1. 1
FORMES SOLIDES A USAGE
ORAL
Pharmacie galénique
Véronique Préat
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gélules
5. Comprimés
6. Formes à dissolution rapide
7. Enrobage
8. Formes à libération prolongée
2. 2
Formes solides à dissoudre dans l’eau avant
administration
- comprimés et granulés effervescents
- comprimés solubles
- comprimés dispersibles
- poudres en sachet ou en vrac
- certains granulés
Formes à orodispersibles
FORMES A DISSOLUTION RAPIDE
Formes effervescentes (comprimés, granules)
Principe
basé sur une réaction entre un acide et un carbonate avec
dégagement de dioxyde de carbone:
H+ + HCO3- H2O+ CO2
Intérêts
- désintégration rapide du comprimé ou granulé dans l’eau
- permet une action plus rapide
- masquage de goût
3. 3
Inconvénients
- doivent être fabriqués à humidité relative faible et
contrôlée pour éviter le début de l’effervescence en
cours de fabrication
- apport de sodium chez les patients hypertendus
Excipients
- Source de CO2
Bicarbonate de sodium principalement, carbonate de
sodium, bicarbonate de potassium
- Source d’acide
Acides : acide citrique principalement, acide tartrique,…
Anhydres
Formes orodispersibles
Définition
Systèmes se dispersant rapidement dans la cavité orale sans que
le patient n’ait besoin d’eau ou de mâcher avant de l’avaler
Contiennent souvent un système de masquage de goût de substance
active (celui-ci ne dissout donc pas dans la bouche)
Intérêts
- facilité d’avaler
(intéressant en pédiatrie, gériatrie, pour des patients alités)
- pas besoin d’eau au moment de la prise
(utile dans les pays tropicaux ou certaines pathologies aigues)
- goût agréable : utilisation d’édulcorant et aromatisants,
masquage du goût de SA
- dosage précis
4. 4
Problèmes potentiels
Goût de SA
utilisation d’une technique pour masquer le goût de SA nécessaire :
- microencapsulation de SA (par spray coating, spray congealing,
coacervation…)
- éventuellement résines échangeuses d’ions
- édulcorants et/ou aromatisants
Humidité
- formes sensibles à l’humidité, hygroscopiques et instables à
température et humidité relative ambiante
- nécessitent donc un emballage imperméable individuel
Friabilité
- formes très poreuses et peu ou pas comprimées, molles et friables
- souvent emballées dans un blister avec une couche à «peler»
Dose
Vu les nombreux excipients nécessaires, dose pas trop élevée
Technologie
Lyophilisation Lyophilisat oral
- processus de lyophilisation long et coûteux
- excipients:
• sucre (cryoprotecteur, édulcorant) : ex mannitol
• polymère (formateur du réseau) : ex gélatine
• SA de taille <50µ si insoluble ou <60 si soluble
- fabrication:
solution déposée dans un blister préformé avant lyophilisation
- aspect après lyophilisation:
forme amorphe et très poreuse
très friable
se solubilisant facilement
6. 6
Zofran Zydis
Ondansétron 8 mg
Gélatine
Mannitol
Aspartame
Parahydroxybenzoate de méthyle sodique
Parahydroxybenzoate de propyle sodique
Arôme de fraise
Moulage-granulation humide (comprimés orodispersibles)
- comprimés orodispersibles peuvant être obtenus en
comprimant une poudre mouillée avec un solvant ou en
fondant une matrice avant évaporation du solvant à
pression atmosphérique
- forment souvent des dispersions solides
- excipients principaux : sucres solubles qui permettent une
dissolution rapide tout en ayant un goût agréable
Compression directe (comprimés orodispersibles)
- comprimés orodispersibles peuvant parfois être obtenus
par compression directe à faible pression
- excipients : solubles dans l’eau, parfois excipients
permettant une légère effervescence
- malgré la présence de désintégrant, ils se désagrègent
moins vite que les formes lyophilisées. Ils sont plus faciles
et moins onéreux à produire
7. 7
Formes solides à usage oral
1. Introduction
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gélules
5. Comprimés
6. Formes à dissolution rapide
7. Enrobage
– définition
– but
– méthode d’enrobage
– polymères d’enrobage
– enrobage gastrosoluble
– enrobage gastrorésistant
8. Formes à libération prolongée
Définition
• L’enrobage consiste à déposer une couche de
substance avec une fonction spécifique autour d’un noyau
de SA sous forme de comprimé, granulé, pellet ou gélule
• Les formes enrobées ont deux parties :
- noyau ou comprimé nu
- enrobage qui recouvre leur surface d’une ou
plusieurs couches
ENROBAGE
8. 8
Buts variables de l’enrobage
- isoler le noyau pour masquer un goût
- augmenter la stabilité durant le stockage (lumière,
humidité, oxygène)
- modifier la libération de SA
- (libération immédiate)
- libération retardée ou ciblée (gastrorésistant,
colique…)
- libération prolongée et contrôlée
- libération pulsée
- Aspect, identification
Types d ’enrobage
Classifié en fonction du but, de l’épaisseur et du solvant
En fonction du but recherché
- type de polymères différents en fonction du but
- enrobages
- gastrosolubles (libération immédiate)
- gastrorésistants (libération retardé)
- pour une libération prolongée contrôlée par
diffusion et/ou dissolution
9. 9
En fonction de l’épaisseur de l’enrobage
- enrobages pelliculés formant une fine couche
(50-100µ)
- films qui augmentent le poids de 20 à 50 % et ont
une épaisseur de 0,2 à 1mm
- enrobages au sucre ou dragéification qui
augmentent le poids de plus de 50% et ont une
épaisseur importante
En fonction du solvant d enrobage
- enrobage avec un solvant organique
- enrobage avec un solvant aqueux
- enrobage avec une poudre
10. 10
Mécanisme de la formation d’un enrobage aqueux
Etape de “curing” nécessaire:
chauffage à une température >
Tg
Méthodes d’enrobage
Turbines
Lit d’air fluidisé
14. 14
Formulation typique d’un enrobage
- polymère filmogène
- agents de remplissage insolubles :
- pigments, opacifiants
- agents de remplissage solubles :
- sucre, sel (pour le goût…)
- plastifiants du film
- solvant (organique ou eau)
Formulation d’un enrobage en fonction des propriétés
recherchées
15. 15
Agents d’enrobage
2 familles principales
• dérivés cellulosiques
• dérivés acryliques
• + sucres, gomme laque...
Solubilité des dérivés cellulosiques dans l’eau et les solvants organiques
MC methylcellulose
HPMC hydroxypropylmethylcellulose
CAP acetophtalate de cellulose enterique
HPMCPhydroxypropylmethylcellulosephtalate entérique
EC ethylcellulose prolongé
16. 16
Solubilité des dérivés acryliques dans l’eau et les solvants organiques
Gastrosoluble entérique prolongé
17. 17
Exemple de choix de produit d’enrobage en fonction
des propriétes recherchées
18. 18
Enrobage gastrosoluble et dragées
Objectifs
- protéger la substance active de l’humidité ou l’air
ambiant ou la lumière
- masquer un goût désagréable
- améliorer l’aspect du comprimé
Types d ’enrobage gastrosolubles
- dragéification qui implique l’utilisation de sucres
- pelliculage (enrobage fin)
- enrobage film
Pélliculage nettement préféré à la dragéification
19. 19
Différence entre enrobage (film ou pélliculé) et
dragéification
Polymères pour un enrobage gastrosoluble
! Dérivés acryliques et cellulosiques
! Produits filmogènes appliqués soit en dispersions
aqueuses, soit dans des solvants volatils
! Souvent agents plastifiants nécessaires
1. Dérivés acryliques
20. 20
- peu soluble en milieu neutre et en milieu buccal
- mais rapidement soluble en milieu acide et ne modifiant
donc pas la libération du médicament
2. dérivés cellulosiques facilement solubilisés en milieu
stomacal
dragéification
• mode d’enrobage le plus ancien
• réservé à l’enrobage à base de sucre
Etapes de la dragéification
1. isolement du noyau par un vernissage
2 . m o n t a g e e t c o l o r a t i o n é v e n t u e l l e p r é c é d é e s
éventuellement d’un gommage
Le montage consiste à additionner progressivement du
sirop de sucre (plus concentré au début puis plus dilué au lissage)
3. lissage ou polissage avec des cires pour donner un aspect
brillant
La dragéification étant longue et complexe, elle est maintenant
souvent remplacée par un enrobage par film.
21. 21
Comprimés, gélules ou granules gastrorésistants
Principe
film appliqué sur les comprimés, gélules
ou granules
pour conférer une résistance à la
désagrégation ou à la dissolution en
milieu gastrique
tout en garantissant la libération en
milieu intestinal
Indications pour l’enrobage gastrorésistant
- SA ne résistant pas chimiquement à l’action chlorhydro-pepsique
du suc gastrique
érythromycine, inhibiteurs de la pompe à proton, enzymes du pancreas
- SA irritant la muqueuse gastrique
salicylate de sodium, acide acétylsalicylique utilisé en usage chronique, 5-
aminosalicylate sodique...
réduit les effets secondaires gastriques mais n’empêche pas une action
systémique au niveau gastrique (controversé)
- SA laissant des relents désagréables
valproate de sodium : l’acide valproïque formé en milieu gastrique est un liquide
huileux peu soluble, d’odeur butyrique
- pour empêcher la dilution dans l’estomac des médicaments dont on désire une
concentration locale élevée dans la lumière du tube intestinal
antiseptiques intestinaux, vermicides
- pour retarder la libération de certains constituants de formes «retard», de
façon à étaler la résorption du médicament
22. 22
Polymères utilisés pour la préparation
d’enrobages gastrorésistants
Principe
Polymères avec des groupements carboxyliques libres
- vu leur poids moléculaire élevé, ces polymères sont
insolubles sous leur forme non dissociée (pH<5) et
résistont donc à la dissolution en milieu gastrique
- en milieu intestinal, ils s’ionisont progressivement et
deviennent solubles.
Le degré de gastrorésistance et le niveau de libération
intestinale dépendront donc du pKa de l’agent enrobant
Acétophtalate de cellulose
structure
- 50% des fonction hydroxyles de la cellulose acétylées
- 25% estérifiées avec un groupement carboxylique de
l’acide phtalique (hémiphtalates) dont le second
groupement carboxylique reste libre et forme des sels à
pH 6,5-7 (début de dissolution à partir de 5,8)
23. 23
Propriété
assez cassant
Indispensable d’y associer un plastifiant : esters de l’acide
phtalique (10-20%), triacétine, huile de ricin
Fabrication des formes enrobées au CAP
- peut être appliqué en solution acétonique ou aqueuse
- en officine, appliqué sur des gélules par trempage dans
une solution acétonique suivi de l’évaporation du solvant
- en industrie, on préfèrera une système aqueux évitant
l’utilisation de solvants organiques (humectation en turbine,
pelliculage par pulvérisation)
Polymères de l’acide acrylique en α-
méthylacrylique partiellement estérifiés
obtenu par copolymérisation de l’acide méthacrylique et de
méthacrylate de méthyle dans des proportions adaptées au profil
de solubilisation souhaité
structure
Propriétés
- solubles dans l’alcool isopropylique et l’acétone
- formulations aqueuses disponibles
- généralement utilisées avec du phtalate de dibutyle comme
plastifiant
24. 24
Type
2 résines entériques Eudragit différant par leur teneur en
acide méthacrylique :
Eudragit L : 50% d’acide méthacrylique, avec un début de
dissolution à pH6
Eudragit S : 30% d’acides et se dissout à partir de pH7
Selon la résistance intestinale
souhaitée, on choisira la variété
L ou S, ou un mélange des 2
Phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose
Structure du HPMCP
2 HPMCP différant par leurs degrés de substitution et par
leurs caractéristiques de dissolution
HP 50 (ou HPMCP 50)
soluble à partir de pH 5
HP 55 (ou HPMCP 55)
se dissout à partir de pH 5,5
25. 25
Propriétés
- vu l’hétérogénéité de la structure de base, l’HPMCP ne
requiert pas de plastifiant
- soluble dans les alcools, les cétones et les solvants
chlorés
- avantage principal de l’HPMCP sur le CAP :
solubilisation des films à un pH plus faible, permettant une
libération plus rapide de la substance active au niveau du
duodénum
Gomme laque
Structure
- gomme laque sécrétée par un insecte (Laccifer Lacca)
originaire de l’Inde
- renferme divers constituants acides, principalement
présents à l’état d’esters d’alcools supérieurs, dont l’acide
aleurique ou trihydroxypalmitique :
CH2OH – (CH2)5 – CHOH – CHOH – (CH2)7 – COOH
propriétés
• Anciennement, utilisée pour la préparation d’enrobages
entériques
• Trop peu acide pour une rapide solubilisation en milieu
intestinal
• Très inconstants
27. 27
Enrobage gastrorésistant en officine (FTM)
• Généralement enrobage de gélules n° 1 ou 2 (pas
idéal si plus grand car séjour dans l’estomac de
durée variable)
• Acetophtalate de cellulose 8% et dibutylphtlate
(plastifiant) 2% dans acétone
• 3 trempages successifs
28. 28
Evaluation des enrobages gastrorésistants
Idéalement, un bon enrobage entérique requiert :
- la résistance en milieu gastrique doit permettre au
comprimé de rester intact durant 2 à 3 heures, sans
laisser le médicament diffuser à travers le vernis
- l’enrobage doit céder aussi rapidement que possible en
milieu duodénal
Test de désagrégration (PhEur)
1. Résitance durant 2 heures dans l’HCl 0,1 N à 37°c
2. désintégration en moins d’une heure dans le tampon
à pH 6,8
Enrobage pour forme à libération prolongée
• Enrobage se dissolvant lentement
• Enrobage insoluble
29. 29
1. Introduction sur la voie orale
2. Formes solides à usage oral (Ph Eur)
3. Tests des formes solides
4. Gelules
5. Comprimés
6. Formes à dissolution rapide
7. Enrobage
8. Formes à libération prolongée
objectifs
avantages et inconvénients
facteurs
candidat idéal pour une libération prolongée
systèmes à liberation contrôlée
Formes solides à usage oral
31. 31
Objectifs des formes à libération
contrôlée (CRF)
- Améliorer la thérapeutique par rapport à même
SA administrée par des formes conventionnelles
- amélioration de la pharmacocinétique
- amélioration de l’utilisation et l’observance
par le patient
- augmentation de l’efficacité
-diminution des effets secondaires
- Utilisé surtout pour les thérapies chroniques
(diurétiques, cardiovasculaires, SNC…)
Avantages des CRF
- Evite plusieurs administrations par jour
→ meilleure observance des traitements chroniques
- Concentrations plasmatiques plus stables
→ moins d’effets secondaires
→ éventuellement meilleure efficacité
- Diminution des effets secondaires au niveau TGI et des effets toxiques
- Effet plus uniforme
32. 32
Inconvénients des CRF
- Plus cher
- Corrélation in vitro/in vivo
- Biodisponibilité parfois réduite
- Possibilité de libération de la dose en une fois
Candidats idéals pour une CRF à libération
prolongée administrée par voie orale
Demi vie biologique
• le taux d’entrée doit être égal au taux de sortie (≡ t½
biologique) pour obtenir une libération d’ordre zéro
• si t½ court → candidat pour une libération prolongée
- t½ court (2-8h): bon candidat pour CRF
- t½ < 2h: dose éventuellement trop élevée nécessaire
- t½ > 8h: CRF pas nécessaire
33. 33
Intervalle thérapeutique
- intérêt des CRF si index thérapeutique faible
(même si t½ > 8h)
- besoin de taux plasmatiques constants
Dose
0,5 – 1 g considéré comme dose maximum
Souvent pas problème sauf si t½ élimination < 2h ou dose très élevée
(sinon trop gros à avaler)
Absorption dans le TGI
- bonne absorption de SA à partir du TGI = préréquis
- généralement taux de relargage de SA = étape limitante
→ taux plasmatique constant même si variation dans
l’absorption dans différentes parties du TGI
Solubilité aqueuse de SA
- si faible solubilité aqueuse: absorption limitée par la
dissolution et CRF pas nécessaire
- si bonne solubilité aqueuse: intérêt des CRF orales
- dose/solubilité : dose soluble dans 1 à 100 ml
ou limite de solubilité : 0,1 mg/ml
34. 34
Stabilité de SA
stabilité de SA dans tout le TGI
stable à pH 1 à 8
stable aux enzymes du TGI (et de la flore colonique)
Caractéristiques optimales pour CRF orale
Physicochimiques biopharmaceutiques
Dose 1-250 mg Absorption Diffusion passive
Dose/solubilité 1-100 ml Absorption
colique
> 30%
pKa - Demi vie 2 – 10 h
Stabilité Avec excipients
dans GIT
Premier passage Limité
Liaison protéique Limitée
Majorité systèmes commerciaux
t½ assez courte
rapport dose/solubilité 0.3 – 50 ml
35. 35
Critères de choix CRF oral
Propriétés
physicochimiques
Propriétés
biopharmaceutiques
SA
commercial
Performance
In vitro/in vivo
développement commercial
Dose
Dose/solubilité
Pka
Stabilité
Absorption
Absorption colique
t½
Facilité de développement
et production
coût
Coût développement/investissement
Durée brevet SA (IP)
Différenciation produit
Systèmes à libération controlée
Classification sur base de la forme
• formes matricielles
• inertes
• hydrophiles
• lipophiles
• formes enrobées
• comprimés
• pellets
36. 36
Répartition des CRF oraux
Classification sur base du mécanisme de
libération de SA
CRF libération continue
- Contrôlés par dissolution
- Formulation pH dépendante
- Contrôlés par diffusion
- Contrôlés par diffusion et dissolution
- Systèmes osmotiques
- Résines échangeuses d’ions
- Sels à libération lente
37. 37
Systèmes à transit retardé – libération continue
- Basés sur la densité
- Basés sur la taille
- Bioadhésifs
Systèmes à libération retardée
- Libération intestinale (enrobage gastrorésistant)
- Libération colique
Réservoir Matrice
diffusion
dissolution
0 1
1 1
osmotique
0
39. 39
Matrice CRF
Principe de délivrance
- libération par diffusion dans ou érosion de la matrice
- matrice inerte, hydrophile, lipophile
Avantages
- simple à produire cout faible
- Tecnologie bien établie
4 étapes de production
mélange
granulation
lubrification
compression
40. 40
Mécanismes de contrôle de la libération de la SA
à partir de comprimés matriciels
CRF avec réservoir (membrane)
Principe de délivrance
- libération par diffusion dans ou érosion de la
membrane d’enrobage
Avantages/Inconvénients
- Plus compliqué à produire cout plus élévé
- Diffusion: cinétique ordre zero
Plusieurs étapes de production
Comprimés ou pellets
enrobage
Mise en forme pellets
Gélules, MUPS…
41. 41
Libération contrôlée par diffusion
Principe
la diffusion à travers un polymère contrôle la libération
de SA
Types de système contrôlé par diffusion
système réservoir
système matriciel
Système réservoir
Principe
Enrobage du réservoir de SA (noyau) par un polymère
insoluble en milieu aqueux
Facteur contrôlé: diffusion de SA dans membrane
Forme: comprimé enrobé, granules enrobés
42. 42
Cinétique
Ordre zéro (en théorie, - en pratique)
A = surface
K = coeff partage
[SA]m > [SA]solution
I = épaisseur membrane
Flux = ? mg/min
Si A = 1,4 cm2 D = 10-6 cm/s C = 20 mg I = 50 µm K = 5
43. 43
Avantages
– Cinétique d’ordre zéro
– peu d’effet de la nourriture
peu de variation inter/intra-individuelle
– bien dispersable dans le TGI pour maximiser
l’absorption si pellets
– flexibilité de dose avec une formulation si pellets
Inconvénients
– processus multiples et relativement complexes
– coût plus élevé
Selozok
44. 44
Système matriciel (matrice inerte)
Principe
Taux de libération de SA contrôlé par diffusion
de SA dans la matrice
Description
Matrice = dispersion homogène de SA dans un
polymère insoluble (ou lentement soluble)
Type
matrice grasse
plastique
hydrophile
Inconvénients
- cinétique √t (ordre 1)
- influence du TGI
- élimination de la matrice dans les fèces
45. 45
Cinétique
dm/dt = -AD dC/dx ou A= surface disponible pour diffusion ( avec t)
dx = distance à parcourir ( avec t)
Q = k t½
Q = Dε/T (2A-εCs)Cst) ½
quantité relargée en fonction des √temps linéaire
Contrôle
quantité SA dans matrice
porosité
longueur des pores (taille, tortuosité)
solubilité SA
48. 48
Libération contrôlée par dissolution
Principe
Libération prolongée utilisant la dissolution comme étape
limitante dans la libération de SA
matrice se dissolvant
enrobage se dissolvant
49. 49
Matrices
Principe
Taux de libération de SA contrôlé par le taux de pénétration
du liquide de dissolution dans la matrice
Contrôle
Le taux de pénétration dépend de:
- la porosité de la matrice
- la présence d’excipients hydrophobes
- la mouillabilité de la matrice
Inconvénients
- pas cinétique d’ordre zéro
- la libération diminue avec le temps
- influence du contenu du TGI
Avantages
Facile à produire et pas cher
Etapes dans la libération de SA
Matériel matriciel est libéré de la surface
SA exposé au liquide du TGI
50. 50
Enrobage
Principe
Enrobage de particules de SA par un polymère se
dissolvant lentement
Ou mélange d’épaisseur différente
Forme
- Compression des particules enrobées
- Gélules avec des particules enrobées
Avantages des formes multiunitaires versus formes
unitaires
- moins de chance de relargage de toute dose en 1 fois
- meilleure tolérance gastrointestinale
- meilleure absorption colonique
Cinétique
51. 51
Systèmes à libération contrôlée par
dissolution - diffusion
Structure
Noyau de SA enrobé avec:
- 1 polymère insoluble (ex: éthylcellulose)
- 1 polymère soluble (ex: PEG, …)
Principe
1°) Dissolution du polymère soluble
→ création de « pores »
2°) Diffusion du SA à travers la membrane
microporeuse en polymère insoluble
53. 53
Système osmotique
Structure du système oros
Comprimé avec de le SA
du sel
entouré d’une membrane semi-perméable perforée d’un orifice
Principe de fonctionnement
- basé sur la différence de
pression osmotique
- l’eau rentre dans le comprimé,
solubilise la SA
qui sort en solution par l’orifice
54. 54
Cinétique
Vitesse entrée d’eau = vitesse de sortie
dV = P S (πF-πGI)
dt l
P permeabilité de la membrane
S surface du comprimé
L épaisseur de la membrane
πF pression osmotique de la formulation
πGI pression osmotique du tractus gastrointestinal
Cs concentration à saturation
Quantité SA libérée par unité de temps
dM = P S (πF- πGI) Cs
Dt l
1ere génération
2e générationg
56. 56
Structure de l’Adalat OROS
Noyau formé de
un réservoir de SA
un réservoir osmotique
séparés par une membrane flexible
entouré d’une membrane semiperméable percée d’un orifice
Taux plasmatique après administration d’Adalat capsule
(3x10mg) et Adalat Oros (1x30mg)
meilleure efficacité thérapeutique
meilleure compliance (1 dose)
taux plasmatiques plus constants
58. 58
Systèmes à libération prolongée dans l ’estomac
Systèmes basés sur la densité
- densité élevée
• pellets ou comprimés de densité élevé (> 1,4 g/cm2)
- densité faible
• systèmes flottants
• HBS
Systèmes basés sur la taille
- à jeun, la taille du système administré n’influence pas le
temps de transit du TGI
- à l’état nourri, les systèmes > 2 mm résistent plus longtemps
→ système de 2,5 cm
Systèmes bioadhésifs
59. 59
formulations de densité modifiée
- haute densité: sulfate de barium, dioxyde de titane,
poudre de fer
des applications existent en médecine vétérinaire
- faible densité: les comprimés flottants
Simple granulation d’un mélange de médicaments,
excipients et 20 à 75 % d’hydroxycolloïdes, comme:
• hydroxyéthylcellulose
• hydroxypropylcellulose
• hydroxypropylméthylcellulose
Systèmes flottants HBS (Hydrodynamically balanced system)
structure
60. 60
Principe
Par contact avec le liquide gastrique, le comprimé forme un gel
colloïdal imperméable à l’eau autour de sa surface et maintient
une densité inférieures à 1, lui permettant de flotter dans le
liquide gastrique.
NB: présence d’eau reste indispensable:
opportunité de boire un verre d’eau chaque heure
Variantes:
- comprimé en double couche, avec une libération
immédiate et une libération ultérieure
- comprimé avec une faible quantité d’agent effervescent
62. 62
Libération colique
Libération au niveau du colon basée sur
• pH (mais pH 7-8 parfois avant le colon)
• Temps (mais transit variable)
• Métabolisation par la flore bactérienne
– Azoréductase scindant liant diazo
– Pectine…
