1. 1

2. Introduction: la catalyse énantiosélective
Concept classique de la catalyse asymétrique:
métal de transition + ligand chiral
Déclinaison dans une multitude de réactions
Inconvénients: toxicité du métal, coût de celui-ci, et des ligands (toujours plus
élaborés), conditions inertes et anhydres nécessaires…
Avantage: faible quantité de catalyseur nécessaire
Catalyse enzymatique
2

3. Introduction: la catalyse énantiosélective
Organocatalyse asymétrique:
catalyseur: molécule organique
Avantages du catalyseur: il est souvent issu du pool chiral, peu couteux et
généralement facilement accessible. Pas de pollution de métaux toxiques, et
compatibilité à l’air et l’eau.
Réactions biomimétiques capable d’excellents rendements et sélectivités.
Petit dépaysement: catalyseur en général à 10-20% mol…
3

4. Introduction: historique
 …publications sporadiques avant les années 2000, mais des points forts:
…entre autres
Breding, G.; Fiske, P. S. Biochem. Z. 1912, 46, 7. Pracejus, H.; Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9-22. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R.; J.
Org. Chem. 1974, 39, 1615-1621. Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806-9807. 4

5. Introduction: historique
L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…
…et MacMillan via des acides aminés
List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 5

6. Introduction: historique
L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…
…et MacMillan via des acides aminés intermoléculaire
(vs Hajos-Parrish)
Aube d’une prise d’intérêt de l’organocatalyse et d’une rationalisation de ses
mécanismes…
List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 6

7. Introduction
L’organocatalyse s’inspire de la nature:
En 2000, List et al comparaient les activités catas. d’aldolases et de la proline
Les mécanismes via imines, énamines, carbènes… sont ceux retrouvés dans
les sites actifs d’enzymes (aldolases I, thiamine…)
Recherche d’excès énantiomériques élevés en simplifiant au max les mécas
enzymatiques pour obtenir ces mêmes sélectivités sur une gamme de substrat plus
grande (les enzymes sont très spécifiques)
7

8. Aminocatalyse
 Enamine
 Iminium
 Activation SOMO
 Cascade
8

9. Aminocatalyse: modes d’activation
La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO
a-fonctionnalisation
La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV
b-fonctionnalisation
D.-A.
Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,
esters, amides)
L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face
9

10. Aminocatalyse: modes d’activation
La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO
a-fonctionnalisation
La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV
b-fonctionnalisation
D.-A.
Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,
esters, amides)
L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face
10

11. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles
Géométrie E de l’énamine prédominante
 conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)
11

12. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles
Géométrie E de l’énamine prédominante
conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)
il s’ensuit deux types d’approche:
gpmt encombrant liaison-hydrogène
12

13. Aminocatalyse: énamines
Catas: proline, proline modifiées, imidazolinones, imidazole
Conformères s-trans-trans les plus stables, il s’ensuit deux types d’approche:
Ex. avec l’a-amination d’aldéhydes via le diéthylazodicarboxylate:
gpmt encombrant liaison-hydrogène
Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, T. C.; Wabnitz, T. C.; Kjaersgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18296.
13

14. Aminocatalyse: énamines
Réactions d’aldolisation:
la proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités
ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:
produit anti majoritaire, dia trans obtenu dépendant du catalyseur, pas du
substrat
ici appliqué à la synthèse de sucres
Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.
14

15. Aminocatalyse: énamines
Réactions d’aldolisation:
La proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités
ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:
NB: Les réactions catalysées par la Proline sont plus rapides en présence
d’eau, mais si co-solvant perte ee (on casse l’état de transition avec LH)
Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.
15

16. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)
produit syn majoritaire (comme la proline)
catalyseur plus soluble que la proline dans solvants classiques, qté vraiment
catalytique et plus acide que la proline dans le DMSO (aldolisation rapide car
l’énamine se forme vite et stéréocontrôle + facile)
Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.
16

17. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)
E.T. 6 centres chélaté (aussi avancé pour la
Proline et les dérivés LH)
Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.
17

18. Aminocatalyse: énamines
Réactions type-Mannich:
ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un
diarylprolinol sylil-éther (Jørgensen)
ici isomère trans majoritaire car approche de l’électrophile guidée par la
minimisation des répulsions stériques
ce système d’approche permet d’utiliser des électrophiles mauvais accepteurs
LH (les antipodes sont obtenus par un dérivé (R)-proline)
Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, D.; Wabnitz, T. C., Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16408-16409.
18

19. Aminocatalyse: énamines
Réactions de fluoration énantiosélectives (Chimie Médicinale):
La proline est complètement inefficace → approche via encombrement stérique
ee élevés (94-98%) et pas d’ex. précédents sur des aldéhydes
le catalyseur de MacMillan est un dérivé de la phénylalanine
Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; Braunton, A.; Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. Angew. Chem; . Int. Ed. Eng. 2005, 44,
3703. Beeson, T. D.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8826-8828. 19

20. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
Aldolisation: différentiation aldéhydes
Oxamination: N chélaté par la proline
→activation de l’oxygène
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 20

21. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
dimerisation et non oligomerisation
11% Rdt sur 20 étapes
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 21

22. Aminocatalyse: énamines
Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):
dimerisation et non oligomerisation
aldolisation douce, sans pré-activation
des carbonyles
formation énolate avec base forte
et copule chirale stoechio.
11% Rdt sur 20 étapes
Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3568-3572. 22

23. Aminocatalyse: iminiums
Addition conjuguée de Nu sur des aldéhydes a, b-insaturés:
ex. avec l’imidazolidinone de MacMillan:
espèce réactive: iminium
diénium s-trans plus stable, orienté à l’opposé du gem-diméthyle
→ géométrie fixée
le groupement benzylique encombre la face Si → énantiosélectivité 23

24. Aminocatalyse: iminiums
Réaction de Diels-Alder (synthèse de l’amaminol B)
Cata de MacMillan:
gem-diméthyl écrante l’azote
t-Bu + sélectif (diénium E) et
plus général
Jacobs, W. C.; Christmann, M. Synlett, 2008, 247-251. 24

25. Aminocatalyse: iminiums
Addition conjuguée de nitrométhane:
cata. De Jørgensen (2 dias):
Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron, 2009, 65, 8412-8417. 25

26. Aminocatalyse: iminiums
Addition conjuguée de nitrométhane:
cata. De Jørgensen (2 dias):
trans-iminiums plus
stables
p-stacking et encombrement
CH3/Bn
Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron, 2009, 65, 8412-8417. 26

27. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 27

28. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 28

29. Aminocatalyse: activation SOMO
Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:
Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons
C-C (MacMillan)
formation de liaison C-C, C-O (piégeage TEMPO par Sibi), C-N, C-S
CAN: oxydant (Cp2FeBF4 pour Sibi)
Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585. 29

30. Aminocatalyse: activation SOMO
Cyclisation polyène (MacMillan):
série de cyclisations radicalaires 6-endo-trig
7 centres contrôlés
cata classique de MacMillan inefficace
CuII oxydant de l’activation SOMO et de la terminaison
Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029. 30

31. Aminocatalyse: activation SOMO
Cyclisation polyène:
alternance radical pauvre en e-/double liaison riche en e- et vice-versa
Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029. 31

32. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes (radical sur énamine (SOMO-phile))
Organocatalyse couplée catalyse photoredox (Ir)
imidazolidinone adaptée
couplage énantiosélectif avec des aromatiques pauvres
en électrons
cata méta (Ir) oxydant et réducteur…
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601.
32

33. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes
radical électrophile et énamine
nucléophile
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601. 33

34. Aminocatalyse: organocat. photoredox
a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes
radical électrophile et énamine
nucléophile
cat. photoredox oxyde l’amino
radical et réduit le dérivé bromé
photoexcitation du cat.
Cycles tandem!
Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601. 34

35. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan):
imidazolidinones catas de choix en catalyse iminium
catalyse via énamine possible, mais…
pas d’activation de l’électrophile
proline catalyseur de choix en catalyse énamine
cata bifonctionnel avec activation de l’électrophile
inefficace en catalyse iminum avec énals et énones
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 35

36. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)
Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 36

37. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)
Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine : sélection du dia désiré
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 37

38. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 38

39. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 39

40. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 40

41. Aminocatalyse: catalyse en cascade
Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):
Synthèse de la (-)-aromadendranediol
Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353. 41

42. Conclusion
Les amines chirales catalysent bcp de réactions jusque-là catalysées par des métaux
de transition…et des réactions inédites
Pas de catalyseur universel (tel dérivé de la proline pour telle aldolisation)
Conditions opératoires peu contraignantes (H2O, O2)
Réactions efficaces et sélectives
42

43. Conclusion: organocatalyse
43

44. Merci de votre attention
44

45. bibliographie
LIVRES:
Berkessel, A. Gröger, H. Asymmetric Organocatalysis, From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric synthesis. VCH,
Weinheim, 2005.
Dalko, Peter I. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures. VCH, Weinheim, 2007.
REVUES:
(Mechanisms in aminocatalysis) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun.
2010, ASAP.
(Asymmetric organocatyalysis in total synthesis - atrial by fire) Marqués-López, E.; Herrera, R. P.; Christmann, M. Nat. Prod.
Chem. 2010, 27, 1138-1167.
(In water, on water, and by water: mimicking nature’s aldolase ’s with organocatalysis ans water) Mase, N.; Barbas III, C. F. Org.
Biomol. Chem. 2010, 8, 4043-4050.
(a,a-Diarylprolinols: bifunctionnal organocatalysis for asymmetric synthesis) Lattanzi, A.; Chem. Commun. 2009, 1452-1463.
(Asymmetric catalysis with chiral primary amine-based organocatalysts) Xu, L.-W., Luo, J.; Lu, Y. Chem. Commun. 2009, 1807-1821.
(Organocatalysis-after the gold rush) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev, 2009, 38, 2178-2189.
(Asymmetric Organocatalysis: From Infancy to Adolescence) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660.
(Asymmetric Organocatalytic Domino Reactions) Enders, D.; Grondal, C.; Hüttl, M. R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570-1581.
45
…