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Les ampoules
pharmaceutiques
Histoire de la production
industrielle
Boite d’ampoules CIBA
André FROGERAIS
andrefro47@yahoo.fr
24 juillet 2018
1
Les ampoules pharmaceutiques, injectables et buvables,
Histoire de la production industrielles des origines à 1960
1- Historique
2- Les ampoules
3- Le remplissage collectif
3.1- Méthodes artisanales par gravité
3.2- Méthodes industrielle
4- Le remplissage unitaire
4.1- Lavage
4.2- Remplissage et scellage semi-automatique
4.3- Remplissage et scellage automatique
5- La stérilisation
6- Lavage des ampoules pleines
7- Contrôle optique
8- Impression et étiquetage
9- Le conditionnement
10- Les ampoules auto-injectables
11- Les seringues pré- remplies
12- Les ampoules du Service de santé des armées
Catalogue Cooper 1920
2
1- Historique:
La voie hypodermique se développe à partir de 1853 grâce à l’invention de la seringue par Privaz.
Les solutions hypodermiques sont remplies dans des ampoules deux pointes en verre soudées
mises au point en 1886 par Stanislas Limousin (1). Elles permettent aux principes actifs d’être
présentés sous un petit volume avec une quantité minimum d’excipients, elles sont facilement
stérilisées par la chaleur. 



Au Codex de 1884 figure le soluté de chlorhydrate de morphine pour injection hypodermique. Le
supplément du Codex de 1895 comporte un procédé de stérilisation.

Les spécialités hypodermiques se développent rapidement en France et en Allemagne, les anglo
saxons leur préférant les comprimés hypodermiques (2). Elles sont facilement fabriquées en
officine et par les industriels, 9 formules de solutés injectables sont inscrites au Codex de 1908.





Laboratoire Clin, remplissage des seringues (1906), les ampoules sont appelées « tubes
stérilisés  pour injections hypodermique ». (3)
Laboratoires Nbre de formules
Adrian 1902 37
Darrasse 1903 25
Goy 1905 40
Clin 1906 180
Silvert & Rippert 1922 90
Méram (Groupe Cooper) 1927 130
3
De plus en plus de spécialités sont fabriquées sous cette forme, au Vidal de 1914 figure une
quarantaine de formules, des laboratoires en font leur spécialité comme les laboratoires Ducatte
et Paillard qui les vendent sous la marque Lavoisier, Bardy, Bayard et Cerbelaud, Chevretin et
Lematte, Dumoutiers, Ducan, Gecey, Leclerc, Robert et Lesueur, Triollet, Chaix, Viel. Aguettant,
Fraisse, Méram (4). Le nombre de médicaments injectables augmentent grâce à l’arrivée de
nouvelles substances comme l’insuline, les vaccins injectables curatifs, les sulfamides.

Des trousses d’hypodermie d’urgence comprenant des ampoules (éther, morphine, caféine, huile
camphrée, ergotine, apomorphine), une seringue , des aiguilles et une lampe à alcool pour
flamber les aiguilles sont fournies aux médecins.



Boite d’ampoules et de seringues Clin (1906)
A partir de 1920, le nombre de spécialités injectables augmente grâce à l’arrivée de nouveaux
principes actifs comme l’insuline, les vaccins injectables curatifs, les sulfamides (5).

L’armée française apprécie cette forme unitaire prête à l’emploie, il y a 42 formules au Formulaire
militaire de 1920. 

4
Elles figurent au Codex à partir de 1937, le Codex de 1949 dans l’additif n°25 décrit des essais
concernant le verre (6, 7).

Les solutés buvables en ampoules sont fabriquées à partir de 1915, il s’agit d’abord de sérum de
cheval, elles sont produites par plusieurs laboratoires dont Roussel. Les ampoules qui peuvent
être tyndalisées ou stérilisées constituent un conditionnement idéal pour les matières premières
instables en solution comme les ferments lactiques: Lactéol (1928), Biolactyl, les extraits
opothérapiques (Pancrinal Debat, Carnine Lefrancq, l’extrait de foie FITO (Cooper, 1933) les
vaccins buvables (Ampho-vaccins Ronchése) . Cette forme buvable unitaire malgré son intérêt ne
sera jamais adoptée dans les pays anglo saxons.

Les ampoules constituent la forme pharmaceutique unitaire par excellence pour les préparations
liquides injectables, buvables et des solutions externes. Elles sont également utilisées pour 

contenir des poudres sèches en particulier dans le cadre de la lyophilisation, nous ne traiterons
pas ce sujet.

Hépatocarnine Lefrancq
Dans la préparation des solutions injectables, il y a deux opérations distinctes: le remplissage des
ampoules et la stérilisation.



2- Les ampoules vides:


Fabrication des ampoules vides, Lab Fraisse (1930)
Les ampoules sont en verre jaune pour la forme buvable et les préparations pour application
locale et incolore pour les préparations injectables. On distingue trois modèles d’ampoules: à
deux pointes fines, à une pointe, fine ou à col large (dite bouteille) à fond plat, elles sont rondes, 

5
Les ampoules ont un volume de 1, 2,3, 4, 5, 10, 20, 30, 60, 125, 250 et 500 cm3 cm3, les
ampoules de 1 cm3 sont les plus employées. 

Le choix du verre joue un grand rôle dans la fabrication des liquides destinés à la médication
hypodermique. Il existe différentes qualités de verre », les laboratoires Méram utilise un verre mis
au point par le Professeur Berquelot, le Verre Sérax, il se présente sous deux couleurs: blanc
légèrement fumé et jaune. il permet de stériliser à des températures comprises entre 110° et 120°
la plupart des liquides injectables sans qu’il n’en résulte aucune altération de la solution qu’il
renferme. Une méthode d’essai de la verrerie ainsi qu’une nomenclature figure au Codex de
1937.

Les premières ampoules sont étirées à la main par des souffleurs de verre à partir de cannes de
verre, elles sont soigneusement brossés intérieurement, lavées à l’eau filtrée et séchées à l’étuve
à 150-200°. Ce procédé est long mais permet d’obtenir des solutions injectables d’une limpidité
parfaite. Le verre est étiré au moyen de chalumeau afin d’obtenir une suite de renflements et
d’étirements. En 1942, la commission de normalisation du Comité d’Organisation des Produits
Pharmaceutiques étudie les ampoules afin d’améliorer la productivité.

Les ampoules de grande capacité de 60 à 500 ml sont utilisées pour les solutés artificiels: sérum
de Hayem, sérum physiologiques, sérum de Quinton, sérum de Trunecck, sérum gélatiné etc..

Elles comportent deux pointes, l’une est recourbée pour former un crochet de fixation (8). Elles
sont progressivement remplacées par des flacons fermés par des bouchons caoutchouc et sertie
par une capsule métallique. Les ampoules autosécables comportent une zone émaillée, elles
s’ouvrent à l’aide d’une lime ou par un effort de flexion. 

Au début du XX°siècle, de nombreux laboratoires fabriquent eux mêmes leurs ampoules vides
comme Fraisse, Méram, les fournisseurs d’ampoules vides vont se développer:: E.Adnet,
Bourseuil (Paris), Colemaire, A.Daunay, F.Olive , La Verrerie Médicale (Montreuil-sous-Bois, VIO,
VIM à Paris. En 1921 il y a 13 négociants à Paris.





6
Machines à fabriquer les ampoules de verre rotative horizontale et rotative EMC type I.M.O
(1949)


Dans les années cinquante, Les ampoules sont fabriquées
par: ANREP (Suresnes), SFAM, (Les Lilas), Sotaver
(Montreuil), SITVM (Paris) (9) Société industrielle de Verrerie
soufflée (Pacy-sur Eure), VAMIP (Paris), Verretubex (9)
(Choisy-le-Roy). Les cannes sont produites par des verriers
comme Saint Gobain, Les verreries de Choisy-le-Roi…



Alimentation d’une machine Michel




Lavage et étirage des cannes de verre, Lab Cooper (1953)
7
3- Le remplissage des ampoules à pointe fine:
3.1- les méthodes artisanales par gravité:
La première machine automatique est fabriquée en Allemagne en 1925, la machine Ambeg. Après
la Seconde Guerre mondiale des machines sont fabriquées en France, les machines EMC
fonctionnent rotativement, le modèle I.M.O. à 10 postes produit 2.400 ampoules deux pointes de
2cc à l’heure.(11).La machine « Marc Michel » fabriquée par le verrier SITMV produit de 2.500 à
4.000 ampoules à l’heure, elle fonctionne en ligne avec 16 postes. (12). Elles utilisent des cannes
de verre de 1,50 de long qui sont placées verticalement dans les machines, elles sont mises en
rotation, chauffées et tirées afin de créer les fonds, les étranglements et les pointes. le corps de
l’ampoule conserve le diamètre de la canne d’origine, elles sont livrées en caissettes (9, 10, ).

Le remplissage des ampoules est réalisée à l’officine pour les petits volumes par écoulement à
partir d’une cuve, par gravité, à l’aide d’une burette, d’une poire en caoutchouc, d’une seringue
de Pravaz ou par le vide.



Stanislas Limousin met au point un procédé simple qui consiste à chauffer avec un bec Benzen
l’extrémité de l’ampoule, le liquide contenu dans le cristallisoir est chauffé et se vaporise, à ce
moment l’ampoule est placée dans la solution médicamenteuse et se remplie.



Institut Pasteur (Paris) - (11) Laboratoires Lactéol (Paris)
8
Laboratoires Toraude & Fraisse (1930)
Laboratoires Roussel (Romainville, 1922)
3.2 - Méthode collective au vide:
Elle consiste à priver les ampoules de l’air qu’elles contiennent par aspiration au moyen du vide,
au moment où le vide est cassé, la différence de pression provoque la montée du soluté dans
l’ampoule. La cloche à vide en verre est l’appareil le plus utilisé. Les ampoules sont disposées
dans un cristallisoir pointes ouvertes en bas. On verse dans le cristallisoir une quantité de solution
supérieure à la capacité des ampoules et on fait le vide puis on rétablit la pression
atmosphérique: le liquide remplit les ampoules. Une fois les ampoules remplies elles sont
retournées dans un autre cristallisoir. En faisant un vide léger la petite quantité de liquide qui reste
dans la pointe est chassée. Les ampoules sont finalement scellées manuellement avec un
chalumeau. L’appareil de Neveu fonctionne selon ce principe.



Appareil de Neveu (Catalogue Lecqueux) Caisson,
9
Le Remplissage Mécanique
Une autre méthode consiste à utiliser un autoclave, elle est utilisée par Lesure, Cazaux, Adnet,
Bachelet.

Selon Astruc à la fin des années vingt, la préparation des ampoules médicamenteuses est faite en
officine dans de bonnes conditions, elles sont progressivement fabriquées exclusivement par les
industriels. Ils utilisent la méthode au vide, le procédé est le même que celui utilisé en officine, il
est toujours réalisée manuellement. Afin d’augmenter la cadence de travail, les ampoules vides
sont placées verticalement dans des cristallisoirs en aluminium de forme carré, la pointe ouverte
en haut.

La fabrication s’effectue en 4 étapes: 

- lavage des ampoules vides: il est réalisé par une série de remplissage à l’eau distillée par
l’action du vide 

- remplissage du soluté: on utilise des caissons à vide à étagères contenant une vingtaine de
cassettes. L’air peut être remplacé par de l’azote ou du gaz carbonique.

- lavage des pointes en faisant passer les cristallisoirs d'ampoules sous des douches d'eau
froide et d'eau chaude, l’eau ruisselant sur les ampoules lave l'extérieur des pointes.

- scellage: il a été longtemps effectué à l’aide d’un chalumeau déplacé à la main le long des
rangées d’ampoules. Il existe des machines constituées d’un tapis transporteur qui déplace les
caissettes dans la flamme d’une rampe à gaz fixe. Elles sont fabriquées par les Etablissements
Pélletier.
Scellage manuel des ampoules, Lab Méram
A la fin des années cinquante des machines industrielles sont fabriquées par la société René
Anrep, 29 bis rue Carnot, Suresnes (Hauts-de-Seine). Elles reproduisent chaque étape de la
fabrication manuelle. Elles travaillent sur une seule caissette à la fois. Elles comportent un
dispositif de remplissage automatique de la cuve à niveau constant et un dispositif de réglage de
la dépression à une valeur déterminée qui lorsqu’elle est atteinte déclenche automatiquement
l’entrée d’air. Les ampoules sont livrées rangées dans des cristallisoirs carrés en polypropylène
d'environ 200 mm de côté, pointe ouverte en haut. On compte de 105 à 504 ampoules par
cristallisoir suivant la capacité des ampoules.

10
Anrep fabrique une machine semi automatique, le modèle P3, les ampoules rangées dans les
cristallisoirs sont introduites dans une grille qui après retournement les suspend au dessus du
liquide qui est introduit par le vide de la machine. Le vide se coupe et les ampoules sont remplies.
La cadence est de 8.000 à 30.000 ampoules/h.

La machine P 4 est entièrement automatique, le principe est le même que celui de la machine
P 3. Elle permet de remplir 10.000 à 60.000 ampoules/h. Elles peuvent travailler sous gaz inerte.
Après remplissage le couvercle est ouvert et le cristallisoir est de nouveau retourné. Il est ensuite
dirigé vers la ligne de lavage des pointes et de scellage (12).



Remplisseuses ANREP type P3 et P4 (1959)


Le lavage des pointes est obtenu en faisant passer les cristallisoirs d'ampoules sous des douches
d'eau froide et d'eau chaude. L’eau ruisselant sur les ampoules lave l'extérieur des pointes, elles
sont séchées puis scellées, les ampoules toujours rangées dans les cristallisoirs défilent sous une
rampe de scellage équipée un brûleur air/propane/oxygène, d'une longueur supérieure à 200 mm.
Cette flamme vient lécher le bout des pointes qui se referment naturellement. La machine est
fabriquée par les Etablissements Pelletier.
11
La machine à laver et remplir type L 3 est conçue pour le
lavage et le remplissage des solutés injectables, elle
remplit et vide automatiquement les ampoules rangées
en cassettes. Le remplissage se fait suivant le même
principe que la machine à remplir P 3. La vidange est
faite par le vide et l’eau de vidange est récupérée et
recyclée automatiquement.
Laboratoires Méram (1967)
Machine à laver les pointes et souder Pelletier, cadence horaire de 60 à 250 cristallisoirs
(1965)
Afin d’éviter les manipulations les machines peuvent être liées pour constituer une chaine
continue (Anrep mod LRS, Pharmasynthése).
Lavage et soudage des ampoules Laboratoires Méram & Opodex
Les ampoules deux pointes ont l’avantage d’avoir un prix de revient avantageux car la cadence de
production est élevée et elle met en oeuvre un appareillage simple, non mécanique qui peut être
utilisé par un personnel peu spécialisé. Par contre elle entraine une perte de produit, les solutés
sont manipulés dans des récipients ouverts, le remplissage n’est pas précis et il est obligatoire de
rincer la pointe ouverte. Pour ces raisons la répartition par le vide des solutés injectables est
progressivement abandonnée au profit des solutés buvables. Les revitalisants et les hépato-
protecteurs dont les consommateurs français sont très friands sont présentés sous cette forme
mais leur déremboursement va entrainer le déclin et la disparition progressive des ampoules
buvables. (13, 14, 15).
Coffret de Revitalose Fraysse fabriquée sous forme de deux ampoules jumelles (1960)
12
4- Le remplissage unitaire des ampoules à col large:
4.1- Le lavage:
Il est indispensable de laver intérieurement les ampoules à gros col car le risque d’introduction de
corps étrangers est important, l’opération est facilitée par la dimension importante du col et peut
être facilement automatisée.
Le lavage intérieur est industriellement réalisé par un lavage continu avec des injecteurs qui
utilisent au cours du transfert plusieurs solutions différentes, l’évacuation des liquides de lavage
est réalisée à l’aide d’air comprimé. Le lavage est suivi d’une stérilisation au four lorsque la
stérilisation finale est inférieure à 100°C ou lorsque le remplissage doit être aseptique.
En alternative, il est possible d’utiliser des ampoules livrées fermées et stérilisées, elles sont
intéressantes pour les petits fabrications mais elles sont rapidement abandonnées car leur
ouverture est une source de particules et leur prix de vente est élevé. Les laveuses sont
fabriquées en Allemagne par Rota, Strunck, Bausch & Strobel et en Italie par Prott (16).
Laveuse d’ampoules Zalkin (1953) & Euraf (1951)
Laveuse semi automatique à laver les ampoules Strunck, rendement horaire 2.000 à 12.000
Laveuse automatique Strunck, rendement horaire 12.000
4.2- Le remplissage et le scellage semi automatique
13
A l’origine ce procédé est peu utilisé, il est surtout réservé au remplissage de liquides trop denses
pour être remplis par le vide comme les solutés huileux. Les laboratoires Fraisse en 1930 n’utilise
que le remplissage unitaire jugé plus précis.
Paillard met au point un remplisso-doseur permettant de régler l’entée du liquide par le robinet
des burettes et d’introduire dans chaque ampoule la quantité désirée.





Paillard H.Reddé
H.Reddé utilise un flacon pissette dont un tube s’engage dans la partie effilée de l’ampoule. Une
poire permet d’exercer une pression d’air sur le liquide et facilite son écoulement, il n’utilise pas le
vide (17). 

Après la Seconde Guerre mondiale le remplissage s’effectue avec une aiguille qui pénètre dans
l’ampoule, elle est reliée à une pompe de précision aspirante et refoulante qui délivre une dose
précise de soluté. Des machines semi automatiques sont construites par Leune, Roussel, PKB.



Aspiro-pipeur Leune (vers 1925) Remplisseuse PKB
Le scellage est réalisé manuellement à l’aide d’un chalumeau ou à l’aide de soudeuse semi
automatique, le col de l’ampoule est chauffé à un ou deux centimètres en dessous pendant que
l’ampoule tourne, la partie supérieure est tirée vers le haut (18).
14
Soudeuse d’ampoules, A. Meyer (Courbevoie,1935)
Poste de scellage des ampoules bouteilles Le Remplissage Mécanique (1953) & Pelletier
4.3 - Remplissage et scellage automatique:
Les machines automatiques effectuent sur le même bâti le remplissage et le scellage. Le soluté à
répartir est aspiré à partir du flacon de stockage au moyen d’une seringue de précision en verre ou
en acier inoxydable dont la course du piston est réglable. Le refoulement du soluté dans l’ampoule
se fait au moyen d’un trocart qui est introduit dans l’ampoule qui doit être parfaitement centrée. Le
système de remplissage doit assurer une réaspiration de la goutte qui peut se former à l’extrémité
de l’aiguille.
Le scellage est précédé d’un pré-chauffage, il est réalisé par rotation de l’ampoule dans la flamme
d’un chalumeau soit par simple fusion de l’extrémité ce qui nécessite des ampoules de longueur
constante soit par fusion et étirage.
15
Laboratoires Roussel (Romainville, 1937)
Poste de soudage d’ampoules une pointe, Laboratoires Merck (D)
Il existe deux types de machines:
- les machines rotatives, les ampoules sont placées verticalement dans un carrousel soit
manuellement dans des godets soit automatiquement à partir d’une vis sans fin dans un plateau
cranté.
Machines à remplir et sceller les ampoules A.Meyer (Courbevoie) type RS 3, cadence 2.500
à 3.200/h & Zalkin DICS (27, 28)
16
- les machines à déplacements linéaires, les ampoules sont placées inclinées sur une chaine
transporteuse avec des empreintes en V, les machines linéaires vont s’imposer.
Auto- Ampack, Birmingham -UK, 1962 (29)
Strunck (D) type FMA 100, cadence 800 à 2.000 ampoules/H
Remplisseuse-scelleuse Strunck type FMA3, cadence 1.900 à 5.200 ampoules/h
17
Strunck type A.S.R. A.03, cadence 7.200 à 8.000 ampoules/h (1967)
Atelier de remplissage des ampoules Meram (1972
Remplisseuse-scelleuse d’ampoules fermées Marzochi (1966) & CIONI (1975), Milan (I)
Elles peuvent être équipées de carénage avec à l’intérieur des lampes ultra violet. Le remplissage
des ampoules à l’aiguille ne présente pour les solutés injectables que des avantages à l’exception
du prix de revient qui est plus élevé. Les premières machines produisent de 1.200 à 3.600 unités
par heure (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27).
Les ampoules fermées sont ouvertes sur la machine de remplissage. Cette technique a l’avantage
de supprimer les opérations de lavage et de stérilisation, elle a l’inconvénient d’être plus
onéreuse, elle est intéressante pour les petites séries. Tous les constructeurs peuvent équipées
leur machine d’un poste d’ouverture. Les ampoules fermées sont très utilisées en Italie.
L’ouverture générant des particules, les ampoules fermées ne sont plus utilisées (28).

18
Les machines sont fabriquées par:

- Strunck, Bausche et Strobel, Rota (Allemagne)

- Meyer et PKB (France)

- Cioni (Italie)

- Autopack (Grande Bretagne)

- Poper & Sons (USA)

Les ampoules une pointe à col large vont progressivement s’imposer, elles sont plus solides, la
soudure est plus étanche, le remplissage est précis sans perte de produit, ce procédé se prête à
une fabrication industrielle, cette méthode est plus onéreuse pour les solutés peu couteux.



Laboratoires Sandoz, Milan, (I) équipée de machines Marzocchi (1953)
Laboratoires Roussel, Romainville équipée d’une Machine Meyer (1953)
Laboratoires Carlo Erba, Milan (Italie) équipés de 4 machines Auto-Ampack (1955)
19
5- la stérilisation:
Le supplément du Codex de 1895 recommande la stérilisation des ampoules au bain-marie. Le
Codex de 1908 introduit l’usage de l’autoclave à vapeur d’eau, il est recommandé de chauffer
10 mm à 110°C pour éviter d’altérer les principes actifs. Pour les produits sensibles à la
température, on réalise une tyndallisation qui consiste à chauffer trois jours de suite à 70°C
pendant une heure. Les autoclaves sont fabriqués en France par Lecqueux et Neveu.





Autoclave Lecqueux Atelier de stérilisation , laboratoires Méram
La stérilisation peut être également réalisée par l’addition d’antiseptiques (thymol, phénol, crésol)
ou par les rayons ultraviolets (méthode de Lematte) mais il y a très peu d’applications, ces
méthodes sont déconseillées (29, 30).

Les liquides bactériologiques: vaccins, sérums, solutions non stérilisables sont aseptisés par
filtration à la bougie type Chamberlaijn (31).

H.Hubac met au point un dispositif qui utilise le vide, en amont le liquide est filtré sur une bougie
qui stérilise à froid le soluté (32). 



Dispositif Hubac & Bach
20
En 1933, D.Bach, pharmacien à l’Hôpital Tenon met au point un appareil de remplissage
aseptique de paillasse. le cristallisoir supérieur comporte une cheminée qui se rétrécie, elle est
fermée par du coton cardé. Après stérilisation de l’ensemble au four, on introduit le liquide par la
cheminée. (33)

A partir des années cinquante la stérilisation est effectuée en vrac ou en cassette, selon la
stabilité des principes actifs à l’aide d’un autoclave sous pression à la vapeur fluente ou par
tyndallisation.

A partir des années 90, le remplissage aseptique va se généraliser, il consiste à remplir les
ampoules préalablement lavées et stérilisées dans une salle stérile. La solution est filtrée sur des
filtres à plaques d’amiante S.E.I.T.Z puis à membranes Millipore (34).

Filtre Seitz Pilote Z à plaques 20/20 en acier inoxydable (1953)
Les ampoules non étanches se vident automatiquement au cours du chauffage. Le Codex de
1949 décrit une méthode de contrôle du remplissage qui consiste à plonger les ampoules dans
un liquide coloré et faire le vide.

Les ampoules ouvertes sont stérilisées soit dans des fours soit dans des tunnels qui sont liés en
amont à la laveuse et en aval à la remplisses, ces chaines sont entièrement automatiques et 

suppriment toute manipulation. La stérilisation après remplissage n’est plus obligatoire ainsi que
le lavage des ampoules pleines.



Laboratoires Labaz (Ambarés)
21
6- Lavage des ampoules pleines:
Au sortir de l’autoclave et du bain coloré, l’extérieur des ampoules est sale et porte des traces de
graisse ou de colorant qui vont gênées l’impression ou l’étiquetage.

Le lavage est réalisé manuellement: les ampoules sont placées dans des paniers et immergé dans
des solutions détergentes puis rincée à l’eau déminéralisée. les ampoules sont ensuite frottées et
séchées à l’aide de torchons. 

7- Le contrôle optique
Il a pour but d’éliminer les particules (verre, impuretés) il est réalisé manuellement ou à l’aide de
machines semi automatiques puis automatiques avec des caméras, les premières sont fabriquées
au Japon par Eisai. Il existe de nombreux constructeurs en Allemagne Strunck (Bosch) ,
Maschimpex, Seidenader, en Italie: Optrel, C.E.A. Breveti.



Atelier de mirage, Lab Roussel (1953) Mireuse semi automatique Strunck (1965)
8- L’impression et étiquetage
Il faut faire figurer le numéro de lot et la date de péremption, soit par une impression vitrifiée sur le
corps de l’ampoule soit en déposant une étiquette.

L’impression peut être réalisée par le fournisseur ou après remplissage avec des machines
utilisant l’impression off set, elles sont fabriquées par Dubuit (F), Frewitt (CH ), Markem (USA) ,
Marzocchi (I), elles ont des cadences de 1 000 à 8 000 heures (35).

Machines à imprimer les ampoules Markem 165 B (USA) & Frewitt (CH), 1965
22
Les étiqueteuses d’ampoules sont fabriquées par Strunck (Bosch), Bausch et Straubel, Avéry,
Pilot, l’étiquetage va se développer au fur et à mesure que les mentions légales vont augmenter
(35)

Imprimeuse Dubuit (F-1935) & Etiqueteuse Strunck (D-1965)
9- Le conditionnement
Il est à l’origine réalisé manuellement dans des boites métalliques ou en carton,



23
Laboratoires Fraisse (1930)
Les ampoules sont fragiles, pour les protéger elles sont placées dans des chevalets en cartons
fabriqués par des cartonniers (Freville, Giraudet, Rondo).

Chevalet Rondo (1952)
Il existe des machines automatiques Fuch et Gombos (machines AFCO), Rondo, Giraudet qui
travaillent à partir de chevalets préformés ou à partir de flans. Ce conditionnement n’est plus
utilisé que pour les ampoules deux pointes.



Machine à conditionner les ampoules dans des chevalets Rondo (1967)
24
Conditionnement des ampoules dans des chevalets préformés avec une Machine AFCO 17
(1967)


Les ampoules une pointe sont progressivement conditionnées dans des barquettes
thermoformées en polystyrène ou en PVC, les thermoformeuses sont fabriquées par Farmorest,
Farcon, Uhlmann, Servac. Les chevalets ou les barquettes sont conditionnées dans des boites
pliantes avec des encartonneuses classiques.

Thermoformeuses Farmomac
25
Atelier de conditionnement ,Laboratoires Biosédra (Louviers)
Laboratoires Houdé , L’Aigle (1965)
26
10- Les ampoules auto-injectables:
L’usage des médicaments hypodermiques réclame une asepsie parfaite lors de l’injection, les
incidents sont rarement dus aux ampoules ou aux solutés qui sont en général correctement
stérilisés par les industriels grâce à l’usage de stérilisateurs de plus en plus efficace. Par contre la
stérilisation des seringues laissent parfois à désirer, cette situation conduit des fabricants de
produits pharmaceutiques à chercher des solutions alternatives pour réaliser des injections sans
passer par l’usage d’une seringue (36).
Le 11 novembre 1892 Barthélémy présente un dispositif baptisé Hypodermic aseptique, il utilise
une ampoule munie à une extrémité d’une aiguille, la solution est injectée en soufflant de l’air à
l’aide d’une poire en caoutchouc. Ce dispositif onéreux et peu pratique n’a pas eu de succès. Les
tubes hypodermiques de Chevrétin Lematte procède de cet appareil, le liquide est injecté dans les
tissus par la compression de l’air ainsi que les ampoules Du Docteur Dothel fabriquée par les
laboratoires Freyssinge (1909). (37, 38)
Hypodermic aseptic Barthélémy Tube hypodermique Chevrétin Lematte
Dans les ampoules de Leclerc l’air est comprimé dans l’ampoule avant la fermeture. Elles sont
constituées d’un tube avec une seule ouverture fermée par un bouchon de caoutchouc qui est
perforé par une aiguille à deux pointes, l’air comprimé chasse le liquide.
Ampoules Leclerc
27
En 1895, une publicité du Docteur de Becker parue dans le bulletin de l’union Pharmaceutique
propose un dispositif d’injection à partir d’une ampoule scellée qui peut être considéré comme le
précurseur des carpules.
En 1902 les laboratoires Jean Triollet fabriquent des « ampoules métalliques auto-injectables »
stériisables constituées d’un tube souple en étain muni d’une aiguille, la production cesse en 1908
après le rachat du laboratoire par les laboratoires Bruneau (39).
Georges Sallot en 1904 produit des ampoules fermées à une extrémité par un bouchon en
caoutchouc, qui va servir de piston, une tige en verre refoule le liquide (40). Sur le même principe
Robert et Lesure, l’année suivante fabriquent les ampoules auto-injectables d’Iodo-Bismuth Ercé
pour le traitement de la syphilis (Laboratoires Robert et Carrière) (41).
Sallat Robert et Lessure
28
Des dispositifs mécaniques qui s’adaptent à l’ampoule se substituent à la seringue:
- l’un auto-injecteur des laboratoires Paillard et Ducatte en 1901 (brevets n°FR 330 419 du
10/8/1903 , FR 342 383 et FR 342 384 du 6/9/1904 (42). Leur filiale les laboratoires du Marais
produise toute une gamme de médicaments hypodermiques sous la marque Lavoisier.
Paillard et Ducatte Viel
- l’auto injecteur d’ampoules E.Viel (1906) à embouts métalliques applicables à toutes sortes de
seringues, brevet FR 6784 E et FR 13657 E (1911). Le laboratoires Viel fabrique toute une
gamme de médicaments injectables (43, 44)
Des brevets pour des procédés identiques sont déposés:
- Icard Séverin: Procédé destiné à rendre auto-injectable les ampoules médicamenteuses, brevet
FR367 712 A (1906)
- Jules Boudry: Procédé et appareil permettant le puisement aseptique des eaux minérales au
griffon dans des ampoules auto-injectables pour l’injection hypodermique, brevet FR 369 144 A
(1906)
- Antoine Mouneyrat: Ampoules auto-injectables pour injections intramusculaires et
intraveineuses brevet FR 439 536 A (1912)
29
Toujours dans le but de simplifier les manipulations
des dispositifs sont mis au point afin de permettre le
remplissage de la seringue directement à partir d’un
flacon sans utiliser d’ampoule, trop complexe à
utiliser ,ils n’ont aucun succès: le flacon Clin,
l’Omnium-ampoule de Ducatte (45).
Cette forme est souvent réservée aux spécialités prescrites pour le traitement de la syphilis afin de
permettre au malade de réaliser lui même des injections quotidiennes. Après la Première Guerre
mondiale l’intérêt pour des ampoules auto injectables ne semble plus d’actualité, le prix de revient
est trop élevé, un dernier modèle est produit en 1921 par Darrasse sur les plans de Jousset et
Laurent (46).
Pourtant elles vont être pérennisées grâce à l’invention des carpules par le médecin militaire
Harvey S.Cook en 1917 qui sont utilisées à partir de 1922 pour l’injection de solution de procaïne
comme anesthésique dentaire. En 1985, Novo Nordisk les utilise pour injecter l’insuline à l’aide
d’un stylo.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, le Service de santé américain équipe les troupes de
syrettes, ce sont des doses auto-injectables de chlorhydrate de morphine constituées d’un tube en
étain avec une aiguille similaire aux ampoules de Triollet, elles sont fabriquées par les laboratoires
Squibb. Des syrettes de sulfate d’atropine pour lutter contre les gaz de combat fonctionnent sous
pression, elles sont produites par les laboratoires Strong Cob puis par Winthrop, ce dispositif
reprend le principe des ampoules de Richard. En 1953, le Pharmacien Colonel Francis Gélebart
de la Pharmacie centrale des armées met au point des syrettes françaises en polyéthylène
stérilisées. Elles seront très utilisées pendant les conflits indochinois et algérien (47).
Enfin en 1997 Becton Dickinson produit des doses injectables stériles (Uniject) qui sont utilisées
par la Pharmacie centrale des armées.
30
11- les seringues pré remplies
La solution définitive pour supprimer le transvasement de la solution de l’ampoule à la seringue est
trouvée aux Etats Unis avec l’invention des seringues pré-remplies. Au cours d’une mission aux
Etats Unis fin 1944, Charles Mérieux découvre l’usage de seringue pré-remplie en polyéthylène. Il
en fabrique à partir de 1949 dans la région lyonnaise pour conditionner une pénicilline retard la
Flocilline. puis pour produire des vaccins antitétaniques. Cette forme est appelée à un grand
avenir. (48, 49, 50)
Les premières seringues pré-remplies en verre sont fabriquées aux Etats Unis par Becton
Dickinson en 1975. Elles sont produites en France à partir de 1981 à Pont de Claix (Isère).
Les premières machines de remplissage fonctionnent semi automatiquement (MOM) les machines
industrielles sont fabriquées par Bosch, Bausch et Straubel, Rota, IMA.
Seringue pré-remplie Floculline Mérieux Machines Main d’Oeuvre Mécanique
31
12- Les ampoules du Service de santé des armées:
Les ampoules sont rapidement adopter par le Service de santé. En 1906 la solution injectable de
caféine en ampoules est inscrite aux approvisionnements de réserve. En 1909, le Formulaire
comprend 17 formules dont 4 pour la médecine humaine: les ampoules de caféine, de cocaïne,
d’ iodure et d’ergotine, deux pour l’anesthésie et 11 pour le service vétérinaire. A partir de
1914, sous la pression des événements le Service de Santé est rapidement amené à en fabriquer
beaucoup d’autres. Au cours de la guerre 35 millions d’ampoules sont fabriquées à Paris et 15
millions à Marseille. En 1917, 50 formules sont inscrites au Formulaire, seul les solutés massifs
sont toujours fabriqués en flacons (56).
La supériorité des ampoules sur les solutions en flacon n’est plus à démontrer. Les solutions
injectables se conservent mieux en ampoules et c’est une forme unitaire beaucoup plus pratique
à utiliser dans les opérations.
Elles sont préparées selon un mode opératoire rigoureux, la solution est filtrée à la bougie ou
avec un double filtre en papier, les ampoules sont remplies par le vide et scellées au chalumeau.
Les solutés huileux sont remplis par gravité.
Atelier de fabrication des ampoules au Fort de Vanves (vers 1955)
32
Bibliographie:
1- Stanislas Limousin, Bulletin général de thérapeutique médicale des solutions pour les injections
hypodermiques, 1886, n°110, 316-320

2- André Frogerais, Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques,
disponible en ligne
3- Solutions stérilisables Clin, Laboratoires Clin, Paris, 1906

4- Liliane Pariente, Les préparations injectables, Naissance et évolution de quinze formes
pharmaceutiques, Editions Louis Pariente 1996, 207-256

5- René Cerbelaud, Formulaire des principales spécialités de parfumerie et de pharmacie, 1920,
849-861

6 Henri Dupré, Contribution à l’étude de la préparation et de l’analyse de quelques ampoules pour
injections hypodermiques, Thèse de Doctorat, Pharmacie, Lyon 1912

7- A.Goris, Les solutés injectables, Pharmacie Galénique, Tome I, Masson, 1942, 727-768

8- Catalogue Cooper, 3°édition, 1930

9- Anonyme, La fabrication française moderne de l’ampoule pharmaceutique, France Pharmacie,
3°année, N°3, Mars 1950, 96-98

10- Georges Laplace, Le Verre élément indispensable à l’Industrie Pharmaceutique, une visite aux
Etablissements Verretubex, France Pharmacie, 3°année, N°10, 0ct 1950, 325-326

9- Anonyme, Laboratoires Méram, Bulletin Cooper, 1953, n°446, 8-9 

10- E.Wolfertu, W.Kahle, Die Ampullenstation eines pharmazeutischen Grobbetries, Die
Pharmazeutisce Industrie, Oct 1954, 403-408

11- Anonyme, La fabrication des ampoules dans les laboratoires pharmaceutique, France
Pharmacie, 2°année, N°9, 1949, 280-282

12- Anonyme, La fabrication française moderne de l’ampoule pharmaceutique, France Pharmacie,
3°année, n°3, Mars 1950, 96-97

13- P.Boquet, La sérothérapie spécifique antivenimeuse, Produits Pharmaceutiques, Vol 3, n°5,
Mai 1948, 207-209

14- Anonyme, René Anrep, Catalogue général de l’industrie pharmaceutique, 1959, 409-410

15- R.Larde, Préparation industrielle des ampoules , Journées pharmaceutiques française, Société
de Technique Pharmaceutique, 1951, 172- 177.
16-Anonyme, Comment faire une ampoule, Labo-Pharma, Problèmes et Techniques, n°130, Fev
1965, 55-60

17- F.Gros, Fabrication industrielle d’ampoules buvables, Il Farmaco, 20, 1965, n°11, 548-561

18- Anonyme, Un nouveau procédé pour le lavage et la stérilisation des ampoules, flacons de
pénicilline, etc… France Pharmacie, 306-307

19- H.Reddé, Appareil destiné à faciliter la préparation des ampoules dans les pharmacies,
Journal de Pharmacie et de Chimie, 1912, 5, 396-397

33
20- E.Bergeron, Remplissage et Soudure des Ampoules, Problèmes et Techniques, 1953,n°7,
3-19

21- Anonyme, Le remplissage et la soudure automatique des ampoules, France Pharmacie, 313-
315

22- H.Graf, Noventwicklungen im Etikettiermaschinnenbau, Pharmazzeutische Industrie, Oct
1954, 393-395

23- Alfred Brüning, Ampullen-Füll und Schliefautomaten, Pharmazeutische Industrie, Oct 1954,
395-402

24- Anonyme, Nordmark-Werke Gmbh Hamburg-Uetersen, Pharmazeutische Industry, 1957, n°7,
229-231

25- J. Anschel, Neue Hilfsmittel zur Herstellung von Injektionen in den USA, 1959, n°4, 147-149

26- R.Larde, Préparation industrielle des ampoules , Journées pharmaceutiques française, Société
de Technique Pharmaceutique, 1951, 177- 188.
27-Anonyme, Comment faire une ampoule, Labo-Pharma, Problèmes et Techniques, n°130, Fev
1965, 61- 71

28- H.Brab, Ampullenherstellung, Die Pharmazeutische Industry, 1960, n°5, 189-1966

29- Anonyme, Remplisseuse-Soudeuse d’Ampoules des Etablissements Meyer, France
Pharmacie, 2°année, N°4-5, Avril et Mai 1944, 122-124

30- Anonyme, La machine DICS à remplir et fermer les ampoules, France Pharmacie, 1952, 115

31- Anonyme, Une nouvelle machine Ampack à remplir et à sceller les ampoules
pharmaceutiques, France Pharmacie, 1955, 306

32- J.Lang, S.Contini, J.Lukec, Neue Wege fur die aseptische Abfüllung von Aufbrechapullen, Die
Pharmazeutische Industry, 1975, n°9, 726-730

33- André Lesure, Stérilisation des liquides injectables, Levé, Paris, 1911
34- André Lesure, Préparation et stérilisation des liquides injectables, Paris, Le François, 1923
35- Marcel Guillot, La stérilisation des préparations injectables, Journées pharmaceutiques
françaises, Société de Technique Pharmaceutique, Octobre 1951,



36- 10- H.Hubac, Appareil pour remplir le ampoules dans le vide et stériliser à froid les liquides
qu’elle doivent remplir, Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 1901, 287-288

37- D.Bach, Un appareil de remplissage aseptique des ampoules, Bulletin des Sciences
Pharmacologiques, Février 1933, Tome XL, 100

38- M.Vigneron, Sur la filtration des solutés injectables, Journées pharmaceutiques françaises,
Octobre 1951, 191à 216

39- Anonyme, Le marquage des ampoules pharmaceutiques, France Pharmacie, 1949, 130-132

40- H.Strunck & Co., Köln-Ehrefeld, Die Pharmzeutische Industry, 1960, n°5, 236

41 - F.Bousquet, Ampoules auto injectables,Bulletin des sciences pharmacologiques, 1905, 35-45,
34
42 - Dr Dhothel, Ampoules auto injectables directement, La Presse Médicale, 1909, n°89, 800
43- Dr Dhotel, Trousses et nouvelles ampoules pour injections hypodermiques Bulletin général de
thérapeutique
44- J.Triollet, Ampoules auto-injectables, Bulletin des sciences pharmacologiques, 1902, 289-290
médicale, obstétricale et pharmaceutique, 1909, n°145, 841
45 - G.Bardet pour Georges Sallot, Ampoules auto injectables, Bulletin général de thérapeutique
médicale, obstétricale et pharmaceutique, 1904, n°147, 857-859
46- Anonyme, Ampoules seringues (Robert et Carrière), La Presse médicale, 1921, n°19, 325-326
47 - G.Bardet pour M.Paillard, Nouvelle seringue à injection hypodermique ou auto-injecteur
d’ampoules stérilisées, Bulletin général de thérapeutique médicale, obstétricale et
pharmaceutique, 1901, n°142, 50-53
48 -Ch. Maigné, Ampoules auto injectable (Viel), La Presse médicale, 1906, n°46, 362-363
49 - F.Bousquet, Ampoules auto injectables, Bulletin des sciences pharmacologiques, 1905,
212-217
50- P. Desfosses, Auto injecteur d’ampoules (Viel), La Presse médicale, n°19, 1907, 148
51- P. Desfosses, Ampoule auto injectable Darrasse Frères, La Presse Médicale, 1921, n°5, 87
52 - Bernard Douhairie, L’Ampoule auto-injectable du Service de santé militaire, Thèse de
Docteur de l’Université de Paris (Pharmacie) 1956
53- Anonyme, L’Institut Mérieux, France Pharmacie, 1954, 24
54- Charles Mérieux, La Flocilline n’est pas seulement une nouvelle pénicilline-retard, Le
Concours médical, 1950, Déc 23, 51, 4053
55- Charles Mérieux, Virus Passion, Robert Laffont 1997, 89
56- Moreau, « Ampoules et comprimés médicamenteux des Services de Santé Militaire », Bulletin
trimestriel des Officiers Pharmaciens de Réserve, 1924, 20-33
35
Atelier de production des ampoules injectables , Lab Merck, Darmstadt (1960)
1- Ouverture des packs en carton, mise en cristallisoir
2- Lavage des ampoules
3- Remplissage et scellage
4- Stérilisation


5- Lavage des ampoules aprés stérilisation
6- Mirage
H.Brab, Ampullenherstellung in pharmazeutische-tecischen, Die Pharmazeutische Industry, 1960,
n°5, 189-196

36
Disponible en ligne:
Histoire des comprimés pharmaceutiques en France, des origines au début du XX siècle,
https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00787009
Les comprimés enrobés à sec / Dry Coating, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526234
Les comprimés multicouches, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490871
Les comprimés effervescents, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01634235
Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques, https://hal.archives-
ouvertes.fr/hal-01526236
La fabrication industrielle des comprimés en France : 1°partie, des origines à 1945, https://
hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490873
La fabrication industrielle des comprimés en France : 2° partie, 1945-1970, https://
hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526224
Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule n°1 , dispositifs
manuels et machines semi automatiques, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490880
Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 2, machines à
comprimer alternative, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645066
Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 3, machines à
comprimer rotative, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01688890
William Brockedon , Biographie https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645071
La fabrication industrielle des pilules , https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526227
La fabrication industrielle des capsules molles, https://hal.archives-ouvertes.fr/
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La confiserie pharmaceutique, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526222
37
Les origines de la fabrication des antibiotiques en France, https://hal.archives-ouvertes.fr/
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Les premières machines pour la production des produits pharmaceutiques en France,
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A.Savy Jeanjean , constructeurs de machines pour les industries alimentaires,
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L’Aspirine en France : un affrontement franco-allemand, https://hal.archives-ouvertes.fr/
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Les façonniers pharmaceutiques : la première génération (1920-1970), https://hal.archives-
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La fabrication des formes sèches aux Etats Unis après la Seconde Guerre mondiale, https://
hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526228
Les ampoules pharmaceutiques, Histoire de la fabrication industrielle, https://hal.archives-
ouvertes.fr/hal-01767700
Machine à remplir les ampoules IMA Stérifill (Bologne,I), cadence 12.000 à 24.000
ampoules/h
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  • 1. Les ampoules pharmaceutiques Histoire de la production industrielle Boite d’ampoules CIBA André FROGERAIS andrefro47@yahoo.fr 24 juillet 2018 1
  • 2. Les ampoules pharmaceutiques, injectables et buvables, Histoire de la production industrielles des origines à 1960 1- Historique 2- Les ampoules 3- Le remplissage collectif 3.1- Méthodes artisanales par gravité 3.2- Méthodes industrielle 4- Le remplissage unitaire 4.1- Lavage 4.2- Remplissage et scellage semi-automatique 4.3- Remplissage et scellage automatique 5- La stérilisation 6- Lavage des ampoules pleines 7- Contrôle optique 8- Impression et étiquetage 9- Le conditionnement 10- Les ampoules auto-injectables 11- Les seringues pré- remplies 12- Les ampoules du Service de santé des armées Catalogue Cooper 1920 2
  • 3. 1- Historique: La voie hypodermique se développe à partir de 1853 grâce à l’invention de la seringue par Privaz. Les solutions hypodermiques sont remplies dans des ampoules deux pointes en verre soudées mises au point en 1886 par Stanislas Limousin (1). Elles permettent aux principes actifs d’être présentés sous un petit volume avec une quantité minimum d’excipients, elles sont facilement stérilisées par la chaleur. Au Codex de 1884 figure le soluté de chlorhydrate de morphine pour injection hypodermique. Le supplément du Codex de 1895 comporte un procédé de stérilisation. Les spécialités hypodermiques se développent rapidement en France et en Allemagne, les anglo saxons leur préférant les comprimés hypodermiques (2). Elles sont facilement fabriquées en officine et par les industriels, 9 formules de solutés injectables sont inscrites au Codex de 1908. Laboratoire Clin, remplissage des seringues (1906), les ampoules sont appelées « tubes stérilisés  pour injections hypodermique ». (3) Laboratoires Nbre de formules Adrian 1902 37 Darrasse 1903 25 Goy 1905 40 Clin 1906 180 Silvert & Rippert 1922 90 Méram (Groupe Cooper) 1927 130 3
  • 4. De plus en plus de spécialités sont fabriquées sous cette forme, au Vidal de 1914 figure une quarantaine de formules, des laboratoires en font leur spécialité comme les laboratoires Ducatte et Paillard qui les vendent sous la marque Lavoisier, Bardy, Bayard et Cerbelaud, Chevretin et Lematte, Dumoutiers, Ducan, Gecey, Leclerc, Robert et Lesueur, Triollet, Chaix, Viel. Aguettant, Fraisse, Méram (4). Le nombre de médicaments injectables augmentent grâce à l’arrivée de nouvelles substances comme l’insuline, les vaccins injectables curatifs, les sulfamides. Des trousses d’hypodermie d’urgence comprenant des ampoules (éther, morphine, caféine, huile camphrée, ergotine, apomorphine), une seringue , des aiguilles et une lampe à alcool pour flamber les aiguilles sont fournies aux médecins. Boite d’ampoules et de seringues Clin (1906) A partir de 1920, le nombre de spécialités injectables augmente grâce à l’arrivée de nouveaux principes actifs comme l’insuline, les vaccins injectables curatifs, les sulfamides (5). L’armée française apprécie cette forme unitaire prête à l’emploie, il y a 42 formules au Formulaire militaire de 1920. 4
  • 5. Elles figurent au Codex à partir de 1937, le Codex de 1949 dans l’additif n°25 décrit des essais concernant le verre (6, 7). Les solutés buvables en ampoules sont fabriquées à partir de 1915, il s’agit d’abord de sérum de cheval, elles sont produites par plusieurs laboratoires dont Roussel. Les ampoules qui peuvent être tyndalisées ou stérilisées constituent un conditionnement idéal pour les matières premières instables en solution comme les ferments lactiques: Lactéol (1928), Biolactyl, les extraits opothérapiques (Pancrinal Debat, Carnine Lefrancq, l’extrait de foie FITO (Cooper, 1933) les vaccins buvables (Ampho-vaccins Ronchése) . Cette forme buvable unitaire malgré son intérêt ne sera jamais adoptée dans les pays anglo saxons. Les ampoules constituent la forme pharmaceutique unitaire par excellence pour les préparations liquides injectables, buvables et des solutions externes. Elles sont également utilisées pour contenir des poudres sèches en particulier dans le cadre de la lyophilisation, nous ne traiterons pas ce sujet. Hépatocarnine Lefrancq Dans la préparation des solutions injectables, il y a deux opérations distinctes: le remplissage des ampoules et la stérilisation. 2- Les ampoules vides: Fabrication des ampoules vides, Lab Fraisse (1930) Les ampoules sont en verre jaune pour la forme buvable et les préparations pour application locale et incolore pour les préparations injectables. On distingue trois modèles d’ampoules: à deux pointes fines, à une pointe, fine ou à col large (dite bouteille) à fond plat, elles sont rondes, 5
  • 6. Les ampoules ont un volume de 1, 2,3, 4, 5, 10, 20, 30, 60, 125, 250 et 500 cm3 cm3, les ampoules de 1 cm3 sont les plus employées. Le choix du verre joue un grand rôle dans la fabrication des liquides destinés à la médication hypodermique. Il existe différentes qualités de verre », les laboratoires Méram utilise un verre mis au point par le Professeur Berquelot, le Verre Sérax, il se présente sous deux couleurs: blanc légèrement fumé et jaune. il permet de stériliser à des températures comprises entre 110° et 120° la plupart des liquides injectables sans qu’il n’en résulte aucune altération de la solution qu’il renferme. Une méthode d’essai de la verrerie ainsi qu’une nomenclature figure au Codex de 1937. Les premières ampoules sont étirées à la main par des souffleurs de verre à partir de cannes de verre, elles sont soigneusement brossés intérieurement, lavées à l’eau filtrée et séchées à l’étuve à 150-200°. Ce procédé est long mais permet d’obtenir des solutions injectables d’une limpidité parfaite. Le verre est étiré au moyen de chalumeau afin d’obtenir une suite de renflements et d’étirements. En 1942, la commission de normalisation du Comité d’Organisation des Produits Pharmaceutiques étudie les ampoules afin d’améliorer la productivité. Les ampoules de grande capacité de 60 à 500 ml sont utilisées pour les solutés artificiels: sérum de Hayem, sérum physiologiques, sérum de Quinton, sérum de Trunecck, sérum gélatiné etc.. Elles comportent deux pointes, l’une est recourbée pour former un crochet de fixation (8). Elles sont progressivement remplacées par des flacons fermés par des bouchons caoutchouc et sertie par une capsule métallique. Les ampoules autosécables comportent une zone émaillée, elles s’ouvrent à l’aide d’une lime ou par un effort de flexion. Au début du XX°siècle, de nombreux laboratoires fabriquent eux mêmes leurs ampoules vides comme Fraisse, Méram, les fournisseurs d’ampoules vides vont se développer:: E.Adnet, Bourseuil (Paris), Colemaire, A.Daunay, F.Olive , La Verrerie Médicale (Montreuil-sous-Bois, VIO, VIM à Paris. En 1921 il y a 13 négociants à Paris. 6
  • 7. Machines à fabriquer les ampoules de verre rotative horizontale et rotative EMC type I.M.O (1949) Dans les années cinquante, Les ampoules sont fabriquées par: ANREP (Suresnes), SFAM, (Les Lilas), Sotaver (Montreuil), SITVM (Paris) (9) Société industrielle de Verrerie soufflée (Pacy-sur Eure), VAMIP (Paris), Verretubex (9) (Choisy-le-Roy). Les cannes sont produites par des verriers comme Saint Gobain, Les verreries de Choisy-le-Roi… Alimentation d’une machine Michel Lavage et étirage des cannes de verre, Lab Cooper (1953) 7
  • 8. 3- Le remplissage des ampoules à pointe fine: 3.1- les méthodes artisanales par gravité: La première machine automatique est fabriquée en Allemagne en 1925, la machine Ambeg. Après la Seconde Guerre mondiale des machines sont fabriquées en France, les machines EMC fonctionnent rotativement, le modèle I.M.O. à 10 postes produit 2.400 ampoules deux pointes de 2cc à l’heure.(11).La machine « Marc Michel » fabriquée par le verrier SITMV produit de 2.500 à 4.000 ampoules à l’heure, elle fonctionne en ligne avec 16 postes. (12). Elles utilisent des cannes de verre de 1,50 de long qui sont placées verticalement dans les machines, elles sont mises en rotation, chauffées et tirées afin de créer les fonds, les étranglements et les pointes. le corps de l’ampoule conserve le diamètre de la canne d’origine, elles sont livrées en caissettes (9, 10, ). Le remplissage des ampoules est réalisée à l’officine pour les petits volumes par écoulement à partir d’une cuve, par gravité, à l’aide d’une burette, d’une poire en caoutchouc, d’une seringue de Pravaz ou par le vide. Stanislas Limousin met au point un procédé simple qui consiste à chauffer avec un bec Benzen l’extrémité de l’ampoule, le liquide contenu dans le cristallisoir est chauffé et se vaporise, à ce moment l’ampoule est placée dans la solution médicamenteuse et se remplie. Institut Pasteur (Paris) - (11) Laboratoires Lactéol (Paris) 8
  • 9. Laboratoires Toraude & Fraisse (1930) Laboratoires Roussel (Romainville, 1922) 3.2 - Méthode collective au vide: Elle consiste à priver les ampoules de l’air qu’elles contiennent par aspiration au moyen du vide, au moment où le vide est cassé, la différence de pression provoque la montée du soluté dans l’ampoule. La cloche à vide en verre est l’appareil le plus utilisé. Les ampoules sont disposées dans un cristallisoir pointes ouvertes en bas. On verse dans le cristallisoir une quantité de solution supérieure à la capacité des ampoules et on fait le vide puis on rétablit la pression atmosphérique: le liquide remplit les ampoules. Une fois les ampoules remplies elles sont retournées dans un autre cristallisoir. En faisant un vide léger la petite quantité de liquide qui reste dans la pointe est chassée. Les ampoules sont finalement scellées manuellement avec un chalumeau. L’appareil de Neveu fonctionne selon ce principe. Appareil de Neveu (Catalogue Lecqueux) Caisson, 9
  • 10. Le Remplissage Mécanique Une autre méthode consiste à utiliser un autoclave, elle est utilisée par Lesure, Cazaux, Adnet, Bachelet. Selon Astruc à la fin des années vingt, la préparation des ampoules médicamenteuses est faite en officine dans de bonnes conditions, elles sont progressivement fabriquées exclusivement par les industriels. Ils utilisent la méthode au vide, le procédé est le même que celui utilisé en officine, il est toujours réalisée manuellement. Afin d’augmenter la cadence de travail, les ampoules vides sont placées verticalement dans des cristallisoirs en aluminium de forme carré, la pointe ouverte en haut. La fabrication s’effectue en 4 étapes: - lavage des ampoules vides: il est réalisé par une série de remplissage à l’eau distillée par l’action du vide - remplissage du soluté: on utilise des caissons à vide à étagères contenant une vingtaine de cassettes. L’air peut être remplacé par de l’azote ou du gaz carbonique. - lavage des pointes en faisant passer les cristallisoirs d'ampoules sous des douches d'eau froide et d'eau chaude, l’eau ruisselant sur les ampoules lave l'extérieur des pointes. - scellage: il a été longtemps effectué à l’aide d’un chalumeau déplacé à la main le long des rangées d’ampoules. Il existe des machines constituées d’un tapis transporteur qui déplace les caissettes dans la flamme d’une rampe à gaz fixe. Elles sont fabriquées par les Etablissements Pélletier. Scellage manuel des ampoules, Lab Méram A la fin des années cinquante des machines industrielles sont fabriquées par la société René Anrep, 29 bis rue Carnot, Suresnes (Hauts-de-Seine). Elles reproduisent chaque étape de la fabrication manuelle. Elles travaillent sur une seule caissette à la fois. Elles comportent un dispositif de remplissage automatique de la cuve à niveau constant et un dispositif de réglage de la dépression à une valeur déterminée qui lorsqu’elle est atteinte déclenche automatiquement l’entrée d’air. Les ampoules sont livrées rangées dans des cristallisoirs carrés en polypropylène d'environ 200 mm de côté, pointe ouverte en haut. On compte de 105 à 504 ampoules par cristallisoir suivant la capacité des ampoules. 10
  • 11. Anrep fabrique une machine semi automatique, le modèle P3, les ampoules rangées dans les cristallisoirs sont introduites dans une grille qui après retournement les suspend au dessus du liquide qui est introduit par le vide de la machine. Le vide se coupe et les ampoules sont remplies. La cadence est de 8.000 à 30.000 ampoules/h. La machine P 4 est entièrement automatique, le principe est le même que celui de la machine P 3. Elle permet de remplir 10.000 à 60.000 ampoules/h. Elles peuvent travailler sous gaz inerte. Après remplissage le couvercle est ouvert et le cristallisoir est de nouveau retourné. Il est ensuite dirigé vers la ligne de lavage des pointes et de scellage (12). Remplisseuses ANREP type P3 et P4 (1959) Le lavage des pointes est obtenu en faisant passer les cristallisoirs d'ampoules sous des douches d'eau froide et d'eau chaude. L’eau ruisselant sur les ampoules lave l'extérieur des pointes, elles sont séchées puis scellées, les ampoules toujours rangées dans les cristallisoirs défilent sous une rampe de scellage équipée un brûleur air/propane/oxygène, d'une longueur supérieure à 200 mm. Cette flamme vient lécher le bout des pointes qui se referment naturellement. La machine est fabriquée par les Etablissements Pelletier. 11 La machine à laver et remplir type L 3 est conçue pour le lavage et le remplissage des solutés injectables, elle remplit et vide automatiquement les ampoules rangées en cassettes. Le remplissage se fait suivant le même principe que la machine à remplir P 3. La vidange est faite par le vide et l’eau de vidange est récupérée et recyclée automatiquement. Laboratoires Méram (1967)
  • 12. Machine à laver les pointes et souder Pelletier, cadence horaire de 60 à 250 cristallisoirs (1965) Afin d’éviter les manipulations les machines peuvent être liées pour constituer une chaine continue (Anrep mod LRS, Pharmasynthése). Lavage et soudage des ampoules Laboratoires Méram & Opodex Les ampoules deux pointes ont l’avantage d’avoir un prix de revient avantageux car la cadence de production est élevée et elle met en oeuvre un appareillage simple, non mécanique qui peut être utilisé par un personnel peu spécialisé. Par contre elle entraine une perte de produit, les solutés sont manipulés dans des récipients ouverts, le remplissage n’est pas précis et il est obligatoire de rincer la pointe ouverte. Pour ces raisons la répartition par le vide des solutés injectables est progressivement abandonnée au profit des solutés buvables. Les revitalisants et les hépato- protecteurs dont les consommateurs français sont très friands sont présentés sous cette forme mais leur déremboursement va entrainer le déclin et la disparition progressive des ampoules buvables. (13, 14, 15). Coffret de Revitalose Fraysse fabriquée sous forme de deux ampoules jumelles (1960) 12
  • 13. 4- Le remplissage unitaire des ampoules à col large: 4.1- Le lavage: Il est indispensable de laver intérieurement les ampoules à gros col car le risque d’introduction de corps étrangers est important, l’opération est facilitée par la dimension importante du col et peut être facilement automatisée. Le lavage intérieur est industriellement réalisé par un lavage continu avec des injecteurs qui utilisent au cours du transfert plusieurs solutions différentes, l’évacuation des liquides de lavage est réalisée à l’aide d’air comprimé. Le lavage est suivi d’une stérilisation au four lorsque la stérilisation finale est inférieure à 100°C ou lorsque le remplissage doit être aseptique. En alternative, il est possible d’utiliser des ampoules livrées fermées et stérilisées, elles sont intéressantes pour les petits fabrications mais elles sont rapidement abandonnées car leur ouverture est une source de particules et leur prix de vente est élevé. Les laveuses sont fabriquées en Allemagne par Rota, Strunck, Bausch & Strobel et en Italie par Prott (16). Laveuse d’ampoules Zalkin (1953) & Euraf (1951) Laveuse semi automatique à laver les ampoules Strunck, rendement horaire 2.000 à 12.000 Laveuse automatique Strunck, rendement horaire 12.000 4.2- Le remplissage et le scellage semi automatique 13
  • 14. A l’origine ce procédé est peu utilisé, il est surtout réservé au remplissage de liquides trop denses pour être remplis par le vide comme les solutés huileux. Les laboratoires Fraisse en 1930 n’utilise que le remplissage unitaire jugé plus précis. Paillard met au point un remplisso-doseur permettant de régler l’entée du liquide par le robinet des burettes et d’introduire dans chaque ampoule la quantité désirée. Paillard H.Reddé H.Reddé utilise un flacon pissette dont un tube s’engage dans la partie effilée de l’ampoule. Une poire permet d’exercer une pression d’air sur le liquide et facilite son écoulement, il n’utilise pas le vide (17). Après la Seconde Guerre mondiale le remplissage s’effectue avec une aiguille qui pénètre dans l’ampoule, elle est reliée à une pompe de précision aspirante et refoulante qui délivre une dose précise de soluté. Des machines semi automatiques sont construites par Leune, Roussel, PKB. Aspiro-pipeur Leune (vers 1925) Remplisseuse PKB Le scellage est réalisé manuellement à l’aide d’un chalumeau ou à l’aide de soudeuse semi automatique, le col de l’ampoule est chauffé à un ou deux centimètres en dessous pendant que l’ampoule tourne, la partie supérieure est tirée vers le haut (18). 14
  • 15. Soudeuse d’ampoules, A. Meyer (Courbevoie,1935) Poste de scellage des ampoules bouteilles Le Remplissage Mécanique (1953) & Pelletier 4.3 - Remplissage et scellage automatique: Les machines automatiques effectuent sur le même bâti le remplissage et le scellage. Le soluté à répartir est aspiré à partir du flacon de stockage au moyen d’une seringue de précision en verre ou en acier inoxydable dont la course du piston est réglable. Le refoulement du soluté dans l’ampoule se fait au moyen d’un trocart qui est introduit dans l’ampoule qui doit être parfaitement centrée. Le système de remplissage doit assurer une réaspiration de la goutte qui peut se former à l’extrémité de l’aiguille. Le scellage est précédé d’un pré-chauffage, il est réalisé par rotation de l’ampoule dans la flamme d’un chalumeau soit par simple fusion de l’extrémité ce qui nécessite des ampoules de longueur constante soit par fusion et étirage. 15
  • 16. Laboratoires Roussel (Romainville, 1937) Poste de soudage d’ampoules une pointe, Laboratoires Merck (D) Il existe deux types de machines: - les machines rotatives, les ampoules sont placées verticalement dans un carrousel soit manuellement dans des godets soit automatiquement à partir d’une vis sans fin dans un plateau cranté. Machines à remplir et sceller les ampoules A.Meyer (Courbevoie) type RS 3, cadence 2.500 à 3.200/h & Zalkin DICS (27, 28) 16
  • 17. - les machines à déplacements linéaires, les ampoules sont placées inclinées sur une chaine transporteuse avec des empreintes en V, les machines linéaires vont s’imposer. Auto- Ampack, Birmingham -UK, 1962 (29) Strunck (D) type FMA 100, cadence 800 à 2.000 ampoules/H Remplisseuse-scelleuse Strunck type FMA3, cadence 1.900 à 5.200 ampoules/h 17
  • 18. Strunck type A.S.R. A.03, cadence 7.200 à 8.000 ampoules/h (1967) Atelier de remplissage des ampoules Meram (1972 Remplisseuse-scelleuse d’ampoules fermées Marzochi (1966) & CIONI (1975), Milan (I) Elles peuvent être équipées de carénage avec à l’intérieur des lampes ultra violet. Le remplissage des ampoules à l’aiguille ne présente pour les solutés injectables que des avantages à l’exception du prix de revient qui est plus élevé. Les premières machines produisent de 1.200 à 3.600 unités par heure (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27). Les ampoules fermées sont ouvertes sur la machine de remplissage. Cette technique a l’avantage de supprimer les opérations de lavage et de stérilisation, elle a l’inconvénient d’être plus onéreuse, elle est intéressante pour les petites séries. Tous les constructeurs peuvent équipées leur machine d’un poste d’ouverture. Les ampoules fermées sont très utilisées en Italie. L’ouverture générant des particules, les ampoules fermées ne sont plus utilisées (28). 18
  • 19. Les machines sont fabriquées par: - Strunck, Bausche et Strobel, Rota (Allemagne) - Meyer et PKB (France) - Cioni (Italie) - Autopack (Grande Bretagne) - Poper & Sons (USA) Les ampoules une pointe à col large vont progressivement s’imposer, elles sont plus solides, la soudure est plus étanche, le remplissage est précis sans perte de produit, ce procédé se prête à une fabrication industrielle, cette méthode est plus onéreuse pour les solutés peu couteux. Laboratoires Sandoz, Milan, (I) équipée de machines Marzocchi (1953) Laboratoires Roussel, Romainville équipée d’une Machine Meyer (1953) Laboratoires Carlo Erba, Milan (Italie) équipés de 4 machines Auto-Ampack (1955) 19
  • 20. 5- la stérilisation: Le supplément du Codex de 1895 recommande la stérilisation des ampoules au bain-marie. Le Codex de 1908 introduit l’usage de l’autoclave à vapeur d’eau, il est recommandé de chauffer 10 mm à 110°C pour éviter d’altérer les principes actifs. Pour les produits sensibles à la température, on réalise une tyndallisation qui consiste à chauffer trois jours de suite à 70°C pendant une heure. Les autoclaves sont fabriqués en France par Lecqueux et Neveu. Autoclave Lecqueux Atelier de stérilisation , laboratoires Méram La stérilisation peut être également réalisée par l’addition d’antiseptiques (thymol, phénol, crésol) ou par les rayons ultraviolets (méthode de Lematte) mais il y a très peu d’applications, ces méthodes sont déconseillées (29, 30). Les liquides bactériologiques: vaccins, sérums, solutions non stérilisables sont aseptisés par filtration à la bougie type Chamberlaijn (31). H.Hubac met au point un dispositif qui utilise le vide, en amont le liquide est filtré sur une bougie qui stérilise à froid le soluté (32). Dispositif Hubac & Bach 20
  • 21. En 1933, D.Bach, pharmacien à l’Hôpital Tenon met au point un appareil de remplissage aseptique de paillasse. le cristallisoir supérieur comporte une cheminée qui se rétrécie, elle est fermée par du coton cardé. Après stérilisation de l’ensemble au four, on introduit le liquide par la cheminée. (33) A partir des années cinquante la stérilisation est effectuée en vrac ou en cassette, selon la stabilité des principes actifs à l’aide d’un autoclave sous pression à la vapeur fluente ou par tyndallisation. A partir des années 90, le remplissage aseptique va se généraliser, il consiste à remplir les ampoules préalablement lavées et stérilisées dans une salle stérile. La solution est filtrée sur des filtres à plaques d’amiante S.E.I.T.Z puis à membranes Millipore (34). Filtre Seitz Pilote Z à plaques 20/20 en acier inoxydable (1953) Les ampoules non étanches se vident automatiquement au cours du chauffage. Le Codex de 1949 décrit une méthode de contrôle du remplissage qui consiste à plonger les ampoules dans un liquide coloré et faire le vide. Les ampoules ouvertes sont stérilisées soit dans des fours soit dans des tunnels qui sont liés en amont à la laveuse et en aval à la remplisses, ces chaines sont entièrement automatiques et suppriment toute manipulation. La stérilisation après remplissage n’est plus obligatoire ainsi que le lavage des ampoules pleines. Laboratoires Labaz (Ambarés) 21
  • 22. 6- Lavage des ampoules pleines: Au sortir de l’autoclave et du bain coloré, l’extérieur des ampoules est sale et porte des traces de graisse ou de colorant qui vont gênées l’impression ou l’étiquetage. Le lavage est réalisé manuellement: les ampoules sont placées dans des paniers et immergé dans des solutions détergentes puis rincée à l’eau déminéralisée. les ampoules sont ensuite frottées et séchées à l’aide de torchons. 7- Le contrôle optique Il a pour but d’éliminer les particules (verre, impuretés) il est réalisé manuellement ou à l’aide de machines semi automatiques puis automatiques avec des caméras, les premières sont fabriquées au Japon par Eisai. Il existe de nombreux constructeurs en Allemagne Strunck (Bosch) , Maschimpex, Seidenader, en Italie: Optrel, C.E.A. Breveti. Atelier de mirage, Lab Roussel (1953) Mireuse semi automatique Strunck (1965) 8- L’impression et étiquetage Il faut faire figurer le numéro de lot et la date de péremption, soit par une impression vitrifiée sur le corps de l’ampoule soit en déposant une étiquette. L’impression peut être réalisée par le fournisseur ou après remplissage avec des machines utilisant l’impression off set, elles sont fabriquées par Dubuit (F), Frewitt (CH ), Markem (USA) , Marzocchi (I), elles ont des cadences de 1 000 à 8 000 heures (35). Machines à imprimer les ampoules Markem 165 B (USA) & Frewitt (CH), 1965 22
  • 23. Les étiqueteuses d’ampoules sont fabriquées par Strunck (Bosch), Bausch et Straubel, Avéry, Pilot, l’étiquetage va se développer au fur et à mesure que les mentions légales vont augmenter (35) Imprimeuse Dubuit (F-1935) & Etiqueteuse Strunck (D-1965) 9- Le conditionnement Il est à l’origine réalisé manuellement dans des boites métalliques ou en carton, 23
  • 24. Laboratoires Fraisse (1930) Les ampoules sont fragiles, pour les protéger elles sont placées dans des chevalets en cartons fabriqués par des cartonniers (Freville, Giraudet, Rondo). Chevalet Rondo (1952) Il existe des machines automatiques Fuch et Gombos (machines AFCO), Rondo, Giraudet qui travaillent à partir de chevalets préformés ou à partir de flans. Ce conditionnement n’est plus utilisé que pour les ampoules deux pointes. Machine à conditionner les ampoules dans des chevalets Rondo (1967) 24
  • 25. Conditionnement des ampoules dans des chevalets préformés avec une Machine AFCO 17 (1967) Les ampoules une pointe sont progressivement conditionnées dans des barquettes thermoformées en polystyrène ou en PVC, les thermoformeuses sont fabriquées par Farmorest, Farcon, Uhlmann, Servac. Les chevalets ou les barquettes sont conditionnées dans des boites pliantes avec des encartonneuses classiques. Thermoformeuses Farmomac 25
  • 26. Atelier de conditionnement ,Laboratoires Biosédra (Louviers) Laboratoires Houdé , L’Aigle (1965) 26
  • 27. 10- Les ampoules auto-injectables: L’usage des médicaments hypodermiques réclame une asepsie parfaite lors de l’injection, les incidents sont rarement dus aux ampoules ou aux solutés qui sont en général correctement stérilisés par les industriels grâce à l’usage de stérilisateurs de plus en plus efficace. Par contre la stérilisation des seringues laissent parfois à désirer, cette situation conduit des fabricants de produits pharmaceutiques à chercher des solutions alternatives pour réaliser des injections sans passer par l’usage d’une seringue (36). Le 11 novembre 1892 Barthélémy présente un dispositif baptisé Hypodermic aseptique, il utilise une ampoule munie à une extrémité d’une aiguille, la solution est injectée en soufflant de l’air à l’aide d’une poire en caoutchouc. Ce dispositif onéreux et peu pratique n’a pas eu de succès. Les tubes hypodermiques de Chevrétin Lematte procède de cet appareil, le liquide est injecté dans les tissus par la compression de l’air ainsi que les ampoules Du Docteur Dothel fabriquée par les laboratoires Freyssinge (1909). (37, 38) Hypodermic aseptic Barthélémy Tube hypodermique Chevrétin Lematte Dans les ampoules de Leclerc l’air est comprimé dans l’ampoule avant la fermeture. Elles sont constituées d’un tube avec une seule ouverture fermée par un bouchon de caoutchouc qui est perforé par une aiguille à deux pointes, l’air comprimé chasse le liquide. Ampoules Leclerc 27
  • 28. En 1895, une publicité du Docteur de Becker parue dans le bulletin de l’union Pharmaceutique propose un dispositif d’injection à partir d’une ampoule scellée qui peut être considéré comme le précurseur des carpules. En 1902 les laboratoires Jean Triollet fabriquent des « ampoules métalliques auto-injectables » stériisables constituées d’un tube souple en étain muni d’une aiguille, la production cesse en 1908 après le rachat du laboratoire par les laboratoires Bruneau (39). Georges Sallot en 1904 produit des ampoules fermées à une extrémité par un bouchon en caoutchouc, qui va servir de piston, une tige en verre refoule le liquide (40). Sur le même principe Robert et Lesure, l’année suivante fabriquent les ampoules auto-injectables d’Iodo-Bismuth Ercé pour le traitement de la syphilis (Laboratoires Robert et Carrière) (41). Sallat Robert et Lessure 28
  • 29. Des dispositifs mécaniques qui s’adaptent à l’ampoule se substituent à la seringue: - l’un auto-injecteur des laboratoires Paillard et Ducatte en 1901 (brevets n°FR 330 419 du 10/8/1903 , FR 342 383 et FR 342 384 du 6/9/1904 (42). Leur filiale les laboratoires du Marais produise toute une gamme de médicaments hypodermiques sous la marque Lavoisier. Paillard et Ducatte Viel - l’auto injecteur d’ampoules E.Viel (1906) à embouts métalliques applicables à toutes sortes de seringues, brevet FR 6784 E et FR 13657 E (1911). Le laboratoires Viel fabrique toute une gamme de médicaments injectables (43, 44) Des brevets pour des procédés identiques sont déposés: - Icard Séverin: Procédé destiné à rendre auto-injectable les ampoules médicamenteuses, brevet FR367 712 A (1906) - Jules Boudry: Procédé et appareil permettant le puisement aseptique des eaux minérales au griffon dans des ampoules auto-injectables pour l’injection hypodermique, brevet FR 369 144 A (1906) - Antoine Mouneyrat: Ampoules auto-injectables pour injections intramusculaires et intraveineuses brevet FR 439 536 A (1912) 29 Toujours dans le but de simplifier les manipulations des dispositifs sont mis au point afin de permettre le remplissage de la seringue directement à partir d’un flacon sans utiliser d’ampoule, trop complexe à utiliser ,ils n’ont aucun succès: le flacon Clin, l’Omnium-ampoule de Ducatte (45).
  • 30. Cette forme est souvent réservée aux spécialités prescrites pour le traitement de la syphilis afin de permettre au malade de réaliser lui même des injections quotidiennes. Après la Première Guerre mondiale l’intérêt pour des ampoules auto injectables ne semble plus d’actualité, le prix de revient est trop élevé, un dernier modèle est produit en 1921 par Darrasse sur les plans de Jousset et Laurent (46). Pourtant elles vont être pérennisées grâce à l’invention des carpules par le médecin militaire Harvey S.Cook en 1917 qui sont utilisées à partir de 1922 pour l’injection de solution de procaïne comme anesthésique dentaire. En 1985, Novo Nordisk les utilise pour injecter l’insuline à l’aide d’un stylo. Pendant la Seconde Guerre mondiale, le Service de santé américain équipe les troupes de syrettes, ce sont des doses auto-injectables de chlorhydrate de morphine constituées d’un tube en étain avec une aiguille similaire aux ampoules de Triollet, elles sont fabriquées par les laboratoires Squibb. Des syrettes de sulfate d’atropine pour lutter contre les gaz de combat fonctionnent sous pression, elles sont produites par les laboratoires Strong Cob puis par Winthrop, ce dispositif reprend le principe des ampoules de Richard. En 1953, le Pharmacien Colonel Francis Gélebart de la Pharmacie centrale des armées met au point des syrettes françaises en polyéthylène stérilisées. Elles seront très utilisées pendant les conflits indochinois et algérien (47). Enfin en 1997 Becton Dickinson produit des doses injectables stériles (Uniject) qui sont utilisées par la Pharmacie centrale des armées. 30
  • 31. 11- les seringues pré remplies La solution définitive pour supprimer le transvasement de la solution de l’ampoule à la seringue est trouvée aux Etats Unis avec l’invention des seringues pré-remplies. Au cours d’une mission aux Etats Unis fin 1944, Charles Mérieux découvre l’usage de seringue pré-remplie en polyéthylène. Il en fabrique à partir de 1949 dans la région lyonnaise pour conditionner une pénicilline retard la Flocilline. puis pour produire des vaccins antitétaniques. Cette forme est appelée à un grand avenir. (48, 49, 50) Les premières seringues pré-remplies en verre sont fabriquées aux Etats Unis par Becton Dickinson en 1975. Elles sont produites en France à partir de 1981 à Pont de Claix (Isère). Les premières machines de remplissage fonctionnent semi automatiquement (MOM) les machines industrielles sont fabriquées par Bosch, Bausch et Straubel, Rota, IMA. Seringue pré-remplie Floculline Mérieux Machines Main d’Oeuvre Mécanique 31
  • 32. 12- Les ampoules du Service de santé des armées: Les ampoules sont rapidement adopter par le Service de santé. En 1906 la solution injectable de caféine en ampoules est inscrite aux approvisionnements de réserve. En 1909, le Formulaire comprend 17 formules dont 4 pour la médecine humaine: les ampoules de caféine, de cocaïne, d’ iodure et d’ergotine, deux pour l’anesthésie et 11 pour le service vétérinaire. A partir de 1914, sous la pression des événements le Service de Santé est rapidement amené à en fabriquer beaucoup d’autres. Au cours de la guerre 35 millions d’ampoules sont fabriquées à Paris et 15 millions à Marseille. En 1917, 50 formules sont inscrites au Formulaire, seul les solutés massifs sont toujours fabriqués en flacons (56). La supériorité des ampoules sur les solutions en flacon n’est plus à démontrer. Les solutions injectables se conservent mieux en ampoules et c’est une forme unitaire beaucoup plus pratique à utiliser dans les opérations. Elles sont préparées selon un mode opératoire rigoureux, la solution est filtrée à la bougie ou avec un double filtre en papier, les ampoules sont remplies par le vide et scellées au chalumeau. Les solutés huileux sont remplis par gravité. Atelier de fabrication des ampoules au Fort de Vanves (vers 1955) 32
  • 33. Bibliographie: 1- Stanislas Limousin, Bulletin général de thérapeutique médicale des solutions pour les injections hypodermiques, 1886, n°110, 316-320 2- André Frogerais, Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques, disponible en ligne 3- Solutions stérilisables Clin, Laboratoires Clin, Paris, 1906 4- Liliane Pariente, Les préparations injectables, Naissance et évolution de quinze formes pharmaceutiques, Editions Louis Pariente 1996, 207-256 5- René Cerbelaud, Formulaire des principales spécialités de parfumerie et de pharmacie, 1920, 849-861 6 Henri Dupré, Contribution à l’étude de la préparation et de l’analyse de quelques ampoules pour injections hypodermiques, Thèse de Doctorat, Pharmacie, Lyon 1912 7- A.Goris, Les solutés injectables, Pharmacie Galénique, Tome I, Masson, 1942, 727-768 8- Catalogue Cooper, 3°édition, 1930 9- Anonyme, La fabrication française moderne de l’ampoule pharmaceutique, France Pharmacie, 3°année, N°3, Mars 1950, 96-98 10- Georges Laplace, Le Verre élément indispensable à l’Industrie Pharmaceutique, une visite aux Etablissements Verretubex, France Pharmacie, 3°année, N°10, 0ct 1950, 325-326 9- Anonyme, Laboratoires Méram, Bulletin Cooper, 1953, n°446, 8-9 10- E.Wolfertu, W.Kahle, Die Ampullenstation eines pharmazeutischen Grobbetries, Die Pharmazeutisce Industrie, Oct 1954, 403-408 11- Anonyme, La fabrication des ampoules dans les laboratoires pharmaceutique, France Pharmacie, 2°année, N°9, 1949, 280-282 12- Anonyme, La fabrication française moderne de l’ampoule pharmaceutique, France Pharmacie, 3°année, n°3, Mars 1950, 96-97 13- P.Boquet, La sérothérapie spécifique antivenimeuse, Produits Pharmaceutiques, Vol 3, n°5, Mai 1948, 207-209 14- Anonyme, René Anrep, Catalogue général de l’industrie pharmaceutique, 1959, 409-410 15- R.Larde, Préparation industrielle des ampoules , Journées pharmaceutiques française, Société de Technique Pharmaceutique, 1951, 172- 177. 16-Anonyme, Comment faire une ampoule, Labo-Pharma, Problèmes et Techniques, n°130, Fev 1965, 55-60 17- F.Gros, Fabrication industrielle d’ampoules buvables, Il Farmaco, 20, 1965, n°11, 548-561 18- Anonyme, Un nouveau procédé pour le lavage et la stérilisation des ampoules, flacons de pénicilline, etc… France Pharmacie, 306-307 19- H.Reddé, Appareil destiné à faciliter la préparation des ampoules dans les pharmacies, Journal de Pharmacie et de Chimie, 1912, 5, 396-397 33
  • 34. 20- E.Bergeron, Remplissage et Soudure des Ampoules, Problèmes et Techniques, 1953,n°7, 3-19 21- Anonyme, Le remplissage et la soudure automatique des ampoules, France Pharmacie, 313- 315 22- H.Graf, Noventwicklungen im Etikettiermaschinnenbau, Pharmazzeutische Industrie, Oct 1954, 393-395 23- Alfred Brüning, Ampullen-Füll und Schliefautomaten, Pharmazeutische Industrie, Oct 1954, 395-402 24- Anonyme, Nordmark-Werke Gmbh Hamburg-Uetersen, Pharmazeutische Industry, 1957, n°7, 229-231 25- J. Anschel, Neue Hilfsmittel zur Herstellung von Injektionen in den USA, 1959, n°4, 147-149 26- R.Larde, Préparation industrielle des ampoules , Journées pharmaceutiques française, Société de Technique Pharmaceutique, 1951, 177- 188. 27-Anonyme, Comment faire une ampoule, Labo-Pharma, Problèmes et Techniques, n°130, Fev 1965, 61- 71 28- H.Brab, Ampullenherstellung, Die Pharmazeutische Industry, 1960, n°5, 189-1966 29- Anonyme, Remplisseuse-Soudeuse d’Ampoules des Etablissements Meyer, France Pharmacie, 2°année, N°4-5, Avril et Mai 1944, 122-124 30- Anonyme, La machine DICS à remplir et fermer les ampoules, France Pharmacie, 1952, 115 31- Anonyme, Une nouvelle machine Ampack à remplir et à sceller les ampoules pharmaceutiques, France Pharmacie, 1955, 306 32- J.Lang, S.Contini, J.Lukec, Neue Wege fur die aseptische Abfüllung von Aufbrechapullen, Die Pharmazeutische Industry, 1975, n°9, 726-730 33- André Lesure, Stérilisation des liquides injectables, Levé, Paris, 1911 34- André Lesure, Préparation et stérilisation des liquides injectables, Paris, Le François, 1923 35- Marcel Guillot, La stérilisation des préparations injectables, Journées pharmaceutiques françaises, Société de Technique Pharmaceutique, Octobre 1951, 36- 10- H.Hubac, Appareil pour remplir le ampoules dans le vide et stériliser à froid les liquides qu’elle doivent remplir, Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 1901, 287-288 37- D.Bach, Un appareil de remplissage aseptique des ampoules, Bulletin des Sciences Pharmacologiques, Février 1933, Tome XL, 100 38- M.Vigneron, Sur la filtration des solutés injectables, Journées pharmaceutiques françaises, Octobre 1951, 191à 216 39- Anonyme, Le marquage des ampoules pharmaceutiques, France Pharmacie, 1949, 130-132 40- H.Strunck & Co., Köln-Ehrefeld, Die Pharmzeutische Industry, 1960, n°5, 236 41 - F.Bousquet, Ampoules auto injectables,Bulletin des sciences pharmacologiques, 1905, 35-45, 34
  • 35. 42 - Dr Dhothel, Ampoules auto injectables directement, La Presse Médicale, 1909, n°89, 800 43- Dr Dhotel, Trousses et nouvelles ampoules pour injections hypodermiques Bulletin général de thérapeutique 44- J.Triollet, Ampoules auto-injectables, Bulletin des sciences pharmacologiques, 1902, 289-290 médicale, obstétricale et pharmaceutique, 1909, n°145, 841 45 - G.Bardet pour Georges Sallot, Ampoules auto injectables, Bulletin général de thérapeutique médicale, obstétricale et pharmaceutique, 1904, n°147, 857-859 46- Anonyme, Ampoules seringues (Robert et Carrière), La Presse médicale, 1921, n°19, 325-326 47 - G.Bardet pour M.Paillard, Nouvelle seringue à injection hypodermique ou auto-injecteur d’ampoules stérilisées, Bulletin général de thérapeutique médicale, obstétricale et pharmaceutique, 1901, n°142, 50-53 48 -Ch. Maigné, Ampoules auto injectable (Viel), La Presse médicale, 1906, n°46, 362-363 49 - F.Bousquet, Ampoules auto injectables, Bulletin des sciences pharmacologiques, 1905, 212-217 50- P. Desfosses, Auto injecteur d’ampoules (Viel), La Presse médicale, n°19, 1907, 148 51- P. Desfosses, Ampoule auto injectable Darrasse Frères, La Presse Médicale, 1921, n°5, 87 52 - Bernard Douhairie, L’Ampoule auto-injectable du Service de santé militaire, Thèse de Docteur de l’Université de Paris (Pharmacie) 1956 53- Anonyme, L’Institut Mérieux, France Pharmacie, 1954, 24 54- Charles Mérieux, La Flocilline n’est pas seulement une nouvelle pénicilline-retard, Le Concours médical, 1950, Déc 23, 51, 4053 55- Charles Mérieux, Virus Passion, Robert Laffont 1997, 89 56- Moreau, « Ampoules et comprimés médicamenteux des Services de Santé Militaire », Bulletin trimestriel des Officiers Pharmaciens de Réserve, 1924, 20-33 35
  • 36. Atelier de production des ampoules injectables , Lab Merck, Darmstadt (1960) 1- Ouverture des packs en carton, mise en cristallisoir 2- Lavage des ampoules 3- Remplissage et scellage 4- Stérilisation 5- Lavage des ampoules aprés stérilisation 6- Mirage H.Brab, Ampullenherstellung in pharmazeutische-tecischen, Die Pharmazeutische Industry, 1960, n°5, 189-196 36
  • 37. Disponible en ligne: Histoire des comprimés pharmaceutiques en France, des origines au début du XX siècle, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00787009 Les comprimés enrobés à sec / Dry Coating, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526234 Les comprimés multicouches, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490871 Les comprimés effervescents, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01634235 Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques, https://hal.archives- ouvertes.fr/hal-01526236 La fabrication industrielle des comprimés en France : 1°partie, des origines à 1945, https:// hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490873 La fabrication industrielle des comprimés en France : 2° partie, 1945-1970, https:// hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526224 Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule n°1 , dispositifs manuels et machines semi automatiques, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490880 Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 2, machines à comprimer alternative, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645066 Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 3, machines à comprimer rotative, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01688890 William Brockedon , Biographie https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645071 La fabrication industrielle des pilules , https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526227 La fabrication industrielle des capsules molles, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-01526232 La fabrication industrielle des gélules, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490875 Histoire de la fabrication industrielle des pommades, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-01526223 Histoire de la fabrication des suppositoires, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645057 Histoire de la fabrication des saccharures granulés, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-01490877 La fabrication industrielle des cachets pharmaceutiques, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-01526230 La production industrielle des pastilles, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00957139 Histoire de la dragéification et du pelliculage pharmaceutique, https://hal.archives- ouvertes.fr/hal-01634427 La confiserie pharmaceutique, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526222 37
  • 38. Les origines de la fabrication des antibiotiques en France, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-01645066 Pierre Broch (1909-1985) et la pénicilline, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645062 Les premières machines pour la production des produits pharmaceutiques en France, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645061 Catalogue Frogerais 1920, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01490867 Henri Wierzbinski : le pionnier français des machines de conditionnement, https:// hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526220 A.Savy Jeanjean , constructeurs de machines pour les industries alimentaires, pharmaceutiques et chimiques, https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01645063 L’Aspirine en France : un affrontement franco-allemand, https://hal.archives-ouvertes.fr/ hal-00848459 Les façonniers pharmaceutiques : la première génération (1920-1970), https://hal.archives- ouvertes.fr/hal-01645052 La fabrication des formes sèches aux Etats Unis après la Seconde Guerre mondiale, https:// hal.archives-ouvertes.fr/hal-01526228 Les ampoules pharmaceutiques, Histoire de la fabrication industrielle, https://hal.archives- ouvertes.fr/hal-01767700 Machine à remplir les ampoules IMA Stérifill (Bologne,I), cadence 12.000 à 24.000 ampoules/h 38