Description d'un essai clinique prospectif pour le traitement neuroprotecteur du neuropaludisme

Description d’un essai clinique prospectif
pour le traitement neuroprotecteur du
paludisme
Description dDescription d’’unun essaiessai cliniqueclinique prospectifprospectif
pour lepour le traitementtraitement neuroprotecteurneuroprotecteur dudu
paludismepaludisme
Professeur Stéphane Picot, MD, PhDProfesseur StProfesseur Stééphane Picot, MD,phane Picot, MD, PhDPhD
Université Claude Bernard - Faculté de Médecine
Equipe d’accueil - IFR des Neurosciences
Radicaux libres, substrats énergétiques et physiopathologie cérébrale
Lyon - France
UniversitUniversitéé Claude BernardClaude Bernard -- FacultFacultéé de Mde Méédecinedecine
EquipeEquipe dd’’accueilaccueil -- IFR des NeurosciencesIFR des Neurosciences
Radicaux libres, substratsRadicaux libres, substrats éénergnergéétiques et physiopathologie ctiques et physiopathologie céérréébralebrale
LyonLyon -- FranceFrance

Objectif de l’étudeObjectif de lObjectif de l’é’étudetude
Tester l’hypothèse que :
l’utilisation d’un médicament cytoprotecteur
associé à un antipaludique (Quinine/CTA)
améliore la survie immédiate des enfants
présentant un neuropaludisme
Tester lTester l’’hypothhypothèèse que :se que :
ll’’utilisation dutilisation d’’un mun méédicamentdicament cytoprotecteurcytoprotecteur
associassociéé àà un antipaludique (Quinine/CTA)un antipaludique (Quinine/CTA)
amamééliore la survie immliore la survie imméédiate des enfantsdiate des enfants
prpréésentant un neuropaludismesentant un neuropaludisme

La recherche cliniqueLa recherche cliniqueLa recherche clinique
A. Pannatier, 2003

ArgumentsArgumentsArguments
Neuropaludisme: Physiopathologie complexe
“maladie inflammatoire et ischémique”
Ischémie cérébrale :
mort des cellules = nécrose ou apoptose ?
Pénombre ischémique : seuil critique de lésions
cellulaires déclenchant leur apoptose
Médicaments neuroprotecteurs : succès dans
l’ischémie cardiaque et cérébrale
Neuropaludisme:Neuropaludisme: Physiopathologie complexePhysiopathologie complexe
““maladie inflammatoire et ischmaladie inflammatoire et ischéémiquemique””
IschIschéémie cmie céérréébralebrale ::
mort des cellules = nmort des cellules = néécrose ou apoptose ?crose ou apoptose ?
PPéénombre ischnombre ischéémique : seuil critique de lmique : seuil critique de léésionssions
cellulaires dcellulaires dééclenchant leur apoptoseclenchant leur apoptose
MMéédicaments neuroprotecteurs :dicaments neuroprotecteurs : succsuccèès danss dans
ll’’ischischéémie cardiaque et cmie cardiaque et céérréébralebrale

Erythropoiétine (EPO)ErythropoiErythropoiéétinetine (EPO)(EPO)
• Facteur de croissance hématopoïétique
• EPO-EPOR exprimés dans plusieurs organes
• rein, cerveau, coeur, muscle, cellules endotheliales…
• Traitement référencé pour l’anémie chronique
•• FacteurFacteur dede croissancecroissance hhéématopomatopoïéïétiquetique
•• EPOEPO--EPOREPOR exprimexprimééss dansdans plusieursplusieurs organesorganes
•• rein,rein, cerveaucerveau,, coeurcoeur, muscle, cellules, muscle, cellules endothelialesendotheliales……
•• TraitementTraitement rrééfféérencrencéé pourpour ll’’ananéémiemie chroniquechronique

Administration d’EPOAdministrationAdministration dd’’EPOEPO
• Régule le flux sanguin cérébral
• Réduit les lésions cérébrales ischémiques
• Améliore la récupération après AVC
• Traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE)
• Prévient l’augmentation de perméabilité de la BHE
• Protège les cellules endothéliales du stress oxydatif
• Réduit l’inflammation par inhibition de cytokines
•• RRéégule le flux sanguin cgule le flux sanguin céérréébralbral
•• RRééduit les lduit les léésions csions céérréébrales ischbrales ischéémiquesmiques
•• AmAmééliore la rliore la réécupcupéération aprration aprèès AVCs AVC
•• Traverse la barriTraverse la barrièèrere hhéématomato--encencééphaliquephalique (BHE)(BHE)
•• PrPréévient lvient l’’augmentation de permaugmentation de permééabilitabilitéé de la BHEde la BHE
•• ProtProtèège les cellules endothge les cellules endothééliales du stress oxydatifliales du stress oxydatif
•• RRééduit lduit l’’inflammation par inhibition de cytokinesinflammation par inhibition de cytokines
Review in: K. Maiese et al., Trends in Pharmacol Sci., 2004

EPO dans le cerveauEPO dans le cerveauEPO dans le cerveau
Principaux sites de production:
Hippocampe, capsule interne, cortex, cell.
endothéliales, astrocytes…
EPO recepteurs:
Neurones, microglie, astrocytes, cell. endotheliales…
Regulation par hypoxie:
Hypoxia inducible factor 1 (HIF-1)
Hypoglycémie, reactive oxygen species, TNF…
Favorise la production de progéniteurs neuronaux
et agit comme facteur neurotrophique
PrincipauxPrincipaux sites de production:sites de production:
HippocampeHippocampe, capsule interne, cortex, cell., capsule interne, cortex, cell.
endothendothéélialesliales,, astrocytesastrocytes……
EPOEPO recepteursrecepteurs::
NeuronesNeurones,, microgliemicroglie,, astrocytesastrocytes, cell., cell. endothelialesendotheliales……
Regulation parRegulation par hypoxiehypoxie::
Hypoxia inducible factor 1 (HIFHypoxia inducible factor 1 (HIF--1)1)
HypoglycHypoglycéémiemie, reactive oxygen species, TNF, reactive oxygen species, TNF……
FavoriseFavorise la production dela production de progprogééniteursniteurs neuronauxneuronaux
etet agitagit commecomme facteurfacteur neurotrophiqueneurotrophique

KaplanKaplan--meiermeier analysisanalysis
Log rank test
p=O.OO16

EPOEPOEPO
ControlControlControl
HPS-stained brain sections at day 7 post infection
CerebellumCerebellumCerebellum CortexCortexCortex TunelTunelTunel
Scale bar: 200 µm

CortexCortex BloodBlood
NS
Non
infected
Control EPO
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Non
infected
Control EPO
NS
Nitric oxideNitricNitric oxideoxide

Day post-inoculation
1312111098765
Survival(%)
100
80
60
40
20
0
Day post-inoculation
1312111098765
Survival(%)
100
80
60
40
20
0
Artésunate - Epo
Artésunate
Témoins
Epo

Study Management Agreement
Ethical clearance
Budget
Case Report Forms
Standard Operating Procedures
Study Management AgreementStudy Management Agreement
Ethical clearanceEthical clearance
BudgetBudget
Case Report FormsCase Report Forms
Standard Operating ProceduresStandard Operating Procedures

Study Management AgreementStudy Management AgreementStudy Management Agreement
Principal Investigateur
Senior-Investigateur
Co-Investigateurs
Data Monitoring Committee (DMC)
Chairman (Mali)
Hematology - Biology (Mali)
Clinical Hematology (France)
Cerebral malaria expert (Malawi)
Pediatric - Epidemiologist (France)
External Monitor (Mali)
Investigateurs cliniques:
MD, Coordinatrice Clinique MDs Pharm D
Techniciens de santé
PrincipalPrincipal InvestigateurInvestigateur
SeniorSenior--InvestigateurInvestigateur
CoCo--InvestigateursInvestigateurs
Data MonitoringData Monitoring CommitteeCommittee (DMC)(DMC)
ChairmanChairman (Mali)(Mali)
HematologyHematology -- BiologyBiology (Mali)(Mali)
Clinical HematologyClinical Hematology (France)(France)
Cerebral malaria expert (Malawi)Cerebral malaria expert (Malawi)
PediatricPediatric -- Epidemiologist (France)Epidemiologist (France)
ExternalExternal MonitorMonitor (Mali)(Mali)
Investigateurs cliniques:Investigateurs cliniques:
MD, Coordinatrice CliniqueMD, Coordinatrice Clinique MDsMDs PharmPharm DD
Techniciens de santTechniciens de santéé

Fiche de consentement éclairé
Essai clinique randomisé de l’Erythropoiétine pour la prévention des décès au cours du paludisme cérébral
RoFAR (Foundation for Anemia Research) Suisse
Service de Pédiatrie de l’Hôpital Gabriel Touré-Bamako, et MRTC/DEAP/FMPOS
Nom de l’enfant :
/ / /
Prénom 2èmePrénom Nom de famille
Age
Nom de l’adulte Consentant :
/ /
Prénom 2èmePrénom Nom de famille
Age
Relation avec l’enfant
INFORMATIONS
Nous vous invitons à prendre part à une étude de recherche organisée par la Faculté de Médecine de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie (FMPOS) de l’Université du Mali, et par la
Faculté de Médecine de Lyon. Cette étude fait partie du programme de collaboration entre le service de pédiatrie (Pr.M Marouf KEITA) de l’Hôpital Gabriel Touré et le
DEAP/MRTC (Pr. Ogobara DOUMBO) en vue de réduire la mortalitéhospitalière des formes graves du paludisme. L’objectif de ce projet est de rechercher l’efficacité et la
tolérance de l’Erythropoïétine humaine dans la réduction du taux de mortalité lié au paludisme cérébral.
Il est extrêmement important que vous compreniez certains principes généraux qui s’appliquent à tous ceux qui prennent part à cette étude :
La participation de votre enfant à cette étude est entièrement volontaire.
Des bénéfices pour votre enfant peuvent être directs par l’effet du produit ou indirects car permettant d’élargir certaines connaissances qui profiteront aux autres patients qui
développeront le paludisme cérébral.
Vous pourrez décider de mettre fin à votre participation à l’étude à tout moment.
Le paludisme est une maladie causée par de très petits parasites qui pénètrent dans le corps par la piqûre d'un moustique. Ils peuvent causer de la fièvre, des maux de tête, des
douleurs et des vomissements. Le paludisme peut devenir très grave et entraîner la mort en l’absence de soins appropriés. Parfois, malgré le traitement, certains enfants
peuvent garder des séquelles neurologiques entravant leur développement harmonieux. Le paludisme peut être complètement soigné avec des médicaments efficaces, mais le
risque de décès reste encore très grand pour les formes graves et compliquées malgré de nouvelles molécules antipaludiques d’où l’initiation de cette étude. Les risques
associés à cette étude sont minimesdans la littérature et ils n’apparaissent que lors du traitement de longue durée, supérieur à une semaine. Il s’agit de la thrombose
vasculaire ou des infections respiratoires. L’hypertension artérielle non contrôlée est une contre indicationdu produit. Les résultatsde cette étude pourront être publiés dans
des rencontres ou dansdes journaux médicaux, mais le nom de votre enfant ne paraîtra pas.
Procédures auxquelles votre enfant sera soumis dans cette étude
Risques
Bénéfice que votre enfant pourra tirer de sa participation à cette étude?
Coûts
Confidentialité
Avez-vous des questions sur la participation de votre famille à l’étude ?
Si vous êtes d’accord pour participer à cette étude, veuillez apposer votre empreinte (ou votre signature) au bas de cette page (comme vous le faites quand vous cherchez une carte
d’identité)
Empreinte digitale ou Signature du chef de famille Date
Ou de l’adulte consentant
Signature de l’investigateur
Date
Merci de votre collaboration
Fiche de consentementFiche de consentement ééclairclairéé
Essai clinique randomisEssai clinique randomiséé dede ll’’ErythropoiErythropoiéétinetine pour lapour la prprééventionvention desdes ddééccèèss auau courscours dudu paludismepaludisme ccéérréébralbral
RoFARRoFAR (Foundation for Anemia Research) Suisse(Foundation for Anemia Research) Suisse
Service de PService de Péédiatrie de ldiatrie de l’’Hôpital GabrielHôpital Gabriel TourTouréé--BamakoBamako, et MRTC/DEAP/FMPOS, et MRTC/DEAP/FMPOS
Nom de lNom de l’’enfantenfant ::
// // //
PrPréénomnom 22èèmePrmePréénomnom Nom de familleNom de famille
AgeAge
Nom de lNom de l’’adulte Consentantadulte Consentant ::
// //
PrPréénomnom 22èèmePrmePréénomnom Nom de familleNom de famille
AgeAge
Relation avec lRelation avec l’’enfantenfant
INFORMATIONSINFORMATIONS
Nous vous invitonsNous vous invitons àà prendre partprendre part àà uneune éétude de recherche organistude de recherche organiséée par la Faculte par la Facultéé de Mde Méédecine de Pharmacie et ddecine de Pharmacie et d’’OdontoOdonto--StomatologieStomatologie (FMPOS) de l(FMPOS) de l’’UniversitUniversitéé du Mali, et par ladu Mali, et par la
FacultFacultéé de Mde Méédecine de Lyon. Cettedecine de Lyon. Cette éétude fait partie du programme de collaboration entre le servicetude fait partie du programme de collaboration entre le service de pde péédiatrie (diatrie (Pr.MPr.M MaroufMarouf KEITA) de lKEITA) de l’’Hôpital Gabriel TourHôpital Gabriel Touréé et leet le
DEAP/MRTC (Pr. Ogobara DOUMBO) en vue de rDEAP/MRTC (Pr. Ogobara DOUMBO) en vue de rééduire la mortalitduire la mortalitééhospitalihospitalièère des formes graves du paludisme. Lre des formes graves du paludisme. L’’objectif de ce projet est de rechercher lobjectif de ce projet est de rechercher l’’efficacitefficacitéé et laet la
toltoléérance de lrance de l’’ErythropoErythropoïéïétinetine humaine dans la rhumaine dans la rééduction du taux de mortalitduction du taux de mortalitéé liliéé au paludisme cau paludisme céérréébral.bral.
IlIl estest extrêmementextrêmement importantimportant queque vousvous compreniezcompreniez certainscertains principesprincipes ggéénnéérauxraux quiqui ss’’appliquentappliquent àà toustous ceuxceux quiqui prennentprennent partpart àà cettecette éétudetude ::
La participation deLa participation de votrevotre enfantenfant àà cettecette éétudetude estest entientièèrementrement volontairevolontaire..
DesDes bbéénnééficesfices pourpour votrevotre enfantenfant peuventpeuvent êtreêtre directs pardirects par ll’’effeteffet dudu produitproduit ouou indirectsindirects carcar permettantpermettant dd’é’élargirlargir certainescertaines connaissancesconnaissances quiqui profiterontprofiteront auxaux autresautres patients quipatients qui
ddéévelopperontvelopperont lele paludismepaludisme ccéérréébralbral..
VousVous pourrezpourrez ddéécidercider dede mettremettre finfin àà votrevotre participationparticipation àà ll’é’étudetude àà tout moment.tout moment.
Le paludisme est une maladie causLe paludisme est une maladie causéée par de tre par de trèès petits parasites qui ps petits parasites qui péénnèètrent dans le corps par la piqtrent dans le corps par la piqûûre d'un moustique. Ils peuvent causer de la fire d'un moustique. Ils peuvent causer de la fièèvre, des maux de tête, desvre, des maux de tête, des
douleurs et des vomissements. Le paludisme peut devenir trdouleurs et des vomissements. Le paludisme peut devenir trèès grave et entras grave et entraîîner la mort en lner la mort en l’’absence de soins appropriabsence de soins appropriéés. Parfois, malgrs. Parfois, malgréé le traitement, certains enfantsle traitement, certains enfants
peuvent garder des speuvent garder des sééquelles neurologiques entravant leur dquelles neurologiques entravant leur dééveloppement harmonieux. Le paludisme peut être complveloppement harmonieux. Le paludisme peut être complèètement soigntement soignéé avec des mavec des méédicaments efficaces, mais ledicaments efficaces, mais le
risque de drisque de dééccèès reste encore trs reste encore trèès grand pour les formes graves et compliqus grand pour les formes graves et compliquéées malgres malgréé de nouvelles molde nouvelles moléécules antipaludiques dcules antipaludiques d’’ooùù ll’’initiation de cetteinitiation de cette éétude. Les risquestude. Les risques
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vasculaire ou des infections respiratoires. Lvasculaire ou des infections respiratoires. L’’hypertension arthypertension artéérielle non contrôlrielle non contrôléée est une contre indicationdu produit. Les re est une contre indicationdu produit. Les réésultatsde cettesultatsde cette éétude pourront être publitude pourront être publiéés danss dans
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RisquesRisques
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ConfidentialitConfidentialitéé
AvezAvez--vous des questions sur la participation de votre famillevous des questions sur la participation de votre famille àà ll’é’étudetude ??
SiSi vousvous êtesêtes dd’’accordaccord pourpour participerparticiper àà cettecette éétudetude,, veuillezveuillez apposerapposer votrevotre empreinteempreinte ((ouou votrevotre signature) au bas designature) au bas de cettecette page (page (commecomme vousvous lele faitesfaites quandquand vousvous cherchezcherchez uneune cartecarte
dd’’identitidentitéé))
Empreinte digitale ou Signature du chef de familleEmpreinte digitale ou Signature du chef de famille DateDate
OuOu dede ll’’adulteadulte consentantconsentant
Signature deSignature de ll’’investigateurinvestigateur
DateDate
Merci deMerci de votrevotre collaborationcollaboration

Case Report FormsCase ReportCase Report FormsFormsInvestigateur Code :
Date (J0) : …../ ……/ …Heure d’admission : ………
Malade : Nom :……………………………… Prénoms :…………………………………….
Sexe : M ou F /…../ Date de naissance :……/……/….. ou Age …… Ethnie :……………………..
A l'entrée :
Coma (score) […..] Convulsions […..]
Anémie sévère […..] Hypoglycémie […..]
Détresse respiratoire […..] Déshydratation sévère […..]
Etat de choc […..] Acidose (lactique) […..]
Prétraitement antipaludique [……]
Survenant durant l'hospitalisation : ( J0- J2)
Hyperthermie maligne [ ] Surinfection […..]
Décès […..] Séquelles : […..]
Autres effets indésirables […..]
Survenant durant l'hospitalisation : ( J3 à la sortie)
Hyperthermie maligne [ ] Surinfection […..]
Décès […..] Séquelles : […..]
Autres effets indésirables […..]
InvestigateurInvestigateur CodeCode ::
Date (J0)Date (J0) :: ……../../ …………// ……Heure dHeure d’’admissionadmission :: ………………
MaladeMalade :: NomNom ::……………………………………………………………… PrPréénomsnoms ::…………………………………………………………………………..
SexeSexe : M ou F /: M ou F /……../../ Date de naissanceDate de naissance ::…………//…………//…….. ou Age.. ou Age ………… EthnieEthnie ::…………………………………………....
A l'entrA l'entréée :e :
Coma (score)Coma (score) [[……..]..] Convulsions [Convulsions [……..]..]
AnAnéémie smie séévvèèrere [[……..]..] HypoglycHypoglycéémiemie [[……..]..]
DDéétresse respiratoiretresse respiratoire [[……..]..] DDééshydratation sshydratation séévvèèrere [[……..]..]
EtatEtat de chocde choc [[……..]..] AcidoseAcidose ((lactiquelactique)) [[……..]..]
PrPréétraitementtraitement antipaludiqueantipaludique [[…………]]
Survenant durant l'hospitalisationSurvenant durant l'hospitalisation : ( J0: ( J0-- J2)J2)
Coma (score)Coma (score) [[……..]..] ConvulsionsConvulsions [[……..]..]
DDéétresse respiratoire [tresse respiratoire [……..]..] DDééshydratation sshydratation séévvèèrere [[……..]..]
HyperthermieHyperthermie malignemaligne [ ][ ] SurinfectionSurinfection [[……..]..]
DDééccèèss [[……..]..] SSééquellesquelles :: [[……..]..]
AutresAutres effetseffets indindéésirablessirables [[……..]..]
Survenant durant l'hospitalisationSurvenant durant l'hospitalisation : ( J3: ( J3 àà la sortie)la sortie)
Coma (score)Coma (score) [[……..]..] ConvulsionsConvulsions [[……..]..]
DDéétresse respiratoire [tresse respiratoire [……..]..] DDééshydratation sshydratation séévvèèrere [[……..]..]
HyperthermieHyperthermie malignemaligne [ ][ ] SurinfectionSurinfection [[……..]..]
DDééccèèss [[……..]..] SSééquellesquelles :: [[……..]..]
AutresAutres effetseffets indindéésirablessirables [[……..]..]

EXAM EN CLINIQUE A L’ADMISSION
Poids : /………/ kg ; Taille : /………/ cm
Température axillaire corrigée (ºC) : /……/ ; Pouls : /……./ mn, Tension artérielle : /………/ mmHg ; Fréquence respiratoire :
/………/ mn ; Flèche hépatique : /..…/ cm
5Descend au delà de la limite précédente
4Descend au dessous de l’ombilic sans dépasser une ligne passant égale distance entre
l’ombilic et la symphyse pubienne
3Descend en dessous de cette ligne mais ne dépasse pas une horizontale passant par l’ombilic
2Ne dépasse pas une ligne horizontale passant à égale distance entre le rebord costal et
l’ombilic
1Palpable en inspiration profonde
0Non palpable
Entoure
rCaractéristiques de la Rate (Hackett)
Type de Convulsion :
Localisé : [ ](O/N) Généralisé: [ ](O/N) Etat de mal (>30 min) [ ](O/N)
Tonique : [ ](O/N) Clonique : [ ](O/N) Tonico-clonique [ ](O/N)
Type de troubles respiratoires :
Hyperventilation avec respiration ample : [ ] (O/N)
Hyperventilation avec troubles posturaux : [ ] (O/N)
Si oui, type :[ ] (1) Décérébration ; (2) Décortication ; (3) Opisthotonos
Hypoventilation avec nystagmus et/ou hypersalivation : [ ] (O/N)
si oui, précisez : …………………………………………………………………………………
Respiration périodique [ ] (O/N)

Type de Coma :
Calme : […] (O/N) ; Agité : […] (O/N) ;
Décérébration : […] (O/N) ; Décortication : […] (O/N) ;
Opisthotonos : […] (O/N)
Echelle de Blantyre
Pas de réponse 0Gasp ou pas de réponse
0
Inadapté
0
Retire le membre2 1Cri inadapté
1
Localise la douleur1 2Cri approprié
2
Adapté
1
(suit le visage maternel)
Meilleure réponse
motrice
Meilleure réponse
verbaleMouvements des yeux3
1.Frottement d’une jointure du doigt sur le sternum du malade
2.Pression ferme sur l’ongle du pouce avec un crayon placé horizontalement
3.Vérifier que l’enfant peu voir (clignement à la menace)
SCORE DE BLANTYRE : …………. (0-5)
Suite de l’évaluation clinique :
•Détresse respiratoire1
: [ ] (O/N)
•OA P : [ ] (O/N)
•Pâleur cutanéo-muqueuse : [ ] (O/N)
•Etat de choc2 : [ ] (O/N))
•Ictère (Jaune) : [ ] (O/N)
•Hémoglobinurie : [ ] (O/N)
•Déshydratation : [ ] (O/N)
•Geignement + tirage intercostal + BA N + thorax en entonnoir
•Choc = TA systolique : < 50 mmHg avant 5 ans et < 70 mmHg après 5 ans.

Standard Operating ProceduresStandard Operating ProceduresStandard Operating Procedures

MODE OPERATOIRE NORMALIS E
Essai clinique en double aveugle de l’Erythropoïétine pour la
prévention et la réduction des décès dus au paludisme cérébral
Version 1.2
29/06/06
Recrutement des participants à l’étude
jeud # 06/EPO-00
Professeur O. DOUMBO
Approuvé par :
S. PICOT
B. POUDIOUGOU
SignatureDateFonction
Ecrit par :
Objectif : Standardiser le recrutement des participants à l’étude
Domaine d’application : Investigateurs et agents de santé de la pédiatrie
I- PRINCIPE.
II- RESPONSABILITES
III-PROCEDURES
Documents de références : Protocole, textes réglementaires (Helsinki, CIOMS, ICH-GCP)

Quel avenir ?QuelQuel aveniravenir ??
• Erythropoietine :
– Medicament difficile à obtenir
– Non utilisable à l’échelle des zones de transmission
• Peptide de synthese :
– Effet neuroprotecteur sans effet hématopoietique
• Autres molécules en test à Lyon
•• ErythropoietineErythropoietine ::
–– MedicamentMedicament difficiledifficile àà obtenirobtenir
–– Non utilisableNon utilisable àà ll’é’échellechelle des zones de transmissiondes zones de transmission
•• Peptide dePeptide de synthesesynthese ::
–– EffetEffet neuroprotecteur sansneuroprotecteur sans effeteffet hhéématopoietiquematopoietique
•• AutresAutres molmolééculescules en testen test àà LyonLyon

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