Le rôle central de la médecine interne dans l’évolution des systèmes de santé...
Formes orales solides_2012_partie_1
1. 1
FORMES SOLIDES A USAGE
ORAL
Pharmacie galénique
Véronique Préat
OBJECTIFS SPECIFIQUES
A la fin du chapitre sur les formes solides
à usage oral, l’étudiant sera capable :
- d’expliquer les caractéristiques, avantages et
inconvénients des différentes formes solides à usage
oral (comprimés, gélules, libération prolongée et
modifiée…)
- d’expliquer et appliquer les principes de formulation
de ces différentes formes pharmaceutiques
- de justifier le rôle des excipients dans leur
formulation
- d’expliquer et appliquer les étapes dans leur
fabrication et leur controle
2. 2
Formes solides à usage oral
1. Voie orale
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gélules
5. Granulation
6. Comprimés
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
3. 3
Voies du tractus digestif
- voie sublinguale
- voie gastro-intestinale
- voie rectale (chapitre « Préparations à usage rectal)
VOIE ORALE
Voie sublinguale
Intérêt
- absorption rapide
muqueuse perméable et vascularisée
- pas de premier passage hépatique
Utilité
Administration de médicaments
- nécessitant un effet rapide
- avec un premier passage hépatique
4. 4
Formes pharmaceutiques administrées par voie
sublinguale
formes à dissolution rapide à placer sous la
langue
• comprimés
• capsules
• aérosol
Exemples
- nitroglycérine (spray sublingual Nitrolingual) pour le traitement
de crises d’angor
- buprénorphine (cp sublingual Temgesic) pour les douleurs
chroniques
- fentanyl (cp sublingual Abstral) pour traitement d'appoint dans la
douleur cancéreuse paroxystiques chez des patients traités par
des analgésiques morphiniques
7. 7
Milieux gastriques décrits dans les pharmacopées
- Ph Eur : HCl pH 1.2 + NaCl
- U.S.P et Ph Eur :
NaCl 2,0 g
Pepsine 3,2 g
HCl
Eau ad 1000 ml pH = 1,2
Milieux intestinaux décrits dans les pharmacopées
- Ph Eur : tampon phosphate à pH 6,8
- U.S.P et Ph Eur pH 6.8 avec enzymes pancréatiques :
KH2PO4 6,8 g
Pancréatine 10,0 g
NaOH 0,2 N 77 ml
Eau ad 1000 ml pH 6.8
Absorption orale
Intérêts
- grande surface d’absorption du tractus gastrointestinal
- facile pour le patient (bonne observance)
- formes pharmaceutiques simples et de faible cout
Inconvénients
- ne convient pas pour tous les médicaments
- détruits dans le tractus gastrointestinal ex protéines
- non absorbés
- très peu solubles
- métabolisés dans les cellules intestinales ou le foie:
effet de premier passage
8. 8
Facteurs influençant l’absorption orale
• Solubilité et dissolution
• perméabilité
Classification biopharmaceutique des
médicaments administrés par voie orale
--Classe IV
-+Classe III
+-Classe II
++Classe I
PerméabilitéSolubilité
9. 9
BCS et formulations orales
Solubilisation de SA nécessaire pour l’absorption
Solution
Solide (SA médicament)
Influence de la forme pharmaceutique
10. 10
Passage par diffusion passive en fonction du pH
Seule la forme non ionisée traverse la membrane
Acide faible HA pH =
Base faible B’ pH =
Influence de la forme pharmaceutique
gastrorétention, gastrorésistance, libération prolongée
Influence de l’alimentation sur l’absorption orale
- majorité des cas : pas d’effet
- médicaments très lipophiles
Solubilisation dans les graisses alimentaires
Meilleure absorption pendant un repas
- médicaments absorbés par transport actif
À jeun pour diminuer la compétition avec les aliments
hormone thyroidienne
- interactions avec certains aliments
Éviter ces aliments
tetracycline et lait (Ca)
- médicaments irritant le tractus gastrointestinal
Pendant ou après le repas pour diminuer l’irritation
aspirine, AINS
Influence de la forme pharmaceutique
But des formes galéniques : diminuer l'effet "food"
ex : subst peu solubles avec formes particulières (dispersion solide,
nanocristaux, micronisation, huile, émulsions
11. 11
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gelules
5. Granulation
6. Comprimés
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
définitions
Substances pulvérisées
Traitement visant à obtenir un certain degré de finesse.
Substances compactées
Traitement visant à augmenter la taille des particules ou
à leur conférer une forme spécifique
et/ou à accroître la masse volumique
Substances enrobées
Particules de substances enrobées d’un ou plusieurs
excipients appropriés
Substances granulées
Particules de taille et/ou forme spécifiées
Produites par granulation
12. 12
Forme à libération conventionnelle
Préparation où la libération de la SA n’est pas modifiée
délibérément
Forme à libération modifiée
. Préparation où la libération de la SA a fait l’objet, quant à
la vitesse et/ou son lieu, d’une modification délibérée
résultant d’une formulation particulière et/ou d’un procédé
de fabrication spécial
. Libération prolongée, retardée ou séquentielle
Types de formes à usage pharmaceutique
Forme à libération prolongée
Forme à libération modifiée se caractérisant par une
vitesse de libération de SA inférieure à celle assurée par
la forme conventionnelle
Forme à libération retardée
Forme à libération modifiée se caractérisant par une
libération différée de SA
Ex : Forme gastro-résistante
Forme à libération séquentielle
Forme à libération modifiée se caractérisant par une
libération séquentielle de SA
13. 13
- capsules
- comprimés
- granulés
- poudres
CLASSIFICATION DES FORMES
PHARMACEUTIQUES SOLIDES (Ph Eur)
Capsules
Définition
préparations solides,
constituées d’une enveloppe dure ou molle,
de forme et de capacité variables,
contenant généralement une dose unitaire de SA
Enveloppe
A base de gélatine ou d’autres substances
+ adaptation consistance par addition de glycérol ou
de sorbitol
Excipients
+ agents tensioactifs,
opacifiants, matières colorantes
conservateurs antimicrobiens
édulcorants, aromatisants
14. 14
Contenu des capsules
- peut être solide, liquide ou de consistance pâteuse
- constitué d’un ou plusieurs principes actifs
- additionnés ou non d’excipients tels que solvants, diluants,
lubrifiants et désagrégeants
- ne doit pas provoquer de détérioration de l’enveloppe
- libération du contenu quand l ’enveloppe est altérée par les
sucs digestifs
Catégories de capsules
- capsules à enveloppe dure ou gélules
- capsules à enveloppe molle
- capsules gastrorésistantes
- capsules à libération modifiée
Comprimés
Définition
- préparations solides contenant une unité de prise d’1 ou plusieurs SA
- fabriqués en agglomérant par compression un volume constant de
particules ou agrégats obtenus par granulation ( ou atre procédé tel
que extrusion, moulage, cryodessication)
- avalés ou croqués ou dissous ou désagrégés dans de l’eau avant
administration, ou séjour dans la bouche pour y libérer la SA
Constituants
- Particules constitués d’une ou plusieurs SA
- Additionnés ou non d’excipients tels que :
diluants
liants
désagrégeants
agents d’écoulement
lubrifiants
composés pouvant modifier le comportement dans le tube digestif
colorants
aromatisants
15. 15
Catégories de comprimés
- comprimés non enrobés
- comprimés enrobés
- comprimés effervescents
- comprimés solubles
- comprimés dispersibles
- comprimés orodispersibles
- comprimés gastrorésistants
- comprimés à libération modifiée
- comprimés à utiliser dans la cavité buccale
- lyophilisats oraux
Cachet
• Préparations solides consistant en une coque
dure contenant une dose de SA
• Coque fait de pain azyme généralement à
base de farine de riz formée de 2 cylindres
plats préfabriqués
• Avant administration cachets immerges dans
l’eau pour quelques secondes puis placés sur
la langue et avalés avec de l’eau
16. 16
comprimés non enrobés
- comprimés à couche unique
- comprimés à couches multiples disposées parallèlement ou
concentriquement
comprimés enrobés
- comprimés recouverts d’une ou plusieurs couches de mélanges de :
résines naturelles ou synthétiques, gommes, gélatines,
charges insolubles inactives, sucres, substances plastifiantes,
polyols,cires, matières colorantes, aromatisantes
- substances employées pour l’enrobage généralement appliquées sous
forme de solution ou de suspension dans des conditions qui favorisent
l’évaporation du solvant
- Quand l’enrobage est constitué d’un film polymère très mince, le
comprimé est dit pelliculé
comprimés effervescents
- comprimés non enrobés contenant
des substances acides
des carbonates ou bicarbonates
- qui réagissent rapidement en présence d’eau en libérant du dioxyde
de carbone
- destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration
comprimés solubles
- comprimés non enrobés ou comprimés pelliculés
- destinés à être dissous dans l’eau avant l’administration
- solution obtenue peut être légèrement opalescente en raison de la
présence d’excipients ajoutés lors de la fabrication des comprimés
comprimés dispersibles
- comprimés non enrobés ou comprimés pelliculés
- destinés à être dispersés dans de l’eau avant l’administration
- en donnant une dispersion homogène
17. 17
comprimés gastrorésistants
- comprimés à libération modifiée
- destinés à résister au suc gastrique et à libérer la SA dans le suc
intestinal
- Préparés à partir de granulés ou particules recouverts d’un enrobage
gastro-résistant ou parfois en recouvrant les comprimés d’une
enveloppe gastrorésistante
comprimés à libération modifiée
- comprimés, enrobés ou non
- préparés avec des excipients spéciaux ou par des procédés
particuliers visant, séparément ou conjointement, à modifier la
vitesse ou le lieu de libération de SA
- comprimés à libération prolongée, retardée ou séquentielle
comprimés orodispersibles
comprimés non enrobés destinés à être placés dans la bouche où
ils se dispersent rapidement avant d’être avalés
comprimés à utiliser dans la cavité buccale
- comprimés non enrobés
- libération lente et action locale de SA
- ou libération et absorption du SA dans une partie bien définie de
la cavité buccale
- comprimés à sucer
- Destinés à être sucé
- Action locale ou systémique
- Obtenu par compression, souvent rhomboidal
- comprimés sublinguaux et gingivaux
- Destinés à être appliqués sous la langue ou dans l’espace gingivo-
lingual
- Action systémique
- Fabriqué par compression
18. 18
Lyophilisats oraux
Préparations solides destinées
soit à être placés dans la bouche où ils se dispersent rapidement
avant d’être avalés
Soit à être dispersées (ou dissoutes) dans de l’eau avant
administration
Granulés
Définition
- constitués de grains solides secs, formant chacun un
agrégat de particules de particules de poudre d’une
solidité suffisante
- avalés tels quels, croqués ou dissous ou désagrégés
dans de l’eau avant l’administration,
- préparations unidoses ou multidoses avec dispositif
permettant de mesurer la quantité unitaire
Catégories de granulés
- granulés effervescents
- granulés enrobés
- granulés gastrorésistants
- granulés à libération modifiée
19. 19
Poudres orales
- constituées de particules solides sèches, libres et plus ou moins
fines
- généralement administrées dans ou avec de l’eau; parfois avalées
telles quelles
- sous forme de poudres unidoses ou multidoses
Formes solides à usage oral
1. Introduction sur la voie orale
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
- test de désagrégation
- test de dissolution
- uniformité des préprations unidose
- uniformité de masse
- uniformité de teneur
- dureté
- friabilité
4. Gélules
5. Granulation
6. Comprimés
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
20. 20
Les contrôles des formes pharmaceutiques solides à usage
oral dépendent de la forme pharmaceutique
- désagrégation de la forme
- dissolution de la SA
- uniformité des préparations unidoses (uniformité de
teneur et/ou variation de masse)
- uniformité de teneur
- uniformité de masse
- dureté et friabilité de comprimés non enrobés
CONTRÔLE DES FORMES
PHARMACEUTIQUES SOLIDES
ADMINISTREES PAR VOIE ORALE
Test gelules
• Uniformité des préparations nidoses ou
ds cas autorisés essais d’uniformité de
teneur et/ou uniformité de masse
• Uniformité de teneur si SA<2mag ou
<2% masse remplie ‘essai B uniformit »
de teneur des préarations unidosese
• Uniformité de masse (pas exigé si essai
uniformité de tenuer prescrit
21. 21
Schéma de libération des médicaments par des formes
pharmaceutiques sèches
Desintégration et dissolution obligatoires avant l’absorption
Test de désagrégation (USP et Ph Eur)
Objectif
évaluer le temps de désintégration de formes
pharmaceutiques
Principe
- placer la forme dans un appareil de désagrégation
- mesurer le temps de désagrégation de la forme (absence
de résidu sur la grille)
22. 22
Plan et dimension de l'appareil de
désintégration de la pharmacopée
européenne Schéma de fonctionnement de
l'appareil de désintégration
Appareil
Test de désintégration des différentes formes solides à usage oral
Inserer cp et lyophilisats orodispersible eau 3 min
Formes Milieu durée
Comprimé Eau/HCl 0,1M 15 min
Comprimé enrobé Eau/HCl 0.1M 60 min
Comprimé pelliculé Eau/HCl 0.1M 30 min
Comprimé effervescent Eau 5 min
Comprimé soluble Eau 3 min
Comprimé dispersible Eau 3 min
Comprimé à lib.modifiée
Comprimé gastrorésistant Eau/HCl 0.1M
+ tampon PO4 Ph6.8
Min 2 h résistance
60 min
Gelule Eau/HCl/suc gastrique 30 min
Capsule molle Eau/HCl 0.1M 30 min
Capsule gastrorésistante HCl 0.1M
+ tampon PO4 Ph6.8
Min 1 h resistance
60 min
23. 23
Test de dissolution (USP et Ph Eur)
Objectif
mesurer la dissolution du SA au cours du temps
Appareils
• Récipient cylindro-sphérique renfermant le milieu de
dissolution
• Agitateur à la forme d’une palette tournante
ou agitateur à la forme d’un panier composé d’un treillis
métallique
ou cellule à flux continu
Cellule à pallette tournante Cellule à panier tournant
25. 25
Principe de mesure
Le pourcentage de SA dissout est calculé sur base des
résultats de dosages effectués après divers intervalles de
temps sur des prélèvements de liquide
Pourcentage de SA dissous en fonction du temps
Résultats attendus
Variable en fonction de la forme pharmaceutique
• Forme à libération conventionnelle
min 75% en 45 min
limite unique pour que la plus grande partie du SA passe en solution dans
l’intervalle de temps défini
• Formes à libération prolongée
spécification avec 3 points ou plus
1er point : pour éviter que libération trop rapide (20-30%)
2e point: définit le profil de dissolution (50%)
3e point: libération presque totale (>80%)
• Formes à libération retardée
essai séquentiel : 1er point 1 ou 2h en milieu acide (max 10%)
2e point : temps prédéfini dans tampon (pH 6.8) (75%)
milieux dissolution à pH croissant : spécifications variables
27. 27
Uniformité des préparations unidoses
But
- La teneur en SA dans un intervalle étroit autour de valeur
indiquée sur étiquette
- Définie comme le degré d’uniformité sur l’ensemble des
unités de la quantité de SA
Peut être démontrée par 2 méthodes
- Uniformité de teneur UT
- Uniformité de masse VM
- Essai de variation de masse pour capsules à enveloppe
dure, comprimés non enrobés, comprimés pélliculés qui
contiennent au moins 25 mg d’une SA représentant au
moins 25% en masse de la préparation unidose
- Sinon uniformité de teneur
- Parfois VM plutot que UT si écart type relatif (ETR) de la
concentration en SA pas > 2%
- ETR concentration = ETR de concentration par unité de prise
(dosage effectué sur chaque unité rapporté à masse individuelle de
unité)
28. 28
Forme
pharmaceutique
Type Sous type Quantité et proportion SA
>25 mg et 25% >25 mg ou <25%
comprimés Non enrobés VM UT
enrobés péliculés VM UT
autre UT UT
capsules Enveloppe dure VM UT
Enveloppe molle Susp,
emuls,gel
UT UT
solutions VM VM
Préparations
solides en
récipients unidoses
monocomposant VM VM
Multi-composants Sol cryodés-
séchées ds
récipient final
VM VM
autres UT UT
Uniformité de teneur
- Prélever 30 unités
- Dosez individuellement 10 unités
- calculez valeur d’acceptation
lM-Xl + Ks où
X = moyenne des teneurs
xi.. = Teneur individuelle
n = effectif echantillon
K = constante d’acceptabilité si n =10 2,4, si n=30 2,0
s = écart type échantillon
ETR = 100 s / X
T teneur cible par unité de prise (en % valeur étiquette)
M (valeur de référence si T <101,5)
M=X si 98,5<X<101,5
M =98,5 si X<98,5
M=101,5 si X<101,5
L1 valeur acceptation minimale 15 (sauf si indication contraire)
L2 intervalle maximal autorisé pour l’écart des unités
individuelles examinées par rapport à la valeur calculée de M
29. 29
Variation de masse
- Effectuez un dosage de SA sur échantillon représentatif du
lot
A = % de valeur indiquée sur étiquette
- Prélevez min 30 unités
- Pesez individuellement 10 comprimés (ou 10 gélules pleines
et les 10 gélules vides pour calculez la masse nette du
contenu de chaque gélule)
- Calculez la teneur en SA de chaque comprimé ou gélule à
partir des masses individuelles et du dosage
- Calculez la valeur d’acceptation où Xi = wi x A/W
où wi masse individuelle et W moyenne des masses individuelles
Uniformité de masse de préparations unidoses
Principe
1. 20 unités pesées individuellement
2. Masse moyenne déterminée
3. Conformité si dans écarts limite autorisés en pourcentage de la
masse moyenne
30. 30
Forme
pharmaceutique
Masse moyenne Ecarts limites en
pourcentage de la
masse moyenne
Comprimés non
enrobés et
comprimés
pelliculés
80 mg ou moins
Plus de 80 mg et
moins de 250 mg
250 mg ou plus
10
7,5
5
Capsules, granulés
non enrobés et
poudres
(en unidose)
Moins de 300 mg
300 mg ou plus
10
7,5
Poudres pour usage
parentéral (en
unidose)
Plus de 40 mg 10
Suppositoires et
ovules
Sans distinction de
masse
5
Résultats
OK si masse individuelle
- max 2 / 20 unités avec pourcentage plus élevé que écart limite (en%)
- 0 masse/20 > 2 x écart limite (en%)
Uniformité de teneur de préparations unidoses
Principe
Détermination des teneurs individuelles en SA pour vérifier que les
teneurs individuelles en SA sont dans une limite établie par rapport à
la teneur moyenne de échantillon
Méthode
Dosez individuellement la SA dans 10 unités
Limites pour comprimés
OK si 85% < teneur en SA < 115% de teneur moyenne
Si 1/10 max 75%<teneur<125%, refaire sur 20 unités
OK si max 1/30 en dehors 85%-115%
0/30 en dehors 75-125%
Limites pour capsules
OK si 85% < teneur en SA < 115% teneur moyenne
et max 1/10 dans 75-125%
Pas OK si 3/10 en dehors 85-115% ou 1/10 en dehors 75-125%
Refaire si >1/10 en dehors 75-125%, refaire sur 20 unités
OK si max 3/30 en dehors 85-115% et 0/30 en dehors 75-125%
31. 31
Test de friabilité
Test de friabilité des comprimés non enrobés
Principe
comprimés placés dans un appareil qui va leur faire subir des
frottements pendant un temps déterminé
friabilité exprimée en pourcentage de perte par rapport à la masse
initiale
6.5g compr
25 tpm
100 rotations
Test de résistance à la rupture des comprimés
Principe
mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur rupture par
écrasement
Méthode
• faire subir au comprimé une pression croissante jusqu’à écrasement à
l’aide d’un appareil constitué de deux machoires se faisant face, l’une se
déplaçant vers l’autre
(surface plane des mâchoires perpendiculaire au sens du déplacement avec la
surface d’écrasement des mâchoires plane et plus grande que la zone de contact
avec le comprimé)
• mesure de la force (en N) exercée au moment de la rupture
Méthode
• faire 10 mesures
• déterminer la valeur moyenne + donner les valeurs minimales et
maximales
32. 32
Aptitude à l’écoulement des poudres (pas Ph Eur)
Méthodes les plus courantes pour évaluer l’aptitude à
écoulement d’une poudre
1. Angle de repos
• Friction interparticulaire ou résistance au mouvement
lié à l’interaction entre particules
• = angle solide constant que forme un tas de poudre de
forme conique
• Angle de repos
– 25-30°: excellente attitude à écoulement
– >66° écoulement extrêmement médiocre
2. Indice de compressibilité et indice de Hausser
• Mesure indirecte de densité en vrac, morphologie, surface
spécifique, cohésivité…
• Mesure du volume apparent non tassé V0 puis volume final après
tassement Vf
• Indice de compressibilité = 100x V0-Vf / V0
• Indice de Hausner = V0 / Vf
• Indice de compressibilité aptitude à ecoulement indice de Hausner
1-10 excellente 1.00-1.11
>38 extremement médiocre >1.60
3. Débit d’écoulement à travers un orifice
4. Cellule de cisaillement
33. 33
Distribution granulométrique par tamisage
analytique
• Principe
Tri des particules (min 75 µ, taille homogène) à travers treillis selon
les dimensions intermédiaires (largeur, épaisseur) pour déterminer
la distribution granulomètrique
• Mesure
- tamis avec toile tissée à ouverture carrée scellée dans un cylindre
ouvert
- empilement des tamis par ordre décroissant de finesse
- dépôt de la poudre sur le tamis supérieur (min 25g)
- agitation pendant une durée normalisée
- détermination de la quantité retenue sur chaque tamis
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Capsules
5. Granulation
6. Comprimés
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
34. 34
Définition
- capsules constituées d’une enveloppe dure contenant une
dose unitaire de SA = gélules
- enveloppes constituées généralement de gélatine
- FTM Les capsules à enveloppe dure ou gélules
gastrosolubles comportent une enveloppe préfabriquée
constituée de 2 parties cylindriques ouvertes à une extrémité
et dont le fond est hémisphérique
GELULES
Composition de l’enveloppe des gélules
gélules en gélatine
- constituées de gélatine pure avec
- une faible teneur en eau (12 à 15%)
- éventuellement des opacifiants (oxyde de titane) et/ou
colorants
- gélatine obtenue par hydrolyse partielle acide (type A, pI
8,5-9) ou alcaline (type B, pI 4,8-5) du collagène animal
gélules en hydroxypropylmethylcellulose
Tentatives pour remplacer la gélatine en raison de la encéphalopathie
spongiforme transmissible
mais abandon partiel car libération ralentie (pas bioéquivalence) et cout plus
élevé
35. 35
taille
existent en différents volumes permettant d’adapter leur
taille au volume de SA et excipient(s) à incorporer
1,370,950,680,50,370,30,210,13Volume (ml)
00000012345Numéro
FTM : minimum gélules n°2
Il existe des gélules plus grandes à usage vétérinaire
Couleur Forme
FTM
- En général, le corps et la coiffe possèdent des
rainures. Après remplissage, les 2 rainures
s’emboîtent l’une dans l’autre évitant ainsi toute
réouverture accidentelle au cours des
manipulations qui suivent (conditionnement,
transport, enrobage, …).
- GELULES IVOIRE OPAQUES recommandées
pour protéger de la lumière
36. 36
Fabrication des gélules vides
Avantages et inconvénients des gélules
En officine
Forme de choix en préparation magistrale pour la répartition
de SA solides en doses unitaires
En industrie
Inconvénients par rapport aux comprimés :
- plus chère que le comprimé
- pas fractionnable
- colle plus facilement aux parois de l’œsophage (avec un
risque d’irritation ou même de perforation)
Avantages :
- fabrication à sec
- mise au point facile
- nombre d’excipients réduits
37. 37
Excipients dans les poudres à répartir
Diluants
But
Obtenir un volume adéquat pour remplir uniformément
les gélules
Types de diluants
. sucre et polyols (lactose, mannitol…)
. sels minéraux
. silice
Mannitol
• Diluant de choix en magistrale
• Pas hygroscopique
• Moins réactionnel que les sucres réducteurs
• Mais à éviter en grande quantité (surtout enfants)
car osmotiquement actif ( pas entièrement absorbé)
Lactose monohydraté
Pas totalement inerte
Contre indiqué en cas d’intolérance au lactose
Cellulose microcrystaline
Inerte mais peut adsorber certaines SA
Diluant FTM
Mannitol 99.5g
silice colloidal anhydre 0.5g
Lactose monohydrate très fin 99.5g
silice colloidal anhydre 0.5g
40. 40
Préparation du mélange
• mélange réparti dans les gélules constitué de :
poudres
ou granulés (nus ou enrobés)
ou pellets (nus ou enrobés)
ou minicomprimés
Le mélange à répartir doit présenter une bonne fluidité pour
assurer un remplissage régulier
Mélange des excipients par les méthodes
habituelles de mélange
- mortier à paroi lisse en officine
- mélangeur en industrie
41. 41
Homogénéité du mélange dépendant
- de la caractéristique physique des poudres à
mélanger
- de l’intensité d ’action du brassage permettant de
réaliser le mélange
- de la durée du mélange
- de la proportion des poudres à mélanger
Répartition du mélange
Types de gélules
numéro 5 à 000
1,370,950,680,50,370,30,210,13Volume (ml)
00000012345La plus petite
42. 42
Répartition du mélange en officine
Choix des gélules
En fonction du volume de poudre et
du nombre de gélules à préparer, le
pharmacien peut calculer le numéro
de gélules à choisir
1,370,950,680,50,370,30,210,13Volume (ml)
00000012345La plus petite
FTM : choisir gélules opaques ivoire
(stabilité à la lumière) et 2 ou plus
Géluliers permettant la répartition de la poudre
socle
Plaque supérieure percée
pour un numero de gélules
Géluliers “automatiques”
43. 43
Mode opératoire
• mélanger les SA et excipients dans un mortier lisse
• introduire sans tassement dans un cylindre gradué
• ajouter le volume de diluant necéssaire pour
atteindre le volume souhaité en fonction du nombre
et du numéro de gélules
• mettre les gélules dans le gelulier
• remplir volumétriquement les gélules avec la poudre
par arasement
• FTM Méthode A Méthode B
1. SA + silice colloidal 0.5% 1. SA + 80% diluant
2. + diluant 2. cylindre gradué
3. cylindre gradué 3. + diluant jusque volume
4. mélange+ remplissage 4. mélange + remplissage
Triturations FTM
• Quand la dose unitaire de SA est très faible, la quantité
totale de SA à peser peut être insuffisante pour effectuer
une pesée précise. En plus l’uniformité de teneur sera
difficile à garantir. Des triturations sont utilisées.
• on prépare des triturations de la SA dans un diluant
approprié en ajoutant une faible concentration d’un
colorant autorisé comme traceur d’homogénéité.
• Si gélules renfermant moins de 100 µg de SA,
– trituration à 1:500 ou à 1:1000.
– traceur coloré recommandé : riboflavine à 0,1 %
• Si gélules renfermant entre 0,1 mg et 5 mg de SA
– une trituration à 1:50 ou à 1:100
– traceur coloré recommandé l’oxyde de fer rouge 0,1 %
45. 45
LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE
fiche de pesées
préparations magistrales
N° d’ordre da la préparation/prescription : Date de la préparation :
Nom et signature du préparateur :
Nom et signature du pharmacien responsable :
Matière première
par ordre de mise en
oeuvre
Numéro
d’ordre*
Quantité
unitaire
par
matière
première
Nombre ou
quantité
Quantité à
peser (I)
Quantité
effectivemen
t pesée (II)
x
x
x
x
* dans le registre d’entrée des
matières premières
Total : x Total : Total :
Différence I et II (%) :
Tare de : =
Remarques supplémentaires (par exemple : Taille des gélules, conditionnement, etc…) :
Patient : Médecin :
Forme galénique : Quantité préparée :
Tests des gélules du FTM
uniformité de masse
Méthode
- pesez la masse totale de la poudre ou du mélange à répartir dans
les gélules et calculez la masse théorique du contenu d’une gélule
(= Mt)
- prélevez au hasard 10 unités de la préparation et pesez les
individuellement
- calculez la moyenne des 10 valeurs obtenues (= Mp)
- pesez 10 gélules vides et calculez la moyenne des 10 valeurs
obtenues (= Mv)
- calculez la moyenne du contenu d’une gélule : Mm = Mp – Mv
Critères
- masse moyenne (Mm) ne peut s’écarter de Mt de plus de 3 %
- Calculez les limites d’acceptation (masse aucuen unité ne peut
dépasser ces limites):
Mmax = [Mt x 1,1] + Mv Mmin = [Mt x 0,9] + Mv
46. 46
Répartition au niveau industriel
Machine industrielle
• Remplissage par volume (gélule pleine)
ou remplissage par mesure indépendante de la taille de la gélule
• Nécessite un bon écoulement des poudres
• Jusqu’à 20.000 gélules/heure
• Généralement atmosphère contrôlée
20°, 40-60%HR
Etapes
1. alimentation en gélules vides
2. ouverture des gélules
3. remplissage des gélules
4. vérification des gélules
5. fermeture des capsules
Cycle de remplissage de gélule en géluleuse
47. 47
Exemple de systèmes de remplissage de gélules
Disque doseur- bourage compresseurs doseurs
INSTALLATION DE PRODUCTION DE GELULES
49. 49
Type de contenu des capsules molles
Avantages potentiels des capsules molles
50. 50
Formulation du contenu des capsules molles
Propriétés
- liquides ou semi-solides
- doit dissoudre la SA
- compatibilité avec l’enveloppe
- doit assurer la dispersion dans le TGI et la solubilité de SA
Matériel
- lipides
triglycérides
- liquides hydrophiles
PEG
- Auto-émulsionnant:
lipide + surfactant
Formulation de l’enveloppe des capsules contenant un
liquide
Composition
• Capsules molles
– Gélatine 40%
+ plastifiant (20-30%)
glycérol, PG, sorbitol
+ eau (30-40%)
• Nouveau : capsule gélatine dure
avec une méthode de sellage pour éviter l’écoulement du liquide
51. 51
Fabrication des capsules molles
Fabrication des capsules molles
Procédé par injection et soudure Procédé à la goutte
52. 52
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gélules
5. Granulation
6. Comprimés
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
Définition de la granulation
Processus par lequel des particules primaires de
poudre deviennent adhérentes pour former des entités
plus larges multiparticulaires appelées granulés
Definition de granulés (Ph Eur)
• Préparations constituées de grains solides secs formant chacun
un agrégat de particules de poudre d’une solidité suffisante pour
être manipulés
• sont avalés, croqués ou dissous ou désagrégés
Granulation
53. 53
Etapes
1. Mélange uniforme des constituants à sec
2. Granulation à sec ou humide avec séchage
Taille du granulé
de 0,2 à 4 mm
Objectifs de la granulation
- forme pharmaceutique comme tel
- granulés, pellets
- intégration dans la formulation de comprimés pour
→ éviter la ségrégation des constituants
→ améliorer les propriétés d’écoulement
→ améliorer les caractéristiques de compaction
54. 54
Granulation pour prévenir la ségrégation de poudre
Méthodes de granulation
Granulation humide
- liquide avec solvant volatile + poudre + liant dans granulateur
- formation des granulés puis séchage pour évaporer le solvant
Granulation sèche
agrégation par pression
- adhésion de particules par la pression
- puis broyage, tamisage (si pour comprimés)
Production des granulés
55. 55
Granulation sèche
Formation de granules secs par application de pression
sans utilisation intermédiaire d’un liquide
Principe
Utilise la compression directe associée à une
technique de compactage / broyage
Domaines d’application
• Densifier la matière
• Améliorer la comprimabilité (compactage) de
– Matière
– Mélange
• Granulation de produits sensibles à l’humidité
Avantages
• Processus continu
• Rendement > granulateur humide
technique pour la granulation sèche
Compactage: poudre forcée entre 2 rouleaux tournant en
sens inverse
56. 56
Alimentation
Granulateurs humides
Intérêts
Procédé utilisé pour la formation d’aglomérats solides +/- poreux dont les
propriétés physiques vont permettre d’assurer au mélange initial des
poudres
- meilleure homogéneité de répartition
- écoulement optimal, sans démélange pour le remplissage unitaire
- meilleure aptitude à la compression (plasticité)
- meilleure cohésivité des comprimés
Principe
- Lien entre les particules de poudre par un liquide de mouillage
puis sèchage des grains
57. 57
Inconvénients
- Procédé plus complexe que simple mélange ou granulation séche
- Plus d’étapes dans le mode opératoire et plus de matériel
- Plus couteux
Etapes
1. mélange des poudres
2. préparation de la solution (ou suspension) de mouillage
3. mélange humide
4. granulation humide
5. calibrage du granule humide
6. séchage par
- plateau
- Lit d’air fluidisé
- Mélangeur/granulateur/sécheur
Formulation de la solution de mouillage
- Solvant
- eau
- le plus utilisé pour raisons économiques et écologiques
- dégradation possible de SA, évaporation plus lente (et chauffage plus
long)
- Autres : éthanol
- agents agglutinants
- amidon
- sucres
- gélatine
- gomme
- derivés cellulosiques
58. 58
Principe de formation du grain
Mouillage créant des liaisons entre les particules (pont liquide =
ciment interparticulaire)
Croissance du grain (fonction de quantité sol mouillage et agitation)
3 phases
Croissance du
grain
réunion de grain entre
eux
nuclei
59. 59
Mécanismes de croissance pendant la granulation
Coalescence: 2 particules
forment un granule plus grand
Cassure: cassure de granules
en fragment qui adhèrent à
d’autres granules
Abrasion
Couche: 2e batch de poudre
adhérant aux granules, formant
une couche en surface
60. 60
- Mélangeur malaxeur
- Mélangeur / granulateur
- Mélangeurs/granulateurs haute vitesse / sécheur
- granulateur à lit d’air fluidisé
Différents types d’appareils pour granulation
humide
Les mélangeurs, granulateurs et lits d’air fluidisé sont
montrés pour illustrer le domaine de la technologie/
ingénièrie pharmaceutique
Mélangeur malaxeur planétaire
Etapes (3 appareils différents)
1. Mélangeur planétaire : mélange de
poudres puis liquide de granulation
2. Granulateur
3. Sécheur
Inconvénients
Lent, cher, beaucoup d’étapes, pertes
61. 61
Mélangeur/ Granulateur haute vitesse
Etapes
1. Mélange des poudres séches
2. Ajoute du liquide de granulation
3. Mélange
4. Coupage de la masse humide en granules
Puis séchage dans un lit d’air fluidisé
Avantage : mélange et granulation en une étape
Diosna; Fielder, Colette
Rotogranulateur
62. 62
Mélangeur/granulateur
A mouvement pendulaire
Colette
SEGMENT CONDITIONS OPERATOIRES ETAT DU PRODUIT
Taux de remplissage
Mélange Vitesse (des outils) Homogénéité
Durée
Mouillage
Mode d’incorporation de la solution
Brassage de la masse pulvérulente
Mode de croissance
Montage Cisaillement (couteaux émotteurs)
Brassage
Taille des grains
Apport d’énergie (calorifique ou électromagnétique)
Séchage Vide Humidité résiduelle
Brassage
Points critiques pour la granulation en cuve
63. 63
Mélangeur /granulateur/secheur
-appareil tout en un
- augmente la productivité et diminue le nombre
d’opérations et de transfert
Exemple
Procédé de granulation humide Melangeur
Granulateur –Sécheur
Puis compressoin
64. 64
Lit dair fluidisé
• 1 seul équipement pour le mélange,
granulation, séchage
• Principe: Pulvérisation d’une solution liante
entrainant l’agglomération par pont liquide
• Autres applications possibles
Granulateur à lit d’air fluidisé
Aeromatic
Glatt
Avantages
- 1 seule unité pour toutes les étapes
- Automatisation
Inconvénients
- Cher, difficile à optimiser
Pulvérisation du liquide à granuler
Séchage par
un flux d’air
chaud
66. 66
Applications du lit d’air fluidisé
séchage
Granulation
agglomérisation
Enrobage de
poudres et
particules
pelletisation
67. 67
Paramètres de la granulation par lit d’air fluidisé
Séchage
But
élimination du solvant pour amener à un taux d’humidité
appropriée
Paramètres
• Liés au produit
• teneur en liquide
• surface d’évaporation
• sensiblité à la chaleur
• Liés aux conditions opératoires
• température air
• humidté relative
• température produit
68. 68
séchage en plateau
Principe
Gaz sec et chaud cédant des calories pour vaporiser l’eau
M = K.S (F-h)
P
M nombre de molécules volatilisées
K constante (f agitation air)
S surface évaporation
F tension vapeur saturante (f Température)
h tension vapeur dans atmosphère ambiante
P pression ambiante
Amélioration séchage par
augmentation K (brassage air)
augmentation surface grains
augmentation température ( F)
diminution pression (vide)
Avantages et inconvénients du séchage par plateau
69. 69
Avantage et inconvénients du lit d’air fluidisé pour le séchage
Sphéroïdes (pellets) (PhEur)
• Granules sphériques ou quasi sphériques présentant une résistance
mécanique généralement accrue par rapport au granules
conventionnels.
• Possèdent une surfacez lisse et régulière
• Taille de 200µm à 2.8 mm
Systèmes multiparticulaires (sphéroides)
71. 71
Avantages
- diminution de la variabilité de biodisponibilité inter-et
intraindividuelle
Surtout si gastrorésistants
Les enrobages gastrorésistants sont pratiquement toujours
des pellets
- moins de variations pharmacocinétiques car étalement du passage
dans l’intestin
- moins d’effet nourriture
- répartition uniforme dans le TGI
- pas de concentration locale élevée
évite le risque de toxicité locale
- pas de libération prématurée
- type de relargage variable en fonction de l’enrobage des pellets
Utilité
- pratiquement toujours utilisé pour les enrobages gastrorésistants
- parfois pour les formes à libération prolongée
Production
1. Noyau de pellets
généralement par extrusion-sphéronisation
2. Enrobage du pellets
généralement lit d’air fluidisé
3. Répartition dans des gélules ou comprimés
74. 74
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gélules
5. Granulation
6. Comprimés
Formulation / Excipients
Physicochimie de la compression
Fabrication
Conditionnement
7. Formes à dissolution rapide
8. Enrobage
9. Formes à libération prolongée
75. 75
• Avantages des comprimés
• Production possible à très large échelle
• Production Facile et peu couteuse
• Grande stabilité
• Dosage précis et reproductible
• Masquage de gout possible
• libération modifiée possible
• Produit « élégant » pour la patient
• Inconvénients
• Mise au point de la formulation parfois difficile
• Production parfois en plusieurs étapes
• Parfoi instabilité à humidite ou oxysation
Propriétés essentielles pour la formulation des
comprimés
• fluidité de la poudre
Pour le remplissage volumétrique et la constance de poids des
comprimés
• Compressibilité de la poudre
– Pour la formation de comprimé « solides » quand la pression
est appliquée
76. 76
Formulation des comprimés
Liste des excipients utilisés dans la formulation
des comprimés
Substance(s) active(s)
Diluants
Liants (secs et humides)
Désintégrants
Lubrifiants
Antiadhérants
Agents d'écoulement
Agents mouillants
Antioxydants
Agents conservateurs
Agents colorants
Agents aromatisants
Diluants
• rôle de remplissage lorsque la quantité de
substance active est insuffisante
• excipients inertes de nature très diverse qui
peuvent avoir des propriétés secondaires
utiles (compactibilité, écoulement,…)
77. 77
1 mauvais à 5 bon
Propriétés comparatives de certains diluants
• Lactose
- le plus courant
- + : non hygroscopique
bon goût
soluble
bonne compactibilité
- différents types avec des propriétés différentes
- amorphe préparé par spray drying
bonne compactibilité d’écoulement
mais hygroscopique
- anhydre ou monohydraté
78. 78
• Cellulose microcristalline
- isolée à partir des fibres végétales, d'abord en la
séparant de la lignine et de l'hémicellulose, puis en
la purifiant par hydrolyse acide de manière à
éliminer la partie de cellulose amorphe.
- Avicel PH microcrystalline cellulose
très bonne compressibilite
excipient de choix pour compression directe
• Phosphate de Calcium
- insoluble non hygroscopique
- particule pour granulation ou agrégats pour
compression directe
Agglutinants ou liants
• rôle : lier entre elles les particules qui ne peuvent pas
l'être sous l'action de la pression seule
• utilisés à l'état sec ou en solution qui permet une
meilleure répartition dans la masse
• généralement excipients hydrophiles donnant des
solutions visqueuses
• généralement 2 à 10%
79. 79
Liants humides et liquides de granulation
Amidon
Sucre
Gélatine
Liants secs
celullose microcrystalline
PVP
Lubrifiants
• rôle des lubrifiants triple :
- amélioration de la fluidité et de l'écoulement du
grain (important pour la régularité du poids) :
agent d'écoulement
- diminution de l'adhérence aux poinçons et à la
matrice (important pour l'aspect des comprimés) :
antiadhérent
- réduction des frictions entre les particules pendant
la compression: lubrifiant
• possèdent ces propriétés à degrés divers
• en général, ajouté aux grains juste avant la compression en faible
quantité (0,5 à 2 %)
• ajoutés en excès, les lubrifiants hydrofuges diminuent la cohésion
des comprimés
80. 80
Agents antifriction pour les comprimés
Délitants ou désagrégeants
Rôle
accélérer la désintégration du comprimé, donc la
dispersion de SA
Introduit dans les granulés ou entre les granulés
81. 81
• désintégrants
- produits facilitant la capture d’eau
ATA (surface plus hydrophile facilitant le mouillage
du solide et la pénétration d’eau dans les pores)
- produits induisant une rupture des comprimés :
produits gonflant dans l’eau
ex 10 % amidon
- mélanges effervescents
• "superdésintégrants" appelés ainsi en raison de la
rapidité de la désintégration
Explotab : carboxymethyl amidon sodique
Acdisol : carboxymethylcellulose sodique réticulée.
Plasdone XL : polyvinylpyrolidone
Adjuvants divers
- Mouillants
pour compenser les propriétés trop hydrophobes de certains
constituants
- Substances tampons
pour protéger les principes actifs des variations de pH au cours
de la conservation ou réduire leur action irritante.
ex : sels de Ca, citrate de Na...
- Colorants
pour améliorer l'aspect ou faciliter l'identification du comprimé.
- Aromatisants et/ou édulcorants
pour atténuer des saveurs désagréables
82. 82
Exemple d’excipients multiusage pour comprimés
Amidon
• Amidon modifié physiquement
– Destruction des grains individuels par T°>T gélatinisation
– = amidon prégélatinisé
– Liant
• Amidon modifié chimiquement
– Carboxyméthylamidon = Explotab (superdesintégrant)
83. 83
Définition de la compression
Réduction du volume d’une poudre suite à l’application
de force
Suite à l’augmentation de proximité de la surface des
poudres, des liens sont formés entre les particules
durant la compression qui augmente la cohésion
entre les poudres qui forment une forme comprimée
Physicochimie de la compression
85. 85
Compactibilité des granules
Forces intervenant sur un lit de poudre sous pression
Fa force appliquée par poincon supérieur
Fb force transmise au poincon inférieur
Fw force radiale sur les parois de la
matrice
Fd force axiale de friction (force perdue le
long des parois de matrice et dans lit de
poudre) Fd = Fa -Fb
Fd
86. 86
Fabrication des comprimés
Etapes
3 méthodes de fabrication
• tendance actuelle à utiliser la compression directe des mélanges de
poudres
• granulation : opération complexe comportant plusieurs étapes
grains ensuite mélangés au reste des excipients avant la compression
87. 87
Granulation humide
1. poudre à granuler
+ liquide de mouillage (eau ou alcool)
+ agglutinants ou liants (gommes,
empois d'amidons, méthylcellulose,
alginate,... )
2.mélange réalisé dans des malaxeurs
3. granulation dans des granulateurs
4. Séchage du granulé humide
5. tamisage précédé éventuellement
d'un léger broyage (pour avoir des grains
de dimensions bien déterminées)
6. Ajout d’excipients (lubrifiant,
désintégrant…)
7. compression
88. 88
Procédé de granulation humide traditionnelle
Procédé de granulation humide
Mélangeur Granulateur -Sécheur
89. 89
Procédé de granulation humide en lit d’air fluidisé
Granulation sèche
granulation sèche utilisée
surtout lorsque la SA ne
supporte ni l'humidité ni le
séchage par la chaleur
1. Mélange de poudres
2. compression à l'aide de
presses
3. broyage-tamissage
4. Ajout d ’excipients
(lubrifiant, désintégrant…)
5. compression
90. 90
Granulation sèche
Compression directe
compression directe des mélanges de poudres
de granulométrie déterminée et densités voisines
contenant des adjuvants permettant une compression
directe (amidons modifiés, dérivés de cellulose, silice...).
92. 92
1 remplissage
généralement par gravité
2 compression
2 poincons
3. Ejection
Comprimeuses
machine alternative
Comprimeuses
- 2 types de comprimeuses :
alternative
rotative
94. 94
Formes des comprimés
• Comprimés plat (a) avec chamfrein (b), bombé et sécables (d et e)
• Comprimés sécables ou non
• Comprimés enrobes, pelliculés ou nu
• Comprimés colorés ou non
• Comprimés, ronds, ovales, losange…
95. 95
Chronologie dans la fabrication des comprimés
Conditionnement des comprimés
Conditionnement dans des
• Blisters (PVC thermoscellable)
• flacons en verre ou en plastique
Conditionnement sous bandes à
alvéoles préformés (a) et non
préformés (b)
97. 97
Thermoformeurse automatique pour blister
Libération colique
Libération au niveau du colon basée sur
• pH (mais pH 7-8 parfois avant le colon)
• Temps (mais transit variable)
• Métabolisation par la flore bactérienne
– Azoréductase scindant liant diazo
– Pectine…
102. 102
Imodium Gélules
- 2 mg de chlorhydrate de lopéramide (R 18 553)
par gélule
- Lactose
- Amidon de maïs
- Talc
- Stéarate de magnésium.
La paroi de la gélule contient:
- de l’oxyde de fer jaune et rouge (E 172)
- de l’indigotine (E 132)
- de l’érythrosine (E 127)
- de l’oxyde de titane et de la gélatine.
MOTILIUM Comprimés fondants instantanés
10 mg de dompéridone (R 33812) par
comprimé
Gélatine
Mannitol
Aspartame
Arôme de menthe
Polaxamère 188
103. 103
MOTILIUM Granulés effervescents
10 mg de dompéridone (R 33 812) par sachet
(=3g) de granulé effervescent
Aspartame
Polyvinylpyrrolidone
Acide tartrique
Mélange aromatique
Hydrocarbonate de sodium
Fructose
Dafalgan Odis
• Paracetamol microencapulé
• Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, sorbitol, carbonate
de sodium anhydre, saccharose pour compression*, crospovidone,
benzoate de sodium,arôme orange**, aspartam, acésulfame
potassique.
