver
No sex
Disease
No alcohol
No sugar
F0
No fat
No drug F1
FibroTest
F2
F3 Screening
Treatment
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997

39. 16 janv. 2009
Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997
• Kenny-Walsh NEJM 1999
• Poynard J Hepatol 2001
• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002
• Ghany Gastroenterology 2003
• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003
• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004
• Thein Hepatology 2008
39

40. 16 janv. 2009
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Observed »: 2 biopsies,
• « Estimated »: 1 biopsy,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Markov transition
• Time dependent : hazard function
40

41. 16 janv. 2009
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Stage Fibrosis
Rapid fibroser
METAVIR
4
Intermediate fibroser
3
2
1
Slow fibroser
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997

42. 16 janv. 2009
Stage Fibrosis
METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol
4
3
2
Female, < 40y, < 50 g
1
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997

43. 2313 patients
31-40
n=348
>50 n=149
41-50 n=211
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001

44. Large Scale Studies (AASLD 2004)
FibroTest in 32,527 patients

45. 16 janv. 2009
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure Not associated
Not sure
• Fibrosis stage • Last viral load
• Inflammation
• Age (Duration)
• Genotype non-3
• Hemochromatosis hH
• Alcohol >50g/d
• Mode of infection
• Cigarette, Cannabis
• HIV
• Alcohol <50g/d
• CD4 <200/ml
• HBV
• Male
• Transplantation
• Necrosis
• Genotype 3
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004

46. 16 janv. 2009
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Before therapy Response Relapse
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

47. 16 janv. 2009
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
Before After
80
60
40
20
0
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Poynard et al Hepatology, 2003

48. 16 janv. 2009
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before After
100
Viral Steatosis
75
50
25
0
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Poynard et al Hepatology, 2003

49. 16 janv. 2009
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
Poynard circa 1990
49

50. 16 janv. 2009
Risk of errors : Florilege (2)
• Good estimates with good quality biopsy
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003

51. 16 janv. 2009
Risk of errors : Florilege (1)
• Fibrosis progression is
• Linear
• Roughly linear
• Roughly linear by decades
• Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age
• Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age
despite competitive risks (Gastroenterology 2005)
51

52. 16 janv. 2009
Annual cost of Hepatitis C: US $
• No complications 110
• Ascites refractory 18 730
• Variceal bleeding 19 127
• Encephalopathy 12 278
• HCC 32 995
• Transplantation 108 650
Wong et al. Am J Public Health 2001
52

53. FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!

54. 16 janv. 2009
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
• Absence d ’association
• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale
54

55. 16 janv. 2009
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
55

56. 16 janv. 2009
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % traités
• Le traitement guérit plus de 50% des sujets et freine la progression de la
maladie chez les autres
56

57. 16 janv. 2009
Conclusion:
Dépister mieux et traiter plus