2. HIV, Hepatitis B and C: global prevalence 1. WHO Factsheets HBV, HCV, HIV; 2. Alter MJ. J Hepatol 2006; 44(Suppl.1): S6-S9. 350.000.000 170.000.000 33.000.000 2-4.000.000 4-5.000.000
3.
4. Facteurs pronostiques chez les patients co-infectés VIH-VHC : résultats de la cohorte HEPAVIH (2) Sogni P, AASLD 2011, Abs. 246 actualisé Complications hépatiques ou décès toutes causes confondues (à 5 ans : 10 %) Décès toutes causes confondues (à 5 ans : 7 %) Décès de cause hépatique (à 5 ans : 2 %) Courbes et estimations actuarielles 6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 40 30 20 10 Mois Probabilité (%)
5. Facteurs pronostiques chez les patients co-infectés VIH-VHC : résultats de la cohorte HEPAVIH (3) Sogni P, AASLD 2011, Abs. 246 actualisé Facteurs associés à la survenue d’une complication hépatique ou d’un décès de cause hépatique (analyse multivariée) Facteurs associés à la survenue d’une complication hépatique ou d’un décès toutes causes confondues (analyse multivariée) 7 Variables RR ajustés IC 95 % p Âge 1,459 1,029 – 2,068 0,034 Albuminémie 0,891 0,807 – 0,983 0,021 Taux de plaquettes 0,464 0,265 – 0,813 0,007 FibroScan ® 1,300 1,125 – 1,503 < 10 -3 Variables RR ajustés IC 95 % p Albuminémie 0,910 0,855 – 0,968 0,003 FibroScan ® 1,209 1,085 – 1,347 0,001 Stades CDC (C versus A-B) 2,302 1,095 – 4,839 0,028
17. Influence of Anti-HCV therapy on fibrosis progression in HIV/HCV Ingiliz, Benhamou et al., not yet published Ingiliz, Benhamou et al., J Hepatol, submitted, under review
18. SVR = regression, NR = progression ? Ingiliz, Benhamou et al., J Hepatol, submitted, under review
27. IL28B and ethnicity Ge et al. Nature 2009 Suppiah et al., 2009 Tanaka et al., 2009
28. Rallon et al. #165LB, CROI 2010 IL-28B genotypes and treatment response P< 0.001 IL28B Genotyp CC CT/TT 0 25 50 75 100 %SVR P =0.02 IL28B Genotyp CC CT/TT 0 25 50 75 100 %SVR CC CT/TT IL28B Genotyp Pineda et al. #656, CROI 2010 Nattermann et al. #164, CROI 2010
29. Pineda et al., abstract #656, CROI 2010 IL-28B genotype and treatment response - Influence of HCV genotype -
30.
31. Drug-Drug-Interactions (DDIs) Known and anticipated DDIs between antiretrovirals and anti-HCV drugs in current use and the HCV protease inhibitors in Phase III development Adapted from Seden K, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65:1079-85; Ashby J, et al. HIV 10; Glasgow; November 7-11, 2010; Abst. O315. Hepatitis C Therapies Current Agents Protease Inhibitors (Phase III trials) PEG-IFN Ribavirin Telaprevir Boceprevir PIs NNRTIs NRTIs Entry Inhibitors Integrase Inhibitors No clinically significant interaction, or interaction unlikely based on knowledge of drug metabolism Potential interaction that may require close dose monitoring, alteration of dosage or timing of administration Interaction likely, do not use or use with caution 1 4 4 2 5 5 1 = atazanavir/ritonavir 2 = didanosine, zidovudine 3 3 = emtricitabine, lamivudine, tenofovir 4 = zidovudine 5 = maraviroc 6 6 = raltegravir
32. Telaprevir/PEG IFN/RBV chez des patients co-infectés VIH-VHC – Analyse à 6 mois (2) Réponse virologique à 6 mois Sherman KE, AASLD 2011, Abs. LB8 actualisé 19 ARN VHC indétectable (%) Sans ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total 0 20 40 60 80 100 6/7 86 75 71 67 11/16 10/15 27/38 n/N = 2/6 33 50 55 75 4/8 6/8 12/22 T/PR PR
41. Impact of HIV Infection on Progression to HBV-Related Cirrhosis 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Follow-up (years) % of cirrhosis HIV negative HIV positive p=0.005 Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002.
42.
43. Liver-related mortality (1995-2003 - GERMIVIC Cohort) ESLD related death % of total death ESLD related death: % of HBsAg+ Rosenthal E, et al. J Viral Hep . 2007. HIV/HBV Co-infection Mortality
44. Impact of Anti-HBV Therapy on Liver Fibrosis * Improvement defined as ≥1 point reduction ** Worsening defined as ≥ 1 point increase Median METAVIR F at Baseline = 2 Benhamou Y et al. J Hepatol 2005. Median time F. up : 29.5 months ADV TDF Lacombe, et al. CROI 2009 , Abstract 815. Improved * Worsened ** N = 15 12 33% 50% 20% 8% -30% -10% 10% 30% 50% 70% Week 48 Week 192 F0-F1 F2 F3-F4 F0-F1 (n=8) 8 0 0 F2 (n=17) 7 6 4 F3-F4 (n=13) 1 1 11
45. Treatment of HBV in HIV Co-infected Patients Licensed for HIV HBV Interferon (IFN) Lamivudine (LAM) Emtricitabine (FTC) Entecavir (ETV) Telbivudine (LDT) Adefovir dipivoxil (ADV) Tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
46. Interferon McDonald. Hepatology . 1987; Marcellin. Gut . 1993; Wong. Gastroenterology . 1995; Zylberberg. Gastroenterol Clin Biol . 1996; Di Martino. Gastroenterology. 2002. Pts -IFN Months of therapy CD4 HBV DNA <6 log HBeAg clearance McDonald 87 14 2.5-10 6 – – 0 Marcellin 93 10 3-5 4-6 20-858 2 2 Wong 95 12 10 6 No AIDS 1 1 Zylberberg 96 25 6 6 480 234 9 2 Di Martino 02 26 5 6 331 207 7 3 Total 87 19 (26%) 8 (9%)
47. HIV/HBeAg+ LAM-R PEG-IFN 2a + ADV PEG-IFN2a + ADV PEG-IFN2a + ADV HBV DNA ALT Ingliz P. et al, Antiviral Therapy 2008 N=17
48. Lamivudine Median change in serum HBV DNA HIV/HBeAg+ Naïve Pts Dore GJ , et al. J Infect Dis . 1999;180:607-613. (LAM 150 mg bid) Benhamou Y, et al. Hepatology 1999; 30:1302-06 HBV resistance to LAM 0.25 0.50 0.75 1 0 350 700 1050 1400 Days of lamivudine therapy Proportion of patients LAM-R N= 57 Number of patients 57 32 13 6 3 under observation
49.
50.
51. TDF vs. TDF+LAM (48 weeks) Schmutz G, et al. AIDS . 2006. Tuma R, et al. AASLD 2008 , Abstract 967. Tenofovir Disoproxil Fumarate TDF + LAM (48 weeks) LAM Naive (n=9) LAM Experienced (n=47) HBV DNA <15 UI/mL 9 41 Mean time to DNA < LOD (weeks) 49 67
52. Tenofovir Disoproxil Fumarate Matthews G et al. Hepatology 2008 TDF- vs LAM- containing HAART in ARV-naïve HIV/HBeAg+ Co-infected Patients (TICO Study): Randomized Thai trial (1:1:1) of LAM vs TDF vs LAM/TDF within an EFV-based HAART regimen W48 outcomes LAM N=12 TDF N=12 TDF+LAM N=12 p Median DNA Reduction 4.07 4.57 4.73 .7 DNA <3 log 46% 92% 91% .01 HBeAg loss 3 1 3 Anti-HBe Seroconversion 1 1 3 HBsAg loss 1 1 1
53.
54. Treatment Algorithm Patients with Compensated Liver Disease and Indication for HIV Therapy (CD4 count <350/µL) HBV DNA ≥2000 IU/ml HBV DNA <2000 IU/ml HAART including TDF+3T/FTC Substitute one NRTI by TDF or add TDF* Patients without HBV-associated LAM resistance Patients with cirrhosis ECC Statement. J Hepatol . 2005. Rockstroh et al. HIV Medicine 2008. Patients with HBV-associated LAM resistance HAART regimen of choice HAART including TDF+LAM/FTC *If feasible and appropriate from the perspective of maintaining HIV suppression. Refer patient for liver transplantation evaluation if decompensation HBV DNA
55.
Notes de l'éditeur
Zahlen untermauern eindrucksvoll die weltweite Bedeutung der Hepatitis- und HIV-Infektion Hepatitis- und HIV-Infektionen zählen zu den weltweit häufigsten Infektionskrankheiten Literatur: HBV: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/ HCV: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/ HIV: http://www.who.int/hiv/data/2008_global_summary_AIDS_ep.png Koinfektionen: Alter MJ. J Hepatol 2006; 44(Suppl.1): S6-S9.
Il a été montré dans des études transversales françaises que la proportion de décès dus au foie a augmenté durant les 10 dernières années chez les patients co-infectés VIH-VHC avec une augmentation également du risque de carcinome hépatocellulaire ( Rosenthal E et al. HIV Med 2009, Salmon-Ceron D et al. J Hepatol 2009 ). La cohorte prospective ANRS CO13 HEPAVIH a inclus 1 175 patients co-infectés VIH-1 et VHC. Le but de cette sous-étude incluant 886 patients était de déterminer les facteurs pronostiques associés au risque de complications hépatiques ou de décès (toutes causes confondues ou de cause hépatique). Durant un suivi moyen de 23 mois, 46 évènements sont survenus. 10 décompensations hépatiques et 36 décès. Les décès de cause hépatique représentaient 27 % des décès (carcinome hépatocellulaire 4, autres complications de la cirrhose 4, décès post-transplantation hépatique 2). Les décès liés au VIH représentaient 19 % des décès (encéphalite du VIH 3, pneumopathie opportuniste 2, candidose systémique 1, hypertension artérielle pulmonaire 1). Les décès d’autres causes représentaient 42 % des décès (cancers non liés au VIH 5, complications cardiovasculaires 3, suicides 2, overdoses 2, insuffisances respiratoires chroniques 2, accidents de la voie publique 1). Il restait 4 cas de décès de cause inconnue. Le risque actuariel de complications hépatiques ou décès toutes causes confondues est estimé à 10 % à 5 ans : 10 %, le risque de décès toutes causes confondues à 7 % à 5 ans et le risque de décès de cause hépatique à 2 % à 5 ans (figure dia 2). Les facteurs indépendants (analyse multivariée) retrouvés associés soit aux complications hépatiques ou décès toutes causes confondues soit aux complications hépatiques ou décès de cause hépatique sont indiqués sur les 2 tableaux dia 3. Le FibroScan ® a une bonne valeur pronostique pour ce dernier risque pour des valeurs comprises dans le 4ième quartile (≥ 10 kPa) (figure dia 4) avec un AUROC = 0,88.
This slide shows the results of a study that investigated the frequency of liver-related deaths in the DAD cohort. This study evaluated more than 76.000 person-years of follow-up in more than 23.000 HIV-infected persons. There were 1.246 deaths 14.5% were from liver-related causes. HBV caused 3% of all deaths
Fibrosis progression to cirrhosis varies by cause and population. This large retrospective analysis shows that in this cohort of over4500 patients progression to cirrhosis was fastest in HIV/HCV co-infected patients. Not only did progression vary by disease, but also there was acceleration of fibrosis progression by aging. Therefore, staging helps identify level of fibrosis and helps in prognosis and individual treatment decision-making in patients with HIV/HCV.
Eine antiretrovirale Behandlung kann durch Stärkung des Immunsystems die Progression der Fibrose verlangsamen. Aktuelle Leitlinien zur Empfehlung tendieren zu einer frühzeitigeren antiretroviralen Therapie bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten. Trotzdem sollte man beachten, dass manche Arzneimittel ein eigenes hepatotoxisches Potential besitzen. Die chronische Hepatitis C scheint mit einem erhöhten Risiko einer Medikamenten-assoziierten Hepatotoxizität verbunden zu sein, allerdings verbessert die HAART das Überleben koinfizierter Patienten signifikant, wie Qurishi et al in der Analyse der Bonner Kohorte (1990-2002) mit 285 HIV/HCV-koinfizierten Patienten zeigen konnte. Die Kaplan-Meier-Analyse der Gesamt- und leberassoziierten Mortalität zeigte, dass HAART das Überleben koinfizierter Patienten signifikant verbessert. Leberassoziierte Mortalitätsraten pro 100 Personenjahre HAART: 0,45 ART: 0,69 Keine Therapie: 1,70 In einer Regressionsanalyse wurden Faktoren ermittelt, die Prädiktoren leberassoziierter Mortalität sind: u.a. keine HAART, niedrige CD4-Zellzahl, zunehmendes Alter Literatur: Qurishi et al. Lancet 2003: 362(9379): 1708–1713.
- Bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten schreitet die Fibrose schneller voran als bei HCV-monoinfizierten Patienten. - In dieser retrospektiven Analyse wurde die Progressionsrate der Leberfibrose (FBR) bei 274 HCV/HIV-infizierten und 382 HCV-monoinfizierten Patienten mittels Ishak Fibrose Score untersucht. - HIV/HCV-Patienten mit nachweisbarer HIV-Viruslast hatten eine schnellere Fibroseprogression als HCV-monoinfizierte Patienten (Daten hier nicht gezeigt) - Ein schlechter Immunstatus ist entscheidend für eine schnelle Progression der Fibrose bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten. Bei niedrigeren CD4- Zellzahlen kann zusätzlich die HIV-Replikation Einfluss ausüben. Literatur: Bräu et al . J Hepatol 2006; 44(1):47–55.
- Die PRESCO-Studie ist eine prospektive, multizentrische Studie, die in Spanien zwischen Februar 2003 und Januar 2006 durchgeführt wurde. Die Studie war ursprünglich darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von hohen RBV-Dosierungen (< 75 kg 1.000 mg/Tag bzw. > 75 kg 1.200 mg/Tag) zu untersuchen. - 389 HIV/HCV-koinfizierte Patienten erhielten PEG-IFN- 2a 180µg/Woche plus Ribavirin 1.000-1.200 mg/Tag. - Patienten mit Genotyp 2 und 3 wurden 24 oder 48 Wochen lang behandelt, Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurden 48 oder 72 Wochen lang behandelt mit einer Nachbeobachtungszeit von jeweils 24 Wochen. - Der primäre Endpunkt war die SVR ( sustained virologic response ) , definiert als Viruslast unter der Nachweisgrenze 24 Wochen nach Therapieende. - In der Abbildung ist das virologische Ansprechen abhängig vom HCV Genotyp gezeigt: Eine SVR war mit 72,4% bei einem größeren Anteil der Patienten erreicht, die mit Genotyp 2/3 infiziert waren im Vergleich zu 35% mit Genotyp 1/4. PRESCO – Peginterferon Ribavirin España Coinfection SVR - anhaltendes virologisches Ansprechen, sustained virologic response Literatur: Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; 23(8): 972-982.
3TC : lamivudine ; EFV : efavirenz ; TDF : tenofovir ; FTC : emtricitabine ; ATV/r : atazanavir boosté par ritonavir. Dans cette étude de phase 2, les patients ont été randomisés soit dans le bras TVR soit dans le bras sans TVR + PEG-IFN/RBV. Dans la partie A, les patients ne prenaient pas d’antirétroviraux. Dans la partie B, les patients recevaient un traitement stable d’antirétroviraux EFV/TDF/FTC ou ATV/r avec TDF et FTC ou 3TC avec CD4 > 300/mm 3 et ARN VIH ≤ 50 cp/ml. L’ âge moyen était de 46 ans. 88 % étaient des hommes, 68 % avaient le G1a et 3,3 % une cirrhose. Le compte moyen de CD4 était de 690 cellules/mm 3 dans la partie A et de 562/mm 3 dans la partie B avec une baisse en valeur absolue des CD4 durant le traitement. A S24, l’ARN VHC était indétectable dans 71 % des cas dans les bras combinés TVR vs 55 % dans les bras PEG-IFN/RBV seuls. Il y a eu 3 échappements VHC mais aucun échappement VIH. Les effets indésirables les plus communs étaient le prurit (39 %), le rash (34 %), les troubles digestifs et la dépression dans les bras TVR. L’anémie était similaire dans les 2 groupes. L’hyperbilirubinémie survenait plus fréquemment (27 %) dans le groupe ATV/r. Une cholelithiase, un ictère et une anémie hémolytique ont conduit à un arrêt du traitement dans les bras TVR.
These data are consistent with a recent observation in the French GERMIVIC cohort. In this cohort in 2003 proportion of liver related death shows a slight decrease and there is a stabilization from 2001 to 2003 after some years of progressive increase. In the same period the proportion of liver related death occurring in HBsAg positive subjects showed a sharp decrease. These data indirectly support the hypothesis that HBV related mortality is decreasing with the availability of anti-retrovirals with anti HBV activity and that this decrease is one of the causes in the stabilization of liver related mortality observed in HIV infected patients in some very recent reports. .
Audsley J, et al. (#63) Background Entecavir (ETV) is a guanosine analogue approved for the treatment of HBV and possesses in vitro anti-HBV and anti-HIV activity. Entecavir has been previously described to induce a key mutation (M184V) associated with resistance to NRTIs approved for the treatment of HIV. Methods The objective was to further characterize entecavir’s anti-HIV activity and to determine risk factors associated with development of the M184V mutation. HIV RNA viral load, HBV DNA viral loads, HIV polymerase sequencing and other clinical data was abstracted from the medical records from July 2004 and while receiving entecavir monotherapy (until July 2007). Results A median 1 log10 reduction in HIV RNA viral load (range 0.5 – 2) after a median of 113 days (17 – 291) of entecavir monotherapy occurred in ART-naïve patients. A median 1.1 log10 reduction in HIV RNA viral load (range 0.1 – 2.3) after a median of 96 days (range 75 – 215) of entecavir monotherapy occurred in ART-naïve patients. 12 of 17 HBV/HIV patients who received ETV monotherapy demonstrated a 0.5 log10 reduction in HIV RNA VL or greater, including 7 of the 10 ART naïve patients and 5 of the 7 ART-experienced patients. 4 patients had a rebound of HIV RNA VL of 0.5 log10 or greater after achieving a nadir HIV RNA VL. The graphic on the bottom left of the slide depicts the rates of M184V development. Conclusions ETV monotherapy resulted in clinically significant reduction in HIV RNA in the majority of patients and can select for the M184V mutation. ETV should not be used as monotherapy in HIV/HBV co-infected patients.
About one half of HBeAg-negative patients have serum HBV DNA levels persistently <10 5 copies/mL at the time of presentation. 1 Because these patients have lower HBV DNA values but may still have disease, it was recommended that patients with HBV DNA ≥10 4 be considered for treatment. The remainder of the recommendations of the panel are similar to those recommended for patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Once again, interferon/peginterferon, lamivudine, adefovir, and entecavir are all first-line options. Unless HBsAg seroconversion occurs, long-term treatment is generally required, and adefovir is preferred to lamivudine as an oral agent because of a lower risk of resistance. Long-term data are not yet available for entecavir. 1. Adapted from Keeffe EB. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. 2. Chu CJ et al. Hepatology . 2002;36:1408-15. 3. Shouval D et al. Hepatology . 2004;40(suppl 1):728A(LB07).
