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Angéiologie
REVUE INTERNATIONALE DE DOCUMENTATION SCIENTIFIQUE
Sommaire du numéro 1 – Volume 62 – Février 2010
sommaire
Éditoriaux
Ischémie aigüe et ischémie chronique. M. CAZAUBON ........................................................................................................ 5
Rapport SFA 2009. M. CAZAUBON et F.A. ALLAERT ........................................................................................................ 7
Artères
Supportive Treatment with CoenzymeQ10 in Heart Failure: The Irvine3 Labs Study on Heart Failure in Vascular
Patients. G. BELCARO, M. R. CESARONE, A. LEDDA, U. CORNELLI, M. DUGALL, S. STUARD,
E. IPPOLITO, M. G. GROSSI, I. RUFFINI .................................................................................................................... 9
Résistances aux antiagrégants plaquettaires : intérêt en pratique clinique et principaux tests biologiques pour
les dépister. S. ARMERO, F. PAGANELLI, L. CAMOIN-JAU, L. BONELLO ................................................................ 17
Profil lipidique et risque cardio-vasculaire du diabétique de type 2 au Sénégal. A. MBAYE, N.V. YAMÉOGO,
AD. KANE , A. DIACK, M.B. NDIAYE, B. DIACK, S. PESSINABA, A. THIAM, M. DIOUM, R. HAKIM,
D. DIAGNE, M. KANE, M. NDOUR, M. DIAO, A. DIALLO, S.N. DIOP, A. KANE .................................................. 26
Artérialisation veineuse du pied à contre courant comme thérapeutique de l’ischémie critique. F. LENGUA,
A. LA MADRID, J. VARGAS, C. ACOSTA ...................................................................................................................... 31
Echodoppler transcrânien et drépanocytose. S. VERLHAC, S. BALANDRA ...................................................................... 37
Maladie thrombo embolique veineux
Echo-doppler de contrôle après TVP : quand, pour qui ?. F. CHLEIR................................................................................ 41
Veines
Faut-il tenir compte des caractères génétiques de l’ulcère veineux ? M. R. BOISSEAU, M. CAZAUBON ...................... 43
La néovascularisation post chirurgicale est-elle une fatalité ? Quelle est la responsabilité du chirurgien ?.
D. CRETON........................................................................................................................................................................ 47
Compte rendu de Congrès
XLIe Réunion de la Société Européenne de Phlébectomie. Bellaggio (Italie) – 10 octobre 2009.
P.L. CHOUKROUN ................................................................................................................................................ 56
Bulletin d’adhésion à la SFA .............................................................................................................................................. 16
Annonce de congrès et de manifestations............................................................................................................................ 60
Le nouveau site .................................................................................................................................................................... 62
Index articles et auteurs 2009 .............................................................................................................................................. 63
Liste des annonceurs ............................................................................................................................................................ 71
Bulletin d’abonnement ........................................................................................................................................................ 72
Recommandations aux auteurs ...................................................................................................................................... couv. 3
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5
Éditorial
Ischémie aigüe et ischémie chronique
Deauville sous la neige le 1er janvier 2010 !
N
otre ami François LENGUA a appris la chirurgie vasculaire chez le Professeur YUNLIN, pion-
nier des pontages artériels et certainement l’homme le plus discret et humble qu’il m’ait été
donné de rencontrer. Avec A.PAJOT, autre chirurgien vasculaire émérite, il a acquit une
grande expérience du traitement des artériopathies des membres inférieurs. Parti depuis plusieurs
années vers son pays natal, le Pérou, il a mis au point une méthode de traitement des ischémies arté-
rielles distales sévères en artérialisant les veines du pied.
Un article récemment paru dans le Journal of Vascular Surgery était consacré au devenir clinique
des patients traités pour ischémie artérielle avec troubles trophiques en mentionnant que ce n’est pas
le type d’intervention qui intervient le plus sur le pronostic, mais les facteurs de risque inhérents à
chaque patient. Un rapport de l’Université de l’Oregon s’était aussi intéressé au suivi des patients
après pontage artériel pour ischémie sévère (stade 4 de Leriche). Seulement 14% d’entre eux n’ont eu
aucune complication, alors que pour les autres, les réinterventions sont fréquentes, avec des retards
de cicatrisation des plaies, des infections et des signes témoignant d’une ischémie critique chronique
invalidante, pouvant aller jusqu’à l’amputation. Chez ces patients en ischémie critique, le taux de
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mortalité annuelle est élevé, autour de 6% avec un taux de survie à 5 ans ne dépassant pas 30% ver-
sus 78% au stade de la claudication intermittente (1).
On peut se demander quel critère retenir : le taux de perméabilité à 1 mois, 6 mois, un an ou plus, ou
le taux de guérison des troubles trophiques ?
Dans tous les cas, quel que soit le type d’intervention réalisée, pontages ou geste endovasculaire, le
pronostic est essentiellement lié au terrain et aux comorbidités du patient. Sont reconnus comme fac-
teurs de gravité : insuffisance rénale terminale, antécédents de chirurgie vasculaire, présence de gan-
grène et diabète. Le succès de l’intervention – chirurgie classique ou endovasculaire – passe de 65%
en l’absence de ces facteurs à 7% lorsqu’ils sont associés. C’est ainsi que du point de vue de l’écono-
mie médicale qui nous obsède tous aujourd’hui… il n’est pas raisonnable de proposer une intervention
coûteuse et longue à un patient à risque et le seul acte raisonnable reste l’amputation.
Mais… si l’on se place dans une optique plus humaine, si l’on pense que ce patient en ischémie peut
être notre grand-père ou notre père, on se rangera tous derrière les chirurgiens vasculaires qui coura-
geusement et laborieusement cherchent encore les meilleurs moyens pour sauver un pied ou une
jambe.
Passons maintenant à un tout autre sujet qui nous permet de reprendre contact avec l’équipe de G.
BELCARO. Les suppléments alimentaires ont la côte ! Témoin les nombreuses discussions animées
qu’elles suscitent même lors des Grandes messes cardiologiques comme l’AHA. Les Oméga 3, l’ail, le
coenzyme Q10 font partie de ces thérapies alternatives dites bénéfiques pour la circulation. La
consommation de ces médications OTC (over the counter = en clair : délivrées sans ordonnance) inté-
resse près d’un adulte sur deux, selon des données récentes nord américaines, avec souvent des asso-
ciations (2). Elles s’ajoutent alors aux prescriptions « classiques » de prévention cardiovasculaire pri-
maire et secondaire, issus des recommandations que nous essayons d’appliquer au mieux. Par ailleurs,
des études anciennes ont montré des taux bas de Coenzyme Q10 chez patients en insuffisance car-
diaque (IC). Ce transporteur d’électrons jouerait un rôle important dans la phase de phosphorylation
oxydative des mitochondries, d’où l’intérêt du registre prospectif de l’équipe de San Valentino. Il ana-
lyse les effets de trois mois de supplémentation par 100 mg/jour de coenzyme Q10 chez des patients
présentant une IC stable. L’efficacité est appréciée sur les signes cliniques et les paramètres hémody-
namiques cardio-vasculaires. Vous lirez les résultats en notant qu’il n’a été signalé aucun effet secon-
daire. Ceci est certainement dû au fait que les responsables de l’étude savaient exactement ce que
leurs patients recevaient comme supplémentation et comme traitement « classique ». De plus, les
patients sous statine avaient été exclus de l’étude, or on sait que celles-ci peuvent modifier les effets
enzymatiques du Coenzyme Q10. Vous lirez aussi que les auteurs envisagent une suite à donner à leurs
études à la lumière des progrès de la cardio-myologie moléculaire… Donc à suivre !
Je vous laisse découvrir les autres articles mais, à la suite du plaidoyer de Claude FRANCESCHI paru
dans le dernier numéro d’ANGEIOLOGIE, il me semblait utile de revenir sur ce dramatique constat des
méthodes de sauvetage artériel des membres inférieurs.
(1) Taylor SM, Cull DL et al. Comparison of interventional outcomes according to preoperative indication: a single center analy-
sis of 2240 limb revascularizations. J Am Coll Surg 2009 (5):770-8
(3) Qato DM et al. Use of prescription and over-the-counter medications and diatary supplements among older adults in the
United States. JAMA déc 2008 (24):2867-78
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Éditorial
Rapport SFA 2009
Plusieurs experts des GT :
J.M. MOUTHON - C. LEBARD - M. DEPAIRON - M.M. SAMAMA
B. TRIBOUT - I. ELALAMY - F. PASSARIELLO - A. TAQUET
E
t bien… l’année 2009 a eu des hauts et des bas. Vous êtes des soutiens fidèles et attentifs à notre
société savante sexagénaire et nous nous devons de vous rendre compte de notre activité en
2009.
Bien commencée avec les JIFA 2009, l’année aurait pu être un long fleuve paisible. Mais ce serait
méconnaître notre passion de toujours mieux faire et de gérer cette société comme une grande
famille : on peut tout se dire dans une enceinte familiale. Le premier trimestre a donc été marqué par
une remise en question de nos activités et la décision de se remuer utilement.
Mais ce n’est pas toujours très facile au sein de la communauté médicale vasculaire avec de vieilles
querelles, bien ancrées depuis plus de 50 ans. Pourtant, au fil de rencontres sinon conviviales, du moins
pas franchement inamicales, avec aussi des projets de congrès internationaux laissant une place à
toutes les sociétés savantes vasculaires, nous avons repris bon espoir de laisser de côté nos différences
pour le bien de l’Angéiologie.
C’est pas très facile non plus d’agir efficacement dans le contexte dicté par la HAS, avec ses avan-
cées et ses pauses, parfois exaspérantes pour les collègues actifs et motivés par la Formation Continue
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ou l’Evaluation des pratiques professionnelles. L’excellent score des angéiologues (dénomination
reprise dans le rapport HAS de décembre 2010) montre que vous avez été nombreux à vous investir
dans ces démarches d’EPP. Nous ne pouvons que remercier E. BLIN très efficace dans cette
Confédération réunissant SFA SFP SFPIA SEP et GELEV visant à nous seconder dans cette approche de
la bonne pratique professionnelle.
Dans cette optique et avec un champ de manœuvre réduit nous avons ciblé deux objectifs :
1. La mise à jour du moyen le plus moderne actuellement de diffuser l’information, c’est notre
site http//www.angeiologie.fr. C’est fait avec près de 400 visites/jour, des mégas de textes des
communications des JIFA ou les articles de la revue.
2. La création de groupes de travail (GT) : 15 / 18 sont actuellement en bon état de marche et les
trois réunions passées montrent votre enthousiasme pour cette méthode de communication
laissant la place aux discussions, aux avis d’experts et à la critique des recommandations.
Plusieurs séances sont prévues en 2010. Restez vigilants, elles seront annoncées par mail ou
sur le site !
Et pour finir, un bilan des JIFA 2010, basé sur les appréciations des congressistes et des absents (!)
Malgrè les conditions climatiques (froid, date trop précoce en début janvier interférant avec les
séminaires des laboratoires…) nous avons eu le même nombre de congressistes qu’en 2009.
Très bonne tenue scientifique des différentes séances grâce aux Présidents (Marzia LUGLI et F VIN)
et au Comité Scientifique : aussi bien en ce qui concerne les séances classiques (prévention cardio-
vasculaire, insuffisance veineuse chronique, ulcère et cicatrisation, angéiologie et esthétique et
angéiologie et dysfonction érectile) que les thèmes plus émergents : algies vasculaires de la face en
particulier (C. LUCAS, M. LANTERI MINET et J.L. GILLET). Cette séance pluridisciplinaire a intéressé plus
de 200 collègues et suscité une discussion passionnante entre neurologues et angio-phlébologues.
Très bonne tenue scientifique du Symposium SIGVARIS sur la classe 3. Beaucoup d’idées nouvelles
et originales qui devraient aider à une meilleure observance de cette classe de compression, trop sou-
vent sous-prescrite.
Quant à la séance du réseau francophone des Sciences vasculaires (V. ARFI, E. BOUENIZABILA et A.
KANE) elle ne fait qu’objectiver l’impact des maladies cardiovasculaires dans les pays francophones en
voie de développement avec des communications inédites sur le doppler trans-crânien chez les
enfants atteints de drépanocytose (S. BALANDRA) et sur le syndrome métabolique chez les patients
HIV+ sous traitement (P. ZABSONRE).
Très grand progrès en 2010 en ce qui concerne le déroulement des ateliers et leur fréquentation avec
des responsables hors pair : Merci à V. CREBASSA, O. BOESPFLUG, E. LEFEVRE en particulier et, à la
Société Européenne de Phlébectomie (J.C. SCIALOM) et à B. TOLEDANO, F. ZUCARRELLI et C. LEBARD
(GELEV).
Bien sur merci à nos soutiens de l’industrie pharmaceutique dont la présence nous réchauffe tou-
jours le cœur !
Pour finir, n’oubliez pas que cette année 2010 marque aussi la fin du mandat de notre Président et
le renouvellement du Bureau. Vous serez appelé à vous présenter et à voter en fin d’année.
Que ce début d’année si empreint de douleur pour nos amis francophones Haïtiens, laisse vite place
à un Printemps constructif. Tous nos Vœux à vous tous et à vos proches.
M. CAZAUBON et F.A. ALLAERT
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ARTÈRES 9
Supportive Treatment with CoenzymeQ10
in Heart Failure: The Irvine3 Labs Study on
Heart Failure in Vascular Patients
G. BELCARO MD, PhD, M. R. CESARONE MD, A. LEDDA MD, U. CORNELLI MD, M. DUGALL BA,
S. STUARD MD, E. IPPOLITO MD, M. G. GROSSI, I. RUFFINI MD
IRVINE3 CARDIOVASCULAR LABS – DEPT. BIOMEDICAL SCIENCES – CHIETI-PESCARA UNIVERSITY
SUPPORTED BY THE MINISTRY OF UNIVERSITY, SCIENCE & TECHNOLOGY (MURST) AND ISVI
(Italian Society for Vascular Investigations)
Corresponding Author: Gianni Belcaro, MD, PhD, C.So Umberto I, 12, San Valentino Vascular Screening Center,
65020 San Valentino, PE, ITALY – cardres@abol.it
Conflict of Interest: There was no conflict of interest. fraction improved (from 25.7%; range 17-40 to 29.2%; 18-
None of the authors were connected in any way with the 44*; p<0.05; variation equivalent to a 4.5% increase). The
product quoted in this article. CoQ10 was not supplied by a improvement in walking distance was 45.7% of the initial
specific company but acquired by commercial producers not value (p<0.05); the Karnofski scale value improved from an
related in any way to the study. initial median of 57.7 to 63.2 (p<0.05); (5, 5% increase).
Conclusion. CoQ10 supplement improves both clinical
Abstract and physiological parameters in HF. Low CoQ10 values may
increase mortality in HF, but supplementation may be use-
The aim of this registry was the evaluation of the clini- ful to improve clinical parameters and, possibly, outcome
cal value of CoQ10 in heart failure (HF) during a 12-week and mortality.
observation period. Patients with stable congestive HF
(NYHA class II-III), limited exercise capacity (Karnofsky scale Key Words: Heart failure, ejection fraction, NYHA
value between 50 and 70) and reduction in ejection fraction classification, ventricular function, cardiovascular
(< 41%) were included. A clinical and physiological evalua- disease, Coenzyme Q10
tion (exercise capacity, ejection fraction) was used. The
study focused on vascular patients with past symptoms. A
single oral dose of CoQ10 (100 mg/day) was used. 107 Résumé
patients (out of 120 included) completed at least 12 weeks.
Mean age was 62.4 ± 6.9. No side effects due to CoQ10 Le but de cet article était l’évaluation de la valeur cli-
were recorded. Dropouts were due to poor compliance or nique de CoQ10 dans l’insuffisance cardiaque pendant une
logistics; 2 patients had hospital admission for emergency; période d’observation de 12 semaines. Les patients avec une
3 patients died for causes related to HF. Other cardiovascu- insuffisance cardiaque (IC) congestive stable (classe II-III
lar disease was associated in all patients. NYHA), avec diminution des capacités physiques (échelle de
Results. There was a mild decrease in systolic pressures Karnofsky entre 50 et 70) et une réduction de la fraction
(p<0.05) and a decrease in heart and respiratory rate d’éjection (< 41%) étaient inclus. Une évaluation clinique et
(p<0.05). The average weight of patients decreased physiologique (capacité à l’exercice, fraction d’éjection)
(p<0.05); (6.24% less than the initial value). Signs/symp- était utilisée. L’étude s’est focalisée sur les patients vascu-
toms improved (improvement of at least 3 symptoms was laires présentant des symptômes anciens. Une seule dose
observed in 63% of patients). At 12 weeks we had to real- orale de CoQ10 (100 mg/jour) était prescrite. 107 patients
locate NYHA classes: 6 out of 44 patients passed from class (parmi les 120 inclus) ont complété l’étude pendant au
II to I, and 9 out of 63 passed from class III to II. In total, moins 12 semaines. L’âge moyen était de 62.4 ± 6.9. Aucun
14.01% of patients passed to the lower class. There was a effet secondaire du CoQ10 n’a été noté. Les sorties d’étude
significant improvement in “target measurements”: ejection étaient dues à une compliance insuffisante ou à des pro-
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10 ARTÈRES
blèmes logistiques ; 2 patients ont été hospitalisés en mortality in HF. CoQ10 deficiency may alter the long-term
urgence ; 3 patients sont décédés de cause liée à l’IC. Une prognosis of HF. This study (3) suggested that there is a
autre pathologie cardiovasculaire était associée chez tous rationale for interventional studies using CoQ10 as a sup-
les patients. plement in most patients with HF. Other studies (4-8) also
Resultats. On a noté une légère diminution des pres- indicate the important potential role of CoQ10 in patients
sions systoliques (p<0.05) et une diminution des fré- with heart failure.
quences cardiaques et respiratoires (p<0.05). Le poids CoQ10 is considered a key, essential element within
moyen des patients a diminué (p<0.05); (6.24% de moins the mitochondrial chain as it contributes to the produc-
que le poids initial). Les signes et symptômes se sont amé- tion of ATP (3,9). CoQ10, present in myocardial biopsies
liorés (une amélioration d’au moins 3 symptômes a été from patients, tends to be decreased in patients with HF
observée chez 63% des patients). A 12 semaines, nous (10). Its correct levels may contribute to the modulation
avons reclassé les patients selon la classification NYHA : 6 of the most effective performance of normal hearts and
patients sur 44 sont passés de la classe II à la classe I, et particularly of failing hearts.
9 sur 63 de la classe III à II. Au total, 14,01% des patients Several studies show the effects of CoQ10 supple-
sont repassés dans une classe inférieure. Il y a une amé- mentation to be the “best cardiological therapy” in
lioration significative des « objectifs cibles »: la fraction improving HF, particularly when CoQ10 levels are low
d’éjection a été augmentée de 25.7% (écart type : 17-40) (2-3,11-16), i.e., in patients using statins. It has been
à 29.2% (écart-type : 18-44*); (p<0.05); (variation équi- shown that both low levels of total cholesterol and
valente à une augmentation de 4.5%). L’amélioration du CoQ10 (linked to the same metabolic pathways) contri-
périmètre de marche était de 45.7% par rapport aux bute to higher mortality in HF patients and that higher
valeurs initiales (p<0.05); l’échelle de Karnofski était amé- total cholesterol levels (and CoQ10 levels) are associa-
liorée d’une moyenne initiale de 57.7 à 63.2 (p<0.05); (5, ted to a decreased mortality in these patients.
5% d’augmentation). In prospective studies it has been shown that after
Conclusion. La supplémentation en CoQ10 améliore à la administration of CoQ10 for 2-4 weeks there is an
fois les paramètres cliniques et physiologiques dans l’IC. Des increase in ejection fraction and workload capacity. This
valeurs basses en CoQ10 peuvent augmenter la mortalité generally results in an improvement in NYHA functional
dans l’IC, mais la supplémentation pourrait être utile pour class (17) and in a significantly lower mortality rate in
améliorer les paramètres cliniques et, vraisemblablement, le long-term studies (11,14) when CoQ10 is added to the
pronostic et la mortalité. most updated therapy for HF.
The aim of this prospective study – still in progress –
Mots-Clés : Insuffisance cardiaque, fraction was the evaluation of the clinical value of CoQ10 sup-
d’éjection, maladie d’éjection, maladie cardiovas- plements in a 12-week observation period. We included
culaire, coenzyme Q10 in the registry (according to the protocol of the Italian
Multicenter Study) (2) subjects with stable (within the
*** previous 6 months) congestive HF (NYHA class II-III),
limited exercise capacity, a Karnofsky scale (18-21)
Introduction value ranging between 50 and 70, and a stable reduc-
tion in ejection fraction < 40%.
In patients with heart failure (HF), the reduced effi- According to the NYHA classification, Class II (mild)
ciency of the myocardium is generally associated with a includes patients with slight limitation of physical acti-
reduced supply of calcium ions to contractile muscular vity. They are comfortable at rest, but ordinary physical
proteins. The impairment of energy-dependent calcium activity results in fatigue, palpitation, or dyspnea.
ion transport is a very early key element that has an Patients in Class III (moderate) show a marked limitation
important role in the progression of signs and symptoms of physical activity. They are comfortable at rest, but
linked to HF (1, 2). less than ordinary activity causes fatigue, palpitation, or
An important Italian multicenter study that included a dyspnea.
large number (2664) of patients with HF has indicated that The registry protocol was initially comparable to the
signs and symptoms significantly and clinically improve, as study protocol of the Italian Multicenter study on the
well as the quality of life (2), with the use of coenzyme Q10 Safety and Efficacy of CoQ10 in HF (Baggio E et al, (1)).
(CoQ10) as an adjunctive treatment for HF for only 3 Even with some modifications in our study, this protocol
months. A recent study from Molyneux (3) has shown that offers comparative data specific to our population. To
plasma CoQ10 concentrations are independent predictors of this study protocol we added a more functional and
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ARTÈRES 11
Table 1. Inclusion criteria and main measurements.
physiological evaluation (exercise capacity and varia-
tions in ejection fraction). Also this specific study was Exclusion: Alvular disease (hemodynamically
mainly focused on vascular/angiological patients with significant)
symptomatic (in the past) vascular problems. Recent, acute MI (previous 3 months),
Angina
Congenital heart disease
Patients and methods Severe hypertension
Diabetes and metabolic diseases requiring
Inclusion and exclusion criteria are shown in Table 1. treatment
Essential for inclusion was a constant treatment in the pre- Surgery for cardiac revascularisation
vious 3 months and stability in the NYHA class in the pre- (within previous 3 months)
vious 6 months. TIAs or strokes within the previous 6
months
Adverse reactions to CoQ10 or other comparable com- Severe (requiring treatment) neurological,
pounds forced exclusion. We also excluded subjects using renal, hepatic or metabolic disease
statins or other lipid-lowering agents, focusing, in the case NYHA functional class I and IV
of high cholesterol levels (>220), on a specific diet, as sta-
Inclusion: Heart failure diagnosed and stable for at
tins may have an important effect on CoQ10. least 6 months before
Inclusion. Informed consent
Clinical evaluation
MAIN TARGET MEASUREMENTS:
A: Ejection Fraction <41%
A 2 to 7 point scale for signs and symptoms (Table 2) was B: Walking Distance <200 m
used to evaluate the clinical picture according to the IMS C: Karnofsky Scale (between 50 and
(2). Cyanosis was scaled between 0 and 3; edema 0-3; pul- 70%)
monary crepitations/rales 0-4; enlargement of the liver 0-3;
jugular reflux 0-2; dyspnea 0-6; palpitations 0-3, insomnia Table 2. Assessment of signs and symptoms. The 2 to 7
0-3; sweating 0-1; subjective arrhythmia 0-3; vertigo 0-3; point scale according to Baggio E (2) used for assessment
and nocturia 0-3. of signs/symptoms in the IMS.
Patients SIGN/SYMPTOM SCORE
Cyanosis 0-3
Edema 0-3
A group of 234 patients was screened; 107 were inclu-
Pulmonary rales 0-4
ded mainly due to their stability and possible compliance. Enlargement of liver 0-3
The therapy used for these patients was considered to be Jugular reflux 0-2
the “best treatment” according to the AHA guidelines (15) Dyspnea 0-6
as given by their cardiologists. There was no interference on Palpitations 0-3
the treatment prescribed by the cardiologists. Insomnia 0-3
Sweating 0-1
Subjective Arrhythmia 0-3
Evaluation of the Left Ventricular Function Vertigo 0-3
Nocturia (voiding at night) 0-3
A Terason, Prosound ultrasound system, (Aloka, Japan)
with a 4V2 A probe was used. Left ventricular volume was
calculated according to the Simpson rule following the gui- km/h for 3 minutes or less, depending on patients’ condi-
delines issued by the American Society of Echocardiography. tions and signs/symptoms; the total distance was the mea-
The analysis of the left ventricular volumes includes measu- surement in meters of the total distance the patient was
rements of end-diastolic and end-systolic left ventricular able to walk. No patient was actually able to complete the
volumes. Calculation of the ejection fraction (EF%) was 3-minute test.
made from the apical projection (4-chambers). An EF < 40%
(23-26) was part of the inclusion criteria for all patients. Main “Target” Measurements
Exercise treadmill (27) The main physiological and clinical targets (in addition to
the observations replicating the IMS) were the evaluation of:
The test was performed according to our vascular labo- A. Ejection Fraction: measured as percent of left ventri-
ratory standards. A treadmill was used at the speed of 3 cular volume (expressed as median and range).
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Table 3: the Karnofsky Performance Scale Index classifies
B. Walking Distance: measured in meters (mean and SD). patients according to their functional impairment. The
The patients were able to walk. scale is used to compare effectiveness of different thera-
C. Karnofsyi Scale (Table 3). Patients were unable to pies and to assess the prognosis in individual patients. The
work but were able to live at home and care for most lower the Karnofsky score, the less chance for survival.
personal needs. Varying amounts of assistance were
needed. Subjects with scores (%) between 50 and 70
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS SCALE DEFINI-
were included. Patients with a score of 70 were able TIONS RATING (%) CRITERIA
to care for themselves but were unable to carry on
normal activity or to do active work. Patients with a Able to carry on normal activity and to work; no spe-
cial care needed.
score of 60 required occasional assistance but were
able to care for most of their personal needs. Patients 100 Normal, no complaints; no evidence of disease.
90 Able to carry on normal activity; minor signs or
with a score of 50 required considerable assistance symptoms of disease.
and frequent medical care. All measurements were 80 Normal activity with effort; some signs or
expressed in percentage (median and range). symptoms of disease.
Unable to work; able to live at home and care for
Daily dosage of Pycno-CoQ10 most personal needs; varying amount of assistance
needed.
The daily dosage (according to the Italian Multicenter 70 Cares for self; unable to carry on normal acti-
Study, IMS) was initially established at 100 mg of oral vity or to do active work.
CoQ10. Overweight subjects (>95 Kg) and smaller or 60 Requires occasional assistance, but is able to
underweight subjects (<50 Kg) were excluded to keep the care for most of his personal needs.
doses geared to a standard population sample. Non-bran- 50 Requires considerable assistance and frequent
medical care.
ded, commercially available 100mg capsules were used
and given in unmarked boxes of 150 capsules. Interactions Unable to care for self; requires equivalent of institu-
tional or hospital care; disease may be progressing
with other drugs or products active on the gastrointesti- rapidly.
nal tract and on the absorption of CoQ10 were carefully
40 Disabled; requires special care and assistance.
excluded. One single daily dose was used between 8 and 30 Severely disabled; hospital admission is indica-
10 am. ted although death not imminent.
20 Very sick; hospital admission necessary; active
Statistical Anaylsis supportive treatment necessary.
10 Moribund; fatal processes progressing rapidly.
Statistics were analyzed with a Sigma-Plot program. The 0 Dead
variability of testing was considered: a variation in ejection
fraction <4% was considered normal in both intra-indivi- Differences in demographic parameter (in patients survi-
dual and inter-individual measurements. A variation of ving the 3-month study period) were compared using the
<5% of treadmill distance was considered within normal Mann-Whitney rank sum U-test and chi-square test
intra-individual and inter-individual measurements when (Pearson chi-square-2 sided asymptotic significance) accor-
repeating the test. Therefore, to be clinically significant an ding to Molineux (3).
improvement in ejection fraction and in treadmill distance
>4% was considered the cut-off point necessary to define Informed Consent
“improvement” in time that may be attributed to treatment
or management. Descriptive statistics with median and Oral, witnessed consent was obtained by all incuded
range (percentages) or mean with standard deviation and subjects.
range were used for continuous or parametric variables
while non-continuous variables (i.e. signs/symptoms) were Results
expressed as percentage and frequency.
Analysis of the variations between inclusion and after- Details of patients are shown in table 4: 107 patients
treatment values was made with the t test (for normally out of 120 completed the follow up (at least 12 weeks).
distributed parameters) or using the Wilkoxon signed-rank Their mean age was 62.4 ±6.9 (range 45-70); the mean
test for scores (signs/symptoms); chi-squared and Mann duration of heart failure before inclusion was of 32.2 ±
Whitney U-test were used for frequency data and percen- 4.3 months.
tages. P< 0.05 was considered as the significance level. No side effects due to CoQ10 treatment were recorded.
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ARTÈRES 13
Table 4: Details of patients completing the study. Table 5: Results.
Number Drop outs Deaths BLOOD PRESSURE At inclusion After treatment
No. patients Total 107 Supine Systolic 144.3;12.4 141.1;7.8*
Class II 44 (41.12%) 7 1 Diastolic 81.2;7.9 80.1;6.6
Class III 63 (58.8%) 6 2 Sitting Systolic 146.3;11.1 142.2;8.4*
Diastolic 82.1;6.8 80.2;7.1*
Mean age 62.4;6.9 range 45-70
Heart rate 79.2;9.2 76.1;7.7*
Mean duration of heart failure 32.2;4.3 months
Respiratory rate 22.8;4.1 21.1;4.5*
Most used standard treatments at inclusion:
Serum Na mmol/l 142.3;11.1 141.5;10.2
TREATMENTS (% of patients) Serum K mmol/l 4.19;0.6 4.2;0.5
Digitalis 36.1
Diuretics 57.2
Table 6: Trial results: variation in signs and symptoms.
ACE-inhibitors 33.5
Ca Antagonists 11.3 Present % IMPROVED AT
Inotropic agents 12.1 At inclusion LEAST 1 POINT
Nitrates 7.9 AFTER TREATMENT
Others 14.3
SIGNS
- Cyanosis 26% 77.6
There was a total of 13 drop-outs (7 in NYHA class II and - Edema 78% 81
6 in class III): 4 were due to poor compliance, 7 were lost to - Pulmonary
follow up for logistical reasons, and 2 had hospital admis- crepitations 75% 79
- Liver enlargement 57% 52
sion for severe emergency care followed by surgery (and
- Jugular reflux 33% 76
therefore were considered excluded). Three patients died for
causes related to heart failure (one was in NYHA II and 2 in SYMPTOMS
NYHA III). - Dyspnea 93% 66
- Palpitations 83% 79
Other cardiovascular disease was associated with HF in
- Sweating 45% 72
all patients: 45% of these patients had stenotic carotid - Subjective
(22% symptomatic in the past) and/or femoral atherioscle- arrhytmia 46% 76
rotic plaques (symptomatic in the past in 38% patients) - Insomnia or
with aortic dilatations (23% of patients) and real aneu- sleep disturbances 61% 71
rysms (12% of patients) with maximum diameter >4 cm. In - Dizziness 58% 78
35% of the subjects symptomatic peripheral arterial disease - Nocturia 62% 51
was associated with intermittent claudication. In most
patients the vascular problems were multiple. centage of patients with specific signs/symptoms at inclu-
The most used treatments at inclusion are shown in sion and at 12 weeks is also indicated in table 6.
Table 4. These treatments were maintained in most patients At 12 weeks we had to reallocate NYHA classes because
(89%) during the follow up period, as one of the aims of the 6 out of 44 patients passed from class II to I, and 9 out of
study was to evaluate stable patients. One-drug treatment 63 patients passed to class II from the initial class III. In
was used in only 6% of patients, but 3 (or more) drugs were total 15 patients out of 107 (14.01%) passed to the lower
used for treatment in 79% of these patients. class.
Variations in blood pressure and heart rate are shown in No progression (no increase in NYHA class) was observed
Table 5. There was a mild decrease in both systolic pressures in these patients.
and in the sitting diastolic pressure (p<0.05) and a decrease No significant alterations in blood tests were seen in 3
in heart rate and respiratory rate (p<0.05). Plasma Na and months.
K did not have significant changes.
The average weight of patients decreased (p<0.05) from Main Target Measurements (table 7)
an average value of 86.5;5 Kg to 81.1;4.4 (6.24% less than
the initial value). There was a significant improvement in the three “target
All clinical signs and symptoms improved at least 1 point measurements” as the ejection fraction improved from the
in most patients (Table 6). Improvement of at least 3 symp- initial median value of 24.7% (range 17-40) to 29.2% (18-
toms/signs was observed in 63% of all patients. The per- 44)* (p<0.05; variation equivalent to a 4.5% increase). The
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14 ARTÈRES
Table 7: Main target measurements CoQ10 in the myocardium of patients with HF is
INCLUSION 12 WEEKS
generally low (3). The association between low levels of
CoQ10 and lowered survival rates has promoted a num-
A: EJECTION FRACTION 24.7% 29.2% ber of trials to study CoQ10 in HF (12, 31-34). With these
(%) (range 17-40) (18-44)* studies it was possible to show improvements in clinical
B: WALKING DISTANCE parameters as well as in physiological measurements
(m) 105 153 such as stroke volume, ejection fraction, and cardiac
C: KARNOFSKY SCALE output after supplementation with CoQ10 for various
(%) 57.7(40-69) 63.2 (49-74)* periods (31-35). With an improvement in technology, a
better evaluation of the left ventricular function in HF
* p<0.05
(36-37) will probably allow a more precise quantitative
measurement of ventricular function in association with
improvement in walking distance was 45.7% of the initial treatment.
value (p<0.05), and the Karnofsky scale value improved The connection between CoQ10 decreased levels and
from an initial median of 57.7(range 40-69) to 63.2 (range “statin-related myopathy,” which may be associated to
49-74) (p<0.05; equivalent to a 5,5% increase). some kinds of HF, needs a different investigational
approach and a much larger study (38).
Conclusions The role of statins in accelerating or even causing HF is
often controversial and still in evaluation. It may be particu-
In this study blood pressure and heart rate decreased, larly important considering the diffusion of statin treatment.
confirming results from previous studies (28). An important At the moment, an international multicenter, randomi-
reduction in peripheral vascular resistance is possibly due to zed, double-blind trial (Q-SYMBIO) is focusing on signs and
the inhibition by CoQ10 of the sympathetic overactivity symptoms, bloodmarkers (B-type natriuretic peptide) and
present early in heart failure in most patients (29,30). long-term outcomes (35) in HF patients.
These results suggest that CoQ10 supplements improve
HF in most patients in classes II and III. Patients in NYHA Conclusion
class II appear to show better results with CoQ10.
The improvement was present in more than 85% of all Low CoQ10 may be associated with HF or aggravate the
included patients. CoQ10 showed a good tolerability and no clinical situation. Low levels may also increase mortality
side effects were recorded. Results in our population sample rates in HF. According to this open preliminary study, sup-
are broadly comparable to the observations from the Italian plementation improves clinical and physiological parame-
Multicenter Study lead by Baggio, including 173 centers (2). ters and, possibly, outcome and mortality.
Also, results from this study repeat the results obtained by
Judy (11) and Langsjoen (14) and are comparable to the Acknowledgements
results recently obtained by Molyneux (3).
The bad tolerability of CoQ10 supplements is usually We are very grateful to Prof. A Barsotti (University of
transient or marginal and can be controlled either by redu- Genoa) former director of the school of Cardiology Chieti-
cing dosage or suspending treatment. Pescara University, and Prof. F Caciagli, Dept. Biomedical
The observed independent association between low Sciences, G D’Annunzio University), Deutsche Bank.
levels of CoQ10 and increased mortality due to HF is grea-
ter than the strength of the association observed for NT- References
proBNP (3).
CoQ10 deficiency is observed in HF. This metabolic situa- 1. Wexler LF. Metabolic considerations in excitation-
tion compromises mitochondrial functions (10) constituting contraction-relaxation coupling. Heart failure 1990;3:
an important cause of worsening outcome in HF. It is pos- 251-4.
sible that different levels of HF may respond differently to 2. Baggio E, Gandini R, Placher AC, Passeri M, Garmosino
variations (in case of deficiency and after supplementation) G. Italian multicenter study on the safety and efficacy
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patients should be evaluated in larger, prospective studies. Q10: an independent predictor of mortality in chro-
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17. 017-025 Armero 4/02/10 15:35 Page 17
ARTÈRES 17
Résistances aux antiagrégants
plaquettaires : intérêt en pratique
clinique et principaux tests biologiques
pour les dépister
S. ARMERO1, F. PAGANELLI2,4, L. CAMOIN-JAU4, L. BONELLO1,2
1- Département de cardiologie, Hôpital universitaire nord de Marseille.
2- Unité INSERM UMRS 608.
4- Laboratoire d’hématologie, Hôpital Conception.
Auteur correspondant :
Dr Laurent Bonello Département de cardiologie Hôpital nord Chemin des bourrely 13015 Marseille France
Email : laurentbonello@yahoo.fr Fax : 0491968979
Résumé Additional studies are needed to determine whether
changes in therapy based on results of platelet function tes-
Les antiagrégants plaquettaires – en particulier l’aspirine tings improve clinical outcomes.
et le clopidogrel – ont démontré leur efficacité dans la
réduction des événements athéro-thrombotiques, en parti- ***
culier dans leur localisation coronaire. Cependant, le risque
de récidive d’accidents athéro-thrombotiques existe et Introduction
récemment on s’est interrogé sur la possibilité d’une résis-
tance à ces agents antiagrégants plaquettaires. L’aspirine est un élément essentiel de la pris en charge
Il existe plusieurs tests biologiques pour dépister cette thérapeutique de la maladie athéromateuse et en particulier
résistance aux antiagrégants plaquettaires. de sa localisation coronaire. Son utilisation a permis de
Des études complémentaires sont nécessaires pour pré- réduire de façon très significative la morbi-mortalité liée à
ciser si les modifications apportées au traitement antiagré- cette pathologie. L’association de thiénopyridines, la ticlopi-
gant plaquettaire en se basant sur les résultats de ces tests dine puis le clopidogrel, a entraîné une réduction supplé-
biologiques de résistance apportent une amélioration cli- mentaire des événements thrombotiques. Les thiénopyri-
nique. dines présentent en effet un puissante activité anti
agrégante plaquettaire qui a en particulier permis de réduire
Abstract de façon drastique la survenue de thrombose de stent pré-
coce après angioplastie coronaire. Cependant malgré l’effi-
Antiplatelet drug resistance: implications for clinical cacité de ces antiagrégants plaquettaires certains patients
practice and main platelet function testing. continuent de présenter des événements thrombotiques sous
Antiplatelet therapy is a cornerstone in the management traitement. Bien que ces événements soient multifactoriels,
cardiovascular vascular disease, particularly in coronary cette constatation associée à la découverte d’une variabilité
disease. Aspirine and clopidogrel are the most commonly de réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel a amené
used antiplatelet drug in its management. However the risk les cardiologues à s’interroger sur un lien potentiel entre
of recurrent atherothrombotic events was recently descri- résistance biologique, ou faible réponse biologique aux anti-
bed and recently, there has been a concern about the resis- agrégants plaquettaire et survenue de nouveaux événements
tance to antiplatelet agents. cardiovasculaires. Par la suite de nombreux auteurs ont
Platelet function testing had been used to monitor confirmé l’existence d’un lien entre la réponse biologique
patient response to antiplatelet therapy. aux anti-agrégants plaquettaire et la survenue de thrombose
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18 ARTÈRES
ADP
Figure 1 : Formation du clou plaquettaire
de stent ou d’événements cardiovasculaires majeurs. Du fait intra-cellulaire et la sécrétion de molécules pro-agrégantes.
du role clé joué par le clopidogrel et l’aspirine dans le traite- Cette phase d’activation entraîne une augmentation du
ment des patients présentant une maladie coronaire ou une nombre de glycoprotéines (GP) IIb/IIIa à la surface plaquet-
autre localisation de la maladie athéromateuse, comme ceux taire et un changement conformationnel de ce complexe.
présentant une atteinte vasculaire périphérique, l’existence Cette molécule, inactive lorsque les plaquettes sont au
d’une variabilité de réponse au traitement associé à la sur- repos, permet alors l’agrégation des plaquettes entre elles et
venue d’événements adverses aménent à s’interroger sur les leur liaison au fibrinogène. La liaison du fibrinogène à la GP
moyens permettant de la dépister et de la prendre en charge. IIb/IIIa aboutit à l’activation de nombreuses voies de signa-
L’optimisation des traitements antiagrégants plaquettaires lisation intra-plaquettaire conduisant à l’agrégation pla-
devant permettre de réduire encore le risque d’événements quettaire, au remodelage membranaire, à la sécrétion du
thrombotiques pour nos patients. contenu des granules denses et alpha, capables de pérenni-
ser l’activation plaquettaire. La phase finale d’agrégation
1. Rôle des plaquettes dans la genèse des durant laquelle les plaquettes se fixent sur les molécules de
événements thrombotiques artériels fibrinogène libre, est à l’origine de la formation du throm-
bus plaquettaire. C’est la glycoprotéine IIb/IIIa (CD41), ren-
Les mécanismes responsables de la formation d’un due alors active, qui est impliquée dans cette agrégation. La
thrombus plaquettaire artériel sont identiques à ceux impli- progression de ce thrombus blanc peut générer un proces-
qués dans l’hémostase physiologique (figure 1). L’exposition sus occlusif responsable de la symptomatologie ischémique
d’une surface thrombogène au flux sanguin entraîne l’adhé- artérielle.
sion des plaquettes circulantes. Cette étape implique diffé-
rents récepteurs membranaires plaquettaires (les complexes 2. Mécanisme d’action des anti-plaquettaires
glycoprotéiques GP Ib-IX-V, les récepteurs du collagène, le
récepteur de la vitronectine) et des protéines adhésives
plasmatiques (facteur von Willebrand et fibrinogène). Cette L’aspirine
phase initiale d’adhésion induit une activation plaquettaire.
Il s’agit d’un processus complexe qui implique un change- L’aspirine est un inhibiteur de la production de throm-
ment de forme de la plaquette, une diminution de l’AMPc boxane A2 plaquettaire par acétylation irréversible du
ANGÉIOLOGIE, 2010, VOL. 62, N° 1
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ARTÈRES 19
résidu Ser529 des cyclooxygénases (COX-l) plaquettaires. La gique, quelque soient les études réalisées, sont nettement
biodisponibilité est de 50 % après l’administration d’une supérieures à celles des résistances cliniques. Cependant, il
dose unique de 20 à 1300 mg. Le pic plasmatique est atteint est clairement établi aujourd’hui que l’existence d’une résis-
en 30 minutes. Son effet est significatif dès la première tance biologique expose le patient à un risque accru de réci-
heure, maximal deux heures après l’administration de 300 dive ischémique [3-8].
mg, sans effet additif au-delà. Cet effet persiste toute la
durée de vie des plaquettes (7 à 10 jours), avec une inhibi- 4. Evaluation de la réponse biologique aux
tion moyenne de 95 % de la production de TXA2 maintenue anti-plaquettaires
de façon chronique pour des doses d’entretien de 81 mg par
jour. Il n’existe pas de relation dose-effet pour des posolo- La mise en évidence d’une résistance biologique aux trai-
gies comprises entre 75 et 1 500 mg. En revanche, au-delà tements anti-plaquettaires repose sur l’étude des fonctions
de 100 mg on observe une augmentation des évènements plaquettaires. Il n’existe pas de recommandations concer-
hémorragiques et des effets indésirables gastro-intestinaux nant le choix des techniques de laboratoire à mettre en
sans amélioration du pronostique ischémique. La dose d’en- œuvre pour dépister une résistance biologique aux agents
tretien recommandée est donc inférieure à 100 mg par jour. anti-plaquettaires. Plusieurs approches sont disponibles,
L’aspirine permet une réduction de l’ordre de 25 % des évè- certaines évaluent de façon globale l’hémostase primaire;
nements vasculaires ischémiques chez les patients présen- d’autres à l’inverse étudient de façon spécifique la voie de
tant des antécédents de pathologie cardiovasculaire. l’ADP inhibée par le clopidogrel.
Le clopidogrel a- Evaluation de l’aspirine :
L’agrégométrie plaquettaire est considérée comme le
Le clopidogrel est un anti-plaquettaire appartenant à la « Gold Standard » historique pour la mesure de la réactivité
classe des thiénopyridines. Il inhibe l’agrégation plaquet- plaquettaire. Elle consiste à mesurer l’agrégation plaquet-
taire induite par l’ADP, en bloquant de façon spécifique et taire d’un plasma riche en plaquettes (PRP) en réponse à un
irréversible le récepteur P2Y12. Le clopidogrel est inactif in activateur des fonctions plaquettaires (acide arachidonique
vitro ; en effet, il s’agit d’une prodrogue qui doit être méta- pour l’aspirine). En pratique, de nombreux aspects pré-
bolisée au niveau hépatique par différents cytochromes, analytiques et analytiques rendent sa standardisation dif-
mais essentiellement par l’isoforme CYP 3A4 du cytochrome ficile et son usage limité aux laboratoires spécialisés. Elle
hépatique P450. Son métabolisme hépatique aboutit à la permet de dépister une résistance biologique à l’aspirine
formation d’un dérivé inactif le carboxy-clopidogrel et à la et/ou au clopidogrel en fonction de l’agoniste utilisé.
formation d’oxo-2-clopidogrel. Ce dernier donne par hydro- Cependant, il est important de souligner l’hétérogénéité des
lyse un dérivé thiol-actif, qui est un inhibiteur irréversible résultats qui dépendent du choix de la concentration en
du récepteur plaquettaire P2Y12 à l’adénosine diphosphate réactif, des seuils de définition de résistance et du délai
(ADP). Le récepteur P2Y12 à l’ADP agit par l’intermédiaire de entre la prise de la dose de charge et la réalisation du pré-
plusieurs voies de signalisation (Figure 2). Ainsi, le clopido- lèvement. Par ailleurs non spécifique du P2Y12, le résul-
grel bloque indirectement l’activation ADP-dépendante de tat est influencé par la co-administration d’aspirine ou
la GPIIb/IIIa. Classiquement, le clopidogrel est administré à d’inhibiteurs des GP IIb/IIIa.
la dose de 75 mg. Dans ces conditions, une inhibition des De nombreuses études ont démontré en utilisant cette
fonctions plaquettaires est obtenue en moyenne après 3 à 7 technique l’existence d’une variabilité de réponse à l’aspi-
jours de traitement. L’administration d’une dose de charge, rine (Gurbel et al.[9]). Le pourcentage de patients considé-
de 600 mg, permet d’atteindre une inhibition des fonctions rés comme non-répondeurs, c’est à dire présentant une
plaquettaires dans les 6 heures qui suivent l’ingestion [1-2]. agrégation plaquettaire résiduelle, est compris entre 15 à
40 % selon les études.
3. Définition de la résistance aux anti-pla- Parallèlement à ces méthodes hautement spécialisées,
quettaires des automates permettant une mesure de l’agrégation pla-
quettaire au lit du malade ont été développées. Parmi elles,
Il est capital de dissocier la notion de résistance clinique, le PFA-100 (Platelet Function Analyser) a été évalué dans le
qui correspond à la récidive de manifestations cardiovascu- dépistage de la résistance biologique à l’aspirine et semble
laires sous traitement ou récidives ischémiques, de celle de fournir des informations intéressantes. Le VerifyNow ASA,
résistance biologique évaluée par des tests de laboratoire montre une bonne corrélation avec l’agrégométrie standard
qui mettent en évidence la persistance d’une réactivité pla- pour l’évaluation de la réponse à l’aspirine. Son intérêt dans
quettaire élevée. Les prévalences de la résistance biolo- le clinique dans cette indication est en cours d’évaluation..
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Figure 2 : Stimulation du récepteur P2Y12 par l’ADP
La mesure des dérivés sanguins et urinaires du TXA2 (11- et son intérêt dans le dépistage de la résistance au clopido-
dehydro thromboxane B2 urinaire, AspirinWorks test) per- grel est aujourd’hui bien documenté [7] [10].
met de vérifier la bonne compliance et/ou la bonne réponse Plus récemment la réponse au clopidogrel a été évaluée
thérapeutique à l’aspirine. En effet, un taux élevé de méta- par la mesure par cytométrie de flux de la phosphorylation
bolites urinaires est associé à la survenue d’évènements de la protéine VASP. Dans la plaquette, VASP existe sous
thrombotiques sous traitement. Cependant, ces méthodes deux formes : une forme phosphorylée (VASP-P) et une
ne sont pas adaptées à la pratique courante et encore moins forme non phosphorylée (VASP). La protéine VASP participe
à l’urgence. à la régulation de la dynamique du cytosquelette et à l’acti-
vation de la GPIIbIIIa. Son activité dépend de son niveau de
b-Evaluation du clopidogrel : phosphorylation; lui-même inversement corrélé à l’état de
L’agrégométrie plaquettaire est considérée comme le stimulation du récepteur P2Y12 (Figure 2). L’étude de VASP
« Gold Standard ». Elle consiste à mesurer l’agrégation pla- est donc très spécifique du récepteur P2Y12. Un traitement
quettaire d’un plasma riche en plaquettes (PRP) en réponse par clopidogrel doit donc normalement s’accompagner d’une
à un activateur des fonctions plaquettaires : l’ADP pour le augmentation de la phosphorylation de VASP. La mesure du
clopidogrel. degré de phosphorylation de la protéine VASP (index VASP)
Le VerifyNow permet à l’aide de sa cartouche P2Y12 de est à notre connaissance la seule méthode disponible qui
mesurer de façon très sensible la résistance au clopidogrel permette d’évaluer sélectivement l’effet du clopidogrel sur le
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Tableau 1: Tests des fonctions plaquettaires utiles à la pratique
récepteur P2Y12 malgré l’utilisation d’autres agents anti- b) Mécanisme de résistance au clopidogrel :
plaquettaires tels que l’aspirine ou les anti-GPIIb-IIIa. Elle ✔ Le défaut d’observance est une cause non négli-
présente de nombreux avantages. L’analyse nécessite une geable d’inefficacité du traitement.
faible quantité de sang total, qui peut être conservée 24 ✔ Une variabilité dans l’absorption intestinale pourrait
heures à température ambiante avant d’être analysé. Cette limiter la quantité de clopidogrel accessible à la
méthode est standardisée car nous disposons aujourd’hui transformation hépatique en métabolite actif.
d’une trousse commercialisée qui fournit les réactifs néces- ✔ Le clopidogrel étant une pro-drogue, la métabolisa-
saires (Platelet-VASP, Diagnostica Stago, France). tion hépatique semble jouer un rôle important dans la
Cependant, son utilisation est encore restreinte car elle variabilité interindividuelle. Des interactions entre le
nécessite une parfaite maîtrise des techniques de cytométrie clopidogrel et certains médicaments (érythromycine,
de flux. Les principaux avantages et inconvénients des diffé- oméprazole) utilisant la voie du cytochrome P450 ont
rents tests décrits plus haut sont résumés dans le tableau 1. été mises en évidence. Par ailleurs des études récentes
ont démontrés l’impact délétère de certains polymor-
5. Mécanismes de la résistance aux anti- phismes des gènes codant pour ces cytochromes
plaquettaires hépatiques. Mega et al. ont en particulier montré que
la présence du polymorphisme 2C19 entraînait un
De nombreux mécanismes permettent d’expliquer l’hété- réduction de la formation de métabolite actif du clo-
rogénéité importante de la réponse biologique aux anti- pidogel et donc de son effet biologique [11].
plaquettaires. ✔ Un polymorphisme du récepteur P2Y12 ou une ano-
malie des systèmes de signalisation intra-plaquet-
a) Mécanisme de résistance à l’aspirine : taire en aval du récepteur pourraient peut-être expli-
✔ Le défaut d’observance est une cause non négli- quer l’hétérogénéité de la réponse plaquettaire au
geable d’inefficacité du traitement clopidogrel [12]
✔ Un polymorphisme PLA2 de la sous unité IIIa du ✔ Le degré d’activation plaquettaire avant traitement
récepteur GpIIb/IIIa a été évoqué. pourrait être un déterminant important de la variabi-
✔ Une faible biodisponibilité, les interactions médica- lité de la réponse plaquettaire au clopidogrel. En
menteuses, en particulier avec les AINS, les inhibi- effet, les patients présentant, avant traitement, une
teurs calciques une production extra-plaquettaire de hyperagrégabilité plaquettaire à l’ADP, sont plus fré-
TXA2, les variants des COX1 et de la thromboxane quemment que les autres des « non répondeurs » au
synthétase ont été évoqués. clopidogrel. D’une manière plus large, l’existence d’un
✔ De même, l’augmentation du turn-over des pla- diabète et la présentation clinique (angor instable vs
quettes ainsi que les facteurs à l’origine d’une hyper- stable) semblent autant de facteurs prédictifs d’une
réactivité plaquettaire (tabagisme, dyslipidémie, dia- réponse plaquettaire insuffisante au traitement par
bète...) et le sexe féminin ont été associés à une thiénopyridine. Chez ces patients, plus qu’une « résis-
moins bonne réponse à l’aspirine. tance » biologique vraie, il semble exister une inadé-
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