HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE CONGENITAL CAS CLINIQUE Dr Carine Courtillot GH Pitié-Salpêtrière 9 e  Journée d’Endocrinolo...
<ul><li>Homme de 43 ans consulte pour hypogonadisme </li></ul><ul><li>ATCD : </li></ul><ul><ul><li>Marocain </li></ul></ul...
<ul><li>Cliniquement à 43 ans : </li></ul><ul><ul><li>1m85 / 75 kg </li></ul></ul><ul><ul><li>Développement pubertaire com...
<ul><li>Explorations : </li></ul><ul><ul><li>Caryotype 46,XY </li></ul></ul><ul><ul><li>IRM hypophysaire normale </li></ul...
<ul><li>Spermogrammes  sans traitement  : </li></ul>CAS CLINIQUE Initial Pendant 10 mois  N [Spermatozoïdes] 68 x 10 6 /ml...
CAS CLINIQUE
Roze et al., Ann Endocrinol 2009 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES CONGENITAUX Exceptionnel 4 mutations dans 4 familles (5 h...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H ...
<ul><li>LH pas nécessaire à la différentiation sexuelle masculine </li></ul><ul><ul><li>hCG maternelle  in utero </li></ul...
NOUVELLE MUTATION DE LH 
<ul><li>Mutation de la sous-unité    du gène de la LH : </li></ul><ul><ul><li>Délétion de 9 pdb </li></ul></ul><ul><ul><l...
<ul><li>Arbre généalogique : </li></ul>CAS CLINIQUE I II III IV 1 2 1 2 3 4 5 6 2 fils 2 filles
<ul><li>Bilans hormonaux dans la famille : </li></ul>CAS CLINIQUE
ETUDES FONCTIONNELLES <ul><li>Faible production </li></ul><ul><li>Faible sécrétion </li></ul><ul><li>de la LH mutée </li><...
Tubules séminifères Cellule de Leydig Stades spermatogenèse ANALYSE HISTOLOGIQUE
Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans de rares cellules de Leydig matures (sous le contrôle de LH) ANALYSE IMMU...
Rares cellules de Leydig stéroïdogènes  ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x10 P450c17 Testicule  patient Testicule  normal P450c17
Expression persistante d’AMH dans les cellules de Sertoli ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Testicule  patient AMH Testicule  no...
TESTOSTERONE INTRA-TESTICULAIRE Spectrométrie de masse Testostérone intra-testiculaire très basse mais non nulle et 50x > ...
CONCLUSION LH   mutée  =  bioactivité résiduelle  très basse  mais  présente c. Leydig  =  rares   mais  présentes et  ma...
<ul><li>Nouveau cas de mutation LH   avec pour la 1 e  fois conservation d’une spermatogenèse complète </li></ul><ul><li>...
<ul><li>Contraception hormonale masculine :  modèle   difficile à comparer </li></ul><ul><ul><li>Possible SPG persistante ...
<ul><li>Eunuques fertiles :  modèle différent </li></ul><ul><ul><li>Hypo Hypo Congénital partiel touchant plus LH que FSH ...
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Carine.Courtillot

  1. 1. HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE CONGENITAL CAS CLINIQUE Dr Carine Courtillot GH Pitié-Salpêtrière 9 e Journée d’Endocrinologie Métabolisme & Nutrition 4 décembre 2009
  2. 2. <ul><li>Homme de 43 ans consulte pour hypogonadisme </li></ul><ul><li>ATCD : </li></ul><ul><ul><li>Marocain </li></ul></ul><ul><ul><li>Parents consanguins (cousins germains) </li></ul></ul><ul><ul><li>Consulte pour impubérisme à 23 ans : diagnostic d’hypogonadisme mais sans étiologie recherchée (Maroc) </li></ul></ul><ul><ul><li>Traitement par testostérone à partir de 28 ans (discontinu) – pas d’autre prise médicamenteuse </li></ul></ul>CAS CLINIQUE
  3. 3. <ul><li>Cliniquement à 43 ans : </li></ul><ul><ul><li>1m85 / 75 kg </li></ul></ul><ul><ul><li>Développement pubertaire complet </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas de gynécomastie </li></ul></ul><ul><ul><li>Verge 12 cm / testicules DG 20 ml </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas d’anosmie </li></ul></ul><ul><ul><li>Libido et vie sexuelle = 0 </li></ul></ul><ul><ul><li>Arrêt de l’Androtardyl depuis 3 mois </li></ul></ul>CAS CLINIQUE
  4. 4. <ul><li>Explorations : </li></ul><ul><ul><li>Caryotype 46,XY </li></ul></ul><ul><ul><li>IRM hypophysaire normale </li></ul></ul><ul><ul><li>Échographie testiculaire : microlithiases diffuses > biopsie testiculaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosages hormonaux : </li></ul></ul>CAS CLINIQUE Sérum LH (mUI/ml) <0.1 N = 0.8 - 7.6 FSH (mUI/ml) 20.7 N = 0.7 - 11.1 Testostérone (ng/ml) 0.48 N = 3.3 - 10
  5. 5. <ul><li>Spermogrammes sans traitement : </li></ul>CAS CLINIQUE Initial Pendant 10 mois N [Spermatozoïdes] 68 x 10 6 /ml 76.4 - 127 x 10 6 /ml 40-200 x 10 6 /ml Mobilité (a+b) 20% 25% - 35% >= 50% Formes typiques 20% 5% - 23% >= 30%
  6. 6. CAS CLINIQUE
  7. 7. Roze et al., Ann Endocrinol 2009 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES CONGENITAUX Exceptionnel 4 mutations dans 4 familles (5 hommes / 1 femme) Abolition complète bioactivité LH
  8. 8. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  9. 9. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  10. 10. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  11. 11. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  12. 12. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  13. 13. Weiss NEJM 1992 Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0
  14. 14. <ul><li>LH pas nécessaire à la différentiation sexuelle masculine </li></ul><ul><ul><li>hCG maternelle in utero </li></ul></ul><ul><ul><li>Mais indispensable en post-natal pour </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>La prolifération et la fonction des cellules de Leydig </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>L’induction de la puberté </li></ul></ul></ul><ul><li>L’absence de LH en post-natal aux moments critiques (mini-puberté et puberté) </li></ul><ul><ul><li>Altère la prolifération et la maturation des cellules de Leydig </li></ul></ul><ul><ul><li>Empêche la mise en place d’une spermatogénèse normale </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Théoriquement dépendante d’une haute concentration de testostérone intra-testiculaire (ITT) </li></ul></ul></ul>ABOLITION COMPLETE DE L’ACTIVITE LH
  15. 15. NOUVELLE MUTATION DE LH 
  16. 16. <ul><li>Mutation de la sous-unité  du gène de la LH : </li></ul><ul><ul><li>Délétion de 9 pdb </li></ul></ul><ul><ul><li>Perte de 3 aa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>10-His Pro Ile-12 </li></ul></ul></ul>CAS CLINIQUE
  17. 17. <ul><li>Arbre généalogique : </li></ul>CAS CLINIQUE I II III IV 1 2 1 2 3 4 5 6 2 fils 2 filles
  18. 18. <ul><li>Bilans hormonaux dans la famille : </li></ul>CAS CLINIQUE
  19. 19. ETUDES FONCTIONNELLES <ul><li>Faible production </li></ul><ul><li>Faible sécrétion </li></ul><ul><li>de la LH mutée </li></ul>Faible dimérisation de la LH mutée Très faible bioactivité de la LH mutée (activité résiduelle env. 1%) 40  g/L 60  g/L 120  g/L
  20. 20. Tubules séminifères Cellule de Leydig Stades spermatogenèse ANALYSE HISTOLOGIQUE
  21. 21. Expression des enzymes de la stéroïdogénèse dans de rares cellules de Leydig matures (sous le contrôle de LH) ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x40 P450c17 Testicule patient 3 β -HSD x20 Testicule patient
  22. 22. Rares cellules de Leydig stéroïdogènes ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x10 P450c17 Testicule patient Testicule normal P450c17
  23. 23. Expression persistante d’AMH dans les cellules de Sertoli ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Testicule patient AMH Testicule normal AMH
  24. 24. TESTOSTERONE INTRA-TESTICULAIRE Spectrométrie de masse Testostérone intra-testiculaire très basse mais non nulle et 50x > à la testostérone plasmatique prouvant la production intra-testiculaire de testostérone x18
  25. 25. CONCLUSION LH  mutée = bioactivité résiduelle très basse mais présente c. Leydig = rares mais présentes et matures (enz. stéroïdogénèse) Testostérone intra-testiculaire = basse mais non nulle Spermatogénèse = complète et quantitativement normale
  26. 26. <ul><li>Nouveau cas de mutation LH  avec pour la 1 e fois conservation d’une spermatogenèse complète </li></ul><ul><li>LH fondamentale pour initiation de la spermatogenèse mais… peu est sans doute suffisante, si elle est présente aux moments critiques </li></ul><ul><li>Testostérone intra-testiculaire nécessaire pour une spermatogénèse complète MAIS pas forcément haute </li></ul><ul><ul><li>Souris LuRKO (Zhang et al, PNAS 2003) </li></ul></ul><ul><ul><li>Homme : modèle contraception hormonale, … </li></ul></ul>DISCUSSION
  27. 27. <ul><li>Contraception hormonale masculine : modèle difficile à comparer </li></ul><ul><ul><li>Possible SPG persistante malgré suppression LH/FSH </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Possibilité d’une SPG gonadotrophines-indépendante ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Faible production d’ ITT LH-indépendante ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Persistance d’une faible bioactivité LH avec faible ITT ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Valeur seuil d’ITT nécessaire (variable) ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>MAIS dans ces modèles </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Puberté et spermatogénèse : normales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LH effondrée , mais FSH effondrée aussi </li></ul></ul></ul>DISCUSSION (Matthiesson & McLachlan, Human Reprod Update 2006 – Page et al., Endocrine Reviews 2008)
  28. 28. <ul><li>Eunuques fertiles : modèle différent </li></ul><ul><ul><li>Hypo Hypo Congénital partiel touchant plus LH que FSH </li></ul></ul><ul><ul><li>Testicules : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Volume testiculaire normal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Spermatogénèse + mais altérée </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rares cellules de Leydig </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Étiologie discutée mais plutôt pathologie HYPOTHALAMIQUE et parfois réversible (mutations RGnRH, FGFR1) </li></ul></ul>DISCUSSION (Pitteloud et al, JCEM 2001 – Pitteloud et al., Mol Cell Endocrinol 2006)

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