Techniques avancées en méta-analyseméta-analyse en réseau, méta-regression<br />Michel Cucherat<br />Faculté de médecine L...
Définition<br />Nombreux synonymes<br />Méta-analyse en réseau<br />Méta-analyse multitraitement<br />« Comparaisons indir...
Utilisation en évaluation des technologies de santé<br />Récente <br />Exemple : prévention de la thrombose NICE janvier 2...
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Lancet 2009<br />
Formalisation des comparaisons indirectes<br />Comparaisons indirectes extrapolées<br />Adjusted indirect comparisons<br /...
Principe de l’extrapolation<br />Pour gagner en précision<br />Utilisation de tous les essais  méta-analyse (MA)<br />RRa...
Essai 2<br />Essai 4<br />Total<br />Total A vs B<br />CIA A vs B<br />Essai 6<br />Total<br />MTC A vs B<br />A versus pl...
En pratique<br />Utilisation d’une méthode Bayesienne<br />introduction d’une information initiale (apriori)<br />l’aprior...
Notion d’incohérence du réseau<br />A<br />A<br />-0.6<br />0.5<br />0.4<br />0.6<br />C<br />D<br />C<br />D<br />-0.4<br...
Evaluation de l’incohérence<br />Meta-analyse<br />A vs placebo<br />Meta-analyse<br />B vs placebo<br />Meta-analyse<br /...
Etude empirique<br />
Méthode<br />Pour une même question thérapeutique A vs B:<br />Résultats des comparaisons directes<br />Différence ?	<br /...
Etudes empiriques<br />
Combinaison des estimations directs et indirectes (MTC)<br />
Les comparaisons directes sont-elles un étalon-or ?<br />Limites des essais de comparaison directe<br />Très souvent sans ...
2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine<br />
suite …<br />
Acceptabilité des CI<br />Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes)<br />Pas d’hétérogénéi...
Intérêts<br />Positionner l’efficacité d’un traitement par rapport aux autres<br />Même en l’absence d’essais le faisant d...
Méta-analyse prospective<br />
L’idéal pour remplacer un grand essai par une méta-analyse<br />Méta-analyse prospective<br />Prévue avant la réalisation ...
Exemple de CHARM<br />Programme d’évaluation du candesartan<br />3 essais versus placebo<br />Insuffisance cardiaque stade...
CHARM overall - résultat<br />CJ principal<br />
Difficultés d’interprétation<br />Si CHARM overall avait été un grand essai incluant les 3 types de patients<br />ce résul...
Intérêts potentiels<br />Obtenir le même niveau de preuve sur un regroupement de petit essais que celui d’un essais de gra...
Méta-regression<br />
Explication de l’hétérogénéité<br />À l’aide d’une covariable<br />
Cucherat EHJ 2007<br />
Résultat de la méta-regression<br />
Exemple : réduction du LDL et bénéfice des statines<br />CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005<br />
Méta-régression<br />Techniques très délicates a mettre en œuvre<br />Exposée<br />Pêche à la ligne (choix du X, choix du ...
Recommendations<br />Protocole A PRIORI<br />Hypothèse précise<br />Absence de sélection a posteriori des essais<br />Choi...
Modèle de méta-regression<br />modèle linéaire<br />estimation par un modèle aléatoire<br />tau2 permet de prendre en comp...
Biais écologique - 1<br />Effet<br />Delta X<br />
Biais écologique - 2<br />effet<br />Delta X<br />
Mécanisme du biais écologique<br />1er essais<br />Woscops, 4S<br />Population à haut risque  réduction de risque potenti...
CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005<br />
HPS<br />HPS Lancet 2002<br />
Hypothèse - Modèle<br />Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard<br />Ces résultats fluctue...
Hétérogénéité - graphique<br />Essai 1<br />Essai 2<br />Essai 3<br />Essai 4<br />Global<br />0<br />0.5<br />1<br />1.5<...
Absence d'hétérogénéité<br />Essai 1<br />Essai 2<br />Essai 3<br />Essai 4<br />Essai 5<br />Global<br />OR<br />0<br />0...
I²<br />% de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les...
Deux types d’hétérogénéité<br />Hétérogénéité des caractéristiques des essais<br />patients<br />traitements<br />etc.<br ...
Statut de l'hétérogénéité<br />Nuisance<br />utilisation d'un modèle aléatoire<br />hypothèse forte sur l'hétérogénéité (g...
Modèle aléatoire<br />var. intra essai<br />var. inter essai<br />Modèle<br />essai<br />Modèle<br />général<br />Résultat...
Modèle fixe - aléatoire<br />Modèle fixe<br />modèle simple<br />Modèle aléatoire<br />variabilité structurelle de l'effet...
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Techniques avancées en méta-analyse

  1. 1. Techniques avancées en méta-analyseméta-analyse en réseau, méta-regression<br />Michel Cucherat<br />Faculté de médecine Laennec, Lyon<br />TrialResults-center, Mably<br />
  2. 2. Définition<br />Nombreux synonymes<br />Méta-analyse en réseau<br />Méta-analyse multitraitement<br />« Comparaisons indirectes »<br />Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique »<br />Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais<br />Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de « comparaison indirecte »<br />Plusieurs méthodes statistiques <br />En particulier Bayesiennes<br />
  3. 3.
  4. 4.
  5. 5. Utilisation en évaluation des technologies de santé<br />Récente <br />Exemple : prévention de la thrombose NICE janvier 2010<br />5<br />
  6. 6. 6<br />
  7. 7. Lancet 2009<br />
  8. 8.
  9. 9.
  10. 10.
  11. 11. Formalisation des comparaisons indirectes<br />Comparaisons indirectes extrapolées<br />Adjusted indirect comparisons<br />reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs Aà partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO<br />Comparaison directe A vs B<br />A<br />Placebo<br />B<br />A vs PBO<br />B vs PBO<br />Comparaison indirecte de A vs B<br />
  12. 12. Principe de l’extrapolation<br />Pour gagner en précision<br />Utilisation de tous les essais  méta-analyse (MA)<br />RRa/pbo et RRb/pbo  résultats de la MA<br />
  13. 13. Essai 2<br />Essai 4<br />Total<br />Total A vs B<br />CIA A vs B<br />Essai 6<br />Total<br />MTC A vs B<br />A versus placebo<br />Essai 1<br />Essai 3<br />A versus B<br />Essai 9<br />Essai 10<br />1<br />B versus placebo<br />Essai 5<br />Comparaison indirecte ajustée (CIA)<br />2<br />Essai 7<br />Mixed treatment comparison<br />Essai 8<br />
  14. 14. En pratique<br />Utilisation d’une méthode Bayesienne<br />introduction d’une information initiale (apriori)<br />l’apriori doit être non informatif<br />normal (mean=0, variance=100) pour les paramètres<br />gamma (0·0001, 0·0001) pour les précisions<br />le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori<br />Utilisation d’une méthode itérative<br />test de la convergence<br />pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori pas trop non-informatif<br />Effet « boite noire »<br />Estimation global<br />La précision de A vs C dépend de toutes les autres comparaisons du réseaux <br />
  15. 15. Notion d’incohérence du réseau<br />A<br />A<br />-0.6<br />0.5<br />0.4<br />0.6<br />C<br />D<br />C<br />D<br />-0.4<br />0.6<br />0.6<br />0.5<br />B<br />B<br />A vs B /C = 0.4+0.6=1<br />A vs B /D = 0.6+0.5=1.1<br />A vs B /C=-0.6-0.4=-1<br />A vs B /D = 0.6+0.5=1.1<br />
  16. 16. Evaluation de l’incohérence<br />Meta-analyse<br />A vs placebo<br />Meta-analyse<br />B vs placebo<br />Meta-analyse<br />A vs C<br />Meta-analyse<br />B vs C<br />RRA/pbo<br />RRB/pbo<br />RRA/C<br />RRB/C<br />Chemin<br />A  placebo  B<br />Comparaison indirecte <br />ajustée A vs B<br />RRA/B<br />Hétérogénéité entre les <br />2 comparaisons indirectes ajustées<br />permettant de tester l’incohérence<br />Chemin<br />A  C  B<br />Comparaison indirecte <br />ajustée A vs B<br />RR’A/B<br />regroupement des 2 estimations RRA/B et RR’A/B<br />Résultat final<br />(s’il n’y a pas d’incohérence)<br />
  17. 17. Etude empirique<br />
  18. 18. Méthode<br />Pour une même question thérapeutique A vs B:<br />Résultats des comparaisons directes<br />Différence ? <br />Résultats des comparaisons indirectes extrapolées<br />
  19. 19. Etudes empiriques<br />
  20. 20. Combinaison des estimations directs et indirectes (MTC)<br />
  21. 21.
  22. 22.
  23. 23. Les comparaisons directes sont-elles un étalon-or ?<br />Limites des essais de comparaison directe<br />Très souvent sans double insu<br />Difficulté de faire un placebo d’un traitement commercialisé<br />NSN<br />Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif)<br />Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire)<br />Souvent réalisés en non infériorité<br />Variabilités des résultats entre essais pour la même comparaison<br />…<br />
  24. 24. 2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine<br />
  25. 25. suite …<br />
  26. 26.
  27. 27. Acceptabilité des CI<br />Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes)<br />Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais<br />Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses<br />A vs PBO<br />B vs PBO<br />A vs B <br />Pas d’inconsistance (si multichemin)<br />
  28. 28. Intérêts<br />Positionner l’efficacité d’un traitement par rapport aux autres<br />Même en l’absence d’essais le faisant de manière directe<br />Pour toutes les discussions de valeur ajoutée propre à un traitement<br />Accès au marché, etc..<br />Recommandations, HTA, etc..<br />Limites<br />Difficultés techniques<br />Reconnaissance de la validité de l’approche non unanime<br />
  29. 29. Méta-analyse prospective<br />
  30. 30. L’idéal pour remplacer un grand essai par une méta-analyse<br />Méta-analyse prospective<br />Prévue avant la réalisation des essais<br />Noyau commun dans les protocoles<br />Traitement, dose, etc<br />Qualité recueil information<br />Intérêts<br />Plus facile à mettre en place que de grands essais collaboratifs<br />Financements nationaux pour les études<br />Permet d’envisager des populations différentes pour chaque essai<br />Plus grande généralisabilité<br />Inverse d’une démarche en sous groupes<br />Contrôle du biais de publication<br />
  31. 31. Exemple de CHARM<br />Programme d’évaluation du candesartan<br />3 essais versus placebo<br />Insuffisance cardiaque stade NYHA 2-4<br />Critère principal : décès CV + hospitalisation<br />3 populations <br />CHARM added : 2548 patients avec FE<40% et IEC<br />CHARM alternative : 2028 patients FE<40% intolérants aux IEC<br />CHARM preserved : 3025 patients FE>40%<br />Chaque essai : puissance de 80% pour une réduction de 15% du critère jugement principal<br />CHARM overall<br />MA prospective<br />Critère : mortalité totale<br />Lancet 2003<br />
  32. 32. CHARM overall - résultat<br />CJ principal<br />
  33. 33. Difficultés d’interprétation<br />Si CHARM overall avait été un grand essai incluant les 3 types de patients<br />ce résultat aurait été celui d’une analyse en sous groupe sans interaction<br />Problème spécifique d’interprétation<br />Discordances entre les conclusions <br />des essais individuels<br />et de la MA prospective<br />Provient <br />Les essais ont une valeur confirmatoire<br />Le critère de la MA est plus cliniquement important que ceux des essais<br />Nécessité de travailler sur l’hétérogénéité<br />
  34. 34. Intérêts potentiels<br />Obtenir le même niveau de preuve sur un regroupement de petit essais que celui d’un essais de grande taille <br />Difficultés/limites<br />Caractère prospectif<br />Cout<br />Résister à la tentation d’interpréter chaque étude séparément<br />Acceptabilité de l’hétérogénéité clinique des patients du regroupement<br />
  35. 35. Méta-regression<br />
  36. 36. Explication de l’hétérogénéité<br />À l’aide d’une covariable<br />
  37. 37. Cucherat EHJ 2007<br />
  38. 38. Résultat de la méta-regression<br />
  39. 39. Exemple : réduction du LDL et bénéfice des statines<br />CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005<br />
  40. 40. Méta-régression<br />Techniques très délicates a mettre en œuvre<br />Exposée<br />Pêche à la ligne (choix du X, choix du Y)<br />Biais écologique<br />Faible détermination des modèles<br />
  41. 41. Recommendations<br />Protocole A PRIORI<br />Hypothèse précise<br />Absence de sélection a posteriori des essais<br />Choix a priori de X et Y<br />Choix a priori du temps de mesure de X<br />Variable à expliquer<br />Log OR<br />Log pour homoscédasticité<br />OR pour la symétrie<br />Variable explicative<br />Changement absolu et relatif<br />
  42. 42. Modèle de méta-regression<br />modèle linéaire<br />estimation par un modèle aléatoire<br />tau2 permet de prendre en compte l’hétérogénéité liée à<br />traitements différentes<br />patients différents<br />Etc.<br />estimation par REML (ou MCMC)<br />
  43. 43. Biais écologique - 1<br />Effet<br />Delta X<br />
  44. 44. Biais écologique - 2<br />effet<br />Delta X<br />
  45. 45. Mécanisme du biais écologique<br />1er essais<br />Woscops, 4S<br />Population à haut risque  réduction de risque potentiellement importante<br />Hypercholestérolémiques +++  baisse de C possible importante <br />Essais suivants<br />CARE, LIPID<br />Population à plus faible risque  réduction de risque moins importante<br />Moins hypercholestérolémiques  baisse de C possible plus limitée <br />Métaregression<br />Biais possible dans la relation RRR=Changement absolue<br />
  46. 46. CholesterolTreatmentTrialists’ (CTT) CollaboratorsLancet 2005<br />
  47. 47. HPS<br />HPS Lancet 2002<br />
  48. 48.
  49. 49.
  50. 50. Hypothèse - Modèle<br />Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard<br />Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune<br />But de la MA : estimer cette valeur commune<br />Valeur commune<br />
  51. 51. Hétérogénéité - graphique<br />Essai 1<br />Essai 2<br />Essai 3<br />Essai 4<br />Global<br />0<br />0.5<br />1<br />1.5<br />2<br />
  52. 52. Absence d'hétérogénéité<br />Essai 1<br />Essai 2<br />Essai 3<br />Essai 4<br />Essai 5<br />Global<br />OR<br />0<br />0.5<br />1<br />1.5<br />2<br />
  53. 53.
  54. 54.
  55. 55. I²<br />% de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais<br />varie de 0% à 100%<br />Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>70%<br />Il existe un autre indice important tau 2<br />Lié au modèle aléatoire<br />
  56. 56. Deux types d’hétérogénéité<br />Hétérogénéité des caractéristiques des essais<br />patients<br />traitements<br />etc.<br />Hétérogénéité statistique des résultats<br />taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre<br />
  57. 57. Statut de l'hétérogénéité<br />Nuisance<br />utilisation d'un modèle aléatoire<br />hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne)<br />Informative <br />recherche des sources de l'hétérogénéité<br />"explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études <br />témoin de l'existence d'interactions<br />Sous groupe, méta-régression<br />
  58. 58. Modèle aléatoire<br />var. intra essai<br />var. inter essai<br />Modèle<br />essai<br />Modèle<br />général<br />Résultats<br />Essai 1<br />vrai ET 1<br />ET observé 1<br />Essai 2<br />vrai ET 2 <br />ET observé 2<br />vrai ET<br />Essai 3<br />vrai ET 3 <br />ET observé 3<br />MA<br />estimation MA<br />vrai ET<br />var = t2<br />
  59. 59.
  60. 60.
  61. 61. Modèle fixe - aléatoire<br />Modèle fixe<br />modèle simple<br />Modèle aléatoire<br />variabilité structurelle de l'effet traitement<br />variabilité aléatoire ?<br />forme de la distribution ?<br />prise en compte d'une certaine hétérogénéité (mais ne l'explique pas)<br />diminution de puissance<br />

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