L’apport du triple quadrupôle à la biologie médicale
Humira
1. Adalimumab (Humira ®) UV-I7 Evaluation et Valorisation de l'Innovation Thérapeutique (2007/2008) Dao Jennifer 3ème année de Pharmacie Université de Lille 2
2. Prix de vente TTC : 1175,38 € Taux de remboursement SS : 65 % AMM (USA) 2002 AMM (France) 08/09/2003 Prix Galien 2007 du meilleur produit biotechnologique Adali mumab : 1er AcM recombinant TOTALEMENT humain approuvé
3. Source : Molecular Intervention September 2003 Volume 3, Issue 6 Design de l'agent thérapeutique
6. T Inhibition par adalimumab Source : Clinical Immunology (2008) 126, 121–136 1ère indication : polyarthrtite rhumatoïde Maladie de Crohn : nouvelle indication?
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9. Semaine 0 Semaine 2 Groupe Placebo (n=68) Groupe «dose subthérapeutique» (n=72) Groupe « dose thérapeutique PR » (n=70) Groupe « dose donnant réponses proches que dans traitement en monothérapie PR » (n=74) Dose de charge Dose de traitement 40 mg adalimumab 20 mg adalimumab 80 mg adalimumab 40 mg adalimumab 160 mg adalimumab 80 mg adalimumab Design de l'essai thérapeutique (1) Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333 A total of 299 patients with moderate to severe CD naive to anti–TNF therapy
10. Semaine -2 Semaine 0 Semaine 2 Semaine 4 Suivi des patients => contrôle de plusieurs paramètres - évolution de la maladie de Crohn (fistules) - CRP (C-Reactive Protein) protéine de l'inflammation - CDAI (Crohn's disease Activity Index) - IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) Dose de charge Dose de traitement Design de l'essai thérapeutique (2) Semaine 1 Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
11. Indice CDAI (Crohn's Disease Activity Index) ou score de Best Au long d'une semaine Notes : ce tableau n'est fiable que si les données sont collectées au fur et à mesure, chaque jour ! CDAI < 150 : MC inactive 150 > CDAI > 300 : poussées minimes ou modérées 300 > CDAI > 450 : poussées plus sévères 450 > CDAI : poussées très sévères Source : http://www.afa.asso.fr/documents/indice-Best.htm Gastroenterology 1976; 70:439-444
14. Patients achieving 100-point response (%) P=0,002 Pourcentage de patients dans chaque groupe adalimumab et placebo ayant atteint une diminution de 100 points du CDAI aux semaines 1, 2 et 4 Résultats : - évolution de l'effet-dose linéaire en comparant les 3 groupes adalimumab à la semaine 4 - différence très marquée entre le groupe placebo et le groupe de patients ayant reçu la dose d'adalimumab la plus forte Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
15. Patients achieving remission (%) Pourcentage de patients dans chaque groupe adalimumab et placebo ayant atteint le stade de rémission aux semaines 1, 2 et 4 Résultats : - plus la dose d'adalimumab est élevée est plus le pourcentage de patients en rémission de la MC est élevé Rémission => IBDQ > 170 Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
16. Groupes 80mg/40mg groupes 160mg/80mg => CDAI plus faible => IBDQ élevé comparé au groupe placebo Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333 CDAI : Crohn's Disease Activity Index 150 > CDAI > 300 : poussées minimes ou modérées 300 > CDAI > 450 : poussées plus sévères IBDQ : Inflammatory Bowel Disease rémission > 170
17. Résultats : - CRP diminue dans les 3 groupes adalimumab => diminution des réactions inflammatoires - taux de CRP ne varie pas de manière significative dans le groupe placebo au cours des 4 semaines Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
18. Effets secondaires rares => traitement généralement bien toléré Effets secondaires apparaissent avec les mêmes fréquences dans les 3 groupes adalimumab et placebo Effet secondaire le plus souvent observé : - sensation de brulûre et douleur au point d'injection Effet secondaire résiduel de MC malgré adalimumab : - tb digestifs : sensibilité abdominale, nausées, flatulences - persistance voire aggravation de MC Attention adalimumab = immunosuppresseur => infections ++ si dose adalimumab ++ - 21% des patients 160mg/80mg ont eu infections et 2 sujets ont eu pneumonie Pendant 4 semaines : pas d'observation d'effets alarmants => pas de lymphomes, pas de tuberculose, pas de morts Immunogénicité : adalimumab = anticorps monoclonal recombinant totalement humain => seulement 2 patients sur 299 ont developpé Ac anti-adalimumab Résultats de l'étude CLASSIC-I 2) Sécurité de l'Adalimumab Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
19. Concentrations sériques d'adalimumab ( μg/mL) à la semaine 4 : - adalimumab 40mg/20mg : 2,79 ± 1,48 - adalimumab 80mg/40mg : 5,65 ± 3,06 - adalimumab 160mg/80mg : 12,61 ± 5,25 Pas d'interactions médicamenteuses avec une autre thérapie immunosuppressive (azathiprine, 6-mercaptopurine) 3) Pharmacocinétique de l'adalimumab AMM pour la maladie de Crohn en mai 2007 formes modérée ou graves de la maladie de Crohn chez l'adulte induction et maintien d'une rémission clinique réponse insuffisante au traitement par corticostéroides ou immunosuppresseurs perte de réponse ou intolérance à l'infliximab (REMICADE ®) poso recommandée : 160mg 1ere semaine, puis 80 mg 2 semaines plus tard, et 40 mg en dose d'entretien Concentrations sériques efficaces pour PR : 4à 8 μg/mL Source : GASTROENTEROLOGY 2006;130:323–333
20. Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé http://cadth.ca/media/cdr/relatedinfo/cdr_trans_humira-resub3-crohns_overview_Mar-07-08_f.pdf *QALY : quality-adjusted life years. Ils s'échelonnent de 0, correspondant à la mort, à 1, correspondant à une santé optimale
