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APPLICATION À LA LEVOTHYROXINE
Présenté par: ABDALLAH EL HADJ Salim
Session 2015/2016
Juillet 2016
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
Introduction (problématique ,objectifs)
Partie théorique:
•Généralités:
Définitions
Généralités sur le medicament générique
Essais de bioéquivalence
•Bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs:
La particularité des médicaments substitutifs d’une substance endogène
La conception de la bioéquivalence des médicaments hormonaux
•Lévothyroxine:exemple d’un médicament hormonal substitutif
Généralités sur la levothyroxine
Pharmacologie de la levothroxine
Etude de la bioequivalence de la levothyroxine
Parie pratique:
•Cadre de l’étude
•Présentation du terrain de stage
•La conception d’une fiche d’évaluation de la lévothyroxine
•Évaluation des essais de bioéquivalence d’un dossier pharmaceutique de la Lévothyroxine:
La fiche d’évaluation standard
Résultats
Observation
Discussion
conclusion
Conclusion générale
Référence bibliographiques
• Introduction:
• Le Médicament est un produit industriel règlementé
Prouver la qualité, sécurité et l’éfficacité
L’obtention de la DE avant commercialisation
médicament
princeps
Developpement
pré clinique
Essais cliniques
Quallité
Sécurité
Efficacité
1ere autorisation
de mise sur le
marché
Brevet
Expiration
Médicament
Générique
Bioéquivalence
DE
Qualité
Sécurité
Efficacité
Intérêt
Une étape primordiale lors de la construction du dossier
d’enregistrement d’un médicament générique
Une étape critique de l’Assurance Qualité
• L’évaluation des essais de bioéquivalence
• L’approche suivie:
Aspect témoignant l’importance du bon déroulement des études de la
bioéquivalence pour le médicament générique en phase d’enregistrement
La démonstration de la bioéquivalence d’une catégorie des médicaments
particuliers
Médicaments substitutifs de substances endogènes
• Problématique :
 L’influence des aspects particulières des médicaments
hormonaux substitutifs sur le concept des essais de
bioéquivalence et leurs impact sur l’évaluation de cette
partie (la bioéquivalence) lors de la procédure
d’ enregistrement
 Cible: Lévothyroxine, étant un traitement substitutif d’une
substance endogène (hormone) et considéré comme un
médicament à marge thérapeutique étroite.
• Les objectifs du mémoire:
Faire sortir la particularité des médicaments substitutifs des substances
endogènes en termes d’étude de Bioéquivalence, en mettant l’accent
sur la Lévothyroxine
Préciser les recommandations réglementaires en termes d’étude de
bioéquivalence des médicaments en question
Proposer une fiche d’évaluation des essais de bioéquivalence des
médicaments substitutifs des hormones endogènes, en faisant
l’application à la lévothyroxine
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
Médicament générique
Equivalence thérapeutique
Bioéquivalence
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Lévothyroxine
• Le médicament générique:
Obligation d’avoir des qualités de base et des
qualités à prouver par des études appropriés
Equivalence
pharmaceutique
Equivalence
thérapeutique
Interchangeabilité Substitution
Equivalence
Pharmaceutique
Equivalence
Thérapeutique
Etudes appropriées
• L’équivalence thérapeutique:
La démonstration de l’équivalence thérapeutique se fait par des méthodes
in vivo et in vitro
Méthodes
in vivo
• Étude de la bioéquivalence chez l’homme
• Études pharmacodynamiques comparatives
• Essais cliniques comparatifs
Méthodes
in vitro
• Etudes comparatives de la désintégration et de la dissolution in vitro
• Système de classification biopharmaceutique(BCS):
La solubilité
La perméabilité
• La comparaison des profils de dissolution
• La proportionnalité des doses (corrélation in vivo/in vitro)
• Essais de Bioéquivalence:
• Une comparaison du comportement in vivo d’un médicament test
à celui du médicament de référence
• Le rapport des études de bioéquivalence
Allègement du dossier d’enregistrement d’un médicament générique
Test Référence
• Principe:
Dose
administrée
•La selection de produit de référence
•Planification d’une étude de bioéquivalence
•La selection de la méthode
•La sélection de la dose
•Les modalités d’administration
•La fabrication de lots pilotes
• Considérations essentiels:
Autorisations
éthiques
et
administratives
Protocole
d’étude
Test/référence
Dosage
des analytes
Méthode
validée
Etape
bioanalytique
Interprétation
statistique des
résultats
• Schéma général de l’étude:
5 étapes:
Étape
réglementaire
Étape
pharmacocinétique
Étape
statistique
Etape
clinique
Calculs des
paramètres
primaires et
secondaires
Le compte rendu des resultats
• Les médicaments hormonaux substitutifs:
• Le principe actif est une hormone synthétique
• La quantité bio disponible après administration est d’origine
hétérogène :exogène et endogène
• Une attention particulière devrait être accordé à leur
pharmacocinétique
• L’établissement de la bioéquivalence devrait respecter la
particularité de ces médicaments
La quantité administré La quantité basale
La particularité des
médicaments
substitutifs d’une
substance endogène
Pharmacocinétique
particulière
Les mécanismes
homéostatiques
• Médicaments non substitutifs vs Médicaments substitutifs :
Quantité
basale
Aspects
de la
distinction
Influence des
mécanismes
homéostatiques
sur l’absorption
intestinale
Le maintien de
la concentration
biologique
adéquate
Les fluctuations
du rythme
Aspects de
la distinction
• La bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs:
Les problèmes:
Etape
clinique
Étape
réglementaire
Etape
bioanalytique
Étape
pharmacocinétique
Étape
statistique
Problèmes
Stratégies de
correction
Critiques
Recommandations
des lignes directrices
Plan de l’étude
la variabilité
entre les sujets
recrutés
T1/2 longue pour certains
médicaments substitutifs
la concentration basale de
la substance endogène
Dosage
du principe actif
Les solutions :
• Adaptation du plan d’étude
• Stratégies de correction
Stratégies
de
correction
Direct
Correction de la
quantité basale des
hormones
Recrutement des
volontaires déficitaires
en hormone testée
L’utilisation d’une dose
supra thérapeutique
Indirect
L’utilisation des
prélèvements autre que
le sang (plasma)
L’utilisation d’autre
marqueur de la fonction
biologique
Contrôle de l’équilibre
homéostatique et le
régime médicamenteux
Médicaments substitutifs à T1/2
élevé Utilisation du plan parallèle
Critiques :
• Des raisons éthiques et pragmatiques limitant l’interet de la correction
Le recrutement des patients ciblés  complications
La dose supra thérapeutique  effets indésirables
- Essais croisées
- Administration (test/référence) au même moment de la journée
-Doses assez élevées
- Soustraction en faisant la moyenne de trois concentrations pré admin
- les choix de correction justifiées et énoncées dans le plan d’étude
-BE des médicaments hormonaux non détaillée généralement en
exception la lévothyroxine (statut particulier)
-KCL: cross over , sujets sains, mesures urinaires
-Correction basale: soustraction pré calculs, standardisation diététique
,dose supra thérapeutique
-Des études en cas par cas
Les recommandations des lignes directrices :
Médicament générique
Equivalence thérapeutique
Bioéquivalence
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Bioéquivalence des médicaments
substitutifs des hormones
Lévothyroxine
• LEVOTHYROXINE (1/2):
• Une forme médicamenteuse synthétique d’une hormone: la thyroxine
(T4) hormonothérapie substitutive, suppression du TSH
• Son utilisation optimale suscite le défi :
 Index thérapeutique étroit
 Variation d’exposition
 Les effets indésirables
 Les interactions médicamenteuses ++
• Les propriétés physico chimiques et bio pharmaceutiques sont à
l’origine des contraintes entourant la lévothyroxine:
 L’instabilité chimique
 Les propriétés atypiques en solution
 L’influence du pH gastrique
Problème de substitution L’importance
de la BE
• LEVOTHYROXINE (2/2):
• Pharmacocinétique mal entretenu :
 Absorption:++ facteurs conditionnant la biodisponibilité
 Distribution: grande affinité pour les protéines plasmatiques
T4 libre  fraction active
 Métabolisme: hépatique , T4 libre T3 et rT3
 Elimination: urinaire ++ et fécale + , T1/2=6 à 7 jours pour la T4
Conclusion: Molécule sensible « non standard »  tout
changement doit être documenté et validé
• La bioéquivalence de la lévothyroxine:
Médicament « non standard »
substitutif d’une substance endogène Des problèmes de BE
Étape
bio analytique
Étape
Pharmacocinétique
Interférence de la quantité
endogène
Dosage
du principe actif
Les aspects problématiques:
Calcul des paramètres
pharmacocinétiques
Correction ?
Plutôt la correction
pertinente
le problème de référence
Comparaison
test/référence
Chaque étape
FDA :Orange book
Europe
-Comparaison avec une formulation
proche du celle du phase III
-Lot représentatif
Index thérapeutique étroit
Étape
Pharmacocinétique
Calcul des paramètres
pharmacocinétiques
Étape
statistique
Marge d’acceptation
pour IC à 90%
Eviter le surdosage et
le sous dosage
Rétrécir les fourchettes
d’acceptation à 90-111%
la stabilité dans toute la
durée de vie de +/- 5%
l’utilisation du TSH comme
indicateur de la bioéquivalence
Étape
Bio analytique
Dosage d’analytes
TSH
Marqueur de BE ?
Sensible mais très
variable
Plutôt un marqueur de
l’activité biologique
l’utilisation d’une dose élevée dans
les études de bioéquivalence
Étape
Clinique
Administration
Test/Référence
Bénéfice-Risque
Bénéfice:
-Stratégie de correction
-Maximiser la BD
Risque:
Effets indisérables
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
• Présentation du terrain de stage :
• Stage au service d’évaluation des dossiers au niveau du LNCPP
• Méthodologie de l’étude:
• Une évaluation d’une étude de bioéquivalence d’un médicament
générique de la lévothyroxine à partir d’un dossier sous format
électronique
• Une comparaison des données obtenues à ceux retrouvées dans la
bibliographie
• Signaler les éventuelles déviations par rapport aux lignes directrices
émises par les instances réglementaires et de déceler toute sorte
d’anomalies ou d’ambigüités
• Enrichir la fiche d’évaluation
• La base d’évaluation:
• L’évaluation des essais de BE de la lévothyroxine en se référant
aux données bibliographiques:
Objectif de l’étude
La phase réglementaire
La phase clinique
La phase bio
analytique
La phase
pharmacocinetique
La phase
statistique
M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit
test(X) : 50 /75/100/125µg
REGLEMENTAIRE
STATISTIQUE
clinique
PHARMACO
CINETIQUE
BIO
ANALYTIQUE
Approbation du comité
d’éthique
Approbation des autorités
compétentes
Attestation du médecin
sur le recrutement des
volontaires et le suivi de
l’étude
Type de l’étude
plan de l’étude(cross over,
wash out,prélevement)
dose administrée
sélection des sujets(citères
d’inclusion et d’éxclusion)
normalisation des
conditions
surveillance des effets
indésirables
-L’analyte à doser
-stratégie de
correction pour
optimiser l’analyse
-Plan
d’échantillonnage et
méthode de dosage
-Paramètres
pharmacocinétiques
primaires(AUC,cmax)et
secondaires(t½,Tmax)
-IC à 90 %
-Graphe sur échelle linéaire et
semi logarithmique
Paramètres primaires(ANOVA
et TOST)
Secondaire(wilcoxon test)
• RÉSULTATS:
• La phase réglementaire
La lévothyroxine est un
médicament essentiel classé
dans la liste de l’OMS.
_la lévothyroxine est indiqué
principalement dans la
substitution thérapeutique chez
les patients souffrant d’une
hypothyroidie.
Documents éthiques et
administratifs(dates
d’approbations,lettres d’échange
entre le comité d’éthique et le
centre de déroulement de l’étude.
_consentement des
volontaires(oral et écrit
,documentation en duplicata)
La phase clinique
• _l’exclusion du sexe féminin(pour
eviter les fluctuation du taux de
t4)
• randomisation de l’étude en
simple aveugle
• _démarches identiques entre les
deux périodes sauf en j13 de la 2
ème période (évaluation de la
tension artérielle et un ECG
demandé)
• _administration d’une dose
suprathérapeutique(3 fois la dose
initiale)
• _bilan de pré inclusion (14 jours
avant l’étude)
• _suivi thérapeutique (6jours
après le dernier dosage)
_critères d’exclusion
(participation à d’autres
études ,survenue de troubles
hépatiques ,
rénaux,cardiovasculaires,tab
agisme,prise d’alcoolet de
drogues)
_sortie de l’étude permise à
n’importe quel moment
_nombre de sujets choisie
en fonction du plan de
l’étude à fin de minimiser les
variabilités inter et intra
individuelle et le cas échéant
les sorties de l’éssai.
_répartition des volonataires
entre les deux
séquences(séquence
ref/test=7)
_(séquence test/ref=9)
Phase bioanalytique et
pharmacocinétique
• _le choix bioanalytique:dosage du
T4,FT4,T3,FT3,TSH)
• _le choix pharmacocinétique:paramètre primaire
AUC O_24 calculé à partir du profil de
concentration sérique dans le temps après
administration en j7 de la T4
• Paramètres secondaires
• _la différence en biodisponibilté entre princeps et
générique est de 4% à partir du j7, quasiment
inéxistante au début de l’essai.
Phase statistique
• La différence de base 17% :entre les 2
séquences
• _les concentrations individuelles du
T4,FT4,T 3,FT3,TSH évalués de manière
descriptive pour chaque échantillon en
calculant:moyennes arithémitiques,
géométriques,déviation standards
min,max,médian
• _investigation de l’effet carryover après
comparaison des 2 séquences(effet non
significatif)
• La fiche d’évaluation du dossier:
Renseignements
générales
Sur le
produit
testé
Sur le
produit
de
référence
Sur le
fabricant
Renseignements sur
l’investigation
Investigateur
principal
Les autres
investigateurs
Centre(s)
d’investigation
Données
bibliographiques
Absorption
Paramètres
pharmacocinétiques
Biotransformation
Analyse de
l’étude
Justification
de l’étude
Description de
l’étude
Résumée de
l’étude
Documents éthiques et
administratives
Protocol de
l’étude
Dosage
Paramètres
pharmacocinétiques
Paramètres
statistiques
• Observation :
 L’étude en général :
M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit
test(X) : 50 /75/100/125µg
les objectifs de l’étude , les données pharmaceutiques et
pharmacologiques de la lévothyroxine (test et référence) , les
résumés (synopsis) pour les dosages (50,100,150,200)
l’étude développée n’a concerné que le comprimé de 100 µg
 Déviation par rapport aux lignes directrices (FDA):
Le dossier Recommandations FDA
Administration répétée 7jours Administration unique
Période de « Wash out »:28 jours 35 jours (5T1/2)
Dose suprathérapeutique:300 µg 600µg
Dose de référence :450µg Conditions d’extrapolation
 Manque de certaines informations:
Informations
générales
Certaines dates
Numéro de lot
La composition
du comité
d’éthique
Cv des
responsables
Étape
clinique
Fiche de
consentement
Table de
randomisation
Renseignements
démographiques
Étapes
pharmacocinétiques
et
bio analytiques
Les données
bibliographiques
AUC C max
T max
La durée et
les conditions
de
conservation
Bulletin d’analyse
Courbe
d’étalonnage
• Discussion :
Sur la forme
Amélioration de la fiche standard
Introduire le
promoteur
Citer des
informations sur la
liste des produits de
référence
Ajouter une
rubrique spécifique
pour les stratégies
de correction +
justification
Ajouter des
rubriques pour le
bilan de pré
inclusion, effets
indésirables et le
suivi thérapeutique
Améliorer la partie
des informations du
produit testé
Optimiser les
données
bibliographiques
Sur le contenu :
Une étude bien décrite généralement , concluante en termes de BE
Absence d’allusion aux problèmes de BE de la lévothyroxine
(théorie) gardant la norme (80-125%)+ une correction standard
Les réserves du comité d’éthiques sont à respecter
Les justifications des déviations par rapport au recommandations
du FDA :
Justifier le choix :AUC 024h comme paramètre primaire au lieu des
AUC048h et C max calculés à partir du T3 et T4 couplés avec une
correction de la quantité basale
2
séquences
Période de
Wash out
Durée
d’étude
annoncée
Important : neutraliser les différences en teneur de la
lévothyroxine dans les lots, la solubilité
renforcer la représentabilité des résultats
Période de Wash out de 28 jour  suffisante pour
l’élimination de la lévothyroxine sans effet résiduel
Administration répétée maximiser la quantité exogène et
minimiser la quantité endogène
1ier justificatif  satisfaisant sous réserve de suivre
l’influence des éffets normalement non significatifs
2ème justificatif  satisfaisant sachant que
l’administration répétée est préconisé essentiellement
pour des raisons analytiques
• Conclusion :
L’évaluation du dossier pharmaceutique montre :
 L'étude de bioéquivalence s’est déroulée selon la réglementation qui régit les
essais de bioéquivalence (5étapes)
 Les particularités basiques de la lévothyroxine semblent être influents sur le
processus d’évaluation mais ce n’est pas le cas pour certains aspects
problématiques cités dans la littérature scientifique
 Malgré quelques déviations par rapport aux lignes directrices (FDA), les deux
traitement sont tolérés, sans effets indésirables majeurs et aucune différence
significative observée en profil de sécurité l’intérêt de l’évaluation
 Les lacunes des informations relatives au dossier de bioéquivalence doivent être
contournées par l’optimisation de l’évaluation (conception de la fiche) en
exigeant aux promoteurs une documentation complète avec la justification des
choix
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
La bioéquivalence occupe une place prédominante et obligatoire en
vue de l’obtention de la décision d’enregistrement
Sa réalisation demande une vigilance et des conditions particulières
strictes et rigoureuses
Pour les médicaments substitutifs des substances endogènes:
L’optimisation du processus d’évaluation
Le renforcement de l’arsenal légal et réglementaire relatif aux études
de bioéquivalence
Encourager les fabricants pour accorder
plus d’attention à l’étude de BE
Réaliser les objectifs de la politique
Assurance Qualité
Présentation Evaluation des Essais de Bioequivalence.pptx
[1]BERTHOMIER F, CHOPINEAU J. Génériques et dépenses de santé Actualités pharmaceutiques 1997 ;
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[4] Dr Rein Pähkla, Estonia. MULTISOURCE (GENERIC) PHARMACEUTICAL PRODUCTS: GUIDELINES
ON REGISTRATION REQUIREMENTS TO ESTABLISH INTERCHANGEABILITY, draft revision, 30
November 2005. Geneva, Switzerland. © World Health Organization: p6, Definitions.
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[6] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p13
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Fixant les règles des Bonnes Pratiques Cliniques : Glossaire
[11] Journal Officiel,2008, Loi n° 08 – 13 du 20 juillet 2008 modifiant et complétant la loi 85 – 05 du 16
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[12] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits
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[13] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits
pharmaceutiques à usage de la médecine humaine : Article 13
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qualité des produits pharmaceutiques, Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève,
Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4 254504 : Troisième partie, épreuves d’équivalence p84-89
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U.S. Food and Drug Administration April 16, 2008: p31
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Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève, Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4
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BIOEQUIVALENCE EVALUATION: ANALYSIS OF AN ATTEMPTED STUDY
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sur:www.cadth.ca
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nationale des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine au 30/06/2015 (au nombre de 4547)
consulté le :17/05/2016 sur www.santé.gov.dz
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  • 1. APPLICATION À LA LEVOTHYROXINE Présenté par: ABDALLAH EL HADJ Salim Session 2015/2016 Juillet 2016
  • 3. Introduction (problématique ,objectifs) Partie théorique: •Généralités: Définitions Généralités sur le medicament générique Essais de bioéquivalence •Bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs: La particularité des médicaments substitutifs d’une substance endogène La conception de la bioéquivalence des médicaments hormonaux •Lévothyroxine:exemple d’un médicament hormonal substitutif Généralités sur la levothyroxine Pharmacologie de la levothroxine Etude de la bioequivalence de la levothyroxine Parie pratique: •Cadre de l’étude •Présentation du terrain de stage •La conception d’une fiche d’évaluation de la lévothyroxine •Évaluation des essais de bioéquivalence d’un dossier pharmaceutique de la Lévothyroxine: La fiche d’évaluation standard Résultats Observation Discussion conclusion Conclusion générale Référence bibliographiques
  • 4. • Introduction: • Le Médicament est un produit industriel règlementé Prouver la qualité, sécurité et l’éfficacité L’obtention de la DE avant commercialisation
  • 5. médicament princeps Developpement pré clinique Essais cliniques Quallité Sécurité Efficacité 1ere autorisation de mise sur le marché Brevet Expiration Médicament Générique Bioéquivalence DE Qualité Sécurité Efficacité Intérêt
  • 6. Une étape primordiale lors de la construction du dossier d’enregistrement d’un médicament générique Une étape critique de l’Assurance Qualité • L’évaluation des essais de bioéquivalence
  • 7. • L’approche suivie: Aspect témoignant l’importance du bon déroulement des études de la bioéquivalence pour le médicament générique en phase d’enregistrement La démonstration de la bioéquivalence d’une catégorie des médicaments particuliers Médicaments substitutifs de substances endogènes
  • 8. • Problématique :  L’influence des aspects particulières des médicaments hormonaux substitutifs sur le concept des essais de bioéquivalence et leurs impact sur l’évaluation de cette partie (la bioéquivalence) lors de la procédure d’ enregistrement  Cible: Lévothyroxine, étant un traitement substitutif d’une substance endogène (hormone) et considéré comme un médicament à marge thérapeutique étroite.
  • 9. • Les objectifs du mémoire: Faire sortir la particularité des médicaments substitutifs des substances endogènes en termes d’étude de Bioéquivalence, en mettant l’accent sur la Lévothyroxine Préciser les recommandations réglementaires en termes d’étude de bioéquivalence des médicaments en question Proposer une fiche d’évaluation des essais de bioéquivalence des médicaments substitutifs des hormones endogènes, en faisant l’application à la lévothyroxine
  • 11. Médicament générique Equivalence thérapeutique Bioéquivalence Bioéquivalence des médicaments substitutifs des hormones Bioéquivalence des médicaments substitutifs des hormones Lévothyroxine
  • 12. • Le médicament générique: Obligation d’avoir des qualités de base et des qualités à prouver par des études appropriés Equivalence pharmaceutique Equivalence thérapeutique Interchangeabilité Substitution Equivalence Pharmaceutique Equivalence Thérapeutique Etudes appropriées
  • 13. • L’équivalence thérapeutique: La démonstration de l’équivalence thérapeutique se fait par des méthodes in vivo et in vitro Méthodes in vivo • Étude de la bioéquivalence chez l’homme • Études pharmacodynamiques comparatives • Essais cliniques comparatifs Méthodes in vitro • Etudes comparatives de la désintégration et de la dissolution in vitro • Système de classification biopharmaceutique(BCS): La solubilité La perméabilité • La comparaison des profils de dissolution • La proportionnalité des doses (corrélation in vivo/in vitro)
  • 14. • Essais de Bioéquivalence: • Une comparaison du comportement in vivo d’un médicament test à celui du médicament de référence • Le rapport des études de bioéquivalence Allègement du dossier d’enregistrement d’un médicament générique
  • 16. •La selection de produit de référence •Planification d’une étude de bioéquivalence •La selection de la méthode •La sélection de la dose •Les modalités d’administration •La fabrication de lots pilotes • Considérations essentiels:
  • 17. Autorisations éthiques et administratives Protocole d’étude Test/référence Dosage des analytes Méthode validée Etape bioanalytique Interprétation statistique des résultats • Schéma général de l’étude: 5 étapes: Étape réglementaire Étape pharmacocinétique Étape statistique Etape clinique Calculs des paramètres primaires et secondaires Le compte rendu des resultats
  • 18. • Les médicaments hormonaux substitutifs: • Le principe actif est une hormone synthétique • La quantité bio disponible après administration est d’origine hétérogène :exogène et endogène • Une attention particulière devrait être accordé à leur pharmacocinétique • L’établissement de la bioéquivalence devrait respecter la particularité de ces médicaments La quantité administré La quantité basale
  • 19. La particularité des médicaments substitutifs d’une substance endogène Pharmacocinétique particulière Les mécanismes homéostatiques
  • 20. • Médicaments non substitutifs vs Médicaments substitutifs : Quantité basale Aspects de la distinction Influence des mécanismes homéostatiques sur l’absorption intestinale Le maintien de la concentration biologique adéquate Les fluctuations du rythme Aspects de la distinction
  • 21. • La bioéquivalence des médicaments hormonaux substitutifs: Les problèmes: Etape clinique Étape réglementaire Etape bioanalytique Étape pharmacocinétique Étape statistique Problèmes Stratégies de correction Critiques Recommandations des lignes directrices Plan de l’étude la variabilité entre les sujets recrutés T1/2 longue pour certains médicaments substitutifs la concentration basale de la substance endogène Dosage du principe actif
  • 22. Les solutions : • Adaptation du plan d’étude • Stratégies de correction Stratégies de correction Direct Correction de la quantité basale des hormones Recrutement des volontaires déficitaires en hormone testée L’utilisation d’une dose supra thérapeutique Indirect L’utilisation des prélèvements autre que le sang (plasma) L’utilisation d’autre marqueur de la fonction biologique Contrôle de l’équilibre homéostatique et le régime médicamenteux Médicaments substitutifs à T1/2 élevé Utilisation du plan parallèle
  • 23. Critiques : • Des raisons éthiques et pragmatiques limitant l’interet de la correction Le recrutement des patients ciblés  complications La dose supra thérapeutique  effets indésirables
  • 24. - Essais croisées - Administration (test/référence) au même moment de la journée -Doses assez élevées - Soustraction en faisant la moyenne de trois concentrations pré admin - les choix de correction justifiées et énoncées dans le plan d’étude -BE des médicaments hormonaux non détaillée généralement en exception la lévothyroxine (statut particulier) -KCL: cross over , sujets sains, mesures urinaires -Correction basale: soustraction pré calculs, standardisation diététique ,dose supra thérapeutique -Des études en cas par cas Les recommandations des lignes directrices :
  • 25. Médicament générique Equivalence thérapeutique Bioéquivalence Bioéquivalence des médicaments substitutifs des hormones Bioéquivalence des médicaments substitutifs des hormones Lévothyroxine
  • 26. • LEVOTHYROXINE (1/2): • Une forme médicamenteuse synthétique d’une hormone: la thyroxine (T4) hormonothérapie substitutive, suppression du TSH • Son utilisation optimale suscite le défi :  Index thérapeutique étroit  Variation d’exposition  Les effets indésirables  Les interactions médicamenteuses ++ • Les propriétés physico chimiques et bio pharmaceutiques sont à l’origine des contraintes entourant la lévothyroxine:  L’instabilité chimique  Les propriétés atypiques en solution  L’influence du pH gastrique Problème de substitution L’importance de la BE
  • 27. • LEVOTHYROXINE (2/2): • Pharmacocinétique mal entretenu :  Absorption:++ facteurs conditionnant la biodisponibilité  Distribution: grande affinité pour les protéines plasmatiques T4 libre  fraction active  Métabolisme: hépatique , T4 libre T3 et rT3  Elimination: urinaire ++ et fécale + , T1/2=6 à 7 jours pour la T4 Conclusion: Molécule sensible « non standard »  tout changement doit être documenté et validé
  • 28. • La bioéquivalence de la lévothyroxine: Médicament « non standard » substitutif d’une substance endogène Des problèmes de BE Étape bio analytique Étape Pharmacocinétique Interférence de la quantité endogène Dosage du principe actif Les aspects problématiques: Calcul des paramètres pharmacocinétiques Correction ? Plutôt la correction pertinente le problème de référence Comparaison test/référence Chaque étape FDA :Orange book Europe -Comparaison avec une formulation proche du celle du phase III -Lot représentatif Index thérapeutique étroit Étape Pharmacocinétique Calcul des paramètres pharmacocinétiques Étape statistique Marge d’acceptation pour IC à 90% Eviter le surdosage et le sous dosage Rétrécir les fourchettes d’acceptation à 90-111% la stabilité dans toute la durée de vie de +/- 5% l’utilisation du TSH comme indicateur de la bioéquivalence Étape Bio analytique Dosage d’analytes TSH Marqueur de BE ? Sensible mais très variable Plutôt un marqueur de l’activité biologique l’utilisation d’une dose élevée dans les études de bioéquivalence Étape Clinique Administration Test/Référence Bénéfice-Risque Bénéfice: -Stratégie de correction -Maximiser la BD Risque: Effets indisérables
  • 30. • Présentation du terrain de stage : • Stage au service d’évaluation des dossiers au niveau du LNCPP
  • 31. • Méthodologie de l’étude: • Une évaluation d’une étude de bioéquivalence d’un médicament générique de la lévothyroxine à partir d’un dossier sous format électronique • Une comparaison des données obtenues à ceux retrouvées dans la bibliographie • Signaler les éventuelles déviations par rapport aux lignes directrices émises par les instances réglementaires et de déceler toute sorte d’anomalies ou d’ambigüités • Enrichir la fiche d’évaluation
  • 32. • La base d’évaluation: • L’évaluation des essais de BE de la lévothyroxine en se référant aux données bibliographiques: Objectif de l’étude La phase réglementaire La phase clinique La phase bio analytique La phase pharmacocinetique La phase statistique M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit test(X) : 50 /75/100/125µg
  • 33. REGLEMENTAIRE STATISTIQUE clinique PHARMACO CINETIQUE BIO ANALYTIQUE Approbation du comité d’éthique Approbation des autorités compétentes Attestation du médecin sur le recrutement des volontaires et le suivi de l’étude Type de l’étude plan de l’étude(cross over, wash out,prélevement) dose administrée sélection des sujets(citères d’inclusion et d’éxclusion) normalisation des conditions surveillance des effets indésirables -L’analyte à doser -stratégie de correction pour optimiser l’analyse -Plan d’échantillonnage et méthode de dosage -Paramètres pharmacocinétiques primaires(AUC,cmax)et secondaires(t½,Tmax) -IC à 90 % -Graphe sur échelle linéaire et semi logarithmique Paramètres primaires(ANOVA et TOST) Secondaire(wilcoxon test)
  • 34. • RÉSULTATS: • La phase réglementaire La lévothyroxine est un médicament essentiel classé dans la liste de l’OMS. _la lévothyroxine est indiqué principalement dans la substitution thérapeutique chez les patients souffrant d’une hypothyroidie. Documents éthiques et administratifs(dates d’approbations,lettres d’échange entre le comité d’éthique et le centre de déroulement de l’étude. _consentement des volontaires(oral et écrit ,documentation en duplicata) La phase clinique • _l’exclusion du sexe féminin(pour eviter les fluctuation du taux de t4) • randomisation de l’étude en simple aveugle • _démarches identiques entre les deux périodes sauf en j13 de la 2 ème période (évaluation de la tension artérielle et un ECG demandé) • _administration d’une dose suprathérapeutique(3 fois la dose initiale) • _bilan de pré inclusion (14 jours avant l’étude) • _suivi thérapeutique (6jours après le dernier dosage) _critères d’exclusion (participation à d’autres études ,survenue de troubles hépatiques , rénaux,cardiovasculaires,tab agisme,prise d’alcoolet de drogues) _sortie de l’étude permise à n’importe quel moment _nombre de sujets choisie en fonction du plan de l’étude à fin de minimiser les variabilités inter et intra individuelle et le cas échéant les sorties de l’éssai. _répartition des volonataires entre les deux séquences(séquence ref/test=7) _(séquence test/ref=9)
  • 35. Phase bioanalytique et pharmacocinétique • _le choix bioanalytique:dosage du T4,FT4,T3,FT3,TSH) • _le choix pharmacocinétique:paramètre primaire AUC O_24 calculé à partir du profil de concentration sérique dans le temps après administration en j7 de la T4 • Paramètres secondaires • _la différence en biodisponibilté entre princeps et générique est de 4% à partir du j7, quasiment inéxistante au début de l’essai. Phase statistique • La différence de base 17% :entre les 2 séquences • _les concentrations individuelles du T4,FT4,T 3,FT3,TSH évalués de manière descriptive pour chaque échantillon en calculant:moyennes arithémitiques, géométriques,déviation standards min,max,médian • _investigation de l’effet carryover après comparaison des 2 séquences(effet non significatif)
  • 36. • La fiche d’évaluation du dossier: Renseignements générales Sur le produit testé Sur le produit de référence Sur le fabricant Renseignements sur l’investigation Investigateur principal Les autres investigateurs Centre(s) d’investigation Données bibliographiques Absorption Paramètres pharmacocinétiques Biotransformation Analyse de l’étude Justification de l’étude Description de l’étude Résumée de l’étude Documents éthiques et administratives Protocol de l’étude Dosage Paramètres pharmacocinétiques Paramètres statistiques
  • 37. • Observation :  L’étude en général : M5,5-3 rapport des études de bioéquivalence, nom du produit test(X) : 50 /75/100/125µg les objectifs de l’étude , les données pharmaceutiques et pharmacologiques de la lévothyroxine (test et référence) , les résumés (synopsis) pour les dosages (50,100,150,200) l’étude développée n’a concerné que le comprimé de 100 µg
  • 38.  Déviation par rapport aux lignes directrices (FDA): Le dossier Recommandations FDA Administration répétée 7jours Administration unique Période de « Wash out »:28 jours 35 jours (5T1/2) Dose suprathérapeutique:300 µg 600µg Dose de référence :450µg Conditions d’extrapolation
  • 39.  Manque de certaines informations: Informations générales Certaines dates Numéro de lot La composition du comité d’éthique Cv des responsables Étape clinique Fiche de consentement Table de randomisation Renseignements démographiques Étapes pharmacocinétiques et bio analytiques Les données bibliographiques AUC C max T max La durée et les conditions de conservation Bulletin d’analyse Courbe d’étalonnage
  • 40. • Discussion : Sur la forme Amélioration de la fiche standard Introduire le promoteur Citer des informations sur la liste des produits de référence Ajouter une rubrique spécifique pour les stratégies de correction + justification Ajouter des rubriques pour le bilan de pré inclusion, effets indésirables et le suivi thérapeutique Améliorer la partie des informations du produit testé Optimiser les données bibliographiques
  • 41. Sur le contenu : Une étude bien décrite généralement , concluante en termes de BE Absence d’allusion aux problèmes de BE de la lévothyroxine (théorie) gardant la norme (80-125%)+ une correction standard Les réserves du comité d’éthiques sont à respecter Les justifications des déviations par rapport au recommandations du FDA : Justifier le choix :AUC 024h comme paramètre primaire au lieu des AUC048h et C max calculés à partir du T3 et T4 couplés avec une correction de la quantité basale 2 séquences Période de Wash out Durée d’étude annoncée Important : neutraliser les différences en teneur de la lévothyroxine dans les lots, la solubilité renforcer la représentabilité des résultats Période de Wash out de 28 jour  suffisante pour l’élimination de la lévothyroxine sans effet résiduel Administration répétée maximiser la quantité exogène et minimiser la quantité endogène 1ier justificatif  satisfaisant sous réserve de suivre l’influence des éffets normalement non significatifs 2ème justificatif  satisfaisant sachant que l’administration répétée est préconisé essentiellement pour des raisons analytiques
  • 42. • Conclusion : L’évaluation du dossier pharmaceutique montre :  L'étude de bioéquivalence s’est déroulée selon la réglementation qui régit les essais de bioéquivalence (5étapes)  Les particularités basiques de la lévothyroxine semblent être influents sur le processus d’évaluation mais ce n’est pas le cas pour certains aspects problématiques cités dans la littérature scientifique  Malgré quelques déviations par rapport aux lignes directrices (FDA), les deux traitement sont tolérés, sans effets indésirables majeurs et aucune différence significative observée en profil de sécurité l’intérêt de l’évaluation  Les lacunes des informations relatives au dossier de bioéquivalence doivent être contournées par l’optimisation de l’évaluation (conception de la fiche) en exigeant aux promoteurs une documentation complète avec la justification des choix
  • 45. La bioéquivalence occupe une place prédominante et obligatoire en vue de l’obtention de la décision d’enregistrement Sa réalisation demande une vigilance et des conditions particulières strictes et rigoureuses Pour les médicaments substitutifs des substances endogènes: L’optimisation du processus d’évaluation Le renforcement de l’arsenal légal et réglementaire relatif aux études de bioéquivalence Encourager les fabricants pour accorder plus d’attention à l’étude de BE Réaliser les objectifs de la politique Assurance Qualité
  • 47. [1]BERTHOMIER F, CHOPINEAU J. Génériques et dépenses de santé Actualités pharmaceutiques 1997 ; 349 : p62-66 [2] BGP Pharma Inc. Monographie PrSYNTHROID®, Lévothyroxine sodique, USP. Préparation :22 décembre 2014 [3] Dr.Rein Pähkla, Estonia. MULTISOURCE (GENERIC) PHARMACEUTICAL PRODUCTS: GUIDELINES ON REGISTRATION REQUIREMENTS TO ESTABLISH INTERCHANGEABILITY, draft revision, 30 November 2005. Geneva, Switzerland. © World Health Organization: p5, Definitions. [4] Dr Rein Pähkla, Estonia. MULTISOURCE (GENERIC) PHARMACEUTICAL PRODUCTS: GUIDELINES ON REGISTRATION REQUIREMENTS TO ESTABLISH INTERCHANGEABILITY, draft revision, 30 November 2005. Geneva, Switzerland. © World Health Organization: p6, Definitions. [5] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p8 [6] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p13 [7] EMEA. GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE. London, E14 4HB, UK,2010: p16 [8] FDA. APPROVED DRUG PRODUCTS WITH THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS 36th edition,2016 [9] Journal Officiel,2006, Arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques : ANNEXE A, Glossaire [10] Journal Officiel,2009, ARRETE N° 00200 du 25 JUIL 2009 Modifiant l’arrêté n° 112 du 22 octobre 1995 Fixant les règles des Bonnes Pratiques Cliniques : Glossaire [11] Journal Officiel,2008, Loi n° 08 – 13 du 20 juillet 2008 modifiant et complétant la loi 85 – 05 du 16 février 1985 relative à la protection et la promotion de la santé : Article 4 Ouvrages : [12] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine : Article 4 [13] Journal Officiel,1992, Décret exécutif 92-284 du 6 juillet 1992 relatif à l’enregistrement des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine : Article 13 [14] Journal Officiel,2006, Arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques : Article8 [15] MHRA. Levothyroxine Tablet Products: A Review of Clinical & Quality Considerations. 07 January 2013 [16] Ms Sauwakon Ratanawijitrasin, Mr Eshetu Wondemagegnehu. Effective drug regulation A multicountry study.Geneva,World Health Organization, 2002. [17] NOTION D’EQUIVALENCE ET SUBSTITUTION DES MEDICAMENTS. Cours de graduation. Laboratoire de pharmacologie, Faculté d’ALGER [18] OMS.Lignes directrices concernant l’évaluation des médicaments à base de plantes. Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques, Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève, Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4 254504 : p81-83 [19] OMS. Lignes directrices concernant l’évaluation des médicaments à base de plantes. Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques, Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève, Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4 254504 : Troisième partie, épreuves d’équivalence p84-89 [20] Parthapratim Chandaroy, Ph.DKuldeep R. Dhariwal, Ph.D. Bioequivalence Testing in the U.S.for Generic Drug Products. Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation and Research U.S. Food and Drug Administration April 16, 2008: p31 [21] QUILLON Benoit. La controverse des médicaments génériques à marge thérapeutique étroite et la perception du médicament générique des patients d’officine en Isère. THESE PRESENTEE POUR L’OBTENTION DU DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE.Grenoble,2013 : p27 [22] Règlementation pharmaceutique nationale. In : Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques, Recueil de directives et autres documents : Volume 1. Genève, Organisation mondiale de la santé, 1998. ISBN 92 4 254504 : p.22-38.
  • 48. Les articles : [23] Alfredo García-Arieta and John Gordon. (2012): Bioequivalence Requirements in the European Union: Critical Discussion, The AAPS Journal, Vol. 14, No. 4 [24] A. MARZO and A. RESCIGNO. (1993): Pharmacokinetics of endogenous substances: Some problems and some solutions, EUROPEAN JOURNAL OF DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS, 1993, Vol. 18, No. I, pp. 71-88 [25] Antonio Marzo, Elisabetta Porro, Anna Barassi.(2011): Generic drugs: myths, facts, and limitations, Institute for Pharmacokinetic and Analytical Studies SA,Ligornetto, Switzerland [26] ClinicalTrials.Bioequivalence of Two Levothyroxine Tablet Formulations in Healthy Indian Volunteers. Investigational Site Hyderabad, India, 500051 [27] Corinne Seng Yue, Salvatore Benvenga, Claudia Scarsi, Luca Loprete and Murray P. Ducharme.(2015):When Bioequivalence in Healthy Volunteers May not Translate to Bioequivalence in Patients: Differential Effects of Increased Gastric pH on the Pharmacokinetics of Levothyroxine Capsules and Tablets. J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 18(5) 844 – 855 [28] Dr Sanjeeva Dissanayake.(2010)Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances (‘endogenous drugs’): considerations to optimize study design. British Journal of Clinical Pharmacology.pp 238-244 [29] Grebe SKG et al. Treatment of hypothyroidism with once weekly thyroxine. J Clin Endocrinol Metab.1997 82: 870-5. [30] James V Hennessey. Levothyroxine dosage and the limitations of current bioequivalence standards. View point. NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, SEPTEMBER 2006 VOL 2, NO 9 [31] Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Bermejo M, Lennernäs H, Hussain A, Junginger H, Stavchansky S, Midha K, Shah V, Amidon, G.Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification. Molecular Pharmaceutics 2004 1(1), 85-96 [32] Mayor, Gilbert H.; Orlando, Tony; Kurtz, Neil M. LIMITATIONS OF LEVOTHYROXINE BIOEQUIVALENCE EVALUATION: ANALYSIS OF AN ATTEMPTED STUDY [33] Philippe Colucci, Corinne Seng Yue, Murray Ducharme, and Salvatore Benvenga. A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism. EUROPEAN ENDOCRINOLOGY. [34] Sanford Bolton. Bioequivalence Studies for Levothyroxine. The AAPS Journal 2005; 7 (1) Article6 [35] Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest 1972 51: 2077-84. [36] Tsawin C, Surks M, London M, et al. Oral thyroxine: variation in biologic action and tablet content. Ann Intern Med, 1984;100(5):641–5
  • 49. Sites Internet : [37] Académie nationale de pharmacie, octobre 2012.Médicament générique, consulté le 21/01/2016 sur : http://www.acadpharm.org/dos/rapport générique VF 2012.12.21.PDF [38] Analyse de la variance ANOVA, consulté sur : math.univ-lyon1.fr/~duheille/MASS42_anova.pdf [39] ANSM.RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT. LEVOTHYROX. Mis à jour le : 09/12/2014 sur : http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0250818.htm [40] CADTH, Evidence Driven,2012. What Are Bioavailability and Bioequivalence? .consulté le 16/01/2016 sur:www.cadth.ca [41] Dale P. Conner, Pharm.D. Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) of Endogenous Substance Drug Products. Division of Bioequivalence OGD, CDER, FDA Consulté le : 02/02/2016 sur:www.fda.gov/ohrms/.../ac/.../3926S2_06_Conner.ppt [42] Direction des produits pharmaceutiques-sous-direction d’enregistrement, MSPRH. Nomenclature nationale des produits pharmaceutiques à usage de la médecine humaine au 30/06/2015 (au nombre de 4547) consulté le :17/05/2016 sur www.santé.gov.dz