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Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127




Revue générale

Place de l’irradiation stéréotaxique hypofractionnée dans le traitement des
métastases cérébrales
Hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases
M. Schlienger a,∗ , F. Nataf b , F. Huguet a , F. Pene a , J.-N. Foulquier a , A. Orthuon a , F.-X. Roux b , E. Touboul a
a
    Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
b
    Service de neurochirurgie, hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France




i n f o         a r t i c l e                               r é s u m é

Historique de l’article :                                   Objectif de l’étude. – Rechercher dans la littérature des arguments permettant de guider dans le choix
Recu le 22 juillet 2009
   ¸                                                        entre radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée dans le traitement des métastases
Recu sous la forme révisée
   ¸                                                        cérébrales.
30 septembre 2009
                                                            Patients et méthodes. – Quatre cent quarante-huit patients ont été traités dans huit séries par irradiation
Accepté le 13 octobre 2009
                              ´
                                                            stéréotaxique hypofractionnée avec une contention non invasive, une marge de sécurité de 2 à 10 mm
Disponible sur Internet le 8 decembre 2009
                                                            (médiane 3 mm) à une dose de 24 à 40 Gy délivrée en trois à cinq séances sur cinq à huit jours dans six
                                                            séries et 15–16 jours dans deux autres séries, complétant une irradiation encéphalique totale de modalités
Mots clés :
Métastases cérébrales
                                                            variables dans 30 % des cas. Deux mille cent cinquante-sept patients ont été traités dans 12 séries récentes
Radiothérapie stéréotaxique                                 par radiochirurgie avec une contention invasive, sans marge périlésionnelle, à une dose de 10 à 25 Gy en
hypofractionnée                                             une seule séance, complétant une irradiation encéphalique totale, le plus souvent de 30 Gy en dix fractions
Radiochirurgie                                              et 12 jours, dans des 58 % des cas. Les comparaisons ont porté sur les volumes tumoraux macroscopiques
                                                            médians, la durée médiane de survie, les taux de survie à un an, de contrôle local et de toxicité.
                                                            Résultats. – Pour les séries de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée, le volume tumoral macrosco-
                                                            pique médian était de 0,52–4,47 cm3 (médiane : 2,8 cm3 ), la durée médiane de survie de cinq à 16 mois
                                                            (médiane : 8,7 mois), le taux de survie à un an de 68,2 à 93 % (médiane : 82,5 %) et le taux de nécrose de
                                                            3,1 %. Pour les séries de radiochirurgie, le volume tumoral macroscopique médian était de 1,3 à 5,5 cm3
                                                            (médiane : 2 cm3 ), la durée médiane de survie de 5,5–22 mois (médiane : 11 mois), le taux de survie à
                                                            un an de 71 à 95 % (médiane : 85 %) et la taux de nécrose de 0,5 à 6 % (médiane : 2,4 %). La toxicité de
                                                            la radiochirurgie est documentée dans les métastases volumineuses mais elle n’est pas connue pour
                                                            la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée. La marge de tissus sains incluse dans le volume cible
                                                            prévisionnel majore les risques de toxicité. L’association variable à une radiothérapie stéréotaxique frac-
                                                            tionnée rend l’interprétation des résultats difficile. Il s’agit d’une première étude exploratoire dont la
                                                            méthodologie est discutable.
                                                            Conclusion. – Les volumes tumoraux macroscopiques ≤ 500 mm3 (diamètre de moins de 10 mm) néces-
                                                            sitent une contention invasive et donc la radiochirurgie. Pour ceux de plus de 4200 mm3 (diamètre de
                                                            20 mm), la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée paraît préférable. La radiochirurgie ou la radio-
                                                            thérapie stéréotaxique hypofractionnée sont utilisables pour les métastases cérébrales dont le volume
                                                            tumoral macroscopique est compris entre 500 et 4200 mm3 . Le fractionnement et l’étalement optimaux
                                                            restent cependant à déterminer.
                                                                © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
                                                                                                                                                        droits réservés.

                                                            a b s t r a c t

Keywords:                                                   Purpose. – A survey of the literature has been performed to find arguments in order to help the choice
Brain metastases                                            between radiosurgery and hypofractionnated stereotactic radiotherapy in the treatment of brain metas-
Stereotactic radiotherapy                                   tases.
Hypofractionnated
Or radiosurgery



    ∗ Auteur correspondant.
      Adresse e-mail : michel.schlienger@tnn.aphp.fr (M. Schlienger).

1278-3218/$ – see front matter © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.canrad.2009.10.004
120                                              M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127


                                               Patients and methods. – A comparison of two groups of brain metastases treated with hypofractionna-
                                               ted stereotactic radiotherapy or radiosurgery, with or without WBRT was performed. Hypofractionnated
                                               stereotactic radiotherapy: there were eight series including 448 patients published from 2000 to 2009;
                                               treated with 5–6 MV X-Rays, non invasive head immobilization, a margin 2 to 10 mm; 24 to 40 Gy in three
                                               to five fractions; a 5 to 8 days duration in six series and 15–16 days in two other series. WBRT (30%) ; radio-
                                               surgery: there were 12 series (1994 to 2005) including 2157 patients; an invasive head immobilization,
                                               no margin; doses from 10 to 25 Gy; six series over 12 had Gamma Knife radiosurgery and six had Linacs
                                               X-Rays. WBRT (30 Gy/10 F/12 days) associated to radiosurgery in several series. The following parameters
                                               were compared: median GTV, median survival, 1-year survival rate, local control rate, necrosis and WBRT
                                               rates.
                                               Results. – Hypofractionnated stereotactic radiotherapy series: the parameters were respectively:
                                               0,52–4,47 cm3 (median 2,8 cm3 ); 5–16 months (median 8,7 months); 68,2–93% (median 82,5%); necrosis
                                               rate 3,1%; associated WBRT 30%. Radiosurgery series: the parameters were respectively: 1,3 to 5,5 cm3
                                               (median 2 cm3 ); 5,5 to 22 months (median 11 months); 71 to 95% (median 85%); 0,5 to 6% (median
                                               2,4%); associated WBRT 58%. Results seem similar in the two groups: Hypofractionnated stereotactic
                                               radiotherapy with non invasive immobilization could theoretically treat all brain metastases sizes except
                                               lesions < 10 mm (500 mm3 ). In large volumes, > 4200 mm3 GTV, the toxicity of hypofractionnated stereo-
                                               tactic radiotherapy was not reported, thus it was difficult to compare its results with the published reports
                                               of radiosurgery toxicity. WBRT was a confusing parameter. Obviously, this initial survey has important
                                               limitations, specifically its methodology.
                                               Conclusion. – Radiosurgery and hypofractionnated stereotactic radiotherapy could be used to treat brain
                                               metastases with GTV > 500 mm3 and ≤ 4200 mm3 (Ø 20 mm); for GTV < 500 mm3 (Ø 10 mm) an invasive
                                               procedure with radiosurgery is necessary. For GTV > 4200 mm3 (Ø 20 mm), hypofractionnated stereotactic
                                               radiotherapy could be proposed, provided further studies, using 4 to 6 Gy fractions, a duration less or equal
                                               to 10–12 days and a margin of 2 mm will be performed.
                                                   © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All
                                                                                                                                             rights reserved.




1. Introduction                                                                   2. Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée

    Ce travail concerne la radiothérapie stéréotaxique hypofraction-                  De 2000 à 2009, les résultats de la radiothérapie stéréotaxique
née et la discussion de sa place dans le traitement des métastases                hypofractionnée dans le traitement des métastases cérébrales
cérébrales par rapport à la radiochirurgie, traitement habituel                   ont été rapportés dans huit publications ayant inclus entre 20 et
de ces lésions. Tenant compte des observations de complications                   150 patients [3,6,8,17,23,26,29,31]. Les résultats sont résumés dans
neurologiques secondaires au traitement par radiochirurgie de                     les Tableaux 1 et 2.
volumineux schwannomes du VIII, plusieurs auteurs ont, pour trai-
ter ces lésions, délivré la dose unique élevée en un petit nombre de              2.1. Patients
fractions et observé une amélioration de la tolérance et des résultats
locaux [24–37,38–45]. Ainsi est née une irradiation stéréotaxique à                   Les huit séries comptaient au total 448 patients atteints d’une
dose élevée mais fractionnée appelée « radiothérapie stéréotaxique                à deux, voire trois métastases, formes définies par Ayoama et al.
hypofractionnée ».                                                                comme « oligométastatiques » [6]. Les métastases solitaires repré-
    En 2001, Ayoama et al. soulignaient l’intérêt de                              sentaient de 44 à 95 % des cas (médiane : 59 %) d’après l’évaluation
l’hypofractionnement pour traiter les malformations artério-                      basée sur sept des huit séries [3,6,8,17,23,26,29]. La répartition
veineuses cérébrales volumineuses [5]. Une série de 64 cas de                     histologique des cancers primitifs était variable, ainsi le groupe
métastases cérébrales a été publiée en 1988, par Tokuuye et al.                   « cancer du rein et mélanome » représentait de 0 à 55 % des cas : 25
[47]. L’irradiation délivrait 42 Gy en six fractions de 7 Gy et 17 jours,         [29]; 30 [26] ; 31 [8–17] ; 55 [31] ; 0 [3] et 6 % de tumeurs rénales
la durée médiane de survie était de 8,3 mois et la probabilité de                 mais aucun mélanome [6]. La répartition des métastases cérébrales
survie à un an de 33 %. Cet article est, à notre connaissance, l’un des           selon le volume n’a pas été précisée mais elle a pu être approchée
premiers publiés sur la radiothérapie stéréotaxique hypofraction-                 par la valeur du volume tumoral macroscopique (GTV) médian et
née dans le traitement des métastases cérébrales. L’introduction                  de ses valeurs extrêmes dans chaque série (Tableaux 1 et 2). Dans
du fractionnement en radiothérapie stéréotaxique des méta-                        la série de Fahrig et al., le volume tumoral macroscopique médian
stases cérébrales constituait une étape importante susceptible de                 de 2,5 cm3 (Ø 17 mm) correspondait à un volume cible prévision-
modifier les indications classiques.                                               nel (PTV) médian de 6,1 cm3 avec une marge de 3 mm [17]. Les taux
    En 2001, Karlsson et Lax écrivaient que « la radiochirurgie                   d’exhaustivité (rapport entre le nombre de malades suivis et celui
devrait être définie comme une irradiation ultraconformationnelle                  des malades traités) étaient précisés dans les séries de Manning
délivrée en un petit nombre de fractions » [22], ce qui était une                 et al., Fahrig et al. et Kwon et al., respectivement 100, 92 et 75 %
définition de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée telle                 [17,23,29].
qu’on la concoit actuellement.
              ¸
    L’objectif de cette première étude « exploratoire » était, dans               2.2. Méthodes de traitement
un premier temps, d’analyser huit séries de métastases cérébrales
de volumes divers, traitées par irradiation stéréotaxique hypofrac-                  La radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée a constitué le
tionnée, publiées de 2000 à 2008 [3,6,8,17,23,26,29,31] et, dans un               seul traitement initial dans cinq des huit séries, soit 239 patients
second temps, de comparer les résultats avec ceux de la radiochi-                 [3,6,8,26,31] ; dans trois autres séries, soit 209 patients [17,23,29],
rurgie [2], traitement classique de ces lésions, et de rechercher des             une irradiation encéphalique totale a été initialement associée dans
éléments capables de guider dans le choix entre les deux traite-                  116 cas (55 %). Des irradiations encéphaliques totales de rattrapage
ments en volume de la cible.                                                      ont été effectuées en fonction des besoins dans quatre séries dans
Tableau 1
Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (RSHF) pour métastases cérébrales, huit séries (2000–2009) : 448 patients.

  Référence                Nombre de        Nombre de            RSHF                 GTV                  Marge       IET (a)                       Contrôle local.          Survie                  Toxicité
                           patients         métastases                                                     (mm)

  Manning et al. [29]      32               57                   27 Gy/3 F            Médian               2           30 Gy/10 F/12 j               Sur 22 patients          Médiane                 2 nécroses
                                                                 5 à 7 jours          2,16 cm3                         dans 23/32 cas                régression 25–100 %      11,8 mois               1 chirurgie
                                                                 80–90 %                                               72 %                          pour 10 patients         Actuarielle 1 an 44 %   épilepsie 4/32
                                                                 isodose




                                                                                                                                                                                                                                M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127
  Aoyama et al. [6]        87               159                  35 Gy/4 F/4–6 j      Médian               2           Rattrapage                    à 12 mois                Médiane : 8,7 mois      2 nécroses
                                            57 % solitaires      80–90 %              3,3 cm3                                                        81 %
                                                                 isodose
  Lindvall et al. [26]     47               60                   40 Gy/5 F/8 j        Moyen                3           0                             84 % pour délai moyen    Médiane 5 mois          2 complications aiguës
                                            76 % solitaires      90 % isodose         6,5 cm3                                                        de 3,7 mois                                      2 nécroses tardives
                                                                                      (0,9 à 41 cm3 )
  Aoki et al. [3]          44               60                   24 Gy/3–5 F/8 j      31 métastases        10          Rattrapage                    1 an : 71,9 % si         Médiane                 Œdème : 1 patient
                                            59 % solitaires      au 100 %             < 20 mm ;                                                      < 20 mm = 78,5 % vs      5,8 mois
                                                                 90 % isodose         34 métastases                                                  68 % > 20 mm             1 an Actua
                                                                 référence            > 20 mm                                                                                 50,8 %
  Narayana et al. [31]     20               1à 2                 30 Gy/5 F/16 j       Moyen 3,5 cm3        3           Rattrapage                    Suivi médian : 10 mois   Médiane                 1 nécrose
                                            90 % solitaires      2 fois/semaine       (2 à 5 cm3 )                     4 patients                    (1–18 mois)              8,5 mois                2 patients récidives
                                                                 100 % isodose                                                                       1 an : 70 %              Survie à 1 an 42 %      5 Lepton méningite
                                                                 IMRT
  Fahrig et al. [17]       150              228                  35 Gy/5/F/10 ja      Médian               3           40 Gy/20 F/4 sem pour         Médian à 28 mois         Médiane : 16 mois       2 chirurgies pr
                                            56 % solitaires      40 Gy/10 F/21 jb     2,5 cm3              3           71/150 patients               93 %                     à 6 mois : 83 %         2 nécroses. du groupe b
                                                                 35 Gy/7 F/15 jc                           3           47 %                                                   à 12 mois : 66 %
                                                                 90 % isodose
  Beal et al. [8]          41               43                   30 Gy/5 F/16 j       Médian               5           2 patients IET                Suivi médian             Médiane                 2 nécroses
                                            95 % solitaires      IMRT                 2,8 cm3                                                        8 mois (1–41)            13 mois                 (2e radiochirurgie)
                                                                                                                                                     1 an : 72 %              à 1 an : 59 %
  Kwon et al. [23]         27               52                   25 Gy/5 F/5 j        Médian               1à 2        22/27 patients avec           68,2 % à 12 mois         Médiane                 3 nécroses :
                                            44 % solitaires      Isodose 85 %         0,52 cm3 :                       IET = 81 %                                             10,8 mois               1 complication grade 3
                                                                                      75 % < 2 cm3                     37 Gy/5 F/15 j                                         Survie à 1 an = 43 %

IET : irradiation encéphalique totale ; F : fractions ; Beal : comptée dans le groupe radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée seule. Fahrig : trois régimes :
  a
     Trente-cinq Gy/5/F/10 j ; 51 cas ; GTV médian 4,2 cm3 ; Ø 20 mm ; contrôle local = 68 % ; toxicité = 16,22 %.
  b
     Quarante Gy/10 F/21 j ; 36 cas ; GTV médian 2,5 cm3 ; Ø 17 mm ; contrôle local = 73 % ; toxicité = 0.
  c
     Trente-cinq Gy/7 F/15 j ; 63 cas ; GTV médian 0,7 cm3 ; Ø 11 mm ; contrôle local = 75 % ; toxicité = 7,7 %.




                                                                                                                                                                                                                                121
122                                                                                                                                                                                                                                         M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127


                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 lesquelles la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée était le




                                                                                                                                                                                                          rattrapage 20 %
                                                                                                                                                                                                          rattrapage n ?
                                                                                                                                                                                   rattrapage 4 %




                                                                                                                                                                                                                                 rattrapage 5 %
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 traitement initial [3,6,8,31]. Les malades ont été irradiés par pho-




                                                                                                                                                                                                                                 81 (initial)
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 tons de 5 à 6 MV d’accélérateurs linéaires dédiés ou non et selon des




                                                                                                                                                                                                          47 global
                                                                                                                                        IET ( %)



                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 modalités techniques inhérentes au système d’irradiation en condi-



                                                                                                                                                                                   0 IET
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 tions stéréotaxiques utilisé. Un collimateur micromultilame a été
                                                                                                                                                             72




                                                                                                                                                                                                                                                        47
                                                                                                                                                                                                                                                        47
                                                                                                                                                                                                                                                        47
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 employé dans trois séries [8,17,31], et une radiothérapie confor-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 mationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) dans deux [8,31].
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Les isodoses de référence ou périphériques variaient de 80 à 100 %
                                                                                                                                                             4 épilepsies
                                                                                                                                        grades 3–4




                                                                                                                                                                                                                                 (1 grade 3)
                                                                                                                                                             2 nécroses




                                                                                                                                                                                   2 nécroses
                                                                                                                                                                                   2 nécroses




                                                                                                                                                                                                          2 nécroses




                                                                                                                                                                                                                                 2 nécroses
                                                                                                                                                                                                                                 3 nécroses
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 avec une valeur médiane de 90 %. Une contention non invasive
                                                                                                                                                                                                          1 nécrose
                                                                                                                                        Toxicité




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 été utilisée dans les huit séries : masques plastiques seuls [3,6] ou




                                                                                                                                                                                                                                                        16,22
                                                                                                                                                                                                          nulle




                                                                                                                                                                                                                                                        nulle
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 associés à un bite-block [17], le cadre FixterTM [26], le cadre Gill-




                                                                                                                                                                                                                                                        7,7
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Thomas-CosmanTM [23,29,31] et le système BrainLABTM [8]. Ces
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 contentions géométriquement imparfaites imposaient l’addition
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 autour du volume tumoral macroscopique d’une marge de sécurité
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 variable selon les auteurs de 2 à 10 mm (médiane : 3 mm).
                                                                                                                                        Contrôle
                                                                                                                                        local ( %)




                                                                                                                                                                                   28 mois
                                                                                                                                                                                   84 /3 à
                                                                                                                                                                                   7 mois




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Une dose cumulée de 24 à 40 Gy a été délivrée [12–21]. Le
                                                                                                                                                                                                                                 68,2
                                                                                                                                                                                   93 à




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 nombre de fractions a varié de trois à cinq (médiane : cinq), la
                                                                                                                                                                                   81



                                                                                                                                                                                   72




                                                                                                                                                                                                                                 72




                                                                                                                                                                                                                                                        68
                                                                                                                                                                                                                                                        73
                                                                                                                                                                                                                                                        75
                                                                                                                                                             90




                                                                                                                                                                                   90




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 dose par fraction de 5 à 9 Gy. Dans la série de Fahrig et al., trois
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 types d’irradiation ont été réalisés : dans le groupes A 35 Gy en cinq
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 fractions et sept jours, dans le groupe B 40 Gy en dix fractions et
                                                                                                                                        médiane (mois)




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 21 jours, dans le groupe C 35 Gy en sept fractions et 15 jours, cha-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 cun d’entre eux correspondant à des volumes lésionnels médians
                                                                                                                                        Survie.




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 différents [17].
                                                                                                                                                                                                                                                        17 m
                                                                                                                                                                                                                                 10,8
                                                                                                                                                                                   8,7



                                                                                                                                                                                                          5,8
                                                                                                                                                                                                          8,5
                                                                                                                                                             12




                                                                                                                                                                                                          16




                                                                                                                                                                                                                                                        17
                                                                                                                                                                                                                                                        11




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Deux modes d’étalement ont été individualisés : un étalement
                                                                                                                                                                                   5




                                                                                                                                                                                                                                 ?




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 court de cinq à dix jours (3, 6, 17 groupe A, 23, 26, 29) et un étale-
                                                                                                                                                                                                                                                                          Total des nécroses : 14 pour 448 patients = 3,1 % ; RSHF seule : sept nécroses/239 patients = 3 % ; RSHF mixte : sept nécroses/209 patients = 3,3 %.




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 ment long de 15 à 16 jours (8, 17 groupe C, 31).
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Une irradiation encéphalique totale a été associée à la radiothé-
                                                                                                                                        Survie 1 an ( %)




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 rapie stéréotaxique hypofractionnée pour le traitement initial dans
Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (RSHF) : huit séries 2000–2009 ; 448 patients ; paramètres et résultats des traitements.




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 une partie de la population [17,23,29] soit 116/209 (55 %). Dans
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 la série de Manning et al., une irradiation encéphalique totale de
                                                                                                                                                                                                                                 43,9
                                                                                                                                                                                                          50,8
                                                                                                                                                             44




                                                                                                                                                                                   39




                                                                                                                                                                                                          42
                                                                                                                                                                                                          66




                                                                                                                                                                                                                                 59




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 30 Gy en dix fractions et 12 jours a été effectuée chez 23/32 patients
                                                                                                                                                                                   ?




                                                                                                                                                                                                                                                        ?
                                                                                                                                                                                                                                                        ?
                                                                                                                                                                                                                                                        ?




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 (72 %) [29]. Dans la série de Fahrig et al., une irradiation encépha-
                                                                                                                                                                                                          IET = 37,5 Gy/15 F/19 j




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 lique totale de 40 Gy en 20 fractions et 28 jours a été réalisée chez
                                                                                                                                                             18–36 Gy/ 3 F/5




                                                                                                                                                                                                          (+) 3 régimes* :




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 71/150 patients (47 %) [17]. Pour Kwon et al., l’irradiation encé-
                                                                                                                                                             36 Gy/4 F/4–6 j



                                                                                                                                                                                                          24 Gy/3–5 F/8 j
                                                                                                                                                             10 Gy/10 F/12 j




                                                                                                                                                                                                          40 Gy/20 F/28 j




                                                                                                                                                                                                                                                        40 Gy/10 F/21 j
                                                                                                                                                                                                                                                        35 Gy/5/F/10 j

                                                                                                                                                                                                                                                        35 Gy/7 F/15 j
                                                                                                                                                                                                          30 Gy/5 F/16 j




                                                                                                                                                                                                          30 Gy/5 F/16 j
                                                                                                                                        RSHF (doses)




                                                                                                                                                                                                          25 Gy/5 F/5 j
                                                                                                                                                             40 Gy/5 F/8 j




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 phalique totale était de 37,5 Gy en 15 fractions et 20 jours pour
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 22/27 patients (81 %) [23]. Les doses des irradiations encéphaliques
                                                                                                                                                                                                          a, b, c




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 totales de rattrapage n’ont pas été décrites en détails.
                                                                                                                                                             IET :




                                                                                                                                                                                                          IET :
                                                                                                                                                             –7 j




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Les résultats ont été appréciés à l’aide de six paramètres utilisés
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 habituellement pour l’évaluation des traitements par radiochirur-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 gie : le volume lésionnel médian, le taux de survie à un an, la durée
                                                                                                                                       GTV (cm3 )




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 médiane de survie, le taux de contrôle local médian, la toxicité et
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 la proportion d’irradiations encéphaliques totales. La qualité du
                                                                                                                                                             2,16




                                                                                                                                                                                   4,75




                                                                                                                                                                                                                                 0,52
                                                                                                                                                                                   3,3



                                                                                                                                                                                                          4,2
                                                                                                                                                                                                          3,5
                                                                                                                                                                                                          2,5




                                                                                                                                                                                                                                 2,8




                                                                                                                                                                                                                                                        4,2
                                                                                                                                                                                                                                                        2,5
                                                                                                                                                                                                                                                        0,7




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 contrôle local a été établie par IRM en utilisant les notions clas-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 siques de rémission complète, partielle, d’absence de changement
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 et de progression [17,26].
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Les manifestations de toxicité tardive clinique de grade 4, épi-
                                                                                                                                        Marge (mm)




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 lepsies, déficits, hypertension intracrânienne n’étaient pas toujours
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 détaillées, aussi, nous l’avons évaluée par le taux de nécrose rap-
                                                                                                                                                                                                                                 1à 2




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 porté en IRM (séquences T2/ Flair). Elles correspondaient aux
                                                                                                                                                                                                          10
                                                                                                                                                             2




                                                                                                                                                                                   2
                                                                                                                                                                                   3



                                                                                                                                                                                                          3
                                                                                                                                                                                                          3




                                                                                                                                                                                                                                 5




                                                                                                                                                                                                                                                        3
                                                                                                                                                                                                                                                        3
                                                                                                                                                                                                                                                        3




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 nécroses parenchymateuses, c’est-à-dire au grade 4 des modifica-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 tions parenchymateuses proposé par Nataf et al. [32].
                                                                                                                                        Nombre de patients




                                                                                                                                                                                                                                                                          IET : irradiation en céphalique totale. F : fractions.




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 2.3. Résultats

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 2.3.1. Groupe radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée seule
                                                                                                                                                                                                                                                                          Deux nécroses pour deux réirradiations.




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     Cinq séries ont inclus 239 patients [3,6,8,26,31]. Le taux de
                                                                                                                                                             32




                                                                                                                                                                                   87
                                                                                                                                                                                   47

                                                                                                                                                                                                           44
                                                                                                                                                                                                           20
                                                                                                                                                                                                          150




                                                                                                                                                                                                                                 41
                                                                                                                                                                                                                                 27



                                                                                                                                                                                                                                                        51
                                                                                                                                                                                                                                                        36
                                                                                                                                                                                                                                                        63




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 contrôle local médian était de 81 % (72–90 %) dans quatre des cinq
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 séries [3,6,8,31]. Dans la cinquième série, il était de 84 % avec un
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 recul de trois à sept mois seulement [26]. La durée médiane de sur-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 vie et le taux de survie à un an étaient respectivement de 5,8 mois
                                                                                                                                                                                                          Narayana et al. [31]
                                                                                                                                                             Manning et al. [29]




                                                                                                                                                                                   Lindvall et al. [26]




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 (5 à 8,7 mois) et de 39 à 50,8 % dans le groupe traité avec un étale-
                                                                                                                                                                                   Ayoama et al. [6]




                                                                                                                                                                                                          Fahrig et al. [17]




                                                                                                                                                                                                                                 Kwon et al. [23]




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 ment court [3,6,26] et de 8,5 mois et de 42 à 59 % dans celui traité
                                                                                                                                                                                                          Aoki et al. [3]




                                                                                                                                                                                                                                                    + Fahrig et al.
                                                                                                                                                                                                                                 Beal et al. [8]




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 avec un étalement long [8,31]. En termes de toxicité radio-induite,
                                                                                                                                        Référence
Tableau 2




                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 quatre nécroses ont été rapportées dans le groupe traité avec un
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 étalement court [3,6,26]. Ces nécroses ont été observées dans deux
                                                                                                                                                                                                                                                      b
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                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 séries : celle d’Ayoama et al. avec deux nécroses tardives (2 %) [6] et
M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127                                      123


celle de Lindvall et al. avec également deux nécroses tardives (4 %)              tivement à 11 mois (p = 0,011). Les patients des classes RPA I et II
[26]. Dans cette dernière étude, le volume tumoral macroscopique                  avaient un taux de survie significativement meilleur que ceux de
médian était plus important que pour les autres séries (4,75 cm3 )                la classe III, respectivement 92 contre 86 % (p = 0,014). La série de
et les doses plus fortes : 40 Gy en cinq fractions de 8 Gy sur huit               Kwon et al. [23] a inclus 27 patients atteints de lésions de petit
jours. En revanche, la toxicité radio-induite tardive était faible dans           volume (volume tumoral macroscopique médian de 0,52 cm3 ) ; la
l’étude d’Aoki et al. avec un seul œdème radio-induit [3]. Dans le                radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée est analogue à celle
groupe traité avec un étalement long, trois nécroses radio-induites               de la série de Manning et al. [27]. Une irradiation encéphalique
ont été observées, une (5 %) dans la série de Narayana et al. [32]                totale de 37 Gy en 15 fractions et 20 jours a été effectuée dans 81 %
et deux (5 %) dans celle de Beal et al. dans lesquelles les patients              des cas. Ce traitement se rapprochait de celui du groupe A de Fah-
avaient été antérieurement irradiés [8].                                          rig et al. [17]. La toxicité était relativement importante avec quatre
    Pour Ayoama et al., une dose à l’isocentre de moins de 35 Gy                  manifestations graves (15 %) : trois nécroses et un effet de grade 3.
(p = 0,001) et une dose minimale de moins 32 Gy (p = 0,015) étaient               Les autres résultats étaient comparables à ceux rapportés dans les
des facteurs de pronostic défavorable [6]. La valeur du volume                    deux séries précédentes.
tumoral macroscopique avait un impact sur le contrôle local avec
un seuil de moins de 3 cm3 . La probabilité de contrôle local à un                2.3.3. Résultats globaux de ces huit séries (448 patients)
                                                                                      Les résultats sont donnés en fonction des paramètres cités pré-
an était de 96 % pour un volume cible anatomoclinique (CTV) de
                                                                                  cédemment : le volume tumoral macroscopique médian, le taux de
moins de 3 cm3 contre 59 % au-delà (p = 0,02). Le volume restait
                                                                                  survie à un an et la durée médiane de survie, le taux de contrôle
le seul facteur pronostique significatif après analyse multifacto-
                                                                                  local, la toxicité radio-induite (grade 4, nécrose) et la proportion
rielle (p = 0,023). De même, d’après Beal et al., un volume tumoral
                                                                                  d’irradiations encéphaliques totales. Ils étaient, respectivement,
macroscopique de plus de 14 cm3 (diamètre de 30 mm) était pré-
                                                                                  de : 0,52–4,47 cm3 (médiane de 2,8 cm3 ), 39–66 % (médiane de
dictif pour la récidive locale (p = 0,04) [8]. Aoki et al. ont trouvé un
                                                                                  44 %) 5–16 mois (médiane de 8,7 mois), 68,2–93 % (médiane de
meilleur taux de contrôle local pour les doses de plus de 30 Gy avec
                                                                                  82,5 %), 3,1 et 30 %.
un taux de 78,5 % pour un diamètre de moins de 20 mm et de 68,1 %
pour un diamètre de plus de 20 mm [3]. La probabilité de survie
                                                                                  3. Radiochirurgie
était significativement meilleure pour un indice de performance
de 0 ou 1 (p = 0,0105) et lorsque la tumeur primitive était contrô-               3.1. Patients
lée (p = 0,0004). Ayoama et al. ont fait les mêmes constatations en
ce qui concerne le contrôle de la tumeur primitive [6]. Pour Lind-                   Douze séries de malades traités par radiochirur-
vall et al., la durée de la survie était significativement liée à l’indice         gie (2157 patients) publiées de 1994 à 2005 (Tableau 3)
de Karnofsky (p = 0,039) et à la classe selon la recursive partitioning           [4,18,27,28,30,34,36,39,42,44,48,49] ont été comparées aux huit
analysis (RPA) (p = 0,039) [19,27].                                               séries de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (Tableau 4).

2.3.2. Groupe mixte radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée                   3.2. Méthodes et traitement
et irradiation encéphalique totale
    Trois séries totalisent 209 patients [17,23,29]. Les résultats ont               Un groupe de six séries a été traité par Gamma Knife®
été donnés globalement bien qu’une proportion importante de                       [18,28,39,42,44,49] et un second par les photons d’accélérateurs
malades du groupe mixte n’ait pas recu une irradiation encépha-
                                         ¸                                        linéaires [4,27,30,34,36,48]. La contention était assurée par un
lique totale (Tableaux 1 et 2). Dans la série de Manning et al., une              cadre invasif. La dose délivrée sur l’isodose périphérique liée au
irradiation encéphalique totale a été initialement associée dans                  système d’irradiation variait de 12 Gy à 25 Gy. Une irradiation encé-
23 cas sur 32 (72 %), à la dose de 30 Gy en dix fractions et 12 jours             phalique totale, en général, de 30 Gy en dix fractions et 12 jours, a
[29]. De plus, des irradiations encéphaliques totales de rattrapage               été associée avant ou après la radiochirurgie dans une proportion
ont été réalisées si bien que tous les patients ont recu une irradia-
                                                       ¸                          variable de cas (Tableau 3). Des irradiations encéphaliques totales
tion encéphalique totale, ce qui a pu avoir une influence sur les                  ont été utilisées comme rattrapage.
résultats. La toxicité était importante, six cas sur 32 (19 %) : quatre
                                                                                  3.3. Résultats
d’épilepsie (une précoce et trois tardives) et deux nécroses. La dose
par séance de 9 Gy était la plus élevée des trois séries, ainsi que la               Les résultats de ces 12 séries sont présentés dans le Tableau 3
dose d’irradiation encéphalique totale. L’indice de Karnofsky et la               avec les paramètres identiques à ceux des séries de radiothérapie
classe RPA étaient des facteurs pronostiques significatifs de survie               stéréotaxique hypofractionnée. Le volume tumoral macroscopique
(respectivement, p = 0,03 et 0,03).                                               médian, le taux de survie à un an et la durée médiane de survie, le
    Dans la série de Fahrig et al., le volume tumoral macro-                      contrôle local, la toxicité radio-induite (grade 4 nécrose) et la pro-
scopique médian était de 2,5 cm3 (diamètre de 16 mm), 61 des                      portion d’irradiation encéphaliques totales étaient respectivement
150 patients (47 %) ont recu une irradiation encéphalique totale de
                            ¸                                                     de 1,3 à 5,5 cm3 (médiane de 2 cm3 ), 19,2 à 54 % (médiane de 48 %),
40 Gy en 20 fractions et 28 jours (fractionnement classique) [17].                5,5 à 22 mois (médiane de 11 mois), 71 à 95 % (médiane de 85 %),
Les résultats en fonction de l’association ou non à une irradiation               0,5 à 6 % (médiane de 2,4 %) et 58 %. Les résultats paraissent assez
encéphalique totale n’ont pas été fournis. Trois modalités de radio-              similaires à ceux de la radiothérapie stéréotaxique hypofraction-
thérapie stéréotaxique hypofractionnée ont été utilisées, ce qui                  née.
induisait trois groupes thérapeutiques : 17A, 17B et 17C. Le taux
global de toxicité était de 15 % (23/150 patients) dont deux cas de               4. Discussion
nécrose. Il y avait des relations significatives et logiques avec les
groupes de traitement : le taux de complications de grades 3–4 était              4.1. Motifs de l’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique
de 16,2 % dans le groupe 17A (35 Gy en cinq fractions et dix jours)               hypofractionnée dans les huit séries présentées
de 7,7 % dans le groupe 17C (35 Gy en sept fractions et 15 jours).
Dans le groupe 17B (40 Gy en dix fractions et 21 jours), aucun effet                 L’objectif des auteurs était d’améliorer le confort des patients
secondaire notable n’a été rapporté (p < 0,0001).                                 en modifiant les modalités de la radiochirurgie : éviter la pose d’un
    La durée médiane de survie était significativement meilleure                   cadre invasif, raccourcir les délais avant traitement, obtenir une
dans les groupes A et B que dans le groupe C, 17 mois compara-                    meilleure tolérance après une irradiation à forte dose par fraction
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  • 1. Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127 Revue générale Place de l’irradiation stéréotaxique hypofractionnée dans le traitement des métastases cérébrales Hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases M. Schlienger a,∗ , F. Nataf b , F. Huguet a , F. Pene a , J.-N. Foulquier a , A. Orthuon a , F.-X. Roux b , E. Touboul a a Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France b Service de neurochirurgie, hôpital Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France i n f o a r t i c l e r é s u m é Historique de l’article : Objectif de l’étude. – Rechercher dans la littérature des arguments permettant de guider dans le choix Recu le 22 juillet 2009 ¸ entre radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée dans le traitement des métastases Recu sous la forme révisée ¸ cérébrales. 30 septembre 2009 Patients et méthodes. – Quatre cent quarante-huit patients ont été traités dans huit séries par irradiation Accepté le 13 octobre 2009 ´ stéréotaxique hypofractionnée avec une contention non invasive, une marge de sécurité de 2 à 10 mm Disponible sur Internet le 8 decembre 2009 (médiane 3 mm) à une dose de 24 à 40 Gy délivrée en trois à cinq séances sur cinq à huit jours dans six séries et 15–16 jours dans deux autres séries, complétant une irradiation encéphalique totale de modalités Mots clés : Métastases cérébrales variables dans 30 % des cas. Deux mille cent cinquante-sept patients ont été traités dans 12 séries récentes Radiothérapie stéréotaxique par radiochirurgie avec une contention invasive, sans marge périlésionnelle, à une dose de 10 à 25 Gy en hypofractionnée une seule séance, complétant une irradiation encéphalique totale, le plus souvent de 30 Gy en dix fractions Radiochirurgie et 12 jours, dans des 58 % des cas. Les comparaisons ont porté sur les volumes tumoraux macroscopiques médians, la durée médiane de survie, les taux de survie à un an, de contrôle local et de toxicité. Résultats. – Pour les séries de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée, le volume tumoral macrosco- pique médian était de 0,52–4,47 cm3 (médiane : 2,8 cm3 ), la durée médiane de survie de cinq à 16 mois (médiane : 8,7 mois), le taux de survie à un an de 68,2 à 93 % (médiane : 82,5 %) et le taux de nécrose de 3,1 %. Pour les séries de radiochirurgie, le volume tumoral macroscopique médian était de 1,3 à 5,5 cm3 (médiane : 2 cm3 ), la durée médiane de survie de 5,5–22 mois (médiane : 11 mois), le taux de survie à un an de 71 à 95 % (médiane : 85 %) et la taux de nécrose de 0,5 à 6 % (médiane : 2,4 %). La toxicité de la radiochirurgie est documentée dans les métastases volumineuses mais elle n’est pas connue pour la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée. La marge de tissus sains incluse dans le volume cible prévisionnel majore les risques de toxicité. L’association variable à une radiothérapie stéréotaxique frac- tionnée rend l’interprétation des résultats difficile. Il s’agit d’une première étude exploratoire dont la méthodologie est discutable. Conclusion. – Les volumes tumoraux macroscopiques ≤ 500 mm3 (diamètre de moins de 10 mm) néces- sitent une contention invasive et donc la radiochirurgie. Pour ceux de plus de 4200 mm3 (diamètre de 20 mm), la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée paraît préférable. La radiochirurgie ou la radio- thérapie stéréotaxique hypofractionnée sont utilisables pour les métastases cérébrales dont le volume tumoral macroscopique est compris entre 500 et 4200 mm3 . Le fractionnement et l’étalement optimaux restent cependant à déterminer. © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. a b s t r a c t Keywords: Purpose. – A survey of the literature has been performed to find arguments in order to help the choice Brain metastases between radiosurgery and hypofractionnated stereotactic radiotherapy in the treatment of brain metas- Stereotactic radiotherapy tases. Hypofractionnated Or radiosurgery ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : michel.schlienger@tnn.aphp.fr (M. Schlienger). 1278-3218/$ – see front matter © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.canrad.2009.10.004
  • 2. 120 M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127 Patients and methods. – A comparison of two groups of brain metastases treated with hypofractionna- ted stereotactic radiotherapy or radiosurgery, with or without WBRT was performed. Hypofractionnated stereotactic radiotherapy: there were eight series including 448 patients published from 2000 to 2009; treated with 5–6 MV X-Rays, non invasive head immobilization, a margin 2 to 10 mm; 24 to 40 Gy in three to five fractions; a 5 to 8 days duration in six series and 15–16 days in two other series. WBRT (30%) ; radio- surgery: there were 12 series (1994 to 2005) including 2157 patients; an invasive head immobilization, no margin; doses from 10 to 25 Gy; six series over 12 had Gamma Knife radiosurgery and six had Linacs X-Rays. WBRT (30 Gy/10 F/12 days) associated to radiosurgery in several series. The following parameters were compared: median GTV, median survival, 1-year survival rate, local control rate, necrosis and WBRT rates. Results. – Hypofractionnated stereotactic radiotherapy series: the parameters were respectively: 0,52–4,47 cm3 (median 2,8 cm3 ); 5–16 months (median 8,7 months); 68,2–93% (median 82,5%); necrosis rate 3,1%; associated WBRT 30%. Radiosurgery series: the parameters were respectively: 1,3 to 5,5 cm3 (median 2 cm3 ); 5,5 to 22 months (median 11 months); 71 to 95% (median 85%); 0,5 to 6% (median 2,4%); associated WBRT 58%. Results seem similar in the two groups: Hypofractionnated stereotactic radiotherapy with non invasive immobilization could theoretically treat all brain metastases sizes except lesions < 10 mm (500 mm3 ). In large volumes, > 4200 mm3 GTV, the toxicity of hypofractionnated stereo- tactic radiotherapy was not reported, thus it was difficult to compare its results with the published reports of radiosurgery toxicity. WBRT was a confusing parameter. Obviously, this initial survey has important limitations, specifically its methodology. Conclusion. – Radiosurgery and hypofractionnated stereotactic radiotherapy could be used to treat brain metastases with GTV > 500 mm3 and ≤ 4200 mm3 (Ø 20 mm); for GTV < 500 mm3 (Ø 10 mm) an invasive procedure with radiosurgery is necessary. For GTV > 4200 mm3 (Ø 20 mm), hypofractionnated stereotactic radiotherapy could be proposed, provided further studies, using 4 to 6 Gy fractions, a duration less or equal to 10–12 days and a margin of 2 mm will be performed. © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. 1. Introduction 2. Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée Ce travail concerne la radiothérapie stéréotaxique hypofraction- De 2000 à 2009, les résultats de la radiothérapie stéréotaxique née et la discussion de sa place dans le traitement des métastases hypofractionnée dans le traitement des métastases cérébrales cérébrales par rapport à la radiochirurgie, traitement habituel ont été rapportés dans huit publications ayant inclus entre 20 et de ces lésions. Tenant compte des observations de complications 150 patients [3,6,8,17,23,26,29,31]. Les résultats sont résumés dans neurologiques secondaires au traitement par radiochirurgie de les Tableaux 1 et 2. volumineux schwannomes du VIII, plusieurs auteurs ont, pour trai- ter ces lésions, délivré la dose unique élevée en un petit nombre de 2.1. Patients fractions et observé une amélioration de la tolérance et des résultats locaux [24–37,38–45]. Ainsi est née une irradiation stéréotaxique à Les huit séries comptaient au total 448 patients atteints d’une dose élevée mais fractionnée appelée « radiothérapie stéréotaxique à deux, voire trois métastases, formes définies par Ayoama et al. hypofractionnée ». comme « oligométastatiques » [6]. Les métastases solitaires repré- En 2001, Ayoama et al. soulignaient l’intérêt de sentaient de 44 à 95 % des cas (médiane : 59 %) d’après l’évaluation l’hypofractionnement pour traiter les malformations artério- basée sur sept des huit séries [3,6,8,17,23,26,29]. La répartition veineuses cérébrales volumineuses [5]. Une série de 64 cas de histologique des cancers primitifs était variable, ainsi le groupe métastases cérébrales a été publiée en 1988, par Tokuuye et al. « cancer du rein et mélanome » représentait de 0 à 55 % des cas : 25 [47]. L’irradiation délivrait 42 Gy en six fractions de 7 Gy et 17 jours, [29]; 30 [26] ; 31 [8–17] ; 55 [31] ; 0 [3] et 6 % de tumeurs rénales la durée médiane de survie était de 8,3 mois et la probabilité de mais aucun mélanome [6]. La répartition des métastases cérébrales survie à un an de 33 %. Cet article est, à notre connaissance, l’un des selon le volume n’a pas été précisée mais elle a pu être approchée premiers publiés sur la radiothérapie stéréotaxique hypofraction- par la valeur du volume tumoral macroscopique (GTV) médian et née dans le traitement des métastases cérébrales. L’introduction de ses valeurs extrêmes dans chaque série (Tableaux 1 et 2). Dans du fractionnement en radiothérapie stéréotaxique des méta- la série de Fahrig et al., le volume tumoral macroscopique médian stases cérébrales constituait une étape importante susceptible de de 2,5 cm3 (Ø 17 mm) correspondait à un volume cible prévision- modifier les indications classiques. nel (PTV) médian de 6,1 cm3 avec une marge de 3 mm [17]. Les taux En 2001, Karlsson et Lax écrivaient que « la radiochirurgie d’exhaustivité (rapport entre le nombre de malades suivis et celui devrait être définie comme une irradiation ultraconformationnelle des malades traités) étaient précisés dans les séries de Manning délivrée en un petit nombre de fractions » [22], ce qui était une et al., Fahrig et al. et Kwon et al., respectivement 100, 92 et 75 % définition de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée telle [17,23,29]. qu’on la concoit actuellement. ¸ L’objectif de cette première étude « exploratoire » était, dans 2.2. Méthodes de traitement un premier temps, d’analyser huit séries de métastases cérébrales de volumes divers, traitées par irradiation stéréotaxique hypofrac- La radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée a constitué le tionnée, publiées de 2000 à 2008 [3,6,8,17,23,26,29,31] et, dans un seul traitement initial dans cinq des huit séries, soit 239 patients second temps, de comparer les résultats avec ceux de la radiochi- [3,6,8,26,31] ; dans trois autres séries, soit 209 patients [17,23,29], rurgie [2], traitement classique de ces lésions, et de rechercher des une irradiation encéphalique totale a été initialement associée dans éléments capables de guider dans le choix entre les deux traite- 116 cas (55 %). Des irradiations encéphaliques totales de rattrapage ments en volume de la cible. ont été effectuées en fonction des besoins dans quatre séries dans
  • 3. Tableau 1 Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (RSHF) pour métastases cérébrales, huit séries (2000–2009) : 448 patients. Référence Nombre de Nombre de RSHF GTV Marge IET (a) Contrôle local. Survie Toxicité patients métastases (mm) Manning et al. [29] 32 57 27 Gy/3 F Médian 2 30 Gy/10 F/12 j Sur 22 patients Médiane 2 nécroses 5 à 7 jours 2,16 cm3 dans 23/32 cas régression 25–100 % 11,8 mois 1 chirurgie 80–90 % 72 % pour 10 patients Actuarielle 1 an 44 % épilepsie 4/32 isodose M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127 Aoyama et al. [6] 87 159 35 Gy/4 F/4–6 j Médian 2 Rattrapage à 12 mois Médiane : 8,7 mois 2 nécroses 57 % solitaires 80–90 % 3,3 cm3 81 % isodose Lindvall et al. [26] 47 60 40 Gy/5 F/8 j Moyen 3 0 84 % pour délai moyen Médiane 5 mois 2 complications aiguës 76 % solitaires 90 % isodose 6,5 cm3 de 3,7 mois 2 nécroses tardives (0,9 à 41 cm3 ) Aoki et al. [3] 44 60 24 Gy/3–5 F/8 j 31 métastases 10 Rattrapage 1 an : 71,9 % si Médiane Œdème : 1 patient 59 % solitaires au 100 % < 20 mm ; < 20 mm = 78,5 % vs 5,8 mois 90 % isodose 34 métastases 68 % > 20 mm 1 an Actua référence > 20 mm 50,8 % Narayana et al. [31] 20 1à 2 30 Gy/5 F/16 j Moyen 3,5 cm3 3 Rattrapage Suivi médian : 10 mois Médiane 1 nécrose 90 % solitaires 2 fois/semaine (2 à 5 cm3 ) 4 patients (1–18 mois) 8,5 mois 2 patients récidives 100 % isodose 1 an : 70 % Survie à 1 an 42 % 5 Lepton méningite IMRT Fahrig et al. [17] 150 228 35 Gy/5/F/10 ja Médian 3 40 Gy/20 F/4 sem pour Médian à 28 mois Médiane : 16 mois 2 chirurgies pr 56 % solitaires 40 Gy/10 F/21 jb 2,5 cm3 3 71/150 patients 93 % à 6 mois : 83 % 2 nécroses. du groupe b 35 Gy/7 F/15 jc 3 47 % à 12 mois : 66 % 90 % isodose Beal et al. [8] 41 43 30 Gy/5 F/16 j Médian 5 2 patients IET Suivi médian Médiane 2 nécroses 95 % solitaires IMRT 2,8 cm3 8 mois (1–41) 13 mois (2e radiochirurgie) 1 an : 72 % à 1 an : 59 % Kwon et al. [23] 27 52 25 Gy/5 F/5 j Médian 1à 2 22/27 patients avec 68,2 % à 12 mois Médiane 3 nécroses : 44 % solitaires Isodose 85 % 0,52 cm3 : IET = 81 % 10,8 mois 1 complication grade 3 75 % < 2 cm3 37 Gy/5 F/15 j Survie à 1 an = 43 % IET : irradiation encéphalique totale ; F : fractions ; Beal : comptée dans le groupe radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée seule. Fahrig : trois régimes : a Trente-cinq Gy/5/F/10 j ; 51 cas ; GTV médian 4,2 cm3 ; Ø 20 mm ; contrôle local = 68 % ; toxicité = 16,22 %. b Quarante Gy/10 F/21 j ; 36 cas ; GTV médian 2,5 cm3 ; Ø 17 mm ; contrôle local = 73 % ; toxicité = 0. c Trente-cinq Gy/7 F/15 j ; 63 cas ; GTV médian 0,7 cm3 ; Ø 11 mm ; contrôle local = 75 % ; toxicité = 7,7 %. 121
  • 4. 122 M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127 lesquelles la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée était le rattrapage 20 % rattrapage n ? rattrapage 4 % rattrapage 5 % traitement initial [3,6,8,31]. Les malades ont été irradiés par pho- 81 (initial) tons de 5 à 6 MV d’accélérateurs linéaires dédiés ou non et selon des 47 global IET ( %) modalités techniques inhérentes au système d’irradiation en condi- 0 IET tions stéréotaxiques utilisé. Un collimateur micromultilame a été 72 47 47 47 employé dans trois séries [8,17,31], et une radiothérapie confor- mationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) dans deux [8,31]. Les isodoses de référence ou périphériques variaient de 80 à 100 % 4 épilepsies grades 3–4 (1 grade 3) 2 nécroses 2 nécroses 2 nécroses 2 nécroses 2 nécroses 3 nécroses avec une valeur médiane de 90 %. Une contention non invasive 1 nécrose Toxicité été utilisée dans les huit séries : masques plastiques seuls [3,6] ou 16,22 nulle nulle associés à un bite-block [17], le cadre FixterTM [26], le cadre Gill- 7,7 Thomas-CosmanTM [23,29,31] et le système BrainLABTM [8]. Ces contentions géométriquement imparfaites imposaient l’addition autour du volume tumoral macroscopique d’une marge de sécurité variable selon les auteurs de 2 à 10 mm (médiane : 3 mm). Contrôle local ( %) 28 mois 84 /3 à 7 mois Une dose cumulée de 24 à 40 Gy a été délivrée [12–21]. Le 68,2 93 à nombre de fractions a varié de trois à cinq (médiane : cinq), la 81 72 72 68 73 75 90 90 dose par fraction de 5 à 9 Gy. Dans la série de Fahrig et al., trois types d’irradiation ont été réalisés : dans le groupes A 35 Gy en cinq fractions et sept jours, dans le groupe B 40 Gy en dix fractions et médiane (mois) 21 jours, dans le groupe C 35 Gy en sept fractions et 15 jours, cha- cun d’entre eux correspondant à des volumes lésionnels médians Survie. différents [17]. 17 m 10,8 8,7 5,8 8,5 12 16 17 11 Deux modes d’étalement ont été individualisés : un étalement 5 ? court de cinq à dix jours (3, 6, 17 groupe A, 23, 26, 29) et un étale- Total des nécroses : 14 pour 448 patients = 3,1 % ; RSHF seule : sept nécroses/239 patients = 3 % ; RSHF mixte : sept nécroses/209 patients = 3,3 %. ment long de 15 à 16 jours (8, 17 groupe C, 31). Une irradiation encéphalique totale a été associée à la radiothé- Survie 1 an ( %) rapie stéréotaxique hypofractionnée pour le traitement initial dans Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (RSHF) : huit séries 2000–2009 ; 448 patients ; paramètres et résultats des traitements. une partie de la population [17,23,29] soit 116/209 (55 %). Dans la série de Manning et al., une irradiation encéphalique totale de 43,9 50,8 44 39 42 66 59 30 Gy en dix fractions et 12 jours a été effectuée chez 23/32 patients ? ? ? ? (72 %) [29]. Dans la série de Fahrig et al., une irradiation encépha- IET = 37,5 Gy/15 F/19 j lique totale de 40 Gy en 20 fractions et 28 jours a été réalisée chez 18–36 Gy/ 3 F/5 (+) 3 régimes* : 71/150 patients (47 %) [17]. Pour Kwon et al., l’irradiation encé- 36 Gy/4 F/4–6 j 24 Gy/3–5 F/8 j 10 Gy/10 F/12 j 40 Gy/20 F/28 j 40 Gy/10 F/21 j 35 Gy/5/F/10 j 35 Gy/7 F/15 j 30 Gy/5 F/16 j 30 Gy/5 F/16 j RSHF (doses) 25 Gy/5 F/5 j 40 Gy/5 F/8 j phalique totale était de 37,5 Gy en 15 fractions et 20 jours pour 22/27 patients (81 %) [23]. Les doses des irradiations encéphaliques a, b, c totales de rattrapage n’ont pas été décrites en détails. IET : IET : –7 j Les résultats ont été appréciés à l’aide de six paramètres utilisés habituellement pour l’évaluation des traitements par radiochirur- gie : le volume lésionnel médian, le taux de survie à un an, la durée GTV (cm3 ) médiane de survie, le taux de contrôle local médian, la toxicité et la proportion d’irradiations encéphaliques totales. La qualité du 2,16 4,75 0,52 3,3 4,2 3,5 2,5 2,8 4,2 2,5 0,7 contrôle local a été établie par IRM en utilisant les notions clas- siques de rémission complète, partielle, d’absence de changement et de progression [17,26]. Les manifestations de toxicité tardive clinique de grade 4, épi- Marge (mm) lepsies, déficits, hypertension intracrânienne n’étaient pas toujours détaillées, aussi, nous l’avons évaluée par le taux de nécrose rap- 1à 2 porté en IRM (séquences T2/ Flair). Elles correspondaient aux 10 2 2 3 3 3 5 3 3 3 nécroses parenchymateuses, c’est-à-dire au grade 4 des modifica- tions parenchymateuses proposé par Nataf et al. [32]. Nombre de patients IET : irradiation en céphalique totale. F : fractions. 2.3. Résultats 2.3.1. Groupe radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée seule Deux nécroses pour deux réirradiations. Cinq séries ont inclus 239 patients [3,6,8,26,31]. Le taux de 32 87 47 44 20 150 41 27 51 36 63 contrôle local médian était de 81 % (72–90 %) dans quatre des cinq séries [3,6,8,31]. Dans la cinquième série, il était de 84 % avec un recul de trois à sept mois seulement [26]. La durée médiane de sur- vie et le taux de survie à un an étaient respectivement de 5,8 mois Narayana et al. [31] Manning et al. [29] Lindvall et al. [26] (5 à 8,7 mois) et de 39 à 50,8 % dans le groupe traité avec un étale- Ayoama et al. [6] Fahrig et al. [17] Kwon et al. [23] ment court [3,6,26] et de 8,5 mois et de 42 à 59 % dans celui traité Aoki et al. [3] + Fahrig et al. Beal et al. [8] avec un étalement long [8,31]. En termes de toxicité radio-induite, Référence Tableau 2 quatre nécroses ont été rapportées dans le groupe traité avec un étalement court [3,6,26]. Ces nécroses ont été observées dans deux b a c séries : celle d’Ayoama et al. avec deux nécroses tardives (2 %) [6] et
  • 5. M. Schlienger et al. / Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 119–127 123 celle de Lindvall et al. avec également deux nécroses tardives (4 %) tivement à 11 mois (p = 0,011). Les patients des classes RPA I et II [26]. Dans cette dernière étude, le volume tumoral macroscopique avaient un taux de survie significativement meilleur que ceux de médian était plus important que pour les autres séries (4,75 cm3 ) la classe III, respectivement 92 contre 86 % (p = 0,014). La série de et les doses plus fortes : 40 Gy en cinq fractions de 8 Gy sur huit Kwon et al. [23] a inclus 27 patients atteints de lésions de petit jours. En revanche, la toxicité radio-induite tardive était faible dans volume (volume tumoral macroscopique médian de 0,52 cm3 ) ; la l’étude d’Aoki et al. avec un seul œdème radio-induit [3]. Dans le radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée est analogue à celle groupe traité avec un étalement long, trois nécroses radio-induites de la série de Manning et al. [27]. Une irradiation encéphalique ont été observées, une (5 %) dans la série de Narayana et al. [32] totale de 37 Gy en 15 fractions et 20 jours a été effectuée dans 81 % et deux (5 %) dans celle de Beal et al. dans lesquelles les patients des cas. Ce traitement se rapprochait de celui du groupe A de Fah- avaient été antérieurement irradiés [8]. rig et al. [17]. La toxicité était relativement importante avec quatre Pour Ayoama et al., une dose à l’isocentre de moins de 35 Gy manifestations graves (15 %) : trois nécroses et un effet de grade 3. (p = 0,001) et une dose minimale de moins 32 Gy (p = 0,015) étaient Les autres résultats étaient comparables à ceux rapportés dans les des facteurs de pronostic défavorable [6]. La valeur du volume deux séries précédentes. tumoral macroscopique avait un impact sur le contrôle local avec un seuil de moins de 3 cm3 . La probabilité de contrôle local à un 2.3.3. Résultats globaux de ces huit séries (448 patients) Les résultats sont donnés en fonction des paramètres cités pré- an était de 96 % pour un volume cible anatomoclinique (CTV) de cédemment : le volume tumoral macroscopique médian, le taux de moins de 3 cm3 contre 59 % au-delà (p = 0,02). Le volume restait survie à un an et la durée médiane de survie, le taux de contrôle le seul facteur pronostique significatif après analyse multifacto- local, la toxicité radio-induite (grade 4, nécrose) et la proportion rielle (p = 0,023). De même, d’après Beal et al., un volume tumoral d’irradiations encéphaliques totales. Ils étaient, respectivement, macroscopique de plus de 14 cm3 (diamètre de 30 mm) était pré- de : 0,52–4,47 cm3 (médiane de 2,8 cm3 ), 39–66 % (médiane de dictif pour la récidive locale (p = 0,04) [8]. Aoki et al. ont trouvé un 44 %) 5–16 mois (médiane de 8,7 mois), 68,2–93 % (médiane de meilleur taux de contrôle local pour les doses de plus de 30 Gy avec 82,5 %), 3,1 et 30 %. un taux de 78,5 % pour un diamètre de moins de 20 mm et de 68,1 % pour un diamètre de plus de 20 mm [3]. La probabilité de survie 3. Radiochirurgie était significativement meilleure pour un indice de performance de 0 ou 1 (p = 0,0105) et lorsque la tumeur primitive était contrô- 3.1. Patients lée (p = 0,0004). Ayoama et al. ont fait les mêmes constatations en ce qui concerne le contrôle de la tumeur primitive [6]. Pour Lind- Douze séries de malades traités par radiochirur- vall et al., la durée de la survie était significativement liée à l’indice gie (2157 patients) publiées de 1994 à 2005 (Tableau 3) de Karnofsky (p = 0,039) et à la classe selon la recursive partitioning [4,18,27,28,30,34,36,39,42,44,48,49] ont été comparées aux huit analysis (RPA) (p = 0,039) [19,27]. séries de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (Tableau 4). 2.3.2. Groupe mixte radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée 3.2. Méthodes et traitement et irradiation encéphalique totale Trois séries totalisent 209 patients [17,23,29]. Les résultats ont Un groupe de six séries a été traité par Gamma Knife® été donnés globalement bien qu’une proportion importante de [18,28,39,42,44,49] et un second par les photons d’accélérateurs malades du groupe mixte n’ait pas recu une irradiation encépha- ¸ linéaires [4,27,30,34,36,48]. La contention était assurée par un lique totale (Tableaux 1 et 2). Dans la série de Manning et al., une cadre invasif. La dose délivrée sur l’isodose périphérique liée au irradiation encéphalique totale a été initialement associée dans système d’irradiation variait de 12 Gy à 25 Gy. Une irradiation encé- 23 cas sur 32 (72 %), à la dose de 30 Gy en dix fractions et 12 jours phalique totale, en général, de 30 Gy en dix fractions et 12 jours, a [29]. De plus, des irradiations encéphaliques totales de rattrapage été associée avant ou après la radiochirurgie dans une proportion ont été réalisées si bien que tous les patients ont recu une irradia- ¸ variable de cas (Tableau 3). Des irradiations encéphaliques totales tion encéphalique totale, ce qui a pu avoir une influence sur les ont été utilisées comme rattrapage. résultats. La toxicité était importante, six cas sur 32 (19 %) : quatre 3.3. Résultats d’épilepsie (une précoce et trois tardives) et deux nécroses. La dose par séance de 9 Gy était la plus élevée des trois séries, ainsi que la Les résultats de ces 12 séries sont présentés dans le Tableau 3 dose d’irradiation encéphalique totale. L’indice de Karnofsky et la avec les paramètres identiques à ceux des séries de radiothérapie classe RPA étaient des facteurs pronostiques significatifs de survie stéréotaxique hypofractionnée. Le volume tumoral macroscopique (respectivement, p = 0,03 et 0,03). médian, le taux de survie à un an et la durée médiane de survie, le Dans la série de Fahrig et al., le volume tumoral macro- contrôle local, la toxicité radio-induite (grade 4 nécrose) et la pro- scopique médian était de 2,5 cm3 (diamètre de 16 mm), 61 des portion d’irradiation encéphaliques totales étaient respectivement 150 patients (47 %) ont recu une irradiation encéphalique totale de ¸ de 1,3 à 5,5 cm3 (médiane de 2 cm3 ), 19,2 à 54 % (médiane de 48 %), 40 Gy en 20 fractions et 28 jours (fractionnement classique) [17]. 5,5 à 22 mois (médiane de 11 mois), 71 à 95 % (médiane de 85 %), Les résultats en fonction de l’association ou non à une irradiation 0,5 à 6 % (médiane de 2,4 %) et 58 %. Les résultats paraissent assez encéphalique totale n’ont pas été fournis. Trois modalités de radio- similaires à ceux de la radiothérapie stéréotaxique hypofraction- thérapie stéréotaxique hypofractionnée ont été utilisées, ce qui née. induisait trois groupes thérapeutiques : 17A, 17B et 17C. Le taux global de toxicité était de 15 % (23/150 patients) dont deux cas de 4. Discussion nécrose. Il y avait des relations significatives et logiques avec les groupes de traitement : le taux de complications de grades 3–4 était 4.1. Motifs de l’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique de 16,2 % dans le groupe 17A (35 Gy en cinq fractions et dix jours) hypofractionnée dans les huit séries présentées de 7,7 % dans le groupe 17C (35 Gy en sept fractions et 15 jours). Dans le groupe 17B (40 Gy en dix fractions et 21 jours), aucun effet L’objectif des auteurs était d’améliorer le confort des patients secondaire notable n’a été rapporté (p < 0,0001). en modifiant les modalités de la radiochirurgie : éviter la pose d’un La durée médiane de survie était significativement meilleure cadre invasif, raccourcir les délais avant traitement, obtenir une dans les groupes A et B que dans le groupe C, 17 mois compara- meilleure tolérance après une irradiation à forte dose par fraction