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Presse Med. 2013; 42: 405–410                 en ligne sur / on line on
ß 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.        www.em-consulte.com/revue/lpm
                                              www.sciencedirect.com                                         ´                          ´
                                                                                                           He matologie - Transfusion/He patologie




                                                                                                                                                           Mise au point
                                              Démarche clinique devant une
                                              hyperferritinémie

Philippe Sogni1, Catherine Buffet2


                                              1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Cochin, université Paris-Descartes,
                                                 institut Cochin, CNRS (UMR 8104), Inserm U-1016, Sorbonne Paris Cité, service
                                                 d’hépatologie, 75014 Paris, France
                                              2. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Bicêtre, université Paris-Sud,
                                                 service d’hépato-gastroentérologie, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France

                                              Correspondance :
                                              Philippe Sogni, hôpital Cochin, service d’hépatologie, 27, rue du Faubourg-Saint-
Disponible sur internet le :                  Jacques, 75014 Paris, France.
12 juillet 2012                               philippe.sogni@cch.aphp.fr




     Key points                                                                             Points essentiels

Clinical evaluation of a hyperferritinemia                                              Une hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du
                                                                                        sexe et de l’âge.
A hyperferritinemia has to be interpreted in relation with age                          La démarche clinique se fonde initialement sur l’interprétation
and sex.                                                                                du coefficient de saturation de la transferrine qui doit être
The clinical evaluation begins with the interpretation of                               contrôlé sur un deuxième prélèvement réalisé à jeun.
transferrine saturation which has to be controlled with a                               En cas de coefficient de saturation de la transferrine élevé
second fasting blood test.                                                              associé à une hyperferritinémie, un test génétique doit être
In case of high transferrine saturation associated with hyper-                          réalisé car le premier diagnostic à évoquer est celui d’une
ferritinemia, HFE testing has first to be realized since the first                      hémochromatose HFE.
diagnosis suspected is a HFE hemochromatosis.                                           En cas de coefficient de saturation de la transferrine normal
In case of normal transferrine saturation associated with a                             associé à une hyperferritinémie, les diagnostics les plus
hyperferritinemia, the more frequent diagnosis is a metabolic                           fréquents sont un syndrome métabolique, un syndrome inflam-
syndrome, an inflammatory syndrome, a syndrome of cellular                              matoire, une lyse cellulaire ou une consommation excessive
lysis or an excessive alcohol consumption.                                              d’alcool.
In case of HFE hemochromatosis, phlebotomy prevents                                     En cas d’hémochromatose HFE, les saignées permettent de
complications. The goal is to obtain and to maintain a                                  prévenir les complications. Le but est d’obtenir et de maintenir
normal-low ferritin level.                                                              une ferritinémie normale basse.
In case of metabolic syndrome, phlebotomy could be useful in                            En cas de syndrome métabolique, les saignées peuvent être
case of high hepatic iron concentration measured with MRI or                            indiquées en cas de concentration intra-hépatique en fer
in case of on-alcoholic steato-hepatitis.                                               élevée à l’imagerie par résonance magnétique ou de présence
                                                                                        d’une stéato-hépatite non alcoolique.
                                                                                                                                                                405




tome 42 > n84 > avril 2013
http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.05.015
P Sogni, C Buffet




          L   a découverte d’une hyperferritinémie est une situation
          fréquente pouvant correspondre à de nombreux diagnostics
                                                                             plus souvent modérément élevée. Si en revanche la CIHF par
                                                                             IRM est élevée, avec éventuellement un contexte familial
                                                                             évocateur, une hémochromatose génétique non HFE doit
          mais dont la cause est habituellement assez simple à détermi-      être cherchée en demandant une poursuite de l’analyse
          ner étant donné les examens actuellement à notre disposition.      génétique [1] (tableau II). De même, d’autres maladies
          Une démarche systématique permet dans la grande majorité           génétiques peuvent être en causes dont la thalassémie qui
          des cas d’aboutir facilement à un diagnostic et à une prise en     est certes fréquente, mais dont le diagnostic initial ne se fait
          charge adaptée.                                                    pas habituellement par le biais d’une hyperferritinémie [5–8]
                                                                             (tableau II).
          Outils du diagnostic                                               Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la
          L’hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe et   transferrine normal
          pour les femmes, de la ménopause [1]. Les premiers outils du       Dans cette situation (figure 2) [9], il ne s’agit pas d’une
          diagnostic sont rassemblés dans le tableau I. L’interrogatoire     hémochromatose HFE et donc le test génétique est habituelle-
          et l’examen clinique systématiques permettent surtout de           ment inutile. En revanche, cette situation clinique est très
          chercher un contexte évocateur, des arguments pour une             fréquente, correspondant habituellement aux personnes ayant
          cirrhose ou pour une hémochromatose. La mesure du coeffi-          un syndrome métabolique, un syndrome inflammatoire, une
          cient de saturation de la transferrine est un point important      consommation excessive d’alcool ou une lyse cellulaire (hépa-
          dans la démarche diagnostique, mais sa variabilité en pratique     tique, musculaire, érythrocytaire, médullaire) [1,9,10]. L’hyper-
          courante chez une même personne, incite à confirmer son            ferritinémie reste habituellement modérée au cours du
          résultat en recommandant sa réalisation à jeun même si les         syndrome métabolique. La mesure de la CIHF par IRM peut
          données de la littérature sont discordantes sur ce point. La       être utile pour apprécier réellement l’importance de la sur-
          mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) par       charge en fer, orienter éventuellement vers des causes plus
          imagerie par résonance magnétique (IRM) [2] et le test             rares ou décider de la prise en charge thérapeutique (figure 3).
          génétique de l’hémochromatose ne sont pas systématiques
          mais leur demande se justifie éventuellement en fonction des       Indications des saignées : hémochromatose
          résultats précédents. La ponction biopsie hépatique (PBH)          versus syndrome métabolique
          n’est que rarement utile. Elle peut aider en cas de maladies       Les deux situations cliniques fréquentes au cours desquelles se
          hépatiques associées, pour affirmer le diagnostic de stéato-       pose l’indication de saignées sont l’hémochromatose
          hépatite non alcoolique (NASH) ou pour faire le diagnostic de      génétique HFE et le syndrome métabolique. Alors que les
          gravité de la maladie hépatique en montrant une fibrose            saignés ont une indication prouvée dans le premier cas, leur
          extensive ou une cirrhose.                                         bénéfice reste à démontrer dans le second. En cas d’anomalies
                                                                             du bilan hépatique, la PBH est rarement nécessaire au diag-
          Situations pratiques                                               nostic différentiel. En cas d’hémochromatose C282Y homozy-
                                                                             gote, elle montre un surcharge en fer essentiellement
          Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la
                                                                             hépatocytaire et en cas de syndrome métabolique, essentielle-
          transferrine augmenté
                                                                             ment au niveau des cellules de Küpffer. Elle peut en revanche,
          Cette situation (figure 1) est avant tout évocatrice d’une         permettre le diagnostic de gravité de l’hémochromatose en
          hémochromatose HFE due à une mutation C282Y à l’état               affirmant une cirrhose même si les tests non invasifs de fibrose
          homozygote et plus rarement d’une hétérozygotie composite          et notamment l’élastométrie, sont maintenant utilisés en pra-
          C282Y/H63D [3,4].                                                  tique malgré l’absence de validation. Pour le syndrome méta-
          Si le test génétique est négatif, une maladie hépatique évoluée    bolique, la PBH reste souvent indispensable pour le diagnostic
          et une dysmyélopoïèse sont le plus souvent en cause et             différentiel entre stéatose simple et NASH. La PBH permet
          nécessitent donc des examens spécifiques pour aboutir au           également de réaliser une mesure de CIHF sur un fragment
          diagnostic. Pour ces deux diagnostics, la CIHF par IRM est le      de foie de taille suffisante et non fixé.

                                                                             Hémochromatose C282Y homozygote
         Glossaire                                                           Au cours de l’hémochromatose C282Y homozygote, il existe un
         CIHF    concentration intra-hépatique en fer                        parallélisme entre l’hyperferritinémie et la surcharge intra-
         IRM     imagerie par résonance magnétique                           hépatique en fer [2]. Sauf situation particulière, la mesure
         NASH    stéato-hépatite non alcoolique                              de la CIHF est donc inutile dans cette situation. L’indication
         PBH     ponction biopsie hépatique
                                                                             des saignées est posée sur le taux de ferritine élevé en sachant
406




                                                                                                                          tome 42 > n84 > avril 2013
Démarche clinique devant une hyperferritinémie
                                                                                           ´                          ´
                                                                                          He matologie - Transfusion/He patologie




                                                                                                                                             Mise au point
  Tableau I
  Premiers outils du diagnostic d’une hyperferritinémie

  Outils                                                              Détails                                        Remarques
  Interrogatoire                                   Contexte particulier (alcool, cancer, syndrome                         –
                                                     inflammatoire, syndrome métabolique. . . )
                                                            Antécédents personnels ou
                                                   familiaux évocateurs d’une hémochromatose


  Examen clinique                                               Syndrome métabolique                                      –
                                                                       Cirrhose
                                                 Signes cliniques évocateurs d’une hémochromatose


  Coefficient de saturation                                   Normal/élevé (> 45 %)                            Nécessite d’être confirmé
    de la transferrine                                                                                             (réalisé à jeun)


  Mesure de la concentration                                Mesure de la CIHF par IRM                       Normale ou peu élevée si < 100
   intra-hépatique en fer (CIHF)                            (ou sur la biopsie du foie)                        Élevée si > 120 (mmol/g)


  Test génétique de l’hémochromatose                      C282Y homozygote (C282Y/H63D                             Pénétrance faible
                                                              hétérozygote composite)


  IRM : imagerie par résonance magnétique.




que le but est d’obtenir une ferritinémie normale basse (en-            de complications chez les personnes asymptomatiques, d’amé-
viron 50 mg/L) avec une tolérance clinique correcte et sans             liorer les symptômes et de prévenir le risque de complications
anémie, puis de maintenir ce niveau de ferritinémie [3,4]. Les          chez les personnes symptomatiques et de diminuer le risque de
saignées permettent de prévenir la survenue de symptômes ou             complications chez les personnes ayant déjà une atteinte
                                                                        organique significative. Il est donc important de dépister ces
                                                                        personnes homozygotes C282Y le plus précocement possible,
                                                                        soit asymptomatiques devant des anomalies du bilan martial,
                                                                        soit devant des symptômes peu spécifiques comme la fatigue
                                                                        ou l’atteinte articulaire mais qui sont responsables d’une al-
                                                                        tération de la qualité de vie, soit enfin dans le cadre d’un
                                                                        dépistage familial réalisé par le test génétique.

                                                                        Syndrome métabolique
                                                                        L’hyperferritinémie est fréquente au cours du syndrome méta-
                                                                        bolique (figure 3) et probablement associée à l’insulino-
                                                                        résistance correspondant à l’hyperferitinémie métabolique
                                                                        (encore appelée hypersidérose dysmétabolique) [11]. Elle
                                                                        est le plus souvent modérée (< 1000 mg/L) et caractérisée
                                                                        par un coefficient de saturation de la transferrine normal ou peu
                                                                        élevé. Dans cette situation, le taux de ferritine surestime la
                                                                        surcharge en fer. Dans une étude comparative, Guillygo-
                                                                        marc’h et al. [12] ont montré qu’à taux de ferritine compa-
                                                                        rable, la CIHF et la mobilisation du fer par saignées étaient
Figure 1                                                                nettement plus élevées chez les patients homozygotes C282Y
Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de         que chez les patients ayant un syndrome métabolique (ta-
saturation de la transferrine élevé                                     bleau III). Inversement à CIHF comparable, le taux de fer
CIHF : concentration intra-hépatique en fer.                            mobilisable par saignées était similaire mais le taux de
                                                                                                                                               407




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P Sogni, C Buffet



            Tableau II
            Maladies génétiques responsables d’une hyperferritinémie

             Mécanisme                                                                                            Type                                                    Gène
                                                         Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine élevé

             Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine                                                           1                                                      HFE
                                                                                                                   2A                                                      HJV
                                                                                                                   2B                                                    HAMP
                                                                                                                    3                                                     TRF2
                                                                                                                   4B                                                   SLC40A1

             Anomalie du transport du fer                                                                         DMT1                                                    DMT1
                                                                                                           A-transferrinémie                                          Transferrine


             Érythropoïèse inefficace                                                                         Thalassémie                                               Globine
                                                                                              Anémies sidéroblastiques congénitales                                     ALAS2. . .
                                                                                           Anémies dysérythropoïétiques congénitales                                    DAN1. . .

                                                         Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal

             Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine                                                          4A                                                   SLC40A1

             Anomalie du transport du fer                                                                 A-céruléoplasmine                                         Céruléoplasmine

             Anomalie de la ferritine                                                               Hyperferritinémie - cataracte                                      L-ferritine

            D’après [5–8].
            DMT-1 : divalent metal transporter 1 ; HJV : hémojuvéline ; HAMP : hepcidine ; TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; SLC40A1 : ferroportine.




                                                                                                     Figure 3
                                                                                                     Proposition de prise en charge pratique des hyperferritinémies
                                                                                                     associées au syndrome métabolique en fonction du taux de
          Figure 2                                                                                   ferritine puis de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF)
          Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de                            Il est important également de tenir compte de la présence d’une éventuelle
          saturation de la transferrine normal                                                       maladie du foie associée de type stéato-hépatite non alcoolique (NASH) pour des
          CIHF : concentration intra-hépatique en fer.                                               taux de CIHF < 120 mmol/g.
408




                                                                                                                                                             tome 42 > n84 > avril 2013
Démarche clinique devant une hyperferritinémie
                                                                                                     ´                          ´
                                                                                                    He matologie - Transfusion/He patologie




                                                                                                                                                                    Mise au point
  Tableau III
  Mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) et de la quantité de fer mobilisable par les saignées en cas d’hyperferritinémie
  due à une hémochromatose ou due à un syndrome métabolique chez des patients appariés sur le taux de ferritinémie

  Médiane (extrêmes)                            Syndrome métabolique (n = 42)              Hémochromatose C282Y homozygote (n = 42)                         p
  Ferritinémie (mg/L)                                     550 (190–1290)                                    545 (207–1290)                                 ns

  CIHF avant les saignées (mmol/g)                         75 (47–180)                                       227 (80–413)                              < 0,0001

  Fer mobilisable par les saignées (g)                     1,6 (0,3–5,7)                                      2,2 (0,6–9,0)                              < 0,01

  D’après [12].




ferritine était moins élevé chez les patients homozygotes                        rôle décisionnel avec la mise en place d’un programme de
C282Y que chez les patients ayant un syndrome métabolique                        saignées si celle-ci est élevée (figure 3). La présence éven-
[12]. La question se pose donc du bénéfice éventuel des                          tuelle d’une maladie du foie type NASH doit renforcer l’in-
saignées chez les patients ayant un syndrome métabolique et                      dication des saignées probablement pour des niveaux plus
une surcharge en fer [10,13]. Il a été montré dans des études                    faibles de CIHF.
observationnelles que chez les patients ayant un syndrome
métabolique avec un diabète de type 2 et une hyperferri-                         Conclusion
tinémie sans hémochromatose, les saignées pouvaient amé-                         L’utilisation rationnelle des examens à notre disposition, à
liorer l’insulino-résistance au moins temporairement [14–16].                    partir des données cliniques et d’interrogatoire d’un patient
De même, certaines études ont montré un lien entre taux de                       ayant une hyperferritinémie, permet le plus souvent d’aboutir
ferritine et gravité du syndrome métabolique ou de l’atteinte                    rapidement à un diagnostic. Certaines situations atypiques
hépatique [17], voire même du risque de cancer [18]. Ce-                         nécessitent cependant la poursuite des investigations pour
pendant, le bénéfice des saignées sur le pronostic de                            chercher des causes rares ou des diagnostics associés. L’indica-
ces patients n’a pas été encore clairement démontré [10].                        tion et le bénéfice des saignées sont clairement établis pour
En pratique et en l’absence de données précises dans la                          les patients atteints d’une hémochromatose génétique. En
littérature, au cours d’un syndrome métabolique, si la ferri-                    revanche, au cours du syndrome métabolique, l’indication
tinémie est élevée (par exemple > 1000 mg/L), il semble                          des saignées reste à valider. En pratique clinique, les saignées
souhaitable de chercher des causes associées et notamment                        pourraient être bénéfiques chez les patients ayant un syn-
une hémochromatose génétique si le coefficient de saturation                     drome métabolique et une surcharge hépatique en fer signifi-
de la transferrine est augmenté. D’autre part, toujours dans                     cative.
cette situation précise et dans l’attente des résultats des
                                                                                      Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits
études en cours, la mesure de la CIHF pourrait avoir un                               d’intérêts en relation avec cet article.




Références
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      Recommandations de l’HAS (juillet 2005).              348-59.                                               dysmétabolique : saigner ou ne pas saigner.
      http://www.has-sante.fr/portail/upload/       [8]     Mayr R, Janecke AR, Schranz M, Griffiths WJH,         Gastroenterol Clin Biol 2008;32:421-4.
      docs/application/pdf/recos_hfe-1_-_finale             Vogel W, Pietrangelo A et al. Ferroportin        [12] Guillygomarc’h A, Mendler MH, Moirand R,
      .pdf.                                                 disease: a systematic meta-analysis of                Laine F, Quentin V, David V et al. Venesection
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tome 42 > n84 > avril 2013
P Sogni, C Buffet



               therapy of insulin resistance-associated        [15] Fernandez-Real JM, Penarroja G, Castro A,         [17] Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, Neuschwan-
               hepatic iron overload. J Hepatol 2001;35:            Garca-Bragado F, Hernandez-Aguado I, Ricart            der-Tetri BA, Chalasani N, Sanyal AJ et al.
               344-9.                                               W. Blood letting in high-ferritin type 2 dia-          Serum ferritin is an independent predictor of
          [13] Dongiovanni P, Fracanzani AL, Fargion S,             betes. Effects on insulin sensitivity and beta-        histologic severity and advanced fibrosis in
               Valenti L. Iron in fatty liver and in the            cell function. Diabetes 2002;51:1000-4.                patients with non-alcoholic fatty liver dis-
               metabolic syndrome: a promising therapeu-       [16] Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P,               ease. Hepatology 2012;55:77-85.
               tic target. J Hepatol 2011;55:920-32.                Bugianesi E, Marchesini G, Manzini P et al.       [18] Zacharski LR, Chow BK, Howes PS, Shamaye-
          [14] Facchini FS, Hua NW, Stoohs RA. Effect of            Iron depletion by phlebotomy improves                  va G, Baron JA, Dalman RL et al. Decreased
               iron depletion in carbohydrate-intolerant            insul in resistance in patients with                   cancer risk after iron reduction in patients
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               ogy 2002;122:931-9.                                  Am J Gastroenterol 2007;102: 1251-8.                   2008;100:996-1002.
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Démarche clinique devant une hyperferritinémie

  • 1. Presse Med. 2013; 42: 405–410 en ligne sur / on line on ß 2012 Publié par Elsevier Masson SAS. www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Démarche clinique devant une hyperferritinémie Philippe Sogni1, Catherine Buffet2 1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Cochin, université Paris-Descartes, institut Cochin, CNRS (UMR 8104), Inserm U-1016, Sorbonne Paris Cité, service d’hépatologie, 75014 Paris, France 2. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Bicêtre, université Paris-Sud, service d’hépato-gastroentérologie, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France Correspondance : Philippe Sogni, hôpital Cochin, service d’hépatologie, 27, rue du Faubourg-Saint- Disponible sur internet le : Jacques, 75014 Paris, France. 12 juillet 2012 philippe.sogni@cch.aphp.fr Key points Points essentiels Clinical evaluation of a hyperferritinemia Une hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe et de l’âge. A hyperferritinemia has to be interpreted in relation with age La démarche clinique se fonde initialement sur l’interprétation and sex. du coefficient de saturation de la transferrine qui doit être The clinical evaluation begins with the interpretation of contrôlé sur un deuxième prélèvement réalisé à jeun. transferrine saturation which has to be controlled with a En cas de coefficient de saturation de la transferrine élevé second fasting blood test. associé à une hyperferritinémie, un test génétique doit être In case of high transferrine saturation associated with hyper- réalisé car le premier diagnostic à évoquer est celui d’une ferritinemia, HFE testing has first to be realized since the first hémochromatose HFE. diagnosis suspected is a HFE hemochromatosis. En cas de coefficient de saturation de la transferrine normal In case of normal transferrine saturation associated with a associé à une hyperferritinémie, les diagnostics les plus hyperferritinemia, the more frequent diagnosis is a metabolic fréquents sont un syndrome métabolique, un syndrome inflam- syndrome, an inflammatory syndrome, a syndrome of cellular matoire, une lyse cellulaire ou une consommation excessive lysis or an excessive alcohol consumption. d’alcool. In case of HFE hemochromatosis, phlebotomy prevents En cas d’hémochromatose HFE, les saignées permettent de complications. The goal is to obtain and to maintain a prévenir les complications. Le but est d’obtenir et de maintenir normal-low ferritin level. une ferritinémie normale basse. In case of metabolic syndrome, phlebotomy could be useful in En cas de syndrome métabolique, les saignées peuvent être case of high hepatic iron concentration measured with MRI or indiquées en cas de concentration intra-hépatique en fer in case of on-alcoholic steato-hepatitis. élevée à l’imagerie par résonance magnétique ou de présence d’une stéato-hépatite non alcoolique. 405 tome 42 > n84 > avril 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.05.015
  • 2. P Sogni, C Buffet L a découverte d’une hyperferritinémie est une situation fréquente pouvant correspondre à de nombreux diagnostics plus souvent modérément élevée. Si en revanche la CIHF par IRM est élevée, avec éventuellement un contexte familial évocateur, une hémochromatose génétique non HFE doit mais dont la cause est habituellement assez simple à détermi- être cherchée en demandant une poursuite de l’analyse ner étant donné les examens actuellement à notre disposition. génétique [1] (tableau II). De même, d’autres maladies Une démarche systématique permet dans la grande majorité génétiques peuvent être en causes dont la thalassémie qui des cas d’aboutir facilement à un diagnostic et à une prise en est certes fréquente, mais dont le diagnostic initial ne se fait charge adaptée. pas habituellement par le biais d’une hyperferritinémie [5–8] (tableau II). Outils du diagnostic Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la L’hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe et transferrine normal pour les femmes, de la ménopause [1]. Les premiers outils du Dans cette situation (figure 2) [9], il ne s’agit pas d’une diagnostic sont rassemblés dans le tableau I. L’interrogatoire hémochromatose HFE et donc le test génétique est habituelle- et l’examen clinique systématiques permettent surtout de ment inutile. En revanche, cette situation clinique est très chercher un contexte évocateur, des arguments pour une fréquente, correspondant habituellement aux personnes ayant cirrhose ou pour une hémochromatose. La mesure du coeffi- un syndrome métabolique, un syndrome inflammatoire, une cient de saturation de la transferrine est un point important consommation excessive d’alcool ou une lyse cellulaire (hépa- dans la démarche diagnostique, mais sa variabilité en pratique tique, musculaire, érythrocytaire, médullaire) [1,9,10]. L’hyper- courante chez une même personne, incite à confirmer son ferritinémie reste habituellement modérée au cours du résultat en recommandant sa réalisation à jeun même si les syndrome métabolique. La mesure de la CIHF par IRM peut données de la littérature sont discordantes sur ce point. La être utile pour apprécier réellement l’importance de la sur- mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) par charge en fer, orienter éventuellement vers des causes plus imagerie par résonance magnétique (IRM) [2] et le test rares ou décider de la prise en charge thérapeutique (figure 3). génétique de l’hémochromatose ne sont pas systématiques mais leur demande se justifie éventuellement en fonction des Indications des saignées : hémochromatose résultats précédents. La ponction biopsie hépatique (PBH) versus syndrome métabolique n’est que rarement utile. Elle peut aider en cas de maladies Les deux situations cliniques fréquentes au cours desquelles se hépatiques associées, pour affirmer le diagnostic de stéato- pose l’indication de saignées sont l’hémochromatose hépatite non alcoolique (NASH) ou pour faire le diagnostic de génétique HFE et le syndrome métabolique. Alors que les gravité de la maladie hépatique en montrant une fibrose saignés ont une indication prouvée dans le premier cas, leur extensive ou une cirrhose. bénéfice reste à démontrer dans le second. En cas d’anomalies du bilan hépatique, la PBH est rarement nécessaire au diag- Situations pratiques nostic différentiel. En cas d’hémochromatose C282Y homozy- gote, elle montre un surcharge en fer essentiellement Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la hépatocytaire et en cas de syndrome métabolique, essentielle- transferrine augmenté ment au niveau des cellules de Küpffer. Elle peut en revanche, Cette situation (figure 1) est avant tout évocatrice d’une permettre le diagnostic de gravité de l’hémochromatose en hémochromatose HFE due à une mutation C282Y à l’état affirmant une cirrhose même si les tests non invasifs de fibrose homozygote et plus rarement d’une hétérozygotie composite et notamment l’élastométrie, sont maintenant utilisés en pra- C282Y/H63D [3,4]. tique malgré l’absence de validation. Pour le syndrome méta- Si le test génétique est négatif, une maladie hépatique évoluée bolique, la PBH reste souvent indispensable pour le diagnostic et une dysmyélopoïèse sont le plus souvent en cause et différentiel entre stéatose simple et NASH. La PBH permet nécessitent donc des examens spécifiques pour aboutir au également de réaliser une mesure de CIHF sur un fragment diagnostic. Pour ces deux diagnostics, la CIHF par IRM est le de foie de taille suffisante et non fixé. Hémochromatose C282Y homozygote Glossaire Au cours de l’hémochromatose C282Y homozygote, il existe un CIHF concentration intra-hépatique en fer parallélisme entre l’hyperferritinémie et la surcharge intra- IRM imagerie par résonance magnétique hépatique en fer [2]. Sauf situation particulière, la mesure NASH stéato-hépatite non alcoolique de la CIHF est donc inutile dans cette situation. L’indication PBH ponction biopsie hépatique des saignées est posée sur le taux de ferritine élevé en sachant 406 tome 42 > n84 > avril 2013
  • 3. Démarche clinique devant une hyperferritinémie ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Tableau I Premiers outils du diagnostic d’une hyperferritinémie Outils Détails Remarques Interrogatoire Contexte particulier (alcool, cancer, syndrome – inflammatoire, syndrome métabolique. . . ) Antécédents personnels ou familiaux évocateurs d’une hémochromatose Examen clinique Syndrome métabolique – Cirrhose Signes cliniques évocateurs d’une hémochromatose Coefficient de saturation Normal/élevé (> 45 %) Nécessite d’être confirmé de la transferrine (réalisé à jeun) Mesure de la concentration Mesure de la CIHF par IRM Normale ou peu élevée si < 100 intra-hépatique en fer (CIHF) (ou sur la biopsie du foie) Élevée si > 120 (mmol/g) Test génétique de l’hémochromatose C282Y homozygote (C282Y/H63D Pénétrance faible hétérozygote composite) IRM : imagerie par résonance magnétique. que le but est d’obtenir une ferritinémie normale basse (en- de complications chez les personnes asymptomatiques, d’amé- viron 50 mg/L) avec une tolérance clinique correcte et sans liorer les symptômes et de prévenir le risque de complications anémie, puis de maintenir ce niveau de ferritinémie [3,4]. Les chez les personnes symptomatiques et de diminuer le risque de saignées permettent de prévenir la survenue de symptômes ou complications chez les personnes ayant déjà une atteinte organique significative. Il est donc important de dépister ces personnes homozygotes C282Y le plus précocement possible, soit asymptomatiques devant des anomalies du bilan martial, soit devant des symptômes peu spécifiques comme la fatigue ou l’atteinte articulaire mais qui sont responsables d’une al- tération de la qualité de vie, soit enfin dans le cadre d’un dépistage familial réalisé par le test génétique. Syndrome métabolique L’hyperferritinémie est fréquente au cours du syndrome méta- bolique (figure 3) et probablement associée à l’insulino- résistance correspondant à l’hyperferitinémie métabolique (encore appelée hypersidérose dysmétabolique) [11]. Elle est le plus souvent modérée (< 1000 mg/L) et caractérisée par un coefficient de saturation de la transferrine normal ou peu élevé. Dans cette situation, le taux de ferritine surestime la surcharge en fer. Dans une étude comparative, Guillygo- marc’h et al. [12] ont montré qu’à taux de ferritine compa- rable, la CIHF et la mobilisation du fer par saignées étaient Figure 1 nettement plus élevées chez les patients homozygotes C282Y Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de que chez les patients ayant un syndrome métabolique (ta- saturation de la transferrine élevé bleau III). Inversement à CIHF comparable, le taux de fer CIHF : concentration intra-hépatique en fer. mobilisable par saignées était similaire mais le taux de 407 tome 42 > n84 > avril 2013
  • 4. P Sogni, C Buffet Tableau II Maladies génétiques responsables d’une hyperferritinémie Mécanisme Type Gène Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine élevé Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 1 HFE 2A HJV 2B HAMP 3 TRF2 4B SLC40A1 Anomalie du transport du fer DMT1 DMT1 A-transferrinémie Transferrine Érythropoïèse inefficace Thalassémie Globine Anémies sidéroblastiques congénitales ALAS2. . . Anémies dysérythropoïétiques congénitales DAN1. . . Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 4A SLC40A1 Anomalie du transport du fer A-céruléoplasmine Céruléoplasmine Anomalie de la ferritine Hyperferritinémie - cataracte L-ferritine D’après [5–8]. DMT-1 : divalent metal transporter 1 ; HJV : hémojuvéline ; HAMP : hepcidine ; TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; SLC40A1 : ferroportine. Figure 3 Proposition de prise en charge pratique des hyperferritinémies associées au syndrome métabolique en fonction du taux de Figure 2 ferritine puis de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de Il est important également de tenir compte de la présence d’une éventuelle saturation de la transferrine normal maladie du foie associée de type stéato-hépatite non alcoolique (NASH) pour des CIHF : concentration intra-hépatique en fer. taux de CIHF < 120 mmol/g. 408 tome 42 > n84 > avril 2013
  • 5. Démarche clinique devant une hyperferritinémie ´ ´ He matologie - Transfusion/He patologie Mise au point Tableau III Mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) et de la quantité de fer mobilisable par les saignées en cas d’hyperferritinémie due à une hémochromatose ou due à un syndrome métabolique chez des patients appariés sur le taux de ferritinémie Médiane (extrêmes) Syndrome métabolique (n = 42) Hémochromatose C282Y homozygote (n = 42) p Ferritinémie (mg/L) 550 (190–1290) 545 (207–1290) ns CIHF avant les saignées (mmol/g) 75 (47–180) 227 (80–413) < 0,0001 Fer mobilisable par les saignées (g) 1,6 (0,3–5,7) 2,2 (0,6–9,0) < 0,01 D’après [12]. ferritine était moins élevé chez les patients homozygotes rôle décisionnel avec la mise en place d’un programme de C282Y que chez les patients ayant un syndrome métabolique saignées si celle-ci est élevée (figure 3). La présence éven- [12]. La question se pose donc du bénéfice éventuel des tuelle d’une maladie du foie type NASH doit renforcer l’in- saignées chez les patients ayant un syndrome métabolique et dication des saignées probablement pour des niveaux plus une surcharge en fer [10,13]. Il a été montré dans des études faibles de CIHF. observationnelles que chez les patients ayant un syndrome métabolique avec un diabète de type 2 et une hyperferri- Conclusion tinémie sans hémochromatose, les saignées pouvaient amé- L’utilisation rationnelle des examens à notre disposition, à liorer l’insulino-résistance au moins temporairement [14–16]. partir des données cliniques et d’interrogatoire d’un patient De même, certaines études ont montré un lien entre taux de ayant une hyperferritinémie, permet le plus souvent d’aboutir ferritine et gravité du syndrome métabolique ou de l’atteinte rapidement à un diagnostic. Certaines situations atypiques hépatique [17], voire même du risque de cancer [18]. Ce- nécessitent cependant la poursuite des investigations pour pendant, le bénéfice des saignées sur le pronostic de chercher des causes rares ou des diagnostics associés. L’indica- ces patients n’a pas été encore clairement démontré [10]. tion et le bénéfice des saignées sont clairement établis pour En pratique et en l’absence de données précises dans la les patients atteints d’une hémochromatose génétique. En littérature, au cours d’un syndrome métabolique, si la ferri- revanche, au cours du syndrome métabolique, l’indication tinémie est élevée (par exemple > 1000 mg/L), il semble des saignées reste à valider. En pratique clinique, les saignées souhaitable de chercher des causes associées et notamment pourraient être bénéfiques chez les patients ayant un syn- une hémochromatose génétique si le coefficient de saturation drome métabolique et une surcharge hépatique en fer signifi- de la transferrine est augmenté. D’autre part, toujours dans cative. cette situation précise et dans l’attente des résultats des Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits études en cours, la mesure de la CIHF pourrait avoir un d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Deugnier Y, Bardou-Jacquet E, Le Lan C, [4] EASL Clinical Practice Guidelines: HFE hemo- clinical and molecular findings. J Hepatol Brissot P. Hyperferritinémies non hémochro- chromatosis. J Hepatol 2010;53(1):3-22. 2010;53:941-9. matosiques. Gastroenterol Clin Biol [5] Brissot P, Bardou-Jacquet E, Jouanolle AM, [9] Adams PC, Barton JC. A diagnostic approach to 2009;33:323-6. Loreal O. Iron disorders of genetic origin: a hyperferritinemia with a non-elevated trans- [2] Gandon Y, Olivié D, Guyader D, Aubé C, changing world. Trends Mol Med ferrin saturation. J Hepatol 2011;55:453-8. Oberti F, Sebille V et al. Non-invasive 2011;17:707-13. [10] Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pintoc H, Day C, assessment of hepatic iron stores by MRI. [6] Andrews NC. Closing the iron gate. N Engl J Marchesini G. A position statement on Lancet 2004;363:357-62. Med 2012;366:376-7. NAFLD/NASH based on the EASL 2009 spe- [3] Prise en charge de l’hémochromatose liée [7] Fleming RE, Ponka P. Iron overload in cial conference. J Hepatol 2010;53:372-84. au gène HFE (hémochromatose de type 1) - human disease. N Engl J Med 2012;366: [11] Lainé F, Deugnier Y. Hépatosidérose Recommandations de l’HAS (juillet 2005). 348-59. dysmétabolique : saigner ou ne pas saigner. http://www.has-sante.fr/portail/upload/ [8] Mayr R, Janecke AR, Schranz M, Griffiths WJH, Gastroenterol Clin Biol 2008;32:421-4. docs/application/pdf/recos_hfe-1_-_finale Vogel W, Pietrangelo A et al. Ferroportin [12] Guillygomarc’h A, Mendler MH, Moirand R, .pdf. disease: a systematic meta-analysis of Laine F, Quentin V, David V et al. Venesection 409 tome 42 > n84 > avril 2013
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