Article sur le mode d'actions des glucorticoides.

1. La Revue de médecine interne 34 (2013) 264–268
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Mécanismes d’action des glucocorticoïdes
Mechanisms of action of glucocorticoids
C. Dejeana,∗,b
, D. Richarda
a
Service pharmacie, pavillon Janet, centre hospitalier Henri-Laborit, 370, avenue Jacques-Cœur, BP 587, 8021 Poitiers cedex, France
b
Faculté de médecine et de pharmacie, 6, rue de la Milétrie, BP 199, 86034 Poitiers cedex, France
i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 15 mars 2013
Mots clés :
Glucocorticoïdes
Récepteur
Transactivation
Transrépression
Inflammation
r é s u m é
Les glucocorticoïdes, aux multiples propriétés pharmacologiques, exercent leurs actions au niveau
nucléaire par des mécanismes génomiques d’activation de transcription (transactivation), grâce à des
facteurs de transcription incluant leur récepteur (GR) activé et par des mécanismes de répression
d’expression de gènes (transrépression). Ces modes d’action concourent aussi bien à des effets thé-
rapeutiques puissants sur les pathologies inflammatoires et immunitaires qu’à des effets indésirables
qui peuvent s’avérer très délétères sur des fonctions physiologiques vitales (cardiovasculaire, hydro-
électrolytique, endocrinienne. . .). Des mécanismes non génomiques, à effets thérapeutiques plus rapides,
ont également été explorés, impliquant également le GR dans différents sites, membranaires et cyto-
soliques. Tout aussi complexes, les mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes impliquent, entre
autres, l’expression des GR, la fixation des glucocorticoïdes aux GR, les capacités d’apoptose cellu-
laire, l’expression de protéines participant à l’action génomique des glucocorticoïdes. Des régulateurs de
l’activité du GR participeraient également, y compris l’isoforme ␤ du GR. Cette résistance peut être acquise
au cours de l’évolution d’une inflammation ou d’une infection. Enfin, parmi les axes de recherche visant à
réduire les effets indésirables au cours des traitements anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs, des
protéines médiatrices de l’activité des glucocorticoïdes seraient de potentielles cibles thérapeutiques.
© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
Keywords:
Glucocorticoids
Glucocorticoid receptor
Transactivation
Transrepression
Inflammation
a b s t r a c t
Glucocorticoids exert their actions at nuclear levels through genomic mechanisms including both trans-
criptional activation (transactivation) and gene expression repression (transrepression). Transactivation
mechanisms are mediated by transcription factors, the main one being the activated glucocorticoid
receptor (GR). These mechanisms contribute to both powerful therapeutic effects of glucocorticoids on
inflammatory and immune diseases, and adverse effects than can be harmful on vital functions. Non-
genomic mechanisms, which act faster than genomic ones, have also been explored. They also involve
the GR in different membranous and cytosolic sites. The phenomenon of glucocorticoid resistance is also
complex and several different mechanisms may mediate this phenomenon. Among them are alterations
in number, binding affinity or phosphorylation status of the GR, changes in capacity of cellular apopto-
sis, polymorphic changes or expression of proteins involved in the genomic actions of glucocorticoids.
Finally, some proteins, which mediate glucocorticoid activity could be therapeutic targets for reducing
glucocorticoid-induced adverse effects.
© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : catherine.dejean@ch-poitiers.fr (C. Dejean).
1. Introduction
Régulant de nombreuses fonctions physiologiques essentielles à
la vie et jouant un rôle important dans le maintien de l’homéostasie
basale et liée au stress, les glucocorticoïdes sont synthétisés sous
le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien adréner-
gique. La régulation positive ou négative de la transcription génique
0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.021

2. C. Dejean, D. Richard / La Revue de médecine interne 34 (2013) 264–268 265
par les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) est essentielle pour
de nombreux processus physiologiques [1]. En effet, les gluco-
corticoïdes ont un rôle central dans les processus biologiques
critiques comme la croissance, la reproduction, les métabolismes,
les réactions immunes, inflammatoires et aussi bien dans le sys-
tème nerveux central que pour les fonctions cardiovasculaires. Ils
sont aussi essentiels à la fonction tubulaire rénale et à l’homéostasie
hydro-électrolytique. Les découvertes récentes sur le séquençage
des événements et les intervenants cellulaires entrant dans la
régulation de la transcription laissent entrevoir des possibilités
d’optimisation des propriétés pharmacologiques des molécules se
liant aux GR [1,2].
Malgré une grande efficacité dans les pathologies inflam-
matoires, la résistance aux glucocorticoïdes pose un problème
thérapeutique d’actualité. Plusieurs mécanismes de résistance ont
été identifiés, impliquant directement les GR [3,4].
2. Mécanismes d’action intracellulaire
Le principal mécanisme d’action des glucocorticoïdes repose
sur leur liaison avec leur récepteur (GR), une protéine pouvant
agir comme facteur de transcription ligand-dépendant et régulant
ainsi l’expression de gènes de réponse aux glucocorticoïdes. Le GR
libre se trouve principalement dans le cytoplasme ainsi que dans
le noyau : il circule continuellement entre ces deux compartiments
via des pores de la membrane nucléaire [5].
Les GR appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires
aux stéroïdes : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, progesté-
rone, androgènes, œstrogènes. Ces récepteurs possèdent en
commun une même organisation en trois zones spécifiques : un
domaine de régulation transcriptionnelle (partie N-terminale), un
domaine de liaison à l’ADN (partie intermédiaire), un domaine de
liaison au ligand (partie C-terminale) [1,6].
Le gène codant pour le GR, composé de neuf exons, est localisé
sur le chromosome 5. Un épissage alternatif dans l’exon 9 génère
deux isoformes du récepteur, hautement homologues, nommées
␣ et ␤. Elles sont identiques jusqu’à l’aminoacide 727 puis elles
divergent : l’isoforme ␣ (GR␣) comportant 50 aminoacides sup-
plémentaires (formant une protéine de 777 aminoacides) contre
seulement 15 aminoacides non homologues (formant une protéine
de 742 aminoacides) pour l’isoforme ␤ (GR␤). L’isoforme ␣ corres-
pond au GR classique fonctionnant comme facteur de transcription
ligand-dépendant alors que l’isoforme ␤ ne fixe pas les agonistes
glucocorticoïdes et exerce un effet dominant négatif sur l’activité
transcriptionnelle du GR␣. Le GR␤ est impliqué dans le déve-
loppement de l’insensibilité aux glucocorticoïdes dans diverses
pathologies, associées pour la plupart à une dysrégulation de la
fonction immunitaire [1,7].
2.1. Organisation fonctionnelle du glucocorticoïde
Le domaine de régulation transcriptionnelle (aminoacides 1 à
420) ou N-terminal domain (NTD), ou immunogénique, du
GR contient un domaine de transactivation majeur (activation
function : AF-1) localisé entre les aminoacides 77 et 262, ligand-
indépendant. L’AF-1 a un rôle important dans l’interaction du
récepteur avec les molécules nécessaires à l’initiation de la
transcription, que ce soit des coactivateurs, des modulateurs de
chromatine ou des facteurs de transcription basale. Ce domaine est
impliqué dans la modulation de la transcription des gènes cibles :
en effet, un même ligand stéroïdien n’induit pas les mêmes consé-
quences sur tous les gènes, d’où la spécificité tissulaire d’action
des divers stéroïdes. Cette zone est également porteuse d’une
activité kinase (d’où sa capacité à réaliser des hyperphosphoryla-
tions). Une conformation désorganisée (grâce à des changements
de structures protéiques tertiaires et quaternaires) du NTD permet
au domaine de transactivation d’établir des interactions produc-
tives avec une grande variété de cofacteurs/comodulateurs. Cette
propriété importante intervient fréquemment dans les signaux de
transduction ainsi que dans les processus de reconnaissance et de
régulation [8,9].
Le domaine de liaison à l’ADN ou (DNA binding domain [DBD])
est situé dans la région centrale (aminoacides 421 à 480) des récep-
teurs. Ce domaine, responsable de l’activation transcriptionnelle,
présente deux régions bien individualisées caractérisant des pro-
téines dites « à doigts de zinc ». Ces protéines sont constituées
de séquences répétitives d’acides aminés organisées en hélice ␣,
centrées autour d’un atome de zinc coordonné par quatre cys-
téines. Adoptant une conformation évoquant un doigt de gant,
elles sont responsables de la fixation à des séquences d’ADN spé-
cifiques constituant les éléments de réponse aux glucocorticoïdes
(glucocorticoid-response elements [GREs]) dans la région promotrice.
Ce domaine est le mieux conservé dans toute la famille des récep-
teurs aux stéroïdes : seuls quelques aminoacides sont responsables
de la reconnaissance spécifique et de la fixation aux GREs [1]. Une
anomalie comme la modification d’un seul d’entre eux peut ainsi
annuler la spécificité de reconnaissance et déterminer notamment
des pathologies auto-immunes [10].
Le domaine de liaison au ligand (ligand-binding domain [LBD])
situé dans la partie C-terminale (aminoacides 481 à 777), per-
met la fixation aux glucocorticoïdes. Il joue un rôle critique dans
l’activation ligand-induite du GR. Lorsque ce domaine est libre, il
inhibe l’activité du récepteur. Un second domaine de transactiva-
tion ligand-dépendant (activation function [AF-2]) y est contenu,
ainsi que d’importantes séquences participant à la dimérisation du
récepteur, à sa translocation nucléaire, à sa fixation à des protéines
et à son interaction avec des coactivateurs. Le LBD exerce donc une
fonction d’activation de la transcription hormonodépendante.
2.2. Événements cellulaires
2.2.1. État inactif du glucocorticoïde
À l’état cytoplasmique libre, le récepteur est associé à diverses
protéines dites chaperonnes : ce sont les protéines du choc ther-
mique (heat shock proteins [HSP]) dont les HSP 90, 70 et 50 et
des immunophilines (protéines aidant l’assemblage d’autres pro-
téines). L’HSP90 régule la rétention cytoplasmique du GR en
masquant deux séquences pour la localisation nucléaire (nuclear
localization sequences [NLS]) : NL1 et NL2 qui se trouvent respecti-
vement proches du DBD et dans le LBD du GR. Elle régule aussi la
liaison du GR à son ligand en exposant le site de liaison au ligand.
Les immunophilines FKBP51 et FKBP52 seraient impliquées dans la
régulation de la signalisation du GR. Elles auraient pour rôle de
maintenir le récepteur sous une forme inactive.
2.2.2. Action génomique
Le glucocorticoïde pénètre dans une cellule en traversant la
membrane par diffusion libre. Lorsque le glucocorticoïdes se fixe
au GR cytoplasmique et l’active, la conformation du récepteur est
modifiée avec dissociation du complexe multiprotéique (HSP et
immunophilines) qui le maintenait dans un état inactif. Cette étape
est suivie d’une translocation du complexe glucocorticoïdes GR vers
le noyau cellulaire. La dissociation avant la translocation est contro-
versée par des études [5], suggérant que la liaison aux protéines
chaperonnes (notamment à l’HSP90) serait nécessaire à la rapidité
et à l’efficacité du transport vers le noyau, de même qu’un cytosque-
lette intact. En effet, les immunophilines serviraient de connecteurs
entre le GR et les microtubules. De plus, le taux de translocation
augmente avec les concentrations en GR [11].
L’activation du GR s’accompagne d’une hyperphosphorylation
au niveau de sites localisés dans le domaine AF-1 du NTD. Le GR

3. 266 C. Dejean, D. Richard / La Revue de médecine interne 34 (2013) 264–268
est déjà phosphorylé à l’état basal, mais après la fixation du glu-
cocorticoïde, une nouvelle phosphorylation survient ; elle est donc
hormonodépendante. Cette phosphorylation va déterminer le tur-
nover, le transport subcellulaire, les interactions aux cofacteurs,
les caractéristiques du signal et la stabilité du récepteur. De plus,
elle modifie les interactions protéines–protéines qui stabilisent
la forme hypophosphorylée du récepteur en absence de ligand.
Ainsi, après liaison au glucocorticoïde, l’hyperphosphorylation, par
le recrutement de cofacteurs, faciliterait l’activation transcription-
nelle [12,13]. La phosphorylation du GR participerait également
à l’activation non génomique des voies de signalisation cytoplas-
miques liées au GR. Elle permettrait la modulation et l’intégration
des multiples fonctions du récepteur.
La modification de la conformation du GR permet ensuite
l’exposition en surface du DBD (initialement masqué) favorisant
la fixation du récepteur à l’ADN et sa dimérisation avec un autre
récepteur homologue (formation d’un homo-dimère). Il n’existerait
pas d’hétéro-dimères avec un récepteur à une autre hormone de la
même famille. Le GR associé à son ligand forme alors un facteur de
transcription qui est actif grâce à cette dimérisation.
Les GR activés, après reconnaissance des séquences spéciali-
sées de la molécule d’ADN, les GREs, s’y fixent. L’interaction avec
la molécule d’ADN se fait plus précisément par l’intermédiaire des
protéines à doigts de zinc. Un doigt sert d’ancrage avec l’ADN et
l’autre maintient la dimérisation entre les deux GR.
Ensuite, les GR stimulent la transcription de gènes cibles en
facilitant, dans un premier temps, la formation d’un complexe
d’initiation de transcription contenant une ARN polymérase, grâce
à leurs domaines AF-1 et AF-2 [12]. Ces domaines d’activation de
transcription interagissent avec des coactivateurs et des complexes
remodelant la chromatine. Les coactivateurs forment des ponts
entre le complexe GR-ADN et le complexe d’initiation de transcrip-
tion, facilitant la transmission du signal du glucocorticoïde à l’ARN
polymérase. Les coactivateurs interagissent directement avec les
domaines AF-1 et AF-2. Ils possèdent, de plus, une activité intrin-
sèque histone-acétyltransférase qui permet la décondensation de la
chromatine nécessaire à l’initiation de la transcription du gène par
l’ARN polymérase [1]. De nouveaux ARNm synthétisés vont coder
pour des protéines déterminant l’action hormonale du glucocorti-
coïde.
Les facteurs de transcription, dont le GR, induisent un phéno-
mène de régulation dans la région promotrice du gène. Un gène
peut être régulé par plusieurs facteurs de transcription, chacun
étant susceptible de déterminer une interaction facilitatrice ou
inhibitrice sur l’initiation de la transcription.
Le GR dimérisé fixé à ses GREs spécifiques active la transcription
mais il peut aussi agir comme coactivateur pour d’autres facteurs
de transcription (TFs), indépendamment de la fixation aux GREs
[14].
Le GR peut aussi participer à des processus de transrépres-
sion par fixation sur l’ADN à des éléments de réponse négative
(nGREs), liaisons de haute affinité et déplacement des TFs. La fixa-
tion aux nGREs induit une conformation du GR activé qui lui interdit
toute interaction avec le complexe d’initiation de transcription. Les
nGREs sont beaucoup moins présents que les GREs et leur réparti-
tion est variable selon les tissus.
Le GR peut inhiber l’activité des TFs sans fixation sur les nGREs
(transrépression) mais sur un autre site proche sur l’ADN : éléments
de réponse aux facteurs de transcription (TFREs). Par exemple, un
GR monomérique peut exercer une répression sur l’expression du
gène du facteur de libération de la corticotrophine et sur le gène
de la corticotrophine elle-même par deux mécanismes différents :
interaction avec AP-1 ou blocage de l’activité de TFs sans liaison à
l’ADN [14].
Au total, l’activité du GR, complexe, repose sur des méca-
nismes divers, dépendant des gènes ou des tissus. Les futures cibles
thérapeutiques apparaissent tout aussi diversifiées, visant l’activité
des cofacteurs et des récepteurs [15].
Il n’y a pas actuellement d’études sur le recyclage du GR qui
pourrait être une nouvelle fois complexé à des protéines chape-
ronnes (dont l’HSP90) qui faciliteraient son transport hors du noyau
[5].
2.2.3. Action non génomique
L’action non génomique des GRs est de mieux en mieux décrite,
par des mécanismes directs et indirects faisant intervenir des
interactions protéines–protéines, entre protéines de membrane ou
intracytoplasmiques, avec des transporteurs des glucocorticoïdes.
Ainsi, il existerait des interactions spécifiques des glucocorticoïdes
avec des GR présents au niveau des membranes cellulaires [16]
et des effets non génomiques médiés par fixation aux GR cytoso-
liques. Par exemple, les glucocorticoïdes inhiberaient la recapture
de la noradrénaline médiée par le transporteur extraneuronal des
monoamines [17].
3. Actualisation des actions pharmacologiques d’intérêt
thérapeutique
Avec de tels mécanismes d’action, permettant une multiplicité
d’effets dans beaucoup de tissus, les indications thérapeutiques des
glucocorticoïdes sont très larges. Globalement, il est possible de
les regrouper en deux grands pôles : l’action anti-inflammatoire et
l’action immunomodulatrice. Elles sont toutes deux bénéfiques à
un grand nombre de pathologies inflammatoires, auto-immunes et
néoplasiques.
L’effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes s’exerce
lorsqu’un tissu est sujet à inflammation, donc dans des conditions
pathologiques. Les glucocorticoïdes peuvent inhiber toutes les
étapes de la réaction inflammatoire aussi bien précoces que tar-
dives. Ils contrôlent ainsi les différents stades de l’inflammation : la
vasodilatation, l’œdème, la migration des leucocytes, le stress oxy-
datif, la phagocytose. Ils inhibent l’activation de la phospholipase
A2, la production des médiateurs de l’inflammation (prostaglan-
dines, leucotriènes et PAF-acéther), des radicaux libres, de l’oxyde
nitrique (NO). Les effets génomiques induits dans les cellules de
l’inflammation conduisent soit à l’inhibition de la synthèse de
certaines protéines pro-inflammatoires par transrépression soit à
la synthèse d’autres protéines, inhibitrices de l’inflammation. Tou-
tefois, la transrépression est considérée comme médiant la plupart
des effets anti-inflammatoires recherchés lors de l’administration
d’un glucocorticoïde [18].
Les glucocorticoïdes seraient impliqués dans la réponse
inflammatoire médiée par le système immun non spécifique.
Ils induiraient des composants importants de l’inflammasome,
complexe protéique exprimé dans les cellules de la lignée granulo-
cytaire et activant la cascade inflammatoire [19].
Les glucocorticoïdes peuvent moduler la neuro-inflammation,
notamment par induction de l’apoptose, répression de médiateurs
pro-inflammatoires et production de cellules suppressives. Toute-
fois, considéré isolément, aucun de ces mécanismes n’a encore été
jugé essentiel à l’efficacité thérapeutique [20].
Dans la polyarthrite rhumatoïde, des études sur des modèles
animaux ont montré que les effets anti-inflammatoires et indési-
rables sont médiés aussi bien par la fixation des GR monomères
que dimères [21]. La recherche de ligands favorisant l’effet anti-
inflammatoire et évitant les effets indésirables repose sur ces
connaissances moléculaires subtiles [22–24].
Dans la prise en charge de l’inflammation des voies aériennes
accompagnant l’asthme, les glucocorticoïdes, par leur mécanisme
d’action génomique, exercent un effet retardé (délai de quatre à
24 heures). En revanche, les autres mécanismes, non génomiques,

4. C. Dejean, D. Richard / La Revue de médecine interne 34 (2013) 264–268 267
permettent un délai d’action plus rapide (quelques secondes à
quelques minutes) [17]. Par transrépression, le GR réprime l’activité
d’un nombre important de gènes de cytokines jouant un rôle majeur
dans la physiopathologie de l’asthme et le processus de remodelage
des voies aériennes. C’est le cas pour la différenciation des fibro-
blastes en myofibroblastes, le dépôt de matrice extracellulaire et
l’insuffisance de la réparation épithéliale. Parmi les mécanismes
non génomiques, les glucocorticoïdes peuvent inhiber le transpor-
teur de recapture de la noradrénaline (NAd) dans les artères des
muscles lisses bronchiques. La NAd, davantage disponible, stimule
les récepteurs ␣1 vasculaires et exerce son effet vasoconstricteur,
diminuant ainsi le flux sanguin local. Cette action (des glucocorti-
coïdes par voie inhalée) est bénéfique sur le tissu bronchique car
c’est bien un processus d’angiogenèse qui explique l’augmentation
du débit sanguin pulmonaire chez l’asthmatique, concourant à
l’inflammation chronique [17].
Les mécanismes d’action non génomiques sont de plus en plus
reconnus dans l’efficacité des glucocorticoïdes sur la rhinosinusite
et dans le traitement de la polypose nasosinusienne. Là aussi, la
diminution bénéfique de l’hyperhémie au site de l’inflammation
par les glucocorticoïdes via l’action de la NAd sur ses récepteurs
␣1 est également suggérée dans cette pathologie [25].
La dysrégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-
adrénergique se trouve aussi impliquée dans le domaine de
la psychiatrie. Des patientes souffrant d’un trouble dépressif
majeur présentent, même pendant les périodes de rémission
clinique, des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires, de
neuropeptides comme la substance P, dosés dans la sueur après
vérification de la corrélation avec les taux plasmatiques. Ils consti-
tuent de véritables biomarqueurs neuronaux [26]. De plus, ces
taux sont également corrélés à la sévérité des symptômes de
dépression et d’anxiété. Enfin, ces altérations pourraient prédispo-
ser ces patientes à l’ostéoporose, au diabète ou à des pathologies
cardiovasculaires [26].
Un nouveau médiateur de l’action anti-inflammatoire et immu-
nosuppressive des glucocorticoïdes : la protéine à glissière à leucine
induite par les glucocorticoïdes, de l’anglais glucorticoid-induced
leucine zipper (GILZ), a été découverte lors des études cherchant
à caractériser les gènes cibles par la dexaméthasone [27]. Les
domaines leucine zipper correspondent à des structures consti-
tuées de deux hélices ␣ enroulées l’une avec l’autre, maintenues
grâce à des résidus leucine. Ces domaines peuvent servir de site
de liaison et sont utiles de manière générale dans les facteurs de
transcription. GILZ, protéine ubiquitaire, peut interagir avec des
protéines de signalisation qui induisent dans la plupart des cas
l’inhibition des protéines cibles. La potentialité de GILZ à se fixer
et à interagir différemment selon sa fixation à une conformation
monomérique ou dimérique du GR suggère un large éventail de
fonctions dans l’immunomodulation. Elle apparaît même comme
un médiateur critique de l’effet thérapeutique des glucocorticoïdes.
Par son action sur l’expression de cytokines, elle constitue un anti-
inflammatoire endogène. Les études sur la modulation de l’activité
des partenaires de fixation de GILZ devraient aider à comprendre
également la résistance aux glucocorticoïdes [27].
4. Mécanismes de résistance aux corticoïdes
De multiples facteurs contribuant à la résistance aux glucocorti-
coïdes ont été identifiés et font toujours l’objet d’études. Quelques
uns ont plus particulièrement été décrits récemment.
Une mutation dans le domaine C-terminal du GR le rendrait défi-
cient, cela a été montré chez des patients souffrant d’une leucémie
aiguë lymphoblastique, résistants au traitement ou en rechute [28].
Une diminution du nombre de GR est également retrouvée,
le taux d’expression du GR apparaîtrait étroitement corrélé avec
l’ampleur de la réponse au glucocorticoïdes. Les taux de GR,
variables dans les cellules, sont régulés de manière spécifique par
les concentrations de ligands environnants. Le mécanisme de cette
régulation a été attribué à une réduction de transcription du gène
GR aussi bien qu’à une diminution de la stabilité de l’ARNm et des
protéines du GR [28,29].
Le complexe GR et protéines chaperonnes peut être altéré ainsi
que les étapes de translocation vers le noyau. En effet, une expres-
sion anormale de HSP90 et 70 a été retrouvée dans des cellules
leucémiques. Dans ces cellules, les glucocorticoïdes permettent la
production, via les mitochondries, d’espèces oxygénées réactives
(ROS) intervenant dans l’apoptose cellulaire induite. Une ano-
malie de cette production par les mitochondries expliquerait la
résistance de cellules de lymphome aux glucocorticoïdes. Les cel-
lules malignes deviennent alors incapables d’initier le programme
d’apoptose en réponse à l’agoniste du GR : la résistance est alors
corrélée positivement à un mauvais pronostic. De plus, les cellules
tumorales présentant une augmentation des taux de catalase et
de glutathion peroxydase, protégées des ROS induisant l’apoptose,
seraient résistantes à l’action des glucocorticoïdes [30–32].
Dans l’asthme résistant et dans la bronchopneumopathie chro-
nique obstructive, même de fortes doses de glucocorticoïdes
ont peu d’impact sur l’aggravation progressive de la maladie :
il y aurait entre autres, une réduction de la fixation des gluco-
corticoïdes aux GR [33], une réduction de l’expression des GR,
une inhibition de l’expression de l’histone désacétylase [34], une
déficience de l’activité corépressive [35]. Par ailleurs, chez les
patients asthmatiques, dont la réponse physiologique aux gluco-
corticoïdes est normale, la résistance serait acquise dans les cellules
immunitaires (et plus probablement les cellules T et les mono-
cytes/macrophages), résultant de l’inflammation locale [36]. Le
facteur de transcription AP-1 contribue à l’expression des cytokines
impliquées dans l’asthme, or il est inductible par des cytokines,
par des facteurs de croissance et par le stress oxydatif. De plus,
l’isoforme ␤ du GR serait impliquée dans ces processus de résis-
tance car l’expression de son immunoréactivité est plus élevée chez
les patients résistants que chez ceux qui sont sensibles au traite-
ment – son rôle exact reste toutefois à définir [34,36].
Au cours d’infections virales et bactériennes, une résistance aux
glucocorticoïdes peut se développer, le GR apparaissant comme
une cible pour une grande diversité de toxines. Ainsi, la toxine
létale de l’anthrax est capable de supprimer la fonction du GR (et
d’autres récepteurs hormonaux nucléaires). Les endotoxines (LPS),
composants de la membrane externe des bactéries à gram négatif,
peuvent induire une réponse inflammatoire excessive conduisant
au sepsis : les effets ne seraient pas médiés directement par les
LPS mais résulteraient de la production de cytokines. Les super
antigènes bactériens (dont l’entérotoxine de Staphylococcus aureus)
induisent une résistance aux glucocorticoïdes par perturbation de
la translocation nucléaire du GR et induction de l’expression du
GR␤ [37].
Plus récemment, le rôle d’un facteur d’inhibition de la migra-
tion des macrophages (MIF) a été décrit dans la résistance aux
glucocorticoïdes de patients atteints de lupus érythémateux dis-
séminé, apparaissant comme un régulateur de la sensibilité aux
glucocorticoïdes [38].
Dans les pathologies inflammatoires intestinales (maladie
de Crohn, colite ulcérative) le mécanisme moléculaire, peu
clair, impliquerait l’hétérocomplexe du GR, des médiateurs pro-
inflammatoires et des protéines impliquées dans l’extrusion et
le métabolisme des glucocorticoïdes. En particulier, l’ARNm du
GR serait significativement moins exprimé dans les cellules de
la muqueuse intestinale des patients ayant une colite ulcérative
résistante aux glucocorticoïdes. Toutefois, la base génétique des
résistances aux glucocorticoïdes fait l’objet de travaux qui ne sont
pas encore probants [39].

5. 268 C. Dejean, D. Richard / La Revue de médecine interne 34 (2013) 264–268
5. Conclusion
Ainsi, les nombreuses nouvelles données sur les mécanismes
d’action cellulaires génomiques des glucocorticoïdes permettent
d’entrevoir des cibles thérapeutiques futures, plus spécifiques,
s’inscrivant dans l’objectif de réduire les effets indésirables qui sont
aussi variés que les actions des glucocorticoïdes. Les recherches
actuelles sur la modulation de l’expression de la protéine GILZ,
le rôle dans l’immunité non spécifique par leur action sur
l’inflammasome en sont des exemples. Des agonistes et des modu-
lateurs sélectifs des GR sont toujours à l’étude [21]. Des effets
non génomiques participent également aux actions physiologiques
des glucocorticoïdes. La description récente d’un effet protecteur
des glucocorticoïdes dans des pathologies cardiovasculaires [40] a
généré une voie de recherche sur les mécanismes explicatifs et la
pharmacologie pour de nouveaux corticoïdes de synthèse.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
Références
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