2009 Actualités sur les phtalates dans les dispositifs médicaux
1. 40èmes journées de l’APRHOC
Clermont-Ferrand
6 Octobre 2009
Actualités sur les phtalates
dans les dispositifs médicaux
Sandrine Bagel-Boithias, PH
Valérie Sautou, MCU-PH
Service pharmacie CHU Clermont-Ferrand
Laboratoire de Pharmacie Clinique et Biotechniques,
Faculté de Pharmacie, Clermont-Ferrand
3. Qu’entend-on par phtalates ?
Plastifiants utilisés pour assouplir le PVC
Produits chimiques apparentés
à l’acide phtalique
Les plus utilisés:
DBP(di butyl phtalate), BBP (benzyl butyl phtalate),
DINP (di isononyl phtalate), DIDP (di isodecyl phtalate),
DIPP (di iso pentyl phtalate), DEP (diethyl phtalate)
DEHP (di ethyl hexyl phtalate) parfois appelé DOP
4. Les phtalates: Où les trouve-t-on ?
Revêtements de Jouets
Fils, câbles
sol, profilés
Peintures,
vernis
Chaussures
PARTOUT Produits
cosmétiques
Médicaments
Emballages Dispositifs
alimentaires médicaux
Chaussures
5. Le DEHP: Utilisations sous surveillance
Evolution de la production des phtalates et adipates
Règlementation
DEHP interdit dans:
Jouets et articles de
puériculture
(directive UE 2005/84/EC),
Cosmétiques
(Directive 76/768/EEC)
(Products register, kemI, 2009)
register, kemI,
Mais entre dans composition
de nombreux dispositifs médicaux
6. Quels dispositifs médicaux contiennent du DEHP ?
Les dispositifs médicaux
± souples en PVC
Quelques exemples:
7. Quel intérêt à utiliser du PVC dans les DM ?
SES QUALITES
Transparence
…
rtout E
E t su AIBL
Résistance F
ON ÛT
S
Possibilité d’être assoupli CO
Possibilité d’être stérilisé
8. Propriétés physico-chimiques du DEHP
DEHP: Di-2-ethylhexyl phtalate
Liquide incolore inodore
Très lipophile
Non lié chimiquement au PVC
Peut migrer du dispositif médical et
entrer en contact avec le patient
9. Quels facteurs favorisent le relargage du DEHP?
Contact avec substances lipophiles:
Perfusion de médicaments lipophiles
Nutrition parentérale totale
Nutrition entérale
Excipient
Polysorbate, Influence de l’excipient sur le relargage du DEHP
huile de ricin
Polysorbate CELLTOP
1,6 mg/ml 0,4 mg/ml
Prolongateur PVC 30.23 ± 0.98 25.28 ± 0.44
(contact 2h)
Prolongateur PVC 70.23 ± 1.14 64.17 ± 1.52
(Contact 24h)
10. DEHP (en µg/ml) dans les solutions de docétaxel à 0.74 mg/ml dans du
NaCl 0 .9% conditionnées dans poches en PVC
900 Perfusion de 250 ml de
docétaxel à 0,74 mg/ml:
800
Lumière (20-25°
C) 21,5mg
700 Réfrigérateur (4°
C) Pour un patient de 70 kg:
307 g/kg/jour
600
86 ppm à
DEHP (µg/ml)
500 4h
400
300
Doses limites tolérées
UE (ECB): 48 g/kg/j
200
NB: 20 µg/kg/jour pour NNés <
100 3mois et femmes en âge de
procréer 25 µg/kg/jour entre 3
0 et 12 mois
0 1 2 4 24 48 192
Temps (h)
11. Influence de la surface de contact
700
Cumulative amount of DEHP
600
500
released (µg)
400 25 cm
300 50 cm
200
100
0
50 100 150 200 250
volume infused (ml)
Longueur des
tubulures…
13. Influence du débit de perfusion
1200
Cum ulative am ount of DEHP
1000
released (m g)
800
90ml/h
600 60ml/h
30ml/h
400
200
0
50 100 150 200 250
Volume infused (ml)
Débit de
perfusion en
pédiatrie ??
14. Taux de DEHP en µg/ml
C: J1 J2 J3 J4 J5 J8
Influence de µg/ml
PVC C1 : 50 <1 4,2 6 7,4 7,7 9,3
concentration et du Etoposide C2 : 200 1,4 12,9 20,6 26,2 27,9 34,2
temps de contact PEbd C1 : 50
C2 : 200
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
PVC C1 : 50 4,8 46,8 72,2 92,7 110 286
Téniposide C2 : 100 4,8 74,6 117,5 155,4 182,9 480,2
PEbd C1 : 50 <1 <1 <1 <1 <1 <1
C2 : 100 <1 <1 <1 <1 <1 <1
60,00
DEHP relargué par des
prolongateurs à base de PVC dans
50,00
une solution de Celltop à 0,8 mg/ml
40,00 y = 7,6522Ln(x) + 15,824
DEHP (ppm)
30,00
20,00
Prolongateurs
neufs ??
10,00
0,00
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00
time (hours)
15. Situations à haut risque d’exposition
ECMO
Transfusion
Nécessité d’une CEC,
Hémodialyse
chauffée à 37°C
Transplantation cardiaque Volume perfusé important
et greffe artério coronaire
Nutrition parentérale totale Perfusion de
Perfusion de médicaments lipophiles médicaments
lipidiques très
« extracteurs »
de DEHP
Nutrition entérale Transformation rapide du
DEHP en MEHP toxique
16. Quelles sont les principales voies d’exposition
du patient au DEHP ?
Voie IV
Voie pulmonaire
Exposition
DEHP pro
médicale
asthmatiforme
Absorption
spécifique
démontrée
Voie orale
Voie cutanée Métabolisation
Absorption plus rapide en MEHP,
limitée et plus métabolite
lente toxique ++++
Voies d’exposition Voies d’exposition
peu critiques plus problématiques
17. Dose estimée de DEHP reçue par adultes au cours d’actes médicaux utilisant
des dispositifs médicaux en PVC (Santé Canada 2002, Scenihr 2008)
Acte médical Dose de DEHP Référence
μ
reçue (μg/kg/j)
Exposition à long terme
Hémodialyse 20-2200 NOAEL (1985), Faouzi (19999)
Pollack 4,8 mg/kg/j
TDI: 48 g/kg/j
Dine (2000)
Nutrition parentérale 130-280 Mazur (1989), Loff (2000)
800-2000 (enfants) Kambia (2003)
Transfusion sanguine ou dérivés 6-90 Jacobson (1977) Doull (1999),
Plonait (1993) Sté Canada (2002)
Exposition à court terme
Transfusion de dérivés sg (trauma) 1300 –8500 Jaeger (1972), Sjoberg (1985)
ECMO 3000-10000 Butch (1996)
CEC (transplantation cardiaque) 2400 Barry (1989)
Perf IV médicaments non lipophiles <5 Santé Canada (2002)
Perf IV médicaments lipophiles > 1500 Pearson (1993)
18. Populations à haut risque d’exposition
Couveuse chauffée à 37°C
Prématurés
Débit faible
Nouveaux-nés en néonatalogie Combinaison de plusieurs
thérapeutiques
Faible poids donc apport
de DEHP important
rapporté au poids
corporel
+
Enfants, adolescents pré pubères Immaturité sexuelle
et femmes enceintes en USI +
Immaturité enzymatique
19. Dose estimée de DEHP reçue par les nouveaux-nés en néonatalogie en
fonction des actes médicaux (Scenihr 2008)
Acte médical Dose de DEHP reçue/jour par un Nné Référence
μ
de 4 kg (μg/kg/j)
Perfusion de médicaments:
- Midazolam (24 ml) 7 Loff (2000)
- Fentanyl (29 ml) 33
NOAEL 4,8 mg/kg/j
- Propofol (1%, 10 ml, 24h) 1640 TDI: 48 g/kg/j
Nutrition parentérale 33 (sans lipide) Loff (2000)
2500 (Emulsion lipidique 20%, 27°C)
3250 (lipides, 33°C) Loff (2002)
Echange transfusionnel (courte 1200-22600 Plonait (1993)
durée) 840-3300 Sjoberg (1985a)
1700-4200 Sjoberg (1985a)
ECMO > 14000 ((μg/kg/10j) Schneider (1898)
Ventilation <130 (oxygénothérapie) Santé Canada 200
< 700 (sonde endotrachéale) Latini (1999)
Soins multiples en unité de soins 2830 FDA (2001)
intensifs (perf, NPT, transfusion)
20. Dose estimée de DEHP reçue
par les nouveaux-nés en néonatalogie
Les nouveaux nés prématurés en unités de soins intensifs
reçoivent des doses de DEHP supérieures aux doses
toxiques chez l’animal
21. Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ?
ETUDES ANIMALES
Toxicité aiguë: faible
Toxicité subchronique et chronique:
Organes cibles: foie +++ , rein, testicules
Toxicité hépatique par prolifération des péroxysomes
Toxicité jugée non transposable à l’homme
Génotoxicité/mutagénicité: RAS
Cancérogénicité:
DEHP cancérogène hépatique chez le rat et la souris.
Effet jugé non transposable à l’homme
Immunotoxicité:
Interaction avec le système immunitaire
22. Quels sont les risques d’une exposition au DEHP ?
ETUDES ANIMALES
Reproduction:
Atrophie testiculaire
Diminution de la fertilité
Malformations
Mortalité fœtale
Poids fœtaux réduits
Perturbateur endocrinien
Anomalies du développement sexuel chez le jeune
animal exposé in utero
Effets
transposables
à l’Homme ??
23. Y a-t-il des risques pour l’homme ?
Réduction de la Corrélation significative entre le taux de 4 métabolites
distance anogénitale du DEHP et la réduction de la distance anogénitale
1ère publication mettant en exergue les effets
délétères d’une exposition pré natale au DEHP
Peu d’études épidémiologiques, faibles effectifs
mais….
Certaines confirment l’effet perturbateur endocrinien
Risque ++ chez l’enfant en bas âge et in utero
24. Effets reprotoxiques du DEHP chez l’homme ?
Hypospadia et Pas d’association démontrée entre l’exposition
cryptorchidie maternelle donc prénatale au DEHP et le risque de
développement de telles anomalies
le taux de MEHP dans le cordon est
Poids de
- Significativement associé à une diminution de l’age
naissance et âge
gestationnel
gestationnel
- Non significativement associé à un plus faible poids
de naissance
Développement Corrélation significative entre l’exposition au DEHP et
pubertaire le développement des seins chez les jeunes filles
Qualité du
sperme Etudes discordantes
Corrélation entre la sévérité de
Endométriose
l’endométriose et le taux de phtalates
25. Quelles sont les répercussions de ces études ?
Directive 67/548/CEE)Inscription du DEHP sur la
liste des substances CMR de cat 2.
R60 « peut altérer la fertilité »
altérer fertilité
d’effets néfastes
R61 « Risque pendant la grossesse d’effets néfastes
l’enfant
pour l’enfant »
REACH
SCENIHR, 2008
Recommandation AFSSAPS, Mars 2009
26. Recommandations de l’AFSSaPS
Recommandations Recommandations
aux utilisateurs aux industriels
Pour les populations à Pour les DM contenant des
risques: prématurés, phtalates classés CMR 1 ou 2
enfants, ado prépubères et
femmes enceintes en USI 1. Nécessité d’informer de la
ou en hémodialyse présence de ces phtalates
dans le DM
2. Si ces derniers doivent
être utilisés dans les
Utilisation préférentielle de
populations à risques, le
DM sans DEHP pour
fournisseur devra justifier
l’administration de
l’utilisation de ces DM
médicaments ou l’extraction
3. Recherche d’alternatives
de liquides biologiques
indispensables pour ces DM
27. Quelles sont les alternatives ?
Dispositifs médicaux multicouches ?
Alliant les qualités techniques du PVC et l’inertie
chimique d’autres matériaux comme les polyoléfines ?
Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Autres plastifiants: DINCH, TOTM, DEHA,…
Moins toxiques ?
Dispositifs médicaux sans PVC
Autres matériaux
Mêmes qualités techniques ?
Non toxiques ?
Coût ?
29. Dispositifs médicaux multicouches
Influence du type de prolongateur sur le relargage de DEHP: ex
de prolongateurs de 50cm, [étoposide]=0,4mg/ml, débit de 30ml/h
cumulative amount of DEHP released 1200
1000
800
(µg)
600
PVC VYGON
400
TRIPLE LAYERS
200 PVC CAIR
COEXTRUDED
0
50 100 150 200 250
Volume infused (ml)
Les prolongateurs co-extrudés et tricouches relargent
presque autant de DEHP dans la solution
médicamenteuse, que des prolongateurs en PVC
30. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Di isononyl
Phtalate
Autre phtalate:
a priori meilleur Bf/risque
Non classé CMR
DM en contenant
Par voie orale Les poches de
Effets hépatiques et rénaux recueil d’urine
chez les rongeurs
Pas d’étude de doses reçues par les patients à
partir des dispositifs médicaux
31. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Trioctyltrimellitate
O
O CH3
O O CH3
H3C
O O
H3C CH3
CH3
Molécule très lipophile
Etudes chez l’animal DM en contenant
Effets sur la reproduction Perfuseurs, transfuseurs,
Carcinogénicité ?? lignes de chimiothérapie
32. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Doses auxquelles sont exposés les
patients via les DM
Etude réalisée en dialyse avec des lignes en PVC
contenant du DEHP et du TOTM-DEHP
(Kambia et al, et al, Int J, Pharm, 2001)
al, al, Pharm,
33. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM
Etude réalisée sur Prolongateurs en PVC de 80 cm,
contact avec du polysorbate 80 (Trevis et al, ESCP, 2007)
al,
Influence de la concentration en polysorbate sur le
relargage du TOTM
Polysorbate
0.05 0.4 0.8 1.6 5 2
concentration
(mg/ml)
(n=6) (n=6) (n=6)
= 0,3
(n=6) (n=6)
p
TOTM NS,
concentration 0.047 0.053 0.035 0.083 0.040
(µg/ml)
Influence de la temperature et du temps de contact sur le relargage de TOTM
, 35
Temps de contact 1h 5h 20 h
=0 , 5
0C2 20°C
T° de contact 4°C 20p
,°
S20°C 4°C 20°C = °
20° p 4 20°
,
(n=9) N (n=9) (n=9) S,
(n=9) (n=9) (n=9)
T° ,N
TOTM (µg/ml)
(µ 0.137 0.03 Tps 0.065
0.07 0.01 0.053
34. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diisononylester
Molécule
O
très lipophile
O
O
O
Etudes chez l’animal DM en contenant
Non reprotoxique Tubulures de
Toxicité rénale nutrition
entérale
35. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Doses auxquelles sont exposés les patients via les DM
Etude réalisée à l’aide de tubulures de nutrition
entérale en PVC (débit 38ml/h, sur 24 h)
(Welle et al, Forschung and Entwicklung, 2005)
al, Entwicklung,
36. Dispositifs médicaux en PVC sans DEHP
Diethylhexyladipate
Etudes chez l’animal DM en contenant
Effets sur le développement fœtal Lignes de dialyse
Mais pas d’effet antiandrogénique,
Pas de toxicité spécifique sur les
organes reproducteurs
Etudes du relargage à partir des emballages alimentaires.
Pas d’études en situation clinique
37. Comparaison de la NOAEL du DEHP et des plastifiants
utilisés comme alternatives (Scenihr 2008)
Plastifiant NOAEL Toxicité sur la Point critique
(mg/kg) reproduction Doses
d’exposition
DEHP 4,8 Oui Reproduction connues
(parfois
> NOAEL:
ex ECMO)
DINP 15 (88) Non/Oui Foie
TOTM 100 Oui Reproduction
Doses
d’exposition
non
DINCH 107 Non Rein déterminées
DEHA 200 Oui Foetotoxicité
DINP, TOTM et DEHA toxiques pour la reproduction
mais à des doses > 20 fois plus élevées que DEHP
38. Effets cancérogènes et mutagènes du DEHP et des autres plastifiants
utilisés dans les DM (Scenihr 2008)
Plastifiant Dose répétée Génotoxicité Carcinogénicité
NOAEL
(mg/kg/j)
DEHP 29 (rat male) Non LOAEL 320 (rat
male)
DINP 15 (88) Non Rein
TOTM 100 Non Pas de données
DINCH 107 Non Non
DEHA 200 Non NOAEL 1250
Manque de données sur la carcinogénicité (TOTM++)
et les doses d’exposition des patients aux plastifiants
39. Dispositifs médicaux sans PVC
Déjà A venir
disponibles
Polyéthylène Qualités techniques ?
Polyuréthane Toxicité?
Silicone Coût ?
Développement durable?
Qualités techniques pas
toujours identiques
Mais surtout,
Surcoût à intégrer absence d’interactions
contenu contenant
40. Conclusion
Principe de précaution
Eviter d’être trop alarmiste
Poursuivre études d’évaluation des alternatives
Aide : Guide Europharmat + base de données
