Une présentation d'une étude sur l' évaluation des essais de bioéquivalence lors d'une procedure d'enregistrement : Application à la Lévothyroxine

1. APPLICATION À LA LEVOTHYROXINE
Présenté par: ABDALLAH EL HADJ Salim
Session 2015/2016
Juillet 2016

3. Introduction (problématique ,objectifs)
Partie théorique:
•Généralités:
Définitions
Généralités sur le medicament générique
Essais de bioéquivalence
•Bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs:
La particularité des médicaments substitutifs d’une substance endogène
La conception de la bioéquivalence des médicaments hormonaux
•Lévothyroxine:exemple d’un médicament hormonal substitutif
Généralités sur la levothyroxine
Pharmacologie de la levothroxine
Etude de la bioequivalence de la levothyroxine
Parie pratique:
•Cadre de l’étude
•Présentation du terrain de stage
•La conception d’une fiche d’évaluation de la lévothyroxine
•Évaluation des essais de bioéquivalence d’un dossier pharmaceutique de la Lévothyroxine:
La fiche d’évaluation standard
Résultats
Observation
Discussion
conclusion
Conclusion générale
Référence bibliographiques

4. • Introduction:
• Le Médicament est un produit industriel règlementé
Prouver la qualité, sécurité et l’éfficacité
L’obtention de la DE avant commercialisation

5. médicament
princeps
Developpement
pré clinique
Essais cliniques
Quallité
Sécurité
Efficacité
1ere autorisation
de mise sur le
marché
Brevet
Expiration
Médicament
Générique
Bioéquivalence
DE
Qualité
Sécurité
Efficacité
Intérêt

6. Une étape primordiale lors de la construction du dossier
d’enregistrement d’un médicament générique
Une étape critique de l’Assurance Qualité
• L’évaluation des essais de bioéquivalence

7. • L’approche suivie:
Aspect témoignant l’importance du bon déroulement des études de la
bioéquivalence pour le médicament générique en phase d’enregistrement
La démonstration de la bioéquivalence d’une catégorie des médicaments
particuliers
Médicaments substitutifs de substances endogènes

8. • Problématique :
 L’influence des aspects particulières des médicaments
hormonaux substitutifs sur le concept des essais de
bioéquivalence et leurs impact sur l’évaluation de cette
partie (la bioéquivalence) lors de la procédure
d’ enregistrement
 Cible: Lévothyroxine, étant un traitement substitutif d’une
substance endogène (hormone) et considéré comme un
médicament à marge thérapeutique étroite.

9. • Les objectifs du mémoire:
Faire sortir la particularité des médicaments substitutifs des substances
endogènes en termes d’étude de Bioéquivalence, en mettant l’accent
sur la Lévothyroxine
Préciser les recommandations réglementaires en termes d’étude de
bioéquivalence des médicaments en question
Proposer une fiche d’évaluation des essais de bioéquivalence des
médicaments substitutifs des hormones endogènes, en faisant
l’application à la lévothyroxine

11. Médicament générique
Equivalence thérapeutique
Bioéquivalence
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Lévothyroxine

12. • Le médicament générique:
Obligation d’avoir des qualités de base et des
qualités à prouver par des études appropriés
Equivalence
pharmaceutique
Equivalence
thérapeutique
Interchangeabilité Substitution
Equivalence
Pharmaceutique
Equivalence
Thérapeutique
Etudes appropriées

13. • L’équivalence thérapeutique:
La démonstration de l’équivalence thérapeutique se fait par des méthodes
in vivo et in vitro
Méthodes
in vivo
• Étude de la bioéquivalence chez l’homme
• Études pharmacodynamiques comparatives
• Essais cliniques comparatifs
Méthodes
in vitro
• Etudes comparatives de la désintégration et de la dissolution in vitro
• Système de classification biopharmaceutique(BCS):
La solubilité
La perméabilité
• La comparaison des profils de dissolution
• La proportionnalité des doses (corrélation in vivo/in vitro)

14. • Essais de Bioéquivalence:
• Une comparaison du comportement in vivo d’un médicament test
à celui du médicament de référence
• Le rapport des études de bioéquivalence
Allègement du dossier d’enregistrement d’un médicament générique

15. Test Référence
• Principe:
Dose
administrée

16. •La selection de produit de référence
•Planification d’une étude de bioéquivalence
•La selection de la méthode
•La sélection de la dose
•Les modalités d’administration
•La fabrication de lots pilotes
• Considérations essentiels:

17. Autorisations
éthiques
et
administratives
Protocole
d’étude
Test/référence
Dosage
des analytes
Méthode
validée
Etape
bioanalytique
Interprétation
statistique des
résultats
• Schéma général de l’étude:
5 étapes:
Étape
réglementaire
Étape
pharmacocinétique
Étape
statistique
Etape
clinique
Calculs des
paramètres
primaires et
secondaires
Le compte rendu des resultats

18. • Les médicaments hormonaux substitutifs:
• Le principe actif est une hormone synthétique
• La quantité bio disponible après administration est d’origine
hétérogène :exogène et endogène
• Une attention particulière devrait être accordé à leur
pharmacocinétique
• L’établissement de la bioéquivalence devrait respecter la
particularité de ces médicaments
La quantité administré La quantité basale

19. La particularité des
médicaments
substitutifs d’une
substance endogène
Pharmacocinétique
particulière
Les mécanismes
homéostatiques

20. • Médicaments non substitutifs vs Médicaments substitutifs :
Quantité
basale
Aspects
de la
distinction
Influence des
mécanismes
homéostatiques
sur l’absorption
intestinale
Le maintien de
la concentration
biologique
adéquate
Les fluctuations
du rythme
Aspects de
la distinction

21. • La bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs:
Les problèmes:
Etape
clinique
Étape
réglementaire
Etape
bioanalytique
Étape
pharmacocinétique
Étape
statistique
Problèmes
Stratégies de
correction
Critiques
Recommandations
des lignes directrices
Plan de l’étude
la variabilité
entre les sujets
recrutés
T1/2 longue pour certains
médicaments substitutifs
la concentration basale de
la substance endogène
Dosage
du principe actif

22. Les solutions :
• Adaptation du plan d’étude
• Stratégies de correction
Stratégies
de
correction
Direct
Correction de la
quantité basale des
hormones
Recrutement des
volontaires déficitaires
en hormone testée
L’utilisation d’une dose
supra thérapeutique
Indirect
L’utilisation des
prélèvements autre que
le sang (plasma)
L’utilisation d’autre
marqueur de la fonction
biologique
Contrôle de l’équilibre
homéostatique et le
régime médicamenteux
Médicaments substitutifs à T1/2
élevé Utilisation du plan parallèle

23. Critiques :
• Des raisons éthiques et pragmatiques limitant l’interet de la correction
Le recrutement des patients ciblés  complications
La dose supra thérapeutique  effets indésirables

24. - Essais croisées
- Administration (test/référence) au même moment de la journée
-Doses assez élevées
- Soustraction en faisant la moyenne de trois concentrations pré admin
- les choix de correction justifiées et énoncées dans le plan d’étude
-BE des médicaments hormonaux non détaillée généralement en
exception la lévothyroxine (statut particulier)
-KCL: cross over , sujets sains, mesures urinaires
-Correction basale: soustraction pré calculs, standardisation diététique
,dose supra thérapeutique
-Des études en cas par cas
Les recommandations des lignes directrices :

25. Médicament générique
Equivalence thérapeutique
Bioéquivalence
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Lévothyroxine

26. • LEVOTHYROXINE (1/2):
• Une forme médicamenteuse synthétique d’une hormone: la thyroxine
(T4) hormonothérapie substitutive, suppression du TSH
• Son utilisation optimale suscite le défi :
 Index thérapeutique étroit
 Variation d’exposition
 Les effets indésirables
 Les interactions médicamenteuses ++
• Les propriétés physico chimiques et bio pharmaceutiques sont à
l’origine des contraintes entourant la lévothyroxine:
 L’instabilité chimique
 Les propriétés atypiques en solution
 L’influence du pH gastrique
Problème de substitution L’importance
de la BE

27. • LEVOTHYROXINE (2/2):
• Pharmacocinétique mal entretenu :
 Absorption:++ facteurs conditionnant la biodisponibilité
 Distribution: grande affinité pour les protéines plasmatiques
T4 libre  fraction active
 Métabolisme: hépatique , T4 libre T3 et rT3
 Elimination: urinaire ++ et fécale + , T1/2=6 à 7 jours pour la T4
Conclusion: Molécule sensible « non standard »  tout
changement doit être documenté et validé

28. • La bioéquivalence de la lévothyroxine:
Médicament « non standard »
substitutif d’une substance endogène Des problèmes de BE
Étape
bio analytique
Étape
Pharmacocinétique
Interférence de la quantité
endogène
Dosage
du principe actif
Les aspects problématiques:
Calcul des paramètres
pharmacocinétiques
Correction ?
Plutôt la correction
pertinente
le problème de référence
Comparaison
test/référence
Chaque étape
FDA :Orange book
Europe
-Comparaison avec une formulation
proche du celle du phase III
-Lot représentatif
Index thérapeutique étroit
Étape
Pharmacocinétique
Calcul des paramètres
pharmacocinétiques
Étape
statistique
Marge d’acceptation
pour IC à 90%
Eviter le surdosage et
le sous dosage
Rétrécir les fourchettes
d’acceptation à 90-111%
la stabilité dans toute la
durée de vie de +/- 5%
l’utilisation du TSH comme
indicateur de la bioéquivalence
Étape
Bio analytique
Dosage d’analytes
TSH
Marqueur de BE ?
Sensible mais très
variable
Plutôt un marqueur de
l’activité biologique
l’utilisation d’une dose élevée dans
les études de bioéquivalence
Étape
Clinique
Administration
Test/Référence
Bénéfice-Risque
Bénéfice:
-Stratégie de correction
-Maximiser la BD
Risque:
Effets indisérables

30. • Présentation du terrain de stage :
• Stage au service d’évaluation des dossiers au niveau du LNCPP

31. • Méthodologie de l’étude:
• Une évaluation d’une étude de bioéquivalence d’un médicament
générique de la lévothyroxine à partir d’un dossier sous format
électronique
• Une comparaison des données obtenues à ceux retrouvées dans la
bibliographie
• Signaler les éventuelles déviations par rapport aux lignes directrices
émises par les instances réglementaires et de déceler toute sorte
d’anomalies ou d’ambigüités
• Enrichir la fiche d’évaluation

32. • La base d’évaluation:
• L’évaluation des essais de BE de la lévothyroxine en se référant
aux données bibliographiques:
Objectif de l’étude
La phase réglementaire
La phase clinique
La phase bio
analytique
La phase
pharmacocinetique
La phase
statistique
M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit
test(X) : 50 /75/100/125µg

33. REGLEMENTAIRE
STATISTIQUE
clinique
PHARMACO
CINETIQUE
BIO
ANALYTIQUE
Approbation du comité
d’éthique
Approbation des autorités
compétentes
Attestation du médecin
sur le recrutement des
volontaires et le suivi de
l’étude
Type de l’étude
plan de l’étude(cross over,
wash out,prélevement)
dose administrée
sélection des sujets(citères
d’inclusion et d’éxclusion)
normalisation des
conditions
surveillance des effets
indésirables
-L’analyte à doser
-stratégie de
correction pour
optimiser l’analyse
-Plan
d’échantillonnage et
méthode de dosage
-Paramètres
pharmacocinétiques
primaires(AUC,cmax)et
secondaires(t½,Tmax)
-IC à 90 %
-Graphe sur échelle linéaire et
semi logarithmique
Paramètres primaires(ANOVA
et TOST)
Secondaire(wilcoxon test)

34. • RÉSULTATS:
• La phase réglementaire
La lévothyroxine est un
médicament essentiel classé
dans la liste de l’OMS.
_la lévothyroxine est indiqué
principalement dans la
substitution thérapeutique chez
les patients souffrant d’une
hypothyroidie.
Documents éthiques et
administratifs(dates
d’approbations,lettres d’échange
entre le comité d’éthique et le
centre de déroulement de l’étude.
_consentement des
volontaires(oral et écrit
,documentation en duplicata)
La phase clinique
• _l’exclusion du sexe féminin(pour
eviter les fluctuation du taux de
t4)
• randomisation de l’étude en
simple aveugle
• _démarches identiques entre les
deux périodes sauf en j13 de la 2
ème période (évaluation de la
tension artérielle et un ECG
demandé)
• _administration d’une dose
suprathérapeutique(3 fois la dose
initiale)
• _bilan de pré inclusion (14 jours
avant l’étude)
• _suivi thérapeutique (6jours
après le dernier dosage)
_critères d’exclusion
(participation à d’autres
études ,survenue de troubles
hépatiques ,
rénaux,cardiovasculaires,tab
agisme,prise d’alcoolet de
drogues)
_sortie de l’étude permise à
n’importe quel moment
_nombre de sujets choisie
en fonction du plan de
l’étude à fin de minimiser les
variabilités inter et intra
individuelle et le cas échéant
les sorties de l’éssai.
_répartition des volonataires
entre les deux
séquences(séquence
ref/test=7)
_(séquence test/ref=9)

35. Phase bioanalytique et
pharmacocinétique
• _le choix bioanalytique:dosage du
T4,FT4,T3,FT3,TSH)
• _le choix pharmacocinétique:paramètre primaire
AUC O_24 calculé à partir du profil de
concentration sérique dans le temps après
administration en j7 de la T4
• Paramètres secondaires
• _la différence en biodisponibilté entre princeps et
générique est de 4% à partir du j7, quasiment
inéxistante au début de l’essai.
Phase statistique
• La différence de base 17% :entre les 2
séquences
• _les concentrations individuelles du
T4,FT4,T 3,FT3,TSH évalués de manière
descriptive pour chaque échantillon en
calculant:moyennes arithémitiques,
géométriques,déviation standards
min,max,médian
• _investigation de l’effet carryover après
comparaison des 2 séquences(effet non
significatif)

36. • La fiche d’évaluation du dossier:
Renseignements
générales
Sur le
produit
testé
Sur le
produit
de
référence
Sur le
fabricant
Renseignements sur
l’investigation
Investigateur
principal
Les autres
investigateurs
Centre(s)
d’investigation
Données
bibliographiques
Absorption
Paramètres
pharmacocinétiques
Biotransformation
Analyse de
l’étude
Justification
de l’étude
Description de
l’étude
Résumée de
l’étude
Documents éthiques et
administratives
Protocol de
l’étude
Dosage
Paramètres
pharmacocinétiques
Paramètres
statistiques

37. • Observation :
 L’étude en général :
M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit
test(X) : 50 /75/100/125µg
les objectifs de l’étude , les données pharmaceutiques et
pharmacologiques de la lévothyroxine (test et référence) , les
résumés (synopsis) pour les dosages (50,100,150,200)
l’étude développée n’a concerné que le comprimé de 100 µg

38.  Déviation par rapport aux lignes directrices (FDA):
Le dossier Recommandations FDA
Administration répétée 7jours Administration unique
Période de « Wash out »:28 jours 35 jours (5T1/2)
Dose suprathérapeutique:300 µg 600µg
Dose de référence :450µg Conditions d’extrapolation

39.  Manque de certaines informations:
Informations
générales
Certaines dates
Numéro de lot
La composition
du comité
d’éthique
Cv des
responsables
Étape
clinique
Fiche de
consentement
Table de
randomisation
Renseignements
démographiques
Étapes
pharmacocinétiques
et
bio analytiques
Les données
bibliographiques
AUC C max
T max
La durée et
les conditions
de
conservation
Bulletin d’analyse
Courbe
d’étalonnage

40. • Discussion :
Sur la forme
Amélioration de la fiche standard
Introduire le
promoteur
Citer des
informations sur la
liste des produits de
référence
Ajouter une
rubrique spécifique
pour les stratégies
de correction +
justification
Ajouter des
rubriques pour le
bilan de pré
inclusion, effets
indésirables et le
suivi thérapeutique
Améliorer la partie
des informations du
produit testé
Optimiser les
données
bibliographiques

41. Sur le contenu :
Une étude bien décrite généralement , concluante en termes de BE
Absence d’allusion aux problèmes de BE de la lévothyroxine
(théorie) gardant la norme (80-125%)+ une correction standard
Les réserves du comité d’éthiques sont à respecter
Les justifications des déviations par rapport au recommandations
du FDA :
Justifier le choix :AUC 024h comme paramètre primaire au lieu des
AUC048h et C max calculés à partir du T3 et T4 couplés avec une
correction de la quantité basale
2
séquences
Période de
Wash out
Durée
d’étude
annoncée
Important : neutraliser les différences en teneur de la
lévothyroxine dans les lots, la solubilité
renforcer la représentabilité des résultats
Période de Wash out de 28 jour  suffisante pour
l’élimination de la lévothyroxine sans effet résiduel
Administration répétée maximiser la quantité exogène et
minimiser la quantité endogène
1ier justificatif  satisfaisant sous réserve de suivre
l’influence des éffets normalement non significatifs
2ème justificatif  satisfaisant sachant que
l’administration répétée est préconisé essentiellement
pour des raisons analytiques

42. • Conclusion :
L’évaluation du dossier pharmaceutique montre :
 L'étude de bioéquivalence s’est déroulée selon la réglementation qui régit les
essais de bioéquivalence (5étapes)
 Les particularités basiques de la lévothyroxine semblent être influents sur le
processus d’évaluation mais ce n’est pas le cas pour certains aspects
problématiques cités dans la littérature scientifique
 Malgré quelques déviations par rapport aux lignes directrices (FDA), les deux
traitement sont tolérés, sans effets indésirables majeurs et aucune différence
significative observée en profil de sécurité l’intérêt de l’évaluation
 Les lacunes des informations relatives au dossier de bioéquivalence doivent être
contournées par l’optimisation de l’évaluation (conception de la fiche) en
exigeant aux promoteurs une documentation complète avec la justification des
choix

45. La bioéquivalence occupe une place prédominante et obligatoire en
vue de l’obtention de la décision d’enregistrement
Sa réalisation demande une vigilance et des conditions particulières
strictes et rigoureuses
Pour les médicaments substitutifs des substances endogènes:
L’optimisation du processus d’évaluation
Le renforcement de l’arsenal légal et réglementaire relatif aux études
de bioéquivalence
Encourager les fabricants pour accorder
plus d’attention à l’étude de BE
Réaliser les objectifs de la politique
Assurance Qualité

47. [1]BERTHOMIER F, CHOPINEAU J. Génériques et dépenses de santé Actualités pharmaceutiques 1997 ;
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[2] BGP Pharma Inc. Monographie PrSYNTHROID®, Lévothyroxine sodique, USP. Préparation :22
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[3] Dr.Rein Pähkla, Estonia. MULTISOURCE (GENERIC) PHARMACEUTICAL PRODUCTS: GUIDELINES
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November 2005. Geneva, Switzerland. © World Health Organization: p5, Definitions.
[4] Dr Rein Pähkla, Estonia. MULTISOURCE (GENERIC) PHARMACEUTICAL PRODUCTS: GUIDELINES
ON REGISTRATION REQUIREMENTS TO ESTABLISH INTERCHANGEABILITY, draft revision, 30
November 2005. Geneva, Switzerland. © World Health Organization: p6, Definitions.
[5] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p8
[6] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p13
[7] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p16
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[9] Journal Officiel,2006, Arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques : ANNEXE A, Glossaire
[10] Journal Officiel,2009, ARRETE N° 00200 du 25 JUIL 2009 Modifiant l’arrêté n° 112 du 22 octobre 1995
Fixant les règles des Bonnes Pratiques Cliniques : Glossaire
[11] Journal Officiel,2008, Loi n° 08 – 13 du 20 juillet 2008 modifiant et complétant la loi 85 – 05 du 16
février 1985 relative à la protection et la promotion de la santé : Article 4
Ouvrages :
[12] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits
pharmaceutiques à usage de la médecine humaine : Article 4
[13] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits
pharmaceutiques à usage de la médecine humaine : Article 13
[14] Journal Officiel,2006, Arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques : Article8
[15] MHRA. Levothyroxine Tablet Products: A Review of Clinical & Quality Considerations. 07 January 2013
[16] Ms Sauwakon Ratanawijitrasin, Mr Eshetu Wondemagegnehu. Effective drug regulation A multicountry
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Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève, Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4
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[27] Corinne Seng Yue, Salvatore Benvenga, Claudia Scarsi, Luca Loprete and Murray P.
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BIOEQUIVALENCE EVALUATION: ANALYSIS OF AN ATTEMPTED STUDY
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[42] Direction des produits pharmaceutiques-sous-direction d’enregistrement, MSPRH. Nomenclature
nationale des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine au 30/06/2015 (au nombre de 4547)
consulté le :17/05/2016 sur www.santé.gov.dz

50. merci pour
votre
attention