2. Plan :
I)introduction:
II)formulation :
- choix du PA
- choix de la forme galénique
- choix de la voix d’administration
- sélection du volume d’injection
- choix de la formule
* excipients
*critères de choix des excipients
-choix du procédé de fabrication
- choix de l’article de conditionnement
III) Stratégies de formulation des PA faiblement solubles dans l’eau:
-ajustement du pH
-utilisation de cosolvants
-Complexation (cyclodextrines):
- émulsions
-liposomes
IV) Conclusion:
3. • la formulation est une succession de choix
selon un raisonnement scientifique pour
aboutir d’une part à une composition
qualitative et quantitative optimale et d’autre
part à la mise en œuvre d’une technique de
fabrication.
I- Introduction :
PA
conditionnement
technologie excipients
4. Une variété de formes pour la voie parentérale :
Pour développer un produit pour administration parentérale ,le
formulateur doit considérer certains paramètres:
La solubilité du PA
Sa stabilité
L’action désirée (libération soutenue et prolongée)
Faisabilité , possibilité de production
Dans cette présentation on traitera la formulation d’un produit parentéral pour la
voie intraveineuse ainsi que la stratégie de solubilisation d’un PA faiblement
soluble dans l’eau destiné à cette voie.
Solution suspension émulsion
6. 1) Choix du PA:
Le choix se fait en fonction de :
La pureté chimique et microbiologique.
La forme la plus stable.
La forme la plus active.
La meilleure solubilité.
Doit se prêter à la stérilisation.
2) Choix de la forme:
Les forme pouvant être injectées par voie intraveineuse sont:
solution: aq et non aq émulsion L/H ϕ<1μm [1]
On choisit la forme assurant la solubilité et la stabilité du PA, compatible avec le
procédé de fabrication .
7. 3) Choix de la voie:
la voie intraveineuse
• Au niveau de la veine du bras ou de la jambe..
Injection directe à la seringue :en bolus(petit volume)
Administration par perfusion(grand volume).
• La vitesse d’injection ne doit être ni trop rapide
ni trop lente.
8. 4) Sélection du volume d’injection:[1]
• Sélection du volume et de la concentration de la solution à injecter ,déterminer
par :
►Considération physiologique:
-Volume pour SC < 1,5 ml
IM < 2 ml
-Le volume doit être réduit au max surtout adm chronique.
►Considérations liées au PA : solubilité
Solubilité faible→ ↑ volume → ↓ concentration → ↓ stabilité .
• La détermination du mode d’administration( bolus, infusion) dépend de la PK
du PA
L’USP divise en :
SVP ≤ 100 ml
LVP > 100 ml
9. 5) Choix de la formule:
Excipients pour formes
parentérales classiques:
Excipients liés à la
lyophilisation
Agents de masse
Agents stabilisants
Agents modificateur
de la T d’effondrement
Isotonisants
Conservateurs:
Agents d’ajustement
du pH
Véhicule
Antimicrobiens
Antioxydants
Agents de chélation
aqueux : eau PPInon aqueux:
Solvants huileux:
cosolvants
10. Selon la pharmacopée européenne 6eme édition
« L’eau pour préparations injectables est une eau destinée soit à la
préparation de médicaments pour administration parentérale à véhicule aqueux
(EPPI vrac), soit à la dissolution ou à la dilution de substances ou préparations
pour administration parentérale (eau stérilisée pour préparations injectable »
a) Véhicule:
Eau PPI:
12. • Ajoutés à la formulation pour ajuster le pH , améliorer la stabilité et la solubilité.
• Les phosphates, citrates et les acétates restent les plus utilisés.
stabilité solubilité
tolérance
1)Agents d’ajustement du pH:
Existe-t-il une zone pH pourlaquelle la solubilité est maximale ?
Existe-t-il un pH optimum pour la stabilité ?
b) adjuvants:
13. 1) stabilité à pH loin du pH physiologique
Ajustement par acides(Hcl) et
bases (NaoH) sans tampons.
Zone de stabilité non étroiteZone de stabilité étroite
mélange tampon à faible
pouvoir tampon en faible [ ]
Compromis pas applicable:
Formulation sous forme de poudre à reconstituer en solution avant l’emploie
2) stabilité à pH au voisinage du pH physiologique
intérêt à ajuster le pH avec une solution
tampon→ compétition de courte durrée
14. Quel tampon utiliser?
Physiologiquement compatible (pouvoir tampon)
Convenable pour la zone de pH recherchée.
Compatible avec constituants et procédé.
listes des tampons pour préparations parentérales [6]
15. • Une osmolarité de 280-290 mOsml /l est ciblée lors de la formulation . [1]
Hypertonie → plasmolyse → ralentir la vitesse d’injection.
L’hypotonie→ hémolyse → peut être évitée par l’emploie d’isotonisants: NaCl,
glucose, glycérol, Mannitol .
Certains sucres jouent le rôle d’isotonisants et d’agents de charge lors de la
lyophilisation (mannitol).
2)Les Isotonisants:
La tonicité: essentiel pour L VP
alors que SVP dilution par le sang
reconstitution avant administration
Les préparations parentérales doivent avoir dans la mesure du possible la même pression
osmotique avec les liquides tissulaires.
16. a)Les antimicrobiens:
s’appliquent:
Aux préparations injectables préparées de manière aseptique.
Obligatoires pour P.P multidose, sauf si le volume à injecter en une seule dose
est > 15 ml
Les préparations difficilement stérilisables (vaccins inactivés)
strictement interdits :
Aux voies d’administration permettant l’accès aux LCR
3)Conservateurs:
Caractéristiques d’un agent antimicrobien idéal dans les P.P:
concentrations bactériostatiques au pH du milieu.
compatible avec les autres constituants
stable au cours des fabrication et le stockage (chaleur)
spectre d’action étendu
peu toxique et peu hémolytique.
antimicrobiens antioxydants Agents de chélation
17. Phenol et benzyl alcool les plus utilisés dans la
formulation des protéines et peptides.
Phenoxy éthanol est le plus utilisé dans la
formulation des vaccins.
Methyl paraben+propyl paraben ou le benzyl
alcool pour les petites molécules. [1]
Conservateurs Antimicrobiens pour P.P [6]
L’association d’un ATB + ATF est
souvent necessaire .
EXCIPIENTS a EFFET NOTOIRE
18. • b)Les antioxydants:
• Nécessaires pour PA oxydables.
• oxydés préférentiellement aux substances actives.
• substances réductrices hydrosolubles : sulfites ,l’acide ascorbique,
ou liposolubles comme les tocophéroles, esters d’acide ascorbique.
Leur efficacité dépend:
Leur concentration.
La nature du produit à protéger.
Le PH.
l’étude de stabilité en vieillissement accélérée permet de préciser dans chaque cas particulier
la nature et les concentrations optimales de l’antioxydant à utiliser.
19. 3)Agents de chélation:
Ce sont des molécules pouvant formées plusieurs liaisons avec des ions métalliques (métaux
lourds).
20. 4) Excipients utilisés pour lyophilisation:[9]
Agents stabilisants(bioprotecteurs):
Cryoprotecteurs : Lyoprotecteurs:
Protection des produits biopharmaceutique contre les basses températures (congélation) et la
déshydratation ( séchage) ex: saccharose tréhalose.
Agents de masse:
Donner un aspect élégant et rigide au lyophilisat ex: mannitol, sorbitol,saccharose,glucose..ect
Agents modificateurs de la température d’effondrement:
↑ de la temp d’effondrement et donc la temp de séchage primaire(àTg′ elevée) ex: dextrane
,gélatine.
Certains produits sont sensibles a l’eau et à la chaleur , ils doivent être lyophilisés pour assurer
une stabilité durant toute leur durée de vie.
22. c) Critères de sélection des excipients[2] :
l’influence de l’excipient sur la qualité globale, la stabilité et l’efficacité de la molécule.
La compatibilité de l’excipient avec le principe actif et les matériaux de conditionnement , ex : certains
conservateurs peuvent être adsorbé par les matériaux en caoutchou (élastomères),
La compatibilité de l’excipient avec le procédé de fabrication les tompon acétates peuvent disparaitre durant
le processus de lyophilisation .
La quantité ou le pourcentage d’excipient pouvant être ajouté au produit
La voie d’administration : l’USP , la Ph ,eur et la BP n’autorisent pas la présence de conservateurs pouvant
être en contact avec le tissue nerveux
Le volume de la dose , tout les LVPs et pour les SVPs ou le volume d’injection est > 15 ml il est éxigé q’ils
soient formulés sans conservateurs selon la ph. EUR et la BP (sauf justification).
La durée de temps pour laquelle le produit est utilisée pour les préparations multidoses depuis leur
ouverture.
Esq lexcipient possede un DMF ? Utilisé pr l’homme?
Les différents point ci-dessous doivent être considérés pour la sélection des excipients pour
préparation parentérale :
23. 6)Choix du procédé de fabrication:
7)Choix de l’article de conditionnement :
24. Etude des cas:
De conditionnement d’un produit injectable à partir d’un
principe actif soluble dans l’eau
Principe actif soluble
dans l’eau
Principe actif stable
dans l’eau
Principe actif instable
dans l’eau
Principe actif
thermostable
Principe actif
thermolabile
1
2 3
4
24
28. Verre type I
Verre de type III
Matières
plastiques
Verre de type III
Poudre pour préparation parentérale
Verre type III
Voir arbre décis WHERLE
29. III - Stratégies de formulation des PA
faiblement solubles dans l’eau:
30. 1) Ajustement du pH
2) cosolvants:
3)Complexation :
5) Emulsion L/H :
6) Liposome :
4) surfactif :
Techniques de solubilisation des principes actifs faiblement solubles dans l’eau[7]
31. 1) Ajustement du pH [8]:
La solubilité total d’un acide faible est gouvernée par :
la solubilité intrinsèque, pKa et le pH de l’environoment
Tout l’intérêt est dans la détermination de la valeur pH qui permet de donner la
solubilité désirée ainsi que le tompon à utiliser et sa concentration tout en
respectant les critères de tolérance.
32. 2)Cosolvants:
• Amelioration de la solubilité des composés non polaires , ceci par
↓ de la constante diélectrique du mélange du système solavant.
↓de la polarité du solvant solubilisation des PA non
polaires.
Exemples:[5]
• Propylène glycol :
Solubilise une large gamme de produits:
corticosteroides, , barbituriques, vitamines liposolubles (A et D, alcaloides….ect
Cosolvant le plus utilisé malgré sa myotoxicité et son pouvoir hémolytique
Utilisé comme solvant dans les preparation parenterales a des concentration de (10-60%)
33. • Ethanol
Rarement seul ,a des concentration de 5%-50% dans de l’eau
En association avec le PG majoriterement.
Améliore la solubilité et la stabilité :
Exemple : carmustine (instable dans l’eau)
• Polyethylene glycol
PEG 300 et PEG 400 sont parmi les cosolvants les plus surs. Mais restent moins utilisés
que le PG et l’éthanol.
• N,N-dimethylacetamide (DMA)
•Douleur
•Inflammation ,intolérance et hémolyse au point d’injection
•Pouvoir hémolytique: Dimethyl acetamide < PEG400 < Ethonal< Propylene glycol
35. 3)Complexation (cyclodextrines):
Les α-cyclodextrines et β-cyclodextrines insubstituées ne sont pas appropriées à la voie
parentérale ( nephrotoxicité)
→utilisation de l’hydroxypropyl et sulfobuthylether -β cyclodextrines et, afin de ↓ la toxicité et de ↑ la
solubilité.
solubilisation de P.A. hydrophobe
par inclusion de la molécule de P.A
dans la cavité apolaire de la cyclodextrine.
[3]
[4]
36. 4)Surfactif : [4]
• Améliorent la solubilité par ↓ de la tension de surface des molécules
• polysorbate 20 , polysorbate 80 , lécithine et crémophor EL …ect
Les surfactans spétiallement les polysorbates sont retrouvés dans les P.P
pour prevenir l’aggregation des protéines à des [ ] basses < 0.05%
• Taxol et Taxotere emploient des surfactifs pour éviter la précipitation
dans la poche IV au moment de l’administration.
Risque d’hypersensibiltés
[3]
37. 5) Émulsion:
• Initialement introduites comme source d’AG: intralipid,lipofundin
• Elles sont toutes L/H
• La taille des particules doit être < 1μm
[1]
39. IV)- Conclusion:
• En vue de la gravité des accidents pouvant
être engendrés par l’administration d’un
médicament par voie intraveineuse , tout les
choix effectués lors de la formulation doivent
être bien justifiés et la faisabilité des techniques
doit être assurer afin de garantir les propriétés
pour de tels produits:
Isotonie , pH toléré , limpidité ,apyrogénicité et
stérilité.
40. BIBLIOGRAPHIE :
Livres
[1]Pharmaceutical preformulation and formulation :
parenteral dosage form
[2]Encyclopedia of pharmaceutical technology third edition:
Excipients: Parenteral Dosage Forms and Their Role
[3]Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Sterile
Products (Volume 6):
Part II : sterile products formulations.
[4]Sterile product development
Basic principles of sterile product formulation development
[5]Handbook of pharmaceutical excipients.
Articles:
[6]Sougata Pramanick 2013, Excipient Selection In Parenteral Formulation
Development
[7]Robert G ,Strickley.2004, Solubilizing Excipients in Oral and Injectable
Formulations .
[8]Yung-Chi Lee,2002, An intravenous formulation decision tree for
discovery compound formulation development .
[9]Alain HEDOUX, 2013,Lyophilisation des produits pharmaceutiques et
biopharmaceutiques.
[10] revue La vague 35.
Notes de l'éditeur
Générer des prototypes ce qui est lié :
Aux spécifications du principe actif et celles du véhicule ainsi qu’au procédé de fabrication : Les caractéristiques physico-chimiques du PA, les technologies les plus simples possibles.
Aux définitions des objectifs thérapeutiques : nature pathologie, activité du PA et facteurs inhérent au patients
Au facteur économique (innovation) : médicament doit être rentable.
Aux méthodologies existantes.
Aux systèmes experts d’aide à la formulation.
Optimisation de la formulation au fur et à mesure des résultats des différents essais.
Solubilité
Stabilité a leau
-ni trop rapide, ce qui peut être le cas lors d'administration directe à la seringue, car on risque de provoquer des réactions parfois graves.
-ni trop lente, ce qui peut s'observer au cours de certaines perfusions, car, si la vitesse d'élimination est grande, on n'atteint pas la concentration thérapeutique efficace.
Excipients a double ou a triple role
Stérilisée: différence…. Germes aérobie reviviable stérile = NAS
conductivité : inferieur 25 si inf 10 ml
inferieur 5 sup a 10
Ex: phosphates (cristallisation) et les acétates(volatiles) sont évités lors de la lyophilisation (changement du pH)??
Tris et variation de temperature
Acetate, phosphates lors de la lyophilisation .
Les mélanges phosphates mon sodique et di sodique sont les plus utilisés pour les préparations injectables. Ils permettent de tamponner a des pH de 5,4 à 8 selon la proportion des deux sels. Leur pouvoir tampon atteint son maximum a pH=6,8 donc au voisinage de la neutralité.
Acide citrique-citrate trisodique : de pH 3 à 6.
Acide acétique-acétate de sodium : de pH 3,6 à 5,6.
Carbonate monosodique et carbonate disodique : de pH 9,2 à 10,7.
Preparation hypertonique… etiqtage particulier.. Pour modalité dadministration
True Antioxidants: They act by a chaintermination
mechanism by reacting with free
radicals, e.g., butylated hydroxytoluene.
2. Reducing Agents: They have a lower redox
potential than the drug and get preferentially
oxidized, e.g., ascorbic acid. Thus, they can be
consumed during the shelf-life of the product.
3. Antioxidant Synergists: These enhance the
effect of antioxidants, e.g., EDTA.
L’étiquetage doit mentionner la présence de sulfites sauf dans le cas de l’adrénaline qui ne peut être conditionnée en injectable sans sulfite.
How safe is the excipient?
10. Does the parenteral excipient contain very
low levels of lead, aluminum, or other heavy
metals?
11. Does a dossier or DMF exist for the excipient?
12. Has the excipient been used in humans? Has it
been used via a parenteral route and in the
amount and concentration that is being
planned?
13. Has the drug product that contains this excipient
been approved throughout the world?
14. What is the cost of the excipient and is it readily
available?
15. Is the excipient vendor following the IPEC
GMP guide? Is the vendor ISO 9000 certified?
16. Will the excipient supplier certify the material
to meet USP, BP, EP, JP, and other
pharmacopoeias?
17. Has the supplier been audited by the FDA or
the company’s audit group? How did it fare?
Le choix du procédé de fabrication dépend à la fois :
Des propriétés de stérilisation du principe actif.
Du cout et de la disponibilité du matériel.
Le respect des bonnes pratiques de fabrication.
De la forme galénique (solution, suspension, émulsion).
Henderson hasselbach
Plus pka grand plus acide faible…. Pka est fixe pr une molecule a T est solvant donné
l’huile de ricin polyoxyéthyléneé= cremophor .le plus utilisé.. Mins toxique