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Presse Medical 2010
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ß 2010 Elsevier Masson SAS. www.em-consulte.com/revue/lpm
Tous droits réservés. www.sciencedirect.com ´
Cance rologie
Mise au point
Thérapies ciblées dans le carcinome
hépatocellulaire
Mohamed Bouattour, Hélène Marijon, Chantal Dreyer, Sandrine Faivre, Éric Raymond
Service inter-hospitalier de cancérologie Bichat-Beaujon, hôpital Beaujon,
92110 Clichy, France
Correspondance :
Éric Raymond, Service inter-hospitalier de cancérologie, Inserm U728 – Paris 7,
hôpital Beaujon, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 100, boulevard du Général-
Disponible sur internet le : Leclerc, 92110 Clichy, France.
7 avril 2010 eric.raymond@bjn.aphp.fr
Key points Points essentiels
Targeted therapies in hepatocellular carcinoma Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un problème de santé
public majeur à l’échelle mondiale.
Hepatocellular carcinoma (HCC) stands as a major health La prise en charge des formes avancées, limitée pendant une
problem worldwide. longue période par l’inefficacité de la chimiothérapie conventionnelle,
The management of advanced HCC, limited for a longtime by the a connu récemment un tournant majeur avec la publication des
disappointing results of conventional cytotoxic chemotherapies, has résultats de l’inhibiteur multikinases sorafénib (étude SHARP), mon-
recently changed with the publication of the results of the Sorafenib trant un bénéfice en survie globale par rapport au groupe témoin sous
Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol placebo dans les formes avancées.
(SHARP) trial, which demonstrated an overall survival benefit over Cette étude a été, ultérieurement, confirmée par l’étude Asian-
placebo in patients with advanced HCC. Pacific utilisant le sorafenib chez des patients asiatiques.
This study was further confirmed by the Asian-Pacific trial using Ces résultats démontrent les bénéfices escomptés, promis par
sorafenib in Eastern patients. une meilleure compréhension des voies de signalisation altérées
Those trials demonstrated that therapeutic benefits may derive dans la carcinogenèse des CHCs.
from improving our knowledge of deregulated signaling Cette revue se propose de faire la synthèse des résultats de ces
pathways involved in HCC carcinogenesis. différentes études où plusieurs molécules sont évaluées avec un
This review summarizes the results of clinical trials in which potentiel pour enrichir le futur arsenal thérapeutique.
targeted therapies are currently evaluated aiming to enlarge
the therapeutic armamentarium for HCC in a near future.
L’ incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) est en
nette progression depuis une dizaine d’année, devenant ainsi
l’incidence est estimée à 6000 nouveaux cas par an, et il est
devenu la première cause de décès par cirrhose [2].
Dans la majorité des cas (50 à 60 %), le diagnostic de CHC se fait
un problème majeur de santé public mondial [1]. En France, à un stade intermédiaire ou avancé selon la classification BCLC,
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doi: 10.1016/j.lpm.2009.11.016
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rendant un traitement curatif impossible [3,4]. À ces stades est associée à un mauvais pronostic [5–7]. De même, une
avancés, le pronostic spontané est réservé avec des survies efficacité antitumorale préclinique du PTK-ZK, inhibiteur tyro-
sans progression variant entre 1,5 et 3 mois et des médianes de sine kinase des récepteurs VEGFR impliqués dans l’angio-
survie globale variant entre 4 et 8 mois. genèse, avait été rapportée [8]. Théoriquement, plusieurs
Pendant une longue période, la prise en charge thérapeutique cibles potentielles (tableau I) peuvent être mises en jeu dans
de ces formes avancées était extrêmement limitée. le CHC [9]. Parmi les molécules ciblées, des résultats cliniques
Ces limites étaient expliquées par : très prometteurs ont été retrouvés pour certaines, et sont en
´
l’existence d’une hepatopathie sous-jacente qui rendait cours d’évaluation pour les autres. En suivant le rationnel décrit
´ ´
l’utilisation de certaines molecules ciblees et/ou de chi- ci-dessus et étant donné les résultats des différentes études
´
miotherapie difficile et majorant leur toxicite ;´ que nous présentons dans cet article, il paraît logique que de
´ ` `
la chimioresistance intrinseque a la plupart des agents nouvelles thérapies ciblées anti-angiogéniques et antiproliféra-
cytotoxiques conventionnels et du moins l’absence de gain tives, en plus du sorafénib, puissent être évaluées dans le cadre
de survie pour la plupart ; d’essais thérapeutiques.
`
le caractere hypervasculaire de ces tumeurs dans lesquelles Dans cette mise au point, nous faisons la synthèse des dif-
` ˆ
l’angiogenese joue un role important pour la croissance férentes études de phases II et III utilisant des thérapies ciblées,
´
tumorale et l’extension vasculaire extrahepatique ; chez les patients atteints d’un CHC avancé (tableau II). Il faut
´
la gravite du pronostic en l’absence de traitement aux stades rappeler que seul le sorafénib a obtenu l’AMM dans cette
´ ´ ´
avances, avec une mediane de survie depassant rarement les situation, et que les autres molécules doivent uniquement
6 mois. être utilisées dans le cadre d’essais thérapeutiques en cours,
Des progrès thérapeutiques majeurs ont été accomplis durant notamment dans le cadre d’études de phase III.
les cinq dernières années, pour essayer de contourner ces
obstacles, ce qui a permis récemment de franchir une étape Thérapies ciblées anti-angiogéniques :
décisive dans la prise en charge de cette tumeur avec l’Auto- définition
risation de mise sur le marché (AMM) d’une nouvelle molécule
La thérapie anti-angiogénique n’a pas pour cible la cellule
anti-angiogénique [sorafénib (NexavarW)] pour les CHC à un
cancéreuse elle-même avec ses anomalies, mais son intendance,
stade avancé.
c’est-à-dire les vaisseaux sanguins nouvellement formés pour
Par ailleurs, il faut savoir que l’utilisation des thérapies anti-
subvenir au besoin métabolique anormalement élevé de la
angiogéniques dans la prise en charge des CHC obéissait à un
tumeur (néo-angiogénèse). Dans une revue systématique des
fort rationnel. En effet, des données expérimentales et clini-
biomarqueurs de l’angiogénèse dans le CHC, Mann et al. [7], ont
ques suggèrent que la progression des CHC est associée à
montré que la densité en microvaisseaux, l’expression de vas-
l’angiogenèse et qu’une élévation de la microdensité vasculaire
cular endothelial growth factor (VEGF), ou celle de Hypoxia
Inducible Factor 1a (HIF1a) sont augmentés. Ces modifications
sont corrélées le plus souvent à un pronostic péjoratif.
Plusieurs cibles peuvent être mises en jeu et on peut
Glossaire distinguer : le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
AMM Autorisation de mise sur le marché (VEGF), la tyrosine-kinase (TK) des récepteurs du vascular
Beva bévacizumab endothelial growth factor receptor (VEGF-R), et la voie PI3K/
CapOx capécitabine + oxaliplatine
AKT/mTOR.
CDKs cyclin-dependent kinases
Cet cetuximab
CHC carcinome hépatocellulaire Thérapies anti-angiogéniques
Dox doxorubicine en monothérapie
EGF Epidermal Growth Factor
EGFR epidermal growth factor receptor ; Cibler le facteur de croissance de l’endothélium
GemOx gemcitabine + oxaliplatine
HR Hazard Ratio
vasculaire (VEGF) par des composés anti-VEGF
ITK inhibiteurs de tyrosine-kinase Le bévacizumab (AvastinW) est un anticorps monoclonal hu-
mTOR mammalian target of rapamycin manisé recombinant (93 % humain et 7 % murin) de type
PDGFR platelet-derived growth factor receptor
IgG1 dont la demi-vie est de 21 jours. La cible du bévacizumab
PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
SSP survie sans progression est le VEGF dont il reconnaît toutes les isoformes. Grâce à sa
TK tyrosine-kinase fixation sélective au VEGF, le bévacizumab bloque la néo-
VEGF vascular endothelial growth factor angiogénèse et par conséquent la croissance tumorale.
VEGFR vascular endothelial growth factor
receptor
Deux études de phase II [10,11], une française et une améri-
caine, incluant au total 76 patients, ont utilisé le bévacizumab à
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Mise au point
Tableau 1
Les cibles moléculaires potentielles dans le carcinome hépatocellulaire.
Mécanismes/voies Molécules cibles Exemples d’agents
Facteurs de croissance EGFR Anticorps monoclonal [ex : cetuximab ((Erbitux )]
W
W W
Inhibiteur tyrosine kinase [ex : gefitinib (Iressa ) et erlotinib (Tarceva )
Voie Ras/Raf/Mek/ErkVoie PI3k/mTOR Ras Inhibiteur de farnesyl trasférase
Raf Inhibiteur Raf kinase [sorafénib (Nexavar )]
W
PIK3 Wortmanine et LY294002
Akt Alkophosphololipide perifosine
mTOR Rapamycine [ou sirolimus (Rapamune )], RAD001
W
Voie Wnt/ß-catenine Wnt Anticorps monocolonal de Wnt1 et Wnt2
ß-catenine Inhibiteurs petites molécules (ex : ICG-001)
Régulateurs du cycle cellulaire CDKs Flavopiridol
VEGF Bévacizumab (Avastin )
W
Facteurs anti-angiogéniques VEFR W
TKI [ex : sorafénib (Nexavar ), PTK787, sunitinib (Sutent )]
W
PDGFR W
TKI [ex : sunitinib (Sutent )]
Heparanase PI-88
CDKs: cyclin-dependent kinases ; EGFR : epidermal growth factor receptor ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; PDGFR : platelet-derived growth factor receptor ; PI3K :
phosphatidylinositol 3-kinase ; VEGF : vascular endothelial growth factor; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor.
Tableau 2
Récapitulatif des résultats des études de phase II et III utilisant la thérapie ciblée dans les carcinomes hépatocellulaires avancés.
Référence Traitement Pts TR (%) SSP (mois) TTP (mois) SSP (à 6 mois) (%) SG (mois)
Malka et al. [10] Bévacizumab (Avastin )
W 24 12,5 - - -
Siegel et al. [11] Bévacizumab (Avastin )
W 46 13 6,9 - 65 12,4
Zhu et al. [27] GemOx-Beva 33 20 5,3 - 48 9,6
Sun el al [28] CapOx-Beva 30 10 5,4 - 40 10,6
Hsu et al. [29] Cap-Beva 45 9 3 - - 7
Gruenwald et al. [22] Cetuximab (Erbitux )
W 32 0 - 2 - -
Asnacios et al. [30] GemOx-Cet 45 20 4,7 9,5
O’Neil el al [31] CapOx-Cet 25 33 4,3 - -
Philip el al [23] W
Erlotinib (Tarceva ) 38 9 3,2 - 32 13
Thomas et al. [35] W
Erlotinib (Tarceva )-Beva 34 21 9 - 75 (à 4 mois) 19
Abou-Alfa el al [12] Sorafénib (Nexavar )
W 137 8 5,5 4,2 9,2
Llovet et al. [13] Sorafénib (Nexavar )
W 602 2,3 - 5,5 62 (à 4 mois) 10,7 (7,9 placebo)
Cheng et al. [14] Sorafénib (Nexavar )
W 226 3,3 - 2,8 (1,4 placebo) 6,5 (4,2 placebo)
Zhu et al. [18] Sunitinib (Sutent )
W 34 2,9 3,9 - - 9,8
Faivre el al [17] Sunitinib(Sutent )
W 37 2,7 3,7 5,3 - 8,0
Koeberle el al [19] Sunitinib(Sutent )
W 45 2,8 2,8 33 (à 3 mois) 9,3
Rizell et al. [20] Sirolimus (Rapamune )
W 21 4,8 - - - 6,5
Decaens et al. [21] Sirolimus (Rapamune )
W 14 40 - - - -
Abou-alfa et al. [32] W
Sorafénib (Nexavar )-Dox 96 4 6,9 8,6 - 13,7 (6,5 placebo)
Pts : patients ; TR : taux de réponse ; SSP : survie sans progression ; TTP : temps jusqu’à progression ; SG : survie globale ; GemOx : gemcitabine + oxaliplatine ; Beva : bévacizumab
W W W
(Avastin ) ; CapOx : capécitabine (Xeloda ) + oxaliplatine ; Cet : cetuximab (Erbitux ) ; Dox : doxorubicine.
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la dose de 5 mg/kg ou 10 mg/kg en intraveineux tous les aussi inhibitrices de la signalisation cellulaire et de la proliféra-
14 jours. Le taux de réponse partielle est de l’ordre de 13 %. tion tumorale.
Une stabilité de la maladie est observée dans 54 % des cas dans Le sorafénib a été étudié dans un essai thérapeutique de phase
l’étude française et une survie médiane sans progression de II, à la dose de 400 mg, 2 fois par jours per os, en continu [12].
6,9 mois, ce qui semble intéressant dans ce contexte avancé, Cent-trente-sept patients (72 % Child-Pugh A et 28 % Child-
avec une survie globale à 1 an de 53 %. L’étude américaine Pugh B) ayant un CHC inopérable ont été inclus. Les taux de
rapporte pour sa part une survie globale de 23 % à 3 ans. Le réponses partielles et mineures, en évaluation indépendante
traitement a été arrêté à cause de sa toxicité chez 20 % des des investigateurs, étaient de 2,2 % et 5,8 % respectivement.
patients. Les principales toxicités étaient l’hémorragie digestive Une stabilité tumorale était observée chez 33,6 % des patients.
par rupture de varices oesophagiennes, les événements throm- Malgré le faible taux de réponses objectives, la survie sans
botiques et l’hypertension artérielle. progression était de 5,5 mois et la survie globale de 9,2 mois. La
tolérance du traitement était en générale très bonne sans
Cibler les récepteurs du facteur de croissance toxicité grade 4. Une toxicité grade 3 à type d’asthénie, de
de l’endothélium vasculaire par des composés diarrhée et syndrome main pied était rapportée chez 9,5 %,
inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) 8 % et 5,1 % des patients respectivement. Il a été observé dans
Le ciblage de l’angiogenèse au niveau des récepteurs du facteur cette étude que la nécrose tumorale centrale se majore dans le
de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) est proba- temps (27 % vs 9,8 % initialement).
blement l’une des avancées majeure de l’ère des thérapies Les résultats très encourageants de cette étude ont conduit à
ciblées. L’inhibition de l’activité tyrosine-kinase de ces récep- réalisation d’un large essai multicentrique international de
teurs par deux molécules, le sorafénib et le sunitinib (SutentW), phase III (essai SHARP) [13]. Dans cette étude, 602 patients,
a en effet permis de modifier l’histoire naturelle de pathologies ayant un CHC avancé (70 % d’invasion vasculaire ou atteinte
jusque-là considérées comme réfractaires aux traitements extra-hépatique) avec une cirrhose compensée (Child-Pugh A),
médicaux, comme le cancer du rein métastatique ou le carci- ont été randomisés entre placebo et sorafénib à la dose de
nome hépatocellulaire. 400 mg x 2 par jour. Une augmentation significative de la survie
Le VEGF exerce son action sur les cellules endothéliales en se globale (10,3 mois versus 7,9 mois dans le groupe placebo,
liant à des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine HR = 0,69, p = 0,00058) a été observée dans le groupe rece-
kinase dont il existe trois sous types : VEGFR-1 (FLT-1) VEGFR-2 vant le sorafénib (soit une amélioration de 44 %). Cette
(KDR ou FLK-1) et VEGFR-3 (FLT-4). Ce dernier est plus spécifique amélioration de survie n’était pas liée à une amélioration du
des vaisseaux lymphatiques. Toutes les molécules développées taux de réponse (2,3 % versus 0,4 %) mais à un meilleur
dans le but d’inhiber l’action des VEGFR ont pour caractéristique contrôle évolutif avec un délai jusqu’à progression passant de
commune d’inhiber l’activité tyrosine-kinase située au niveau 12,3 semaines dans le bras placebo à 24 semaines dans le bras
de la partie intracellulaire du récepteur et ont un faible poids sorafénib. Le délai médian jusqu’à la progression radiologique
moléculaire, permettant leur pénétration intracellulaire et leur était de 5,5 mois dans le groupe sorafénib et de 2,8 mois dans
administration par voie orale. La majorité de ces molécules ont le groupe placebo (p 0,001).
plusieurs cibles moléculaires, de sorte qu’elles ne sont pas La tolérance du traitement était satisfaisante et la fréquence
uniquement spécifiques des VEGFR ni d’un sous-type particulier des effets indésirables grade 3-4 était identique dans les deux
du récepteur, mais peuvent également inhiber d’autres cibles groupes de patients. Les principaux effets secondaires notés
telles que le platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), dans le groupe sorafénib étaient la diarrhée, l’asthénie et le
B-RAF ou KIT par exemple. Elles agissent ainsi non seulement syndrome main-pied dans 39 %, 22 % et 21 % des cas
sur les cellules endothéliales, mais aussi sur les cellules tumo- respectivement. Le risque hémorragique n’augmentait pas
rales, les péricytes ou les fibroblastes. Néanmoins, elles possè- avec le traitement par sorafénib puisque la fréquence était
dent un profil de toxicité et un spectre d’activité variables, qui identique dans les deux groupes (7 % vs 4 %, p = 0,07). Les
dépend des cibles préférentiellement inhibées. Deux molécules effets secondaires grade 3 liés au traitement qui étaient sig-
ont été étudiées dans le CHC avancé : le sorafénib et le sunitinib. nificativement plus élevé dans le groupe sorafénib par rapport
au group placebo comprenaient la diarrhée et le syndrome
Sorafénib (BAY43-9006) main-pied (8 % vs 2 %, p 0,001 et 8 % vs 1 %,
Le sorafénib est un inhibiteur de la voie des MAP kinases en p 0,001 respectivement). La fréquence des autres effets
bloquant B-RAF. Il a une action inhibitrice puissante au niveau secondaires grades 3 rapportée dans cette étude était sensi-
des récepteurs VEGFR-2 et VEGFR-3 ainsi que sur PDGFR. Le blement identique dans les 2 groupes [hypertension artérielle
sorafénib inhibe également d’autres récepteurs de facteurs de (2 % vs 1 %, p = 0,28) et douleurs abdominales (2 % vs 1 %,
croissance : KIT, FLT-3 et RET. Le sorafénib a donc, comme les p = 0,17)]. Aucune de ces toxicités n’était grade 4 dans les
molécules multicibles, des propriétés anti-angiogéniques mais 2 groupes.
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Cance rologie
Mise au point
Tableau 3
Comparaison de l’efficacité du sorafénib dans l’étude Asie-Pacifique versus étude SHARP.
Objectif Étude Asie-Pacifique HR (IC = 95 %) p Étude SHARP HR (IC = 95 %) p
Survie globale 0,68 (0,5–0,93) 0,014 0,69 (0,55–0,87) 0,001
Délai jusqu’à progression symptomatique 0,9 (0,67–1,22 0,498 1,08 (0,88–1,31) 0,768
Délai jusqu’à progression 0,57 (0,42–0,79) 0,001 0,58 (0,45–0,74) 0,001
Survie sans progression 0,62 (0,46–0,82) 0,001 0,65 (0,52–0,79) 0,001
La fréquence des perturbations biologiques de grade 3 ou 4 était percutanée ou chimio-embolisation), ou en récidive après
identique dans le groupe sorafénib et le groupe placebo, traitement spécifique.
excepté pour l’hypophosphorémie de grade 3 (11 % vs 2 %,
p 0,001) et les thrombopénies de grade 3 ou 4 (4 % vs 1 %, Sunitinib (SU011248)
p = 0,006). Le sunitinib est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du
Au vu des résultats de cette étude le sorafénib a obtenu l’AMM VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, de KIT, de FLT-3 et de RET. Sa formule
aux États-Unis et en Europe pour être commercialisé dans les chimique de dérivé indole lui confère une grande stabilité et
CHC avancés. solubilité. Il a été étudié initialement dans le cancer du rein
L’étude de phase III Asie-Pacifique [14] est venue conforter les métastatique.
résultats retrouvés dans la population européenne et nord- Dans l’étude phase I que nous avons conduit [16], la dose de
américaine. Dans cette étude, 226 patients asiatiques avec CHC 50 mg/j, administrée par voie orale, sur une période 4 se-
non réséquable ou métastatique et une cirrhose Child-Pugh A, maines suivie de 2 semaines de repos a été retenue. À cette
ont été randomisés entre sorafénib et placebo (ratio 2:1) à la dose, les concentrations plasmatiques atteintes permettent
même dose de l’étude SHARP. La majorité (73 %) des patients une inhibition active de kinases ciblées par cette molécule.
était infectée par le virus de l’hépatite B. La survie globale est Dans cette étude un niveau d’activité élevé a été observé ce qui
de 6,5 mois dans le groupe placebo versus 4,2 mois dans le reste très exceptionnel pour une étude de phase I, notamment
groupe placebo (HR = 0,68, p = 0,014). Le délai jusqu’a dans les cancers du rein avancés, ce qui a conduit finalement à
progression était significativement supérieur dans le groupe son enregistrement dans cette indication grâce à une phase III
sorafénib (2,8 mois vs 1,4 mois, p = 0,0005). L’efficacité glo- positive contre interféron alpha, en terme de survie sans
bale du sorafénib dans cette population était superposable à progression. Basé sur ces résultats cliniques et un fort rationnel
celle rapportée dans l’étude SHARP. En effet, les Hazard Ratio biologique étant donné la nature hypervasculaire des CHC, des
(HR) dans les deux études étaient en tous points semblables et études de phase II ont été menées aux États-Unis et en Europe
ceci malgré le fait que les patients de l’étude asiatique avaient pour des patients atteints de CHC avancés.
une maladie plus avancée (tableau III). Les HRs permettent de Deux études de phase II ont évalué le sunitinib sur un schéma
donner un aperçu statistique sur les différences relatives entre d’administration intermittent dans le CHC avancé et les résul-
les 2 groupes d’étude et suggèrent une efficacité comparable tats ont été récemment publiés [17,18]. La première étude
du sorafénib dans les deux études [14,15]. s’est déroulée en Europe et en Asie, portant sur 37 patients, la
La tolérance du traitement dans cette étude était également dose de sunitinib utilisée était de 50 mg/j pendant 4 semaines
satisfaisante. Les effets secondaires les plus souvent retrouvés suivie de 2 semaines de repos. La deuxième étude a eu lieu aux
étaient : le syndrome main-pied (45 %), la diarrhée (25,5 %), États-Unis, portant sur 34 patients, la dose de sunitinib admi-
l’alopécie (24,8 %), l’asthénie (20,1 %) et l’hypertension nistrée était de 37,5 mg/j selon le même schéma que la
artérielle (18,8 %). Une réduction de la dose à cause des effets première étude.
secondaires a été nécessaire chez 30,9 % des patients dans le Les résultats observés étaient similaires dans les deux études
groupe sorafénib. Un arrêt du traitement n’était que rarement avec des taux intéressants de stabilité tumorale et de réponses
nécessaire. objectives de 37,7 % et 50 % respectivement. La survie sans
Les résultats de ces deux études montrent que le sorafénib progression était de 3,7 mois et 3,9 mois, et la survie globale de
est le traitement de référence du CHC (confirmé histologique- 8 mois et 9,8 mois respectivement.
ment) chez les patients avec une bonne fonction hépatique Les toxicités de grade 3 rapportées étaient essentiellement
(Child-Pugh A) et un état général conservés (OMS 0-2), non hématologiques (thrombopénies et neutropénies de grade
éligibles en première intention pour un traitement spécifique 3 chez 38 % et 24 % des patients dans l’étude française
(transplantation hépatique, résection chirurgicale, destruction administrant le sunitinib à plus fortes doses), mais également
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hépatiques et cutanées. Près d’un patient sur deux et un patient CerticanW (forme orale)] sont en cours dans les formes
sur quatre respectivement ont nécessité une adaptation de avancées de CHC.
doses, compte tenu des toxicités observées.
L’activité antitumorale du sunitinib à la dose 37,5 mg par jour Inhibiteurs de la voie EGF (epidermal growth factor)
en continu a été évaluée chez 45 patients avec CHC avancé dans L’EGF et son récepteur (EGF-R ou ErbB), jouent un rôle important
le cadre d’une étude phase II multicentrique [19]. L’objectif via l’activation de la voie de signalisation Raf/Ras/MAPK, dans
principal de cette étude, dont les résultats ont été récemment la croissance cellulaire normale et le développement tissulaire.
présentés à l’ASCO 2009, était la survie sans progression à EGF-R est impliqué dans les processus de division, de différen-
12 semaines. Cet objectif a été atteint dans 33 % des cas et a ciation, de survie, de motilité, d’adhérence cellulaire et d’an-
échoué dans 60 % des cas (3 patients n’étaient pas évaluables giogenèse. Bloquer cette voie a prouvé son efficacité dans
à cause de refus de poursuivre). La médiane de survie sans différents types tumoraux, notamment dans les cancers colo-
progression, la durée de stabilité tumorale, le temps jusqu’à rectaux métastatiques, les cancers bronchiques et ceux de la
progression et la survie globale étaient de 2,8 - 3,2 - 2,8 et sphère ORL.
9,3 mois respectivement. Au niveau hépatique, plusieurs études ont montré que l’EGF
Les résultats de ces phases II ont donné lieu à une étude de était probablement un des facteurs de croissance impliqué dans
phase III, multicentrique, évaluant l’efficacité du sunitinib à la la prolifération et la survie des cellules d’hépatocarcinomes, et
dose de 37,5 mg par jour en continu contre sorafénib qui est en que Ras était souvent surexprimé dans les lésions hépatiques
cours actuellement. précancéreuses. D’autre part, l’EGF-R semble souvent surex-
primé dans les CHC, et cette surexpression serait associée à un
Inhiber la signalisation d’aval de la voie PI3K/AKT moins bon pronostic avec des récidives précoces après un
par des composés inhibiteurs mTOR traitement chirurgical [7]. La voie de l’EGF peut être bloquée
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase cytoplasmi- soit par des anticorps monoclonaux soit par des inhibiteurs de
que de 289 kDa. mTOR peut former différents types de tyrosine-kinase.
complexes protéiques : mTORC1 et mTORC2. mTORC1 participe Anticorps monoclonaux
à la régulation de la traduction, du cycle cellulaire et de l’apop-
Le cetuximab (ErbituxW) est un anticorps monoclonal entrant en
tose, tandis que les cibles en aval de mTORC2 sont des protéines
compétition avec l’EGF au niveau de sa liaison avec l’EGF-R,
contrôlant le cytosquelette et Akt/FKB. Le premier inhibiteur de
bloquant ainsi les voies de signalisation en aval de ce récepteur,
mTOR développé est la rapamycine [ou sirolimus (RapamuneW)].
et notamment la prolifération cellulaire. Le cetuximab en
C’est une molécule d’administration orale, initialement utilisée
monothérapie (400 mg/m2 la première semaine puis
essentiellement comme antibiotique et pour ses propriétés
250 mg/m2 hebdomadaires) a été évalué chez 32 patients
immunosuppressives, et maintenant expérimentée en thérapie
porteurs d’un CHC avancé [22]. Il a été observé 44,4 % de
antitumorale. Les analogues de la rapamycine ont montré des
stabilisations de plus de 8 semaines de la maladie, avec une
effets intéressants dans les tumeurs endocrines et le carcinome
survie sans progression (SSP) de 2 mois. Celle-ci était de
rénal à cellules claires.
5,2 mois pour les patients ayant eu une stabilisation de plus
Il existe, en revanche, peu de données concernant les inhibi-
de 8 semaines (versus 1,4 mois chez ceux ne répondant pas au
teurs de mTOR dans le CHC. On dispose de deux études ayant
traitement). L’évaluation par immunohistochimie de l’expres-
utilisé le sirolimus dans le CHC. La première, Rizell et al. [20] a
sion nucléaire de p21 et p27 (inhibiteurs des complexes cy-
rapporté 5 % de réponse partielle et 24 % de stabilisation de
clines/CDK agissant dans la progression du cycle cellulaire en
plus de 3 mois chez 21 patients atteints d’un CHC avancé ayant
G1, S et/ou G2) semble pouvoir discriminer les patients non-
bénéficié d’un traitement par sirolimus (dont la dose était
répondeurs des répondeurs, bien que cette évaluation n’ait pu
ajustée pour obtenir des concentrations sériques entre 4 et
être réalisée que sur 12 patients.
15 mg/mL). Une deuxième étude pilote française [21] dans
laquelle 14 patients ont été traités par sirolimus à une dose Inhibiteurs de tyrosine-kinase
hebdomadaire de 20 à 30 mg, rapporte une réponse complète L’erlotinib (TarcevaW), administré par voie orale, est un inhi-
(7 %) et 5 réponses partielles (33 %) selon les critères RECIST. biteur spécifique du domaine tyrosine-kinase de l’EGF-R, blo-
Tous les patients avaient une maladie stable à une période quant la cascade de réactions en aval, et ainsi la prolifération
moyenne de 16 semaines et seulement 2 ont eu une progres- cellulaire et la progression du cycle cellulaire. Philip et al. [23]
sion tumorale au delà. Aucun effet secondaire sérieux ni toxicité ont étudié l’erlotinib en monothérapie à la dose de 150 mg/j
hépatique n’a été rapporté et seulement 2 cas de mucite grade en continu chez 38 patients atteints de CHC avancés. Une
3 ont été observés. En raison de ces résultats préliminaires expression de l’EGFR/HER1 a été détectée chez 88 % des
intéressants, des études de phase II explorant le temsirolimus patients. À 6 mois de traitement, 32 % des patients avaient
(ToriselW) (forme intraveineuse) et l’évérolimus [AfinitorW, une maladie sans progression, le taux de contrôle de la maladie
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- 7. Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire
´
Cance rologie
Mise au point
était observé dans 59 % des cas, avec une survie médiane de nases (toxicité de grade 3 chez environ 40 % des patients) et
13 mois et une SSP de 3,2 mois. Dans cette étude, il était mis en une hypertension (27 % des patients, dont un ayant dû inter-
évidence de grandes variations interindividuelles avec des rompre le traitement pour cette raison).
durées de contrôle de la maladie allant de 2 mois à 25 mois.
Capécitabine - Oxaliplatine et Bévacizumab
Il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre le degré
d’expression de l’EGF-R et la réponse à l’erlotinib mais il est Une étude de phase II a évalué l’efficacité de l’association
probable que des phénomènes d’interactions biologiques entre capécitabine (XelodaW) - oxaliplatine - bévacizumab
les récepteurs membranaires EGFR et IGF-1R puissent expliquer (capécitabine : 825 mg/m2, 2 fois par jour de j1 à j14 ;
des voies de suppléance pour la survie et la prolifération oxaliplatine : 130 mg/m2 à j1 et bévacizumab : 5 mg/kg à
cellulaire tumorale [24]. j1) [28]. Chaque cycle était répété tous les 21 jours. Les
résultats en termes de survie étaient du même ordre que dans
Combinaisons : chimiothérapie, thérapies l’étude GEMOX-B (SSP à 3 mois de 70 %, survie globale de
ciblées 10,6 mois). Il était cependant observé des stabilisations plus
fréquentes et plus prolongées (76,7 % des patients). Les profils
Association thérapie ciblée et chimiothérapie
de toxicité étaient différents avec peu de toxicités médullaire,
L’association d’un traitement anti-angiogénique à des agents hépatique ou cardiovasculaire de grade 3 ou 4, mais des
de chimiothérapie classique est un concept séduisant. En effet, toxicités neurologiques plus fréquentes (88 % des patients
on peut supposer un effet synergique en ciblant à la fois les ont présenté une neuropathie périphérique dont 28 % de grade
cellules tumorales et la vascularisation tumorale [25]. Pour 2 ou 3) et plus de syndromes main-pied (grade 2 ou 3 chez
certaines localisations tumorales (cancer du colon, du poumon 15 % des patients).
et du sein) cette hypothèse est bien vérifiée. Qu’en est-il pour Enfin, l’association bévacizumab – capécitabine (cycles de
le carcinome hépatocellulaire ? 21 jours associant bévacizumab 7,5 mg/kg à j1 et
Alors que des thérapies multiciblées anti-VEGFR utilisées en capécitabine 825 mg/m2, 2 fois par jour de j1 à j14) a été
monothérapie ont montré un gain en survie globale (pour le évaluée chez 45 patients asiatiques [29]. Malgré un bénéfice
sorafénib) et des résultats intéressants pour la survie globale et clinique de 51 %, la survie globale reste de l’ordre de 7 mois.
la survie sans progression (pour les autres molécules évaluées D’après les résultats de ces études, le taux de réponse objective
en phase II), aucun essai thérapeutique n’a retrouvé jusqu’à est relativement faible mais les réponses mineures et des
présent de gain de survie globale en associant thérapie multi- stabilisations prolongées permettent d’atteindre des SSP de
ciblée anti-VEGFR à des agents de chimiothérapie classique. plus de 4 mois. L’apport de la chimiothérapie au bévacizumab
Les hypothèses émises pour expliquer cet échec sont : une n’apparaît pas évident en termes de réponse pour les CHC, en
demi-vie courte des thérapies multiciblées avec en revanche, elle majore la toxicité.
conséquence une synergie non optimale avec les agents de
chimiothérapie classiques ; un sous-dosage ou interruption du GEMOX et cetuximab
traitement pour toxicité avec par conséquence une diminution L’association du cetuximab avec une chimiothérapie de type
de la dose-intensité ; le ciblage simultané par le même agent GEMOX a permis d’obtenir 60 % de réponses partielles ou
d’autres cibles comme le PDGFR avec par conséquence un stabilisations tumorales avec une SSP de 4,7 mois et une survie
obstacle à l’achèvement de la « normalisation » de la vascu- globale de 9,5 mois chez 45 patients porteurs d’un CHC avancé
larisation tumorale et donc de la bonne délivrance des agents rapidement évolutif [30]. La toxicité cutanée n’était pas
de chimiothérapie classique [26]. corrélée à la réponse au traitement (ni en termes de réponse
ni en termes de survie). 60 % des patients ont eu une toxicité
Gemcitabine + oxaliplatine (GEMOX) et bévacizumab
de grade 3 ou 4 (4 % de grade 4) qui était essentiellement
(GEMOX-B)
hématologique (neutropénie ou thrombopénie), cutanée (16 %
Zhu et al. [27] ont étudié, sur 33 patients atteints de CHC des patients) et neurologique (9 % des patients).
avancés, la combinaison associant gemcitabine 1000 mg/
m2 + oxaliplatine 85 mg/m2 à j2 et j16 et bévacizumab Capécitabine + oxaliplatine (CAPOX) et cetuximab
10 mg/kg à j1 et j15 de chaque cycle. Aucune réponse Le cetuximab a également été évalué en association avec une
complète n’a été observée, mais 20 % des patients ont eu chimiothérapie de type CAPOX (capécitabine 850 mg/m2, 2 fois
une réponse partielle et 27 % une stabilisation de la maladie. La par jour de j1 à j14 + oxaliplatine 130 mg/m2 à j1 tous les
survie sans progression était de 5,3 mois avec une la survie 21 jours) [31]. Les résultats vont dans le même sens que ceux
globale de 9,6 mois. Les principales toxicités de grade 3 et de l’association précédemment décrite, avec 75 % de bénéfice
4 rencontrées étaient hématologiques (42 % de neutropénies, clinique et une survie sans progression de 4,3 mois. L’adjonc-
mais non compliquées et bien contrôlées par l’adaptation de tion du cetuximab semble donc améliorer les effets antitumo-
doses du GEMOX), une fatigue, une élévation des transami- raux de la chimiothérapie dans les CHC avancés, mais ceci au
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- 8. M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond
prix d’une toxicité non négligeable. Ces résultats méritent Une combinaison de thérapies ciblées bloquant simultanément
d’être validés par d’autres études cliniques. les voies VEGF et EGF a été aussi testée. En effet, dans une étude
américaine récente [35], l’association le bévacizumab à
Doxorubicine et sorafénib 10 mg/kg tous les 14 jours à l’erlotinib 150 mg en prise orale
Cette combinaison a été récemment présentée à l’ASCO GI quotidienne a été évaluée chez 40 patients avec CHC. L’objectif
2008. Dans cette étude de phase II, 96 patients étaient rando- principal de cette étude était la survie sans progression à
misés entre doxorubicine/sorafenib et doxorubicine/placebo. 16 semaines. Cet objectif a été largement atteint avec un taux
Les résultats de l’association doxorubicine/sorafénib ont à 62,5 %. La médiane SSP est de 39 semaines et la survie
montré une augmentation du temps jusqu’ à progression globale de 68 semaines. Cependant, les résultats de cette étude
(8,6 versus 4,8 mois bien que ce résultat soit non significatif), doivent être interprétés avec prudence puisque les patients
une augmentation de la survie globale (13,7 versus 6,5 mois) et présentaient des stades pronostiques très variés et en l’ab-
une augmentation de la survie sans progression (6,9 versus sence de groupe témoin.
2,8 mois). Cependant, il n’y avait aucune différence en terme Une autre possibilité de ciblage complémentaire concerne la
de contrôle de la maladie (15 %) dans les deux groupes et voie PI3K/AKT/mTOR qui n’est pas altérée par le sorafénib.
surtout l’association s’accompagnait d’une augmentation sig- Dans deux études précliniques récentes [36,37] sur un modèle
nificative de la dysfonction ventriculaire gauche justifiant à murin de xénogreffe, il a été montré un effet antitumoral
nouveau une extrême prudence dans le choix des associations synergique de l’association sorafénib-rapamycine et l’associa-
[32]. tion bévacizumab et rapamycine sur la croissance tumorales par
Les résultats de cette étude méthodologiquement critiquable mécanismes mixtes (antiprolifératif, pro-apoptique et anti-
sont difficilement interprétables. En effet, l’efficacité du doxo- angiogénique).
rubicine sur la survie n’a pas été démontrée dans le CHC. De
plus, les résultats du bras doxorubicine associé au placebo Autres indications potentielles
concernant la survie sans progression, survie globale et le
temps sans progression sont superposables à la population Traitement adjuvant après résection ou ablation
traitée par placebo dans l’étude SHARP par exemple. Ainsi, la par radiofréquence
différence du « bénéfice » entre les deux bras est probablement L’idée est de proposer un traitement prophylactique après
plus liée au sorafénib qu’à l’association elle-même et cette destruction de la tumeur primitive par chirurgie ou par radio-
étude a peu d’intérêt à la lumière des résultats de l’étude fréquence. En effet, un risque élevé de récidive est observé
SHARP. après de tels traitements et il est estimé à plus de 70 % à 5 ans
[38,39]. Deux types de récidives peuvent être distingués:
Association de thérapies ciblées bloquant ´
les vraies recidives (60–70 %) qui correspondent a des `
différentes voies ´ ´ ´
metastases intrahepatiques par dissemination du CHC non
Le but d’une combinaison de thérapies ciblées est de renforcer ´ ´
detectees par les techniques d’imagerie avant le traitement.
l’inhibition des voies de signalisation déjà obtenue avec le ´ ´
Ces recidives surviennent surtout dans un delai 2 ans [40] ;
sorafénib qui cible VEGFR, PDGFR ou RAF. Il a été déjà montré un ´
les recidives « de novo » (30–40 %) qui correspondent a des`
rôle important de la voie RAS/RAF dans le CHC [33] donc il ´ ´ ´ `
tumeurs metachrones developpees a partir de lesions ´
paraît logique d’amplifier l’inhibition de cette voie en utilisant ´ ´
preneoplasiques de foie de cirrhose et qui surviennent
un inhibiteur de EGFR tel le cetuximab ou l’erlotinib. Une étude ´
classiquement dans un delai 2 ans [41].
de phase III dans le CHC avancé comparant le sorafénib seul et Par conséquent, le concept d’un traitement adjuvant est sédui-
le sorafénib associé à l’erlotinib est en cours. sant pour éviter ou retarder les récidives mais malgré quelques
Il est aussi possible d’amplifier l’inhibition de l’angiogenèse en essais randomisés, aucun traitement adjuvant n’est encore
ciblant le principal facteur angiogénique (VEGF) par le bévaci- validé ni considéré comme un standard [42]. Il serait donc
zumab en association avec le sorafénib. Cette association, intéressant de réaliser des études randomisées de bonne
testée récemment dans une étude de phase I-II dans le cadre qualité méthodologique ayant comme critère principal la survie
de tumeurs solides [34], s’accompagne effectivement d’une sans récidive ou la survie globale et qu’il faudra probablement
amplification de l’effet antitumoral mais induit parallèlement analyser les résultats en fonction des récidives précoces tra-
une majoration de la toxicité liée à l’effet anti-angiogénique duisant une diminution vraie des récidives et des récidives
(syndrome main pied, hypertension artérielle) nécessitant chez tardives témoignant d’une diminution des risques de
la majorité des patients, une réduction de la dose de sorafenib à dégénérescence.
200 mg/j et l’impossibilité d’augmenter la dose de bévacizu- Une étude de phase III est actuellement en cours comparant le
mab à 10 mg/kg. Cette observation justifie une extrême pru- sorafénib administré pendant une période de 4 ans à un
dence dans l’utilisation d’une telle combinaison. placébo après résection chirurgicale ou destruction par radio-
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- 9. Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire
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fréquence ou alcoolisation (Sorafenib as adjuvant Treatment in Ainsi, l’échographie de contraste, la TDM de perfusion et
the prevention Of Recurrence of hepatocellular carcinoMa : l’imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamiques
étude STORM). (DCE-MRI) ont fait l’objet de développements technologiques
Dans une étude préclinique, Hakimé et al. [43] ont montré que considérables et sont maintenant associés au suivi des patients
l’association de radiofréquence et de sorafénib permettait traités par anti-angiogéniques. Ils permettent ainsi d’évaluer,
d’augmenter sensiblement le volume de la nécrose de coagu- par analyse de flux vasculaires, l’effet qualitatif du traitement
lation essentiellement par l’effet anti-angiogénique. Cet effet anti-angiogénique.
supprimerait l’hyperémie réactionnelle à l’inflammation au
pourtour de la nécrose et pourrait ainsi prévenir la survenue Biomarqueurs tumoraux
de récidive en périphérie de la tumeur traitée. Cette observa-
Facteurs prédictifs de réponse
tion suggère le potentiel thérapeutique synergique d’un traite-
ment anti-angiogénique avec une destruction percutanée. L’objectif à atteindre dans les thérapies ciblées est de sélec-
tionner les patients pour avoir une prescription adaptée et
En association à la chimio-embolisation (CEL) individualisée, reposant sur des critères prédictifs permettant
L’idée de combiner le sorafénib ou autres agents anti-angiogé- d’en augmenter l’efficacité et d’en réduire la toxicité.
niques à la CEL dans le CHC localement avancé est scientifique- L’utilisation des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux
ment plausible et séduisante. En effet, après CEL, le taux des agents anti-angiogéniques relève aujourd’hui du domaine de
facteurs angiogéniques, comme le VEGF et le b-FGF (basic la recherche et on ne dispose pas actuellement de marqueurs
fibroblast growth factor), est temporairement augmenté. Cette prédictifs validés qui permettraient la sélection rationnelle des
augmentation est provoquée par les phénomènes d’hypoxie patients atteints de CHC.
induite plutôt par l’embolisation [44,45]. Par conséquent, en Abou-Alfa et al. [12] ont montré une corrélation entre l’ex-
combinant un traitement anti-angiogénique, il serait probable- pression intense de phospho-Erk et la survie sans progression.
ment possible de bloquer ces facteurs angiogéniques largués D’autre part, par méthode de micro-array, il a été individualisé
après la CEL. un panel de 18 gènes permettant de séparer les patients ayant
Un essai de phase III comparant l’association sorafenib et une progression tumorale d’emblée et qui sont par conséquent
chimioembolisation utilisant les microbilles à la chimio- non répondeurs au sorafénib.
embolisation seule est en cours. Par ailleurs, il a été démontré une baisse du taux plasmatique
de VEGF-A chez les patients traités par bévacizumab [11]. Ce
Évaluation des thérapies anti- taux ré-augmente aux taux initiaux au moment de la progres-
angiogénique : apport de l’imagerie sion tumorale malgré la poursuite du traitement, suggérant un
fonctionnelle éventuel mécanisme de résistance secondaire dû à une dérégu-
lation du VEGF-A.
Dans le CHC avancé, il parait clairement que les critères d’éva-
Une équipe japonaise a montré l’absence de mutations activa-
luation radiologiques RECIST, classiquement utilisés pour éva-
trices d’EGFR dans 89 carcinomes hépatocellulaires testés [48],
luer la réponse tumorale sur des paramètres dimensionnels,
ce qui suggère l’implication d’autres mécanismes de sensibilité,
sont parfois insuffisants. En effet, une amélioration significative
peut être plus spécifiques de cette tumeur. Ainsi, un rôle majeur
de la survie sous anti-angiogénique contraste avec des taux de
de la voie IGF2/IGF-R1 dans la résistance au gefitinib (IressaW)
réponse objective largement inférieurs à 20 % selon les critères
(inhibiteur du récepteur de l’EGFR) a été mis en évidence dans
RECIST.
des cellules de carcinome hépatocellulaire [49].
Des phénomènes de modification de la densité tumorale à la
tomodensitométrie sont souvent observés (figure 1), tradui-
sant une diminution du nombre des vaisseaux intratumoraux et Synthèse et perspectives
du flux sanguin dans la partie centrale de la tumeur [46]. Les Le sorafénib a transformé la prise en charge du CHC avancé.
critères de Choi et al. [47] sont définis par une diminution Cette molécule a permis une amélioration significative de la
10 % de la somme de diamètres tumoraux et/ou une diminu- survie globale et la survie sans progression qui était auparavant
tion 15 % de la densité tumorale. Si on applique les critères médiocre. Malgré les résultats très encourageants de plusieurs
de Choi et al. dans l’étude de phase II par sunitinib dans les études, l’utilisation d’autres molécules doit être évaluée dans le
carcinomes hépatocellulaires menée dans notre équipe, 81 % cadre d’essais thérapeutiques prospectifs. En effet, il est à
des patients présentaient une hypodensité 15 % de l’en- souligner que, même si l’efficacité de certaines molécules
semble du volume tumoral et pouvaient donc être considérés est démontrée dans des essais de phase II, une évaluation
comme répondeurs au traitement [17]. Ces résultats sont dans des essais plus larges et stratifiés est nécessaire afin
retrouvés dans d’autres études utilisant les anti-angiogéniques d’éviter les biais dans les caractéristiques de la population
[12,35]. incluse (antécédents de plusieurs lignes de traitement, statut
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- 10. M Bouattour, H Marijon, C Dreyer, S Faivre, É Raymond
Fig. 1
Exemple représentatif des
modifications de densité
tumorale à la
tomodensitométrie induit
par un traitement anti-
angiogénique
de la fonction hépatique, cause de l’hépatopathie chronique, D’autre part, le panel considère que le délai jusqu’à progression
origine ethnique. . .). symptomatique n’est pas un objectif actuellement adéquat
Il est important de rappeler que les résultats des études de pour les essais thérapeutiques dans le CHC. En effet, cet objectif
phase II sont à interpréter avec prudence puisque les objectifs est difficilement évaluable chez des patients cirrhotiques at-
et la puissance de ces études diffèrent de ceux des études de teints de cancer puisque la détérioration de la qualité de vie
phase III. En effet, les études de phase III sont généralement pourrait être la conséquence de l’histoire naturelle de la
des essais cliniques contrôlés et randomisés dont le but est cirrhose et non de la progression tumorale.
d’étudier les effets cliniques en analysant la survie, le taux de Par ailleurs, les études de phase II ont pour objectif principal de
réponse, la survie sans progression. En revanche, les études de détecter une activité antitumorale en monothérapie chez les
phase II, typiquement non randomisées, ont pour but de définir patients présentant un CHC avancé et fournir des informations
l’activité antitumorale et la sécurité d’emploi en analysant les qui peuvent être utilisées pour la mise en place d’études de
taux de réponse et les toxicités. Par conséquent, ces études phase III. Habituellement, un schéma en deux étapes est utilisé
donnent des évidences moins robustes et généralement in- et la réponse tumorale objective est souvent le critère de
suffisantes pour changer un traitement standard ou pour l’ap- jugement principal retenu dans les essais ne comportant qu’un
prouver dans une indication thérapeutique [4]. Devant la seul bras. Par exemple, les études de phase II utilisant le
diversité et l’hétérogénéité des résultats des différents essais sunitinib dans le CHC ont été planifiées en utilisant comme
cliniques et afin de faciliter leur interprétation, un panel d’ex- critère de jugement d’efficacité le taux de réponse selon les
pert a émis ses recommandations pour définir les objectifs des critères RECIST [50]. En appliquant ce critère de jugement et
essais cliniques dans le CHC ce qui permettra une standardisa- quelles que soient la dose et la planification thérapeutique, le
tion de ces différents essais [4]. Ainsi, la survie globale est taux de réponse du sunitinib dans le CHC ne dépassaient pas les
l’objectif primaire recommandé pour les études de phase III 5 % [17,18], un taux qui reste très insuffisant pour définir un
dans le CHC. Cette issue doit être aussi rapportée dans les agent antitumoral potentiellement actif. Cette constatation est
études de phase II, mais ne serait pas un objectif fiable dans ces aussi observée pour le sorafénib [13,14] et ceci n’a pas
études à cause du manque de puissance. De même, le délai empêché de démontrer que cet agent améliorait la survie
jusqu’à récidive est recommandé par le panel comme un des patients ayant un CHC.
objectif primaire dans les études de phase II et III qui évaluent Ainsi, il parait évident que l’activité du sunitinib dans la phase II
les thérapies adjuvantes après résection ou ablation locale. n’a pas été adéquatement évaluée en se basant seulement sur
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- 11. Thérapies ciblées dans le carcinome hépatocellulaire
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Cance rologie
Mise au point
les critères RECIST et aurait pu être proprement démontrée en aider pour l’identification de sous-groupes de patients les plus
utilisant des objectifs radiologiques évaluant la vascularisation susceptibles de répondre au traitement et ceux, à l’inverse, les
tumorale. Ceci ne s’applique probablement pas qu’au sunitinib plus à risque de développer une résistance primaire. Cette
mais aussi aux autres agents anti-angiogéniques afin d’éviter approche permet d’obtenir des prélèvements biopsiques avant
une sous-estimation de leur activité antitumorale dans les CHC traitement, sous traitement et après traitement qui pourraient
quand ils sont évalués en phase II [50]. être une pièce de résection chirurgicale (traitement préopéra-
Une solution pour contourner ce problème serait d’inclure toire ou néoadjuvant). Cette approche permet d’étudier les
sous le terme « réponse » les stabilités tumorales prolongées effets pharmacodynamiques et de distinguer les effets directs
(plus de 4 à 6 mois) ou d’avoir recours à des critères de antitumoraux sur les cellules cancéreuses et les effets anti-
jugement se fondant sur la progression pour évaluer le angiogéniques [51].
bénéfice clinique ou le contrôle tumoral, lesquels permet- Finalement, il faut rappeler que la bonne tolérance des théra-
traient d’apporter des mesures plus réalistes de l’activité pies anti-angiogéniques ne doit pas faire omettre que les
antitumorale que ceux reposant essentiellement sur des patients avec une fonction hépatique altérée ont été exclus
critères dimensionnels. Par ailleurs, des critères de jugement de la plupart des essais thérapeutiques. Par conséquent, l’effi-
pharmacodynamiques, comme des paramètres de perfusion cacité et la sécurité d’emploi de ces molécules ne s’applique
sanguine intratumorale à la tomodensitométrie ou à l’IRM pas au sous-groupe de patients à la fonction hépatique per-
dynamique de contraste, pourraient être plus pertinents que turbée, même s’il représente une proportion non négligeable
les critères de réponse conventionnels pour les agents anti- en pratique courante [52].
angiogéniques
D’autre part, des recherches translationnelles, quoique difficile- Conflits d’intérêts : Sandrine Faivre: consultante pour Pfizer Inc et Bayer
ment réalisables sur le plan technique et éthique, pourraient Pharma; Eric Raymond: consultant pour Pfizer Inc et Bayer Pharma.
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tome 39 n87/8 juillet–août 2010
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