Quelques exemples de financement par les associations de patients de sociétés de biotechnologies développant des médicaments orphelins Par Christian Girard, Philippe Barth, Serge Braun

1. Financement par les associations de patients de sociétés de biotechnologies développant des
médicaments orphelins : modalités & résultats au travers de quelques exemples____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
AUTEURS : Christian Girard, MiM1, Philippe Barth, MD, MBA1, Serge Braun, PharmD, PhD2
AFFILIATIONS : 1 The Orphan Diseases Crowdfunding Associates, 2 AFM-Téléthon
CONTACT : christian@orphancrowdfunding.com
Introduction
Face à la pénurie des financements “classiques” (financements publics, venture capital, business
angels, et corporate venture), certaines sociétés développant des médicaments orphelins ont
recours, depuis un peu plus d’une quinzaine d’années, à une source de financement originale : les
associations de patients, en Europe comme aux Etats-Unis. Plusieurs de ces sociétés ont d’ailleurs
été fondées à l’initiative d’associations.
Notre recherche a visé à prendre la mesure de ce phénomène, à en déterminer les modalités, et à
tenter d’appréhender les résultats obtenus à ce jour, afin d’en tirer de premiers enseignements et
des tendances.
En l’absence de données économiques agrégées, notre méthodologie s’est appuyée sur l’examen
de plusieurs cas réels pour lesquels nous disposons de données quantifiées. Les cas développés
concernent cinq maladies orphelines, notamment la mucoviscidose, la maladie de Sanfilippo, ainsi
que trois pathologies neuromusculaires, la dystrophie musculaire de Duchenne, la sclérose latérale
amyotrophique et l’amyotrophie spinale infantile. Nous avons ainsi été en mesure de déterminer
quelles formes de financement ont été adoptées, de préciser les montants engagés, et enfin
d’appréhender le résultat de plusieurs de ces investissements, tant au plan thérapeutique qu’au
plan économique.
Cette analyse nous a permis de tirer quelques conclusions initiales, en termes de bonnes pratiques,
de résultats, et d’adéquation de ces apports financiers aux buts recherchés par les organisations de
patients atteints de maladies rares.
Types de financement observés
L’étude préliminaire réalisée à l’occasion de ce travail a révélé plusieurs modalités de financement
des sociétés par les associations :
 subventions et avances accordées – financements non-dilutifs
 participations au capital (immédiates ou différées) – financements dilutifs
 modèles mixtes : subventions + capital ou subventions convertibles en capital
Les subventions se distinguent en trois types :
 subventions « à fonds perdus » (non-remboursables)
 subventions remboursables (éventuellement assorties d’un intérêt)
 subventions assorties de royalties assises sur les potentiels revenus futurs de la société
Les apports en capital se subdivisent en deux types :
 Les apports directs des associations aux sociétés
 Les apports effectués au travers d’un fonds d’investissement
Mucoviscidose : Vertex Pharmaceuticals - Cystic
Fibrosis Foundation (CFF)
Forme : Subventions assorties de droit à royalties - Montant : $150 millions (sur 15 ans) - Retour
financier : $3,3 milliards, soit 22x le montant total des subventions accordées – Bénéfice
thérapeutique : oui (Kalydeco)
Il y a environ 15 ans, une société américaine, Aurora Biosciences, développe, financée par
l’association CFF, un traitement innovant contre la mucoviscidose. Cinq ans plus tard, Aurora
Biosciences est acquise par Vertex Pharmaceuticals, qui n’accepte de poursuivre le développement
de ce candidat-médicament qu’à la condition d’un financement non-dilutif. L’association CFF
poursuit donc son effort de financement, et le médicament en question (Kalydeco), obtient
finalement son autorisation de mise sur le marché en 2013.
Les ventes de ce médicament et celles d’un second développé par la même société, dans des
modalités financières identiques, connaissent une croissance exceptionnelle qui leur vaudront
rapidement un statut de blockbuster (médicament réalisant plus d’un milliard de dollars de chiffre
d’affaires annuel).
L’association CFF perçoit donc dès lors les royalties prévues, jusqu’au jour où elle se voit proposer
le rachat de son droit à royalties par le fonds d’investissement Royalty Pharma (New York, USA), qui
acquiert ce droit pour le montant de $3,5 milliards réglés comptant (un record mondial dans le
domaine du rachat de droits à royalties). CFF devient ainsi l’association de patients la plus
importante au monde en matière de disponibilités financières. Elle poursuit depuis ses
financements de sociétés qui sont engagées dans la recherche et le développement de traitements
contre la mucoviscidose. www.cff.org
Maladie de Sanfilippo : Abeona Therapeutics -
15 associations de patients
Forme : Capital - Montant : $4,5 millions - Retour financier : $45 millions, soit 10 x le montant
total du capital investi – Bénéfice thérapeutique : thérapie génique en cours de développement
pour la maladie de Sanfilippo (A et B)
En 2013 est créée une société américaine, Abeona Therapeutics, sur la base des travaux réalisés
par une équipe de chercheurs du Nationwide Children’s Hospital de l’Ohio State University, dans le
traitement par thérapie génique des maladies de Sanfilippo A et B.
L’actionnariat de cette société est singulier : il est exclusivement composé d’associations de
patients Sanfilippo originaires d’Amérique du Nord, d’Amérique Centrale et d’Europe (The
Children’s Medical Research Foundation, Cure Sanfilippo Foundation, Team Sanfilippo, San Filippo
Research Foundation, The Abby Grade Foundation, National MPS Society, Stop Sanfilippo,
Sanfilippo B Foundation, Fondation Sanfilippo, Red Sanfilippo Foundation).
Une première levée de financement est organisée à sa création et récolte $750.000.
Ce capital initial est complété en 2014 par un apport de $3,6 millions effectué par les mêmes
associations ainsi que plusieurs autres (une quinzaine au total).
Abeona Therapeutics est rachetée en mai 2015 par Plasmatech Biopharmaceuticals, une société
qui développe des médicaments orphelins à base de plasma sanguin.
Le montant de l’acquisition s’élève à $45 millions, et le développement de ses programmes de
thérapie génique se poursuit. www.abeonatherapeutics.com
Sclérose Latérale Amyotrophique &
Amyotrophie Spinale Infantile : Trophos – AFM-
Téléthon
Forme : Subventions + capital - Montant : €3,6 millions (en capital) + €6,7 millions (en subventions)
+ €12,7 millions (en avances remboursables) - Retour financier potentiel lié à la valorisation du
capital : €47 millions, soit environ 2x le montant total du capital investi et des subventions
accordées – Bénéfice thérapeutique : en cours de développement (olesoxime dans le traitement
de l’amyotrophie spinale infantile)
La société française Trophos est née en 1998. Engagée notamment dans le développement d’une
molécule dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et dans l’amyotrophie spinale infantile
(ASI), elle a fait appel à l’AFM qui lui a accordé son soutien financier, à la fois sous forme de
subventions et d’apports en fonds propres.
Si le programme SLA a finalement été arrêté, celui dans l’ASI s’est poursuivi avec succès, et le
groupe pharmaceutique suisse Roche a procédé à l’acquisition de Trophos en début d’année 2015,
pour un montant total (upfront + milestones) de €470 millions (répartis en un premier versement
de €120 millions suivis de versements conditionnels pouvant atteindre €350 millions)
L’AFM-Téléthon a ainsi déjà perçu un peu plus de €8 millions et est en droit de percevoir €35
millions additionnels quand et si les conditions prévues par l’accord de rachat seront remplies. Les
sommes reçues seront réinvesties dans les programmes financés par l’association.
www.trophos.com
Fonds Biothérapies Innovantes et Maladies
Rares – AFM-Téléthon
En 2013, l’AFM-Téléthon, en collaboration avec BPI France, a créé le premier fonds
d’investissement d’amorçage, doté initialement de 50 millions d’euros (avec un objectif final de 120
millions d’euros), apportés majoritairement par l’association.
L’objectif est d’apporter des capitaux, à un stade très précoce de développement, à des entreprises
proposant des innovations technologiques appliquées aux maladies rares.
Par ce moyen, trois sociétés françaises,
 GenSight Biologics (maladies rares ophtalmologiques)
 AAV Life (ataxie de Friedreich),
 Step Pharma (maladies auto-immunes)
ont déjà été financées.
Ce fonds devrait prendre de 12 à 15 participations à terme.
Analyse rapide des résultats obtenus
Nous manquons évidemment de recul et de données sur les résultats des financements accordés
aux entreprises par les associations de patients.
Cependant, au travers des exemples évoqués ici, on peut noter que les financements apportés par
les associations de patients, quelle qu’en soit la forme, ont significativement contribué à
l’émergence et à la pérennité de sociétés développant des médicaments orphelins.
Dans certains cas, les apports financiers des associations ont été déterminants dans la création de
ces sociétés.
Il est à noter que les entreprises bénéficiaires de ces concours sont de dimensions très variées : de
la start-up aux majors de l’industrie pharmaceutique.
S’il est vrai que ce type d’investissement ou de concours présente un aléa financier lié au risque
d’attrition (classique dans l’industrie pharmaceutique), et on l’observe dans un des cas cités ici, il
n’en reste pas moins que certaines de ces opérations se soldent positivement, à la fois en termes
de bénéfice thérapeutique – la mise à disposition d’un traitement pour les patients - et en termes
de retour financier pour les associations.
Ces rétributions financières, légitimes, leur permettent d’amplifier leurs concours à d’autres
entreprises et programmes de recherche.
Maladie de Duchenne : Cellgene & autres
sociétés – AFM-Téléthon & autres associations
Cellgene
Forme : Subventions + capital - Montant : €336.000 (en capital) + €1.379.000 (en subventions) -
Retour financier : €0 million, société liquidée – Bénéfice thérapeutique : non
Cellgene a été créée en 2006 au Canada par le Pr. Jacques Tremblay (Université de Laval), pour
développer un traitement par thérapie cellulaire de la dystrophie musculaire de Duchenne. La
société a été financée par l’AFM-Téléthon pour un total de €1,7M. Cellgene a cessé son activité en
2014 et a été liquidée.
Autres
Le tableau qui suit présente une sélection de sociétés qui sont financées par des associations de
patients. On voit que les montants accordés sont très variables et peuvent atteindre des montants
comparables à ceux apportés par les financeurs institutionnels.
Bonnes pratiques
 Les expertises requises : scientifiques, médicales, juridique, propriété intellectuelle, négociation
Les associations, pour décider de leurs investissements, doivent se doter de conseils indépendants (conseils scientifiques, comités ad-hoc, sociétés de conseil –par exemple en valorisation-). Elles doivent faire face à un déficit d’image a priori. Aussi bien les institutionnels que les entreprises privées et les
investisseurs traditionnels exigent de ces associations des gages de sérieux et de professionnalisme. Les différences de culture de ces deux mondes commencent à s’atténuer mais beaucoup reste encore à faire pour combler ce fossé. Il est clair cependant qu’un certain nombre d’associations se sont
professionnalisées et se sont dotées des compétences aptes à traiter avec les acteurs privés. Cette tendance va en s’accroissant.
 Diversification ou concentration des concours financiers : une écurie ou un seul poulain champion ?
Les avantages offerts par les maladies rares (mécanismes physiopathologiques bien identifiés, temps de développement moins long, marché certes réduit mais incitations financières offertes par le statut de médicament orphelin) confèrent aux projets thérapeutiques un profil de rentabilité supérieur. Une
partie des subventions des associations s’effectue sous forme de saupoudrage dans un objectif de bouillonnement de la recherche. Cependant, les réussites de ces dernières années montrent qu’une partie majoritaire des financements associatifs doivent s’orienter vers des objectifs précis et circonscrits afin
de doter les programmes ciblés des moyens nécessaire à un développement rapide et fructueux. Par leur vision long terme, les associations de malades contribuent largement à prendre en charge une partie significative du risque (financier, scientifique et éthique).
 Capital ou subventions ?
Selon le montant en jeu, le retour sur investissement doit permettre aux associations une juste rétribution de la part de risque qu’elles prennent à leur compte. Il faut aussi prendre en considération le fait que, bien souvent, ce sont elles qui ont contribué en amont à faire émerger les innovations qui se
traduisent en projets industriels. Même si leur objectif est d’abord de permettre la mise à disposition de traitements pour les malades, il ne serait pas logique, ni éthiquement ni rationnellement que les financements initiaux, souvent issus de la générosité publique ne bénéficient in fine qu’aux investisseurs
financiers ou aux industriels.
 Solo ou collectif ?
Seule une poignée d’associations possède l’envergure financière en rapport avec leurs ambitions. La mise en commun de collectifs d’associations peut donc contribuer plus efficacement à atteindre la masse critique nécessaire au développement des innovations jusqu’au marché. Les expertises
complémentaires de ces acteurs ne peuvent que bénéficier à ces programmes. Cela exige cependant de bien définir en amont les droits et devoirs de chacun (par exemple s’accorder sur un mandat de valorisation apte à simplifier les processus de négociations avec les acteurs industriels).
 La question du poids des patients et de leurs représentants dans les décisions d’une société : affect ou pragmatisme ?
L’affect constitue le moteur puissant des associations et détermine souvent leur capacité à « soulever des montagnes » et « maintenir le cap ». Evidemment, il est essentiel d’équilibrer ce facteur émotionnel par un réalisme économique et scientifique. Il est coutume de reconnaitre aux patients l’expertise de
leur maladie. De nombreux exemples montrent que cette expertise peut se traduire en véritables partenariats sur des problématiques aussi variées que la mise au point de critères d’évaluations cliniques pertinents, d’objectifs concrets de traitements, d’éclairages utiles aux évaluations par les organismes de
santé, de prises de risque scientifique amont favorisant l’émergence de preuves de concept (par ailleurs souvent déclinables pour des affections fréquentes). Il convient en tous les cas de sortir de l’idée que les associations de malades se laisseraient dominer par leurs émotions et leur quête désespérée de la
guérison.
 Une manière d’avoir son mot à dire sur la politique de fixation du prix du médicament orphelin ?
Ce sont les associations qui, les premières, ont alerté sur les risques de dérives en matière de prix des médicaments innovants, en particulier des médicaments orphelins. Avec l’arrivée sur la marché d’un nombre croissant de produits pharmaceutiques associés à un modèle économique basé sur un prix
excessivement élevé, le poids socio-économique des médicaments orphelins risque de s’accroître de manière préoccupante. En tant que « consommateurs », utilisateurs in fine de ces produits, mais aussi en tant que contributeurs clés de ces innovations, les associations doivent avoir leur mot à dire sur ces
questions. Charges à elles de trouver le bon équilibre en matière de juste rémunération de leurs investissements afin d’éviter de concourir à un prix trop élevé du médicament. Charge aussi aux acteurs privés d’infléchir leur modèle de retour sur investissement qui a conduit à la dérive que nous connaissons
aujourd’hui.
Société Association Capital Subventions Année
Anagenesis Biotechnologies FR AFM FR 206 000 € 200 000 € 2013
Capricor Therapeutics CA CureDuchenne US 1 000 000 $ 2015
Catabasis Pharmaceuticals US Parent Project Muscular Dystrophy US na $ 2014
Catabasis Pharmaceuticals US Parent Project Muscular Dystrophy US 100 000 $ 2015
Cellgene CA AFM FR 336 000 € 1 379 000 € 2006
CombinatoRx US Charley's Fund + Nash Avery Foundation US 3 000 000 $ 2007
DART Therapeutics US Parent Project Muscular Dystrophy US 300 000 $ 2013
EspeRare Foundation CH AFM FR na € 2013
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US Charley's Fund US 1 548 000 $ na
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US Charley's Fund US 2 011 000 $ na
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US CureDuchenne US na $ 2012
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US Parent Project Muscular Dystrophy US 500 000 $ 2014
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US Parent Project Muscular Dystrophy US 100 000 $ 2012
Halo Therapeutics (Akashi Therapeutics) US MDA + 15 associations US 1 500 000 $ 2014
Lexicon Therapeutics US CureDuchenne US 5 000 000 $ 2013
Phrixus Pharmaceuticals US Coalition Duchenne US 67 374 $ 2012
Prosensa NL AFM FR 3 500 000 € 2003
Prosensa NL CureDuchenne US 5 000 000 € 2014
Prosensa NL Parent Project Muscular Dystrophy US 200 000 $ 2014
Prothelia US Parent Project Muscular Dystrophy US 46 000 $ 2009
PTC Therapeutics US CureDuchenne US na $ na
PTC Therapeutics US Parent Project Muscular Dystrophy US 50 000 $ 2010
PTC Therapeutics US Parent Project Muscular Dystrophy US 2 500 000 $ 2004
ReveraGen Biopharma US CureDuchenne US na $ na
ReveraGen Biopharma US Parent Project Muscular Dystrophy US 750 000 $ 2015
ReveraGen Biopharma US Parent Project Muscular Dystrophy US 49 991 $ 2013
ReveraGen Biopharma US Foundation to Eradicate Duchenne US 250 000 $ 2015
ReveraGen Biopharma US Ryan’s Quest Foundation US 50 000 $ 2015
Sanofi US MDA US 60 000 $ 2014
Sanofi US MDA US 60 000 $ 2015
Sarepta Therapeutics US CureDuchenne US 250 000 $ 2010
Sarepta Therapeutics US Foundation to Eradicate Duchenne US 250 000 $ 2010
Sarepta Therapeutics US Charley's Fund US 2 450 000 $ 2007
Sarepta Therapeutics US Charley's Fund US 3 000 000 $ 2009
Solid Ventures US Parent Project Muscular Dystrophy US na $ 2014
Summit UK CureDuchenne + 5 associiations US 1 500 000 $ 2012
Summit UK Parent Project Muscular Dystrophy US 250 000 $ 2011
Synthena CH Association Monégasque Contre les Myopathies MO na € na
Talem Technologies US Parent Project Muscular Dystrophy US 70 531 $ 2015
Tivorsan Pharmaceuticals US Parent Project Muscular Dystrophy US 565 000 $ 2012
Tivorsan Pharmaceuticals US MDA US 1 000 000 $ 2015