Découvrez dans cette news de novembre les deux derniers lauréats de la recherche 2017 ainsi que les actualités de la FFRE.

1. NEWS
FFREDE
LA
Novembre 2017
News de la FFRE • p. 1
ÉDITO
Mieux sélectionner les patients souffrant d’épilepsie éligibles à
la chirurgie et améliorer les chances de succès de celle-ci d’une
part ; établir de nouvelles cibles thérapeutiques sur lesquelles
travailler pour mieux prendre en charge les épilepsies, notam-
ment celles des enfants, d’autre part : tels sont les thèmes des
autres projets de recherche lauréats de la FFRE cette année.
Découvrez-les en détail dans cette édition de la News.
Remplir nos missions, c’est aussi parler de l’épilepsie à chaque
fois que c’est possible et notamment quand il est question du
cerveau en général. Notre participation aux entretiens d’Enghien
fut ainsi très satisfaisante comme nous vous en faisons le récit.
C’est de nouveau bientôt la Journée mondiale de l’épilepsie.
N’attendez pas pour bloquer sur vos agendas la soirée caritative
avec vente aux enchères que nous organisons le 12 février à cette
occasion, ainsi que notre grand colloque annuel du 13 février.
Nous vous y attendons nombreux.
Chacun de vos dons, quel qu’en soit le montant, permet que nos
missions de soutien, recherche, communi-
cation, actions auprès des pouvoirs publics,
soient possibles. Soyez-en remerciés.
Bernard ESAMBERT
Emmanuelle ROUBERTIE
Comme annoncé dans la News de septembre dernier,
retrouvez dans ce nouveau numéro la présentation de
nos deux autres lauréats FFRE 2017 de la recherche :
Carole Lartizien, lauréate de l’appel à projets « Interface »
et Lucie Pisella, lauréate du « Prix Valérie Chamaillard »
(Fondation de France). l
Carole Lartizien
Centre de recherche en acquisition et traitement d’images pour la santé (CREATIS), INSA‐Lyon
AO Interface
Intelligence artificielle et bilan préchirurgical des patients atteints d’épilepsie
pharmacorésistante : un logiciel d’aide à la détection des lésions épileptogènes
en imagerie médicale IRM et TEP
1. En quoi consiste le projet pour lequel vous avez obtenu le
financement de la FFRE ?
J’ai obtenu un financement de la FFRE dans le cadre de l’appel
d’offres « Interface » qui cible des projets visant à appliquer à l’épi-
lepsie des connaissances nouvelles issues d’autres disciplines.
En France, environ 150 000 personnes souffrent d’une épilep-
sie partielle réfractaire à tous les médicaments. La chirurgie, qui
constitue aujourd’hui le meilleur recours thérapeutique, néces-
site un bilan préopératoire complexe permettant de localiser pré-
cisément le ou les foyers épileptiques afin de planifier le geste
chirurgical. Ce bilan inclut des examens d’imagerie non invasifs
tels que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) anatomique
et la tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodéoxy-
glucose (FDG). L’information issue de ces données d’imagerie est
riche, mais souvent difficile à interpréter par l’équipe de neuro-
radiologues. Même combinée à d’autres examens de surface tels
que la vidéo-électroencéphalographie (vidéo-EEG), l’imagerie ne
suffit pas toujours à détecter et localiser avec certitude le foyer
responsable de la crise.
Mon projet a pour ambition de mieux exploiter l’information dis-
ponible dans les données d’imagerie IRM et TEP, parfois inacces-
sible par une simple analyse visuelle. Dans cet objectif, je propose
de développer un logiciel qui réalise, pour chaque patient, une
analyse automatique de ces images et fournit une cartographie
personnalisée des foyers épileptiques. Cette carte sera utilisée par
l’équipe de neurochirurgie en seconde lecture des images pour les
guider vers certaines zones suspectes, et ainsi, les aider à mieux
cibler les foyers responsables des crises.
Ce projet fait appel à des méthodes développées dans le domaine
de l’intelligence artificielle, plus particulièrement des méthodes
dites d’apprentissage statistique par machine (machine learning en
anglais). Ce domaine de recherche est à l’interface entre le traite-
ment d’image, les mathématiques appliquées, l’informatique et
les statistiques. Il repose sur le transfert de méthodes innovantes
60 K€

2. News de la FFRE • p. 2
Lucie Pisella
Institut de neurobiologie de la méditerranée (INMED) UMR 901, Marseille
Prix Valérie Chamaillard (sous l’égide de la Fondation de France)
Phosphorylation développementale de KCC2 : un contexte physiopathologique
1. En quoi consiste le projet pour lequel vous avez obtenu le
financement de la FFRE ?
Le GABA est le principal neurotransmetteur de l’inhibition dans le
cerveau. Un dysfonctionnement de sa part, et l’excitation prend le
dessus. C’est ce qui a été observé dans plusieurs pathologies, et
notamment l’épilepsie. L’efficacité du GABA dépend de l’activité
de la protéine KCC2. Le but de ce projet est de déterminer l’impli-
cation d’une mauvaise régulation de la protéine KCC2 dans les épi-
lepsies de l’enfant. En effet, des chercheurs ont récemment mis en
évidencelaprésencedemutationsdanslegènecodantpourlapro-
téine KCC2 chez des patients souffrant de différents types d’épilep-
sies et notamment d’épilepsie de l’enfant. Ces mutations affectent
la localisation de la protéine dans les neurones et diminuent ainsi
son activité. Notre hypothèse est que ce défaut de régulation de
la protéine, en altérant l’efficacité du GABA et donc l’inhibition
dans le cerveau, est la cause de certaines épilepsies de l’enfant.
Pour tester cette hypothèse, nous avons créé un modèle de souris
transgénique, plus pertinent au vu des données cliniques, présen-
tant une mutation qui modifie la localisation neuronale de KCC2.
Nous avons préalablement effectué une batterie de tests biochi-
miques, électrophysiologiques et comportementaux qui montrent
que la dérégulation de la protéine induit une diminution de l’inhibi-
tion GABAergique, une hyperexcitabilité du réseau, des altérations
comportementales, ainsi que différents troubles pouvant générer
des épilepsies infantiles. La suite de ce projet consistera à déter-
miner si notre modèle in vivo présente une susceptibilité accrue à
générer des crises et si l’hyperexcitabilité peut générer elle-même
des crises spontanées en électroencéphalographie (EEG).
2. Quels sont les résultats attendus ?
Les résultats préliminaires que nous avons obtenus dans notre
modèle murin montrent qu’une modification de la localisation de
KCC2 induit des modifications dans la formation du réseau neu-
ronal typiques des épilepsies, dès 15 jours de vie (hyperexcitabilité
des neurones, diminution de l’inhibition). De plus, nous avons pu
mettre en évidence des altérations de comportement, avec une
modification de la communication chez le nouveau-né ainsi qu’un
défaut de sociabilité chez l’adulte, deux symptômes comportemen-
taux pouvant être apparentés à des comorbidités liées à l’épilepsie.
Ces résultats soulèvent 2 questions clés : un défaut de localisation
de la protéine peut-il mener à des épilepsies de l’enfant ? Ces
défauts sont-ils liés à l’altération de l’inhibition GABAergique ?
Pour cela, nous avons dans un premier temps décidé de tester la
susceptibilité de notre modèle murin à générer des crises à 15 jours
de vie et nous avons effectué des EEGs chez le jeune et l’adulte.
Au vu des résultats électrophysiologiques déjà acquis, nous nous
attendons à ce que notre modèle murin présente une susceptibilité
accrue à générer des crises chez le jeune. De même, en EEG, nous
nous attendons à observer des crises spontanées ou des activités
corticales anormales.
Comme de multiples protéines présentes dans l’organisme, KCC2
possède plusieurs rôles importants pour le bon fonctionnement de
du domaine de l’apprentissage statistique et leur adaptation aux
spécificités et contraintes des données de neuroimagerie.
2. Quels sont les résultats attendus ?
Ce projet va permettre de développer un logiciel d’analyse auto-
matique des données d’imagerie et TEP au FDG qui fournira
pour chaque patient une cartographie des foyers épileptiques. Il
permettra à l’équipe de neurochirurgie de mieux localiser le foyer
responsable des crises et de planifier plus précisément le geste
chirurgical. Nous espérons ainsi améliorer le pronostic post-
opératoire des patients.
3. En quoi ces résultats peuvent-ils améliorer la vie des
patients et dans quels délais ?
Le logiciel que nous proposons de développer doit permettre d’as-
sister les cliniciens dans l’interprétation de ces volumes d’images
cérébrales en les guidant vers les zones suspectes. L’objectif final
est double. Ce logiciel permettra de mieux sélectionner les can-
didats éligibles à une chirurgie en fournissant un bilan précis du
nombre, de l’étendue et de la localisation des foyers épileptogènes,
mais aussi, via la cartographie, d’améliorer la précision du bilan
préchirurgical et d’affiner la localisation des cibles suspectes afin
de préciser le schéma d’implantation des électrodes de stéréo-
électroencéphalographie (SEEG).
Pour la prise en charge des patients, l’objectif est de mettre en
évidence de potentielles lésions épileptogènes à partir d’un post-
traitement des données d’imagerie. Ces analyses sont particu-
lièrement pertinentes dans le cas des épilepsies pour lesquelles
l’analyse visuelle classique des données d’imagerie reste néga-
tive. À terme, cette approche devrait permettre d’améliorer les
chances de succès de la chirurgie, car il est bien connu que la
mise en évidence d’une lésion représente un facteur pronostique
du succès chirurgical.
4. Quelles sont les suites de ce travail et les perspectives
possibles ?
L’objectif de ce projet est de développer un logiciel qui soit capable
de détecter plus de 70 % des foyers épileptiques non visibles
en première lecture sur les examens d’imagerie IRM et TEP au
FDG. Une fois ces performances atteintes, nous prévoyons d’éva-
luer l’impact de ce logiciel dans la pratique clinique d’un comité
d’experts chargés de réaliser le planning préchirurgical des pa-
tients. Ce projet fera donc l’objet d’une étude clinique prospective
réalisée en collaboration avec notre partenaire clinicien. l
30 K€

3. News de la FFRE • p. 3
la cellule. De ce fait, nous voulons nous assurer que les défauts
observés sont bien liés à l’incapacité de KCC2 à réguler l’inhibi-
tion GABAergique. Pour cela, nous allons restaurer artificiellement
l’inhibition GABAergique. Nous espérons observer une diminution,
voire une suppression des symptômes épileptiques présents chez
nos souris KCC2e/+.
3. En quoi ces résultats peuvent-ils améliorer la vie des
patients et dans quels délais ?
Notre recherche aura un impact à court et long termes sur les
patients. En effet, grâce à l’amélioration des techniques de séquen-
çage, les cliniciens ont trouvé au cours de ces quatre dernières an-
nées plus de six mutations de KCC2 chez des patients présentant
différents types d’épilepsie, mais aussi d’autres pathologies telles
que l’autisme et la schizophrénie. Bien que cette protéine soit étu-
diée depuis des dizaines d’années, son fonctionnement doit encore
être élucidé, les connaissances restant limitées à l’heure actuelle.
Pour les patients, l’établissement d’un diagnostic est primordial.
Mais au-delà du diagnostic, comprendre les conséquences de la
mutation de KCC2 sur l’organisme pourra, je l’espère, les aider au
quotidien dans la gestion de leur pathologie, ainsi que leur famille
et leur entourage. Cependant, le rôle de la recherche fondamentale
n’est pas seulement d’apporter une meilleure compréhension de
l’organisme vivant, mais également d’apporter des solutions aux
dysfonctionnements de celui-ci. La finalité de ce projet est d’éta-
blir de nouvelles cibles thérapeutiques sur lesquelles l’ensemble
de la communauté scientifique pourra travailler.
4. Quelles sont les suites de ce travail et les perspectives possibles ?
Le but ultime de ce projet est de mettre en place un traitement
thérapeutique. Pour cela, il faut trouver la défaillance à l’origine
des troubles observés. Notre hypothèse est qu’une altération de
la localisation neuronale de KCC2 est une cause majeure de dimi-
nution de l’inhibition GABAergique du cerveau responsable des
épilepsies. Grâce au financement obtenu auprès de la FFRE, j’ai
l’espoir de vérifier cette hypothèse. Si tel est le cas, une piste
thérapeutique possible serait de restaurer la localisation de
KCC2. En collaboration avec une compagnie pharmaceutique,
nous avons d’ores et déjà testé plusieurs dizaines de molécules
pouvant potentiellement agir sur KCC2 et rétablir son fonctionne-
ment. Certaines de ces molécules semblent déjà présenter des
résultats prometteurs sur des modèles in vitro. Nous souhaitons
donc par la suite les tester in vivo sur notre modèle afin de valider
notre hypothèse.
Cependant, nous ne savons pas si l’ensemble des mutations
retrouvées chez l’Homme modifie la localisation de KCC2 ou
si elles ont d’autres effets sur la protéine. Dernièrement, nous
avons initié une nouvelle collaboration avec le Dr Gaetan Lesca
(maître de conférence-praticien hospitalier au CHU de Lyon)
qui a découvert deux nouveaux variants de KCC2 à l’état hé-
térozygote chez un enfant présentant une épilepsie partielle
migrante à début précoce et évolution sévère. Notre but futur
sera donc de déterminer les conséquences fonctionnelles de ces
mutations, c’est-à-dire l’impact de ces mutations sur la localisa-
tion et le fonctionnement de KCC2. l
CONSEILS POUR GÉRER L’ÉPILEPSIE DE L’ENFANT
Stéphane Auvin, neurologue à l’hôpital Robert
Debré et spécialiste de l’épilepsie de l’enfant, publie le
16 novembre 2017 « L’épilepsie chez l’enfant. Conseils de vie
au quotidien » aux éditions John Libbey Eurotext.
Cet ouvrage, conçu comme un guide à destination des parents
et des aidants, présente l’épilepsie et la manière dont la maladie
est diagnostiquée. Il explique aussi les crises fébriles, crises qui
interviennent chez les enfants en bas âge lors d’épisodes de
fièvre. L’auteur revient également sur les traitements et les consé-
quences de la maladie. Enfin, et surtout, il conseille et donne
des solutions pour la vie quotidienne, la scolarité ou encore la
communication sur la maladie entre parents et enfant. l
Hôpital Necker - Carré Necker - Porte N1 - 3e
étage droite - 149 rue de Sèvres - 75015 Paris • Tél. : 01 47 83 65 36 • ffre@fondation-epilepsie.fr • www.fondation-epilepsie.fr
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FFRE-Novembre2017
Le 14 octobre dernier se tenait la quatrième édition des
« Entretiens Médicaux d’Enghien » (EME), un colloque dont
l’objectif est de traiter chaque année un thème d’actualité
en profondeur. Le colloque de cette année était dédié au
« Cerveau, cet inconnu ». La FFRE était présente avec un
stand d’information, un atelier grand public sur l’épilepsie :
« Épilepsie(s) : ce qu’il faut savoir et que tout le monde
ignore », animé par Emmanuelle Roubertie, directrice gé-
nérale de la FFRE, et une conférence : « L’épilepsie, une
maladie plurielle », avec le Pr Sophie Dupont, membre du
CA de la FFRE.
Vous avez été nombreux à nous visiter sur notre stand et à
assister aux conférences et nous vous en remercions vive-
ment. Nous espérons que les thématiques abordées vous ont
intéressés. Retrouvez toutes les vidéos du colloque annuel sur
le site des EME : www.lesentretiensdenghien.com/canal/
Un grand merci à toute l’équipe des EME pour nous avoir invi-
tés et pour l’excellente organisation de cette journée ! l
RETOUR SUR LES ENTRETIENS MÉDICAUX D’ENGHIEN
SAVE THE DATE
Comme chaque année, à l’occasion
de la Journée Internationale de l’Épi-
lepsie, la FFRE organise un dîner ca-
ritatif et une vente aux enchères au
profit de ses missions. Rendez-vous
le 12 février 2018 à 20 h à l’hôtel
Marriott Champs-Elysées pour sou-
tenir les actions de la Fondation.
Notre colloque annuel sur l’épilep-
sie se tiendra le 13 février 2018
à partir de 13 h.
N’hésitez pas à réserver vos
places dès à présent, par
courrier, mail (lion@fonda-
tion-epilepsie.fr) ou téléphone
(01 47 83 65 36). l