2. Objectifs pédagogiques
• Expliquer les spécificités de la pathologie tuberculeuse et de
son traitement
• Décrire le rôle de chaque antituberculeux de 1ère ligne dans
le traitement et leur toxicité limitante
• Citer les points-clés du traitement à optimiser
• Citer des antituberculeux utilisés dans la TB multi-résistante
• Expliquer les problèmes spécifiques posés par la TB multi-
résistante
• Expliquer les problèmes spécifiques posés par la co-infection
TB-VIH
• Expliquer les mécanismes et interactions majeures avec la
rifampicine
3. Bases pharmacologiques de l’optimisation
des antituberculeux
1/ La tuberculose
2/ Caractéristiques pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques des principaux antituberculeux
3/ Méthodes d’étude de l’activité des antituberculeux
4/ Optimisation des traitements antituberculeux
• Directly Observed Therapy
• Suivi thérapeutique pharmacologique
• Co-infection tuberculose-VIH
• Tuberculose multi-résistante
• Interactions médicamenteuses
4. 1/ La tuberculose
• Due principalement à Mycobacterium tuberculosis (BK)
• Primo-infection par voie aérienne (aérosols en provenance de
malades avec lésions bacillifères), souvent asymptomatique
• Réaction immunitaire: isolement de la lésion pulmonaire initiale
(granulome), mais persistance bactérienne très prolongée
• Notions de tuberculose latente et d’équilibre immunitaire
entre hôte et bactérie
• TB active
• Par réinfections chroniques (pays à forte prévalence)
• Par réactivation endogène à la faveur d’une baisse de l’immunité
• Sans traitement: 1 malade contagieux infectera 20 personnes
en 2 ans, et produira 2 cas de tuberculose active dont 1
contagieux
5. Rom & Garay (Ed).
Tuberculosis 2nd
edition. LWW 2004
6. Rom & Garay (Ed).
Tuberculosis 2nd
edition. LWW 2004
7. Epidémiologie
• 1.5 à 2 millions de décès par an
• 8 à 9 millions de nouveaux cas par an
• 1/3 de la population mondiale est infectée
• Co-infection TB-VIH dans 25 à 30% des cas
• 90% des cas dans les pays en développement
• En France
• Maladie à déclaration obligatoire
• 6000 nouveaux cas par an
• Décroissance continue de l’incidence de 1964 à 1997
• Stabilisation depuis liée à infection à VIH, conditions sociales
• Fortes disparités: incidence élevée dans les grandes villes,
(concentration de migrants, co-infection VIH, précarité)
9. • Image en iceberg de
l’épidémiologie de
l’infection tuberculeuse
• Incidence de la
tuberculose en Suisse
en fonction de l’âge et
de l’origine
Rom & Garay (Ed).
Tuberculosis 2nd edition.
LWW 2004
10. Principes du traitement de la tuberculose
• Objectif thérapeutique = guérison
• Disparition des signes cliniques et d’examen
• Absence de rechute après la fin du traitement = critère définitif
• Phase initiale de 2 mois = quadrithérapie
• Isoniazide (Rimifon®) 4-5 mg/kg/j => 300 mg chez adulte de 60 kg
• Rifampicine (Rifadine®) 10 mg/kg/j => 600 mg
• Pyrazinamide (Pirilene®) 20-25 mg/kg/j => 1500 mg
• Ethambutol (Myambutol®) 15-20 mg/kg/j => 1200 mg
• Phase de continuation de 4 mois = bithérapie
• Isoniazide (Rimifon) 4-5 mg/kg/j
• Rifampicine (Rifadine) 10 mg/kg/j
• Polythérapie obligatoire
• augmenter l’effet antibactérien: hétérogénéité des bacilles
• prévenir la sélection de bacilles résistants
11. Principes du traitement de la tuberculose
• Prise orale quotidienne, à jeûn
• Associations de principes actifs: Rifater®, Rifinah® (aide à
l’observance)
• Le traitement parfaitement conduit est théoriquement efficace
95% des cas (étude cliniques)
• Le taux de guérison effectif en routine clinique est inférieur ≈
65-80%
• L’observance est un facteur essentiel de réussite du
traitement et de prévention des résistances
• Politique coercitive de contrôle de l’observance dans les pays
à forte prévalence (programme DOT de l’OMS)
12. A short history of TB drugs
• Pre-streptomycin era: sulphones, nicotinamide, vitamin D…
• 1946: first RCT with streptomycin (SM) for TB
• 1952: Isoniazid (INH) as a highly potent agent
• 50’s – 60’s: combination therapy with INH, SM and PAS
• 60’s-70’s: modern short course chemotherapy
• Rifampicin and pyrazinamide as sterilizing agents
• Decreased treatment duration (18 => 9 => 6 months)
• Oral ethambutol replacing injectable SM
• Standard 6-month therapy (2 RHZE / 4RH): relapse rate as low as 5-
10% in RCT
• 80’s – 90’s – 2000’s : nothing new…
• 2012: bedaquiline (TMC207) approved for MDR-TB
• 2014: delamanid approved for MDR-TB
13. Figure adaptée de Rom & Garay (Ed). Tuberculosis 2nd edition. LWW 2004
Vitesse de
croissance
des bacilles
tuberculeux
Bacilles
extracellulaires
à croissance
continue
Bacilles à
croissance
intermittente
Bacilles dormants
non-multiplicatifs
Bacilles en milieu
acide (intra-
macrophagiques)
Isoniazide
Ethambutol
Rifampicine
Pyrazinamide
Rôle de chaque anti-TB dans la quadrithérapie
14. Mitchison. J Applied Bacteriol 1996
Mitchison. The Diagnosis and Therapy of Tuberculosis During the Past 100 Years. AJRCCM 2005
Rôle de chaque anti-TB
dans la quadrithérapie
15. Rôle des antituberculeux dans la quadrithérapie
de 1ère ligne
INH RIF PZA EMB
Activité
bactéricide
précoce (EBA)
+++ ++ 0 +
Activité
stérilisatrice
+ ++ ++ 0
Rôle
Réduit la
contagiosité
Antibacillaire
polyvalent
Stérilisateur
Protection
contre la
résistance
16. Enjeux actuels du traitement de la tuberculose
• Un traitement plus court de la TB sensible
• Pour améliorer l’observance
• Pour limiter les résistances
• Un traitement plus efficace de la tuberculose MDR
• Un traitement mieux toléré
• Moyens
• Nouveaux anti-TB
• Optimisation des anti-TB existants
• Nouveaux schémas combinant anciens et nouveau anti-TB
18. Isoniazide
• Caractéristique cinétique: métabolisme par acétylation,
génétiquement déterminé
• Génotype/phénotype NAT2
• FF => fast acetylator (T1/2 = 1 à 2h)
• SF et SS => slow acetylateur (T1/2 = 3 à 6 h)
• Proportion variable selon race, environ 50/50 chez Caucasiens
• Recherche possible par phénotypage ou génotypage
• En théorie, 3 mg/kg chez ac. lent et 6 mg/kg chez ac. rapide,
mais peu appliqué
• Rôle :
• Action bactéricide initiale (EBA) la plus forte (bacilles réplicatifs) tue
95% des bacilles dans les crachats en 2 jours
• Réduction de la contagiosité
• Résistance primaire 1/106 bacilles
22. Rifampicine
• Famille des rifamycines
• Caractéristiques pharmacocinétiques
• Cinétique non-linéaire: AUC augmente plus vite que la dose
• Absorption orale très variable
• Métabolisme hépatique important, demi-vie = 2 à 5h
• Inducteur enzymatique très puissant (CYP450, P-gp)
• Autoinduction: réduction de l’exposition de 40% après 2 semaines
• Multiples interactions (antirétroviraux, azolés, anticoagulants…)
• Rôle : activité bactéricide polyvalente, action sur les bacilles
multiplicatifs et persistants: pierre angulaire du traitement
• Historiquement: réduction du traitement de 18 à 9 mois
• Résistance primaire 1/108 bacilles
23. Rifampicine
• Posologie OMS adulte: 10 mg/kg – max 600 mg/j
• Faible rationnel scientifique
• Au bas de la courbe dose-effet
• Essais en cours de doses plus fortes
• Dosage sanguin et ↑ dose si réponse insuffisante
Clin Infect Dis 2011
26. Pyrazinamide
• Cinétique sans particularité, T1/2 = 10h
• Prodrogue transformée en acide pyrazinoïque (POA) dans le
corps bactérien
• Activité conditionnée par pH acide
• Activité unique sur le bacille tuberculeux du fait d’un efflux
défectif du POA
• Rôle: activité stérilisatrice spécifique in vivo, rôle dans la
prévention des rechutes
• Peu ou pas actif in vitro
• Historiquement: raccourcissement du traitement de 9 à 6 mois
27. Rom & Garay (Ed). Tuberculosis 2nd edition. LWW 2004
28. Ethambutol
• Cinétique: élimination par le rein sous forme active,
posologie à adapter à la fonction rénale (clairance
créatinine)
• Clairance créatinine > 100 ml/min: dose pleine
• ClCr entre 70 et 100 ml/min: 75% de la dose
• ClCr < 70 ml/min: 50% de la dose
• Agent bactériostatique
• Rôle dans la quadrithérapie: prévenir la sélection de
mutants résistants à RIF en cas de résistance initiale à
INH
29. Effets indésirables et toxicité
• Isoniazide
• Hépatoxicité ++, surtout avec PZA et chez acétyleurs lents
• Neuropathie par déficit induit en vitamine B6: intérêt d’une
supplémentation chez dénutri, VIH+, sujet âgé, grossesse
• CI: insuffisance hépatique sévère
• Rifampicine
• Toxicité hépatique +
• Coloration des sécrétions (larmes, urines…)
• Réactions immuno-allergiques : rash cutané, syndrome pseudo-
grippal (favorisé par la prise irrégulière), néphropathie tubulo-
interstitielle, DRESS…
• CI: porphyrie
30. Effets indésirables et toxicité
• Pyrazinamide
• Hépatotoxicité +++
• Hyperuricémie, arthralgie et crise de goutte
• CI: insuffisance hépatique, hyperuricémie
• Ethambutol
• Neurotoxicité dose-dépendante
• Atteintes en particulier oculaire: névrite optique rétrobulbaire
• CI: névrite optique pré-existante
31. La toxicité oculaire de l’éthambutol est dose-dépendante
Donald et al. Int J Tuberc Lung Dis 2006
32. Effets indésirables et toxicité
Initial S2 S4 S6 S8
Bilan
hépatique
X X X X X
Uricémie X Si
anomalie
Créatininémie X
Fond d’oeil Au cours du 1er mois et si anomalie
CAT en cas de toxicité hépatique (transaminases 6N)
- Stop isoniazide + pyrazinamide
- Contrôle de la normalisation
- Réintroduction à dose réduite et sous surveillance
34. Etudes pré-cliniques
• En pré-clinique, l’activité des antituberculeux est étudiée sur
différents systèmes expérimentaux
• Cultures de BK en milieu solide ou liquide: CMI, croissance, cinétique
de bactéricidie
• Système de fibres creuses (hollow-fiber system) : exposition d’un
inoculum à des concentrations variables en anti-TB
• Modèle cellulaires (macrophages) : croissance et bactéricidie
intracellulaire
• In vivo chez l’animal: souris, lapin, cobaye, primate = modèle de
tuberculose
• Aucun modèle n’est parfaitement prédictif de la réponse
clinique: surestimation de l’activité in vivo
35. Gumbo et al. J Infect Dis 2007
Sytème de fibres creuses (HFS)
Le système de pompe permet de reproduire la cinétique
des médicaments
36. Modèles animaux de la tuberculose
Caractéristique Souris Lapin Cobaye Primate
Immunité
cellulaire
++ - ++ -
Lésions
caverneuses
+ +++ ++ +++
Développement
de la maladie
Confluence de
granulomes
conduisant à la
mort
Dissémination
hématogène
Destruction
pulmonaire du
fait des lésions
caverneuses
Guérison
fréquente
Persistance de
lésions
pulmonaires
Dissémination
hématogène
Destruction
pulmonaire du fait
des lésions
caverneuses
Coût + + ++ +++
37. Jayaram et al. AAC 2004
Effet bactéricide de
l’isoniazide avec
différents modèles
expérimentaux, après 4 à 6
jours d’exposition
On note l’effet bactéricide
bien supérieur in vitro en
culture
Cultures
Souris
Macrophages infectés
38. Effet bactéricide de la
rifampicine dans différents
modèles expérimentaux,
après 4 à 6 jours
d’exposition
On note l’effet bactéricide
bien supérieur à celui de INH
chez l’animal et en
conditions intracellulaires
Jayaram et al. AAC 2003
Cultures
Souris
Macrophages
infectés
39. Rom & Garay (Ed).
Tuberculosis 2nd
edition. LWW 2004
40. Etudes cliniques
• Critères intermédiaires
• Absence ou présence dans les crachats (BAAR +/-)
• Dénombrement des BK viables dans les crachats par culture au
cours des premiers jours de traitement = Early bactericidal activity
• Culture à 2 mois : corrélation avec la réponse clinique
• Critères cliniques terminaux = guérison
• Disparitions des signes cliniques, biologiques
• Absence de rechute (activité dite stérilisatrice des antituberculeux)
• Difficultés – limites
• Amélioration clinique rapide sous traitement mais rechute si arrêt
• Pas de critères intermédiaires parfaitement corrélé à la rechute
42. L’activité bactéricide initiale des principaux antituberculeux (EBA) est
dose-dépendante
Les doses de rifamycines actuellement employée sont loin des doses
maximales efficaces selon les courbes effet/dose
Mitchison. Am J Resp Crit Care Med 2005
43. Relation entre négativation des cultures à 2 mois et taux de rechute
dans les essais historiques d’addition d’un nouvel anti-TB
(E = ethambutol, Z = pyrazinamide, R = rifampicine)
Wallis et al. Lancet Infect Dis 2009
44. 4. Optimisation du traitement antituberculeux
• La réussite du traitement est conditionnée par
• L’observance
• La résistance aux anti-TB
• Le défaut d’observance conduit à des rechutes, donc à
une dissémination évitable de la maladie et au
développement de souches résistantes
• Les obstacles principaux à l’observance
• La durée du traitement
• Les effets indésirables
• Facteurs socio-économiques: niveau scolaire, habitat, hygiène
45. Directly-Observed Therapy (DOT)
• Contrôle systématique la prise du traitement anti-TB par
un tiers
• Méthode prônée par l’OMS dans les pays à forte
prévalence
• Résultats des études DOT vs non-DOT discordants
• Mais stratégie globale de l’OMS efficace dans
l’augmentation de la détection des cas et la réduction
globale de la mortalité
46. Relation entre observance, taux d’échec et de résistance secondaire du
traitement antituberculeux
Adapté de Burman et al. Chest 1997
Tuberculose
active
Guérison
Guérison
Rechute
Rechute
Bacilles sensibles
Bacilles sensibles
Bacilles résistants (MDR)
Bacilles résistants (MDR)
Observance
contrôlée
(DOT)
Observance
non-contrôlée
47. Suivi thérapeutique pharmacologique
• Des données croissantes montrent une relation entre
exposition aux anti-TB (INH, PZA, RIF) et réponse au
traitement
• Sous-exposition augmente le risque de non-réponse
• Intérêt potentiel du STP pour adapter les posologies
• Le STP n’est pas recommandé en routine et il est
techniquement inapplicable dans les pays émergents
• En occident, le STP semble utile en cas de persistance des
symptômes ou une biologie positive (crachats/cultures)
après 1-2 mois
48. AUC de la rifabutine chez des patients guéris versus en échec +
résistance acquise aux rifamycines
Sujets VIH+, traitement avec rifabutine + INH x2/sem
Weiner et al. Clin Infect Dis 2005
Suivi thérapeutique pharmacologique
49. Valeur seuil de Cmax associées à la
réponse microbiologique pour PZA,
RIF et INH
Pasipanodya et al. JID 2013
50. Pasipanodya et al. JID 2013
Valeur seuil d’AUC associées à la
réponse clinique pour PZA, RIF et INH
51. Suivi thérapeutique pharmacologique
• Pyrazinamide: données récentes
• Importance de l’exposition au PZA dans la réponse à la quadrithérapie
• Nécessité d’augmenter la dose pour atteindre une exposition optimale
• Vers une augmentation des doses ?
• Vers des dosages sanguins systématiques ?
Chideya et al. Clin Infect Dis 2009 225 patients Bostwana
Seuil Cmax PZA 35 mg/L, Risk-ratio poor outcome: 3.4 (1.8 – 6.4)
52. Tuberculose multirésistante
• Définition MDR (multi-drug resistance): résistance combinée
à au moins INH + RIF
• Facteurs de risque
• Traitement antérieur (rechute, abandon, échec)
• Co-infection TB-VIH
• Zone de forte prévalence
• 20% des souches de M. tuberculosis isolées en clinique sont
MDR mais fortes disparités géographiques (≈ 0,5 à 1% en
France)
• > 400 000 cas / an estimés de tuberculose MDR
• Extension de la résistance: souche XDR (extensively drug-
resistant) depuis 2006
54. Tuberculose multirésistante
• Utilisation d’au moins 4 molécules d’efficacité certaine (tests de
sensibilité)
• 1 agent de première ligne supposé actif (pyrazinamide, ethambutol,
rifabutine)
• 1 aminoside injectable (amikacine, kanamycine, streptomycine)
• 1 fluoroquinolone (levofloxacine, moxifloxacine, ofloxacine)
• 1 molécule de seconde ligne per os: PAS (acide para-aminosalicylique),
cyclosérine, thioamide
• Le traitement d’une tuberculose multi-résistante est plus long
(18 mois – 2 ans), plus toxique et plus coûteux
• L’observance est capitale
• Nouveau médicament: bédaquiline Sirturo® (TMC 207), 1er
antituberculeux depuis 40 ans, approuvé par la FDA fin 2012
57. Tuberculose multirésistante
Antituberculeux utilisés dans
la TB MDR
Toxicité limitante
Aminosides, capréomycine Néphrotoxicité, ototoxicité
Fluoroquinolones Allongement du QT, atteintes tendineuses,
troubles neuro-psychiques
Cyclosérine Dépression, troubles psychotiques
Linézolide Neuropathies, troubles hématologiques
Thioamides, PAS Troubles digestifs +++
Bédaquiline Allongement du QT, toxicité hépatique
Clofazimine Décoloration cutanée
58. Co-infection tuberculose-VIH
• En 2009 en France, 12% des nouveaux cas de TB et >20%
des décès
• Le risque d’une infection par Mycobacterium tuberculosis est
multiplié par 7 chez les sujets VIH+
• Une des infections opportunistes les plus fréquentes chez VIH+
• La quadrithérapie de 6 mois reste le traitement de référence
• Risque d’aggravation paradoxale des signes de la
tuberculose (fréquence 7 à 36%) lié au phénomène de
restauration immunitaire (IRIS) après l’instauration des anti-TB
• Problèmes thérapeutiques
• Interactions médicamenteuses (rifampicine + IP, INNTI, INI)
• Intolérance fréquente (troubles digestifs +++)
• Risque accru de résistance
59. Co-infection tuberculose-VIH
• Les associations RIF + IP sont contre-indiquées car la
rifampicine diminue les concentrations des antirétroviraux
• Associations RIF + INNTI contre-indiquées sauf efavirenz à
dose augmentée
• La trithérapie emtricitabine + tenofovir + efavirenz a montré
une bonne efficacité et tolérance
• La rifabutine (ANSATIPINE®) est l’alternative de premier
choix à la rifampicine mais interactions réciproques avec IP
• Effet inducteur de la rifabutine sur IP
• Effet inhibiteur des IP, surtout si boosté par le ritonavir => ↑
concentrations de la rifabutine
• Posologie à adapter et dosages plasmatiques rifabutine et IP
recommandé
60. Gestion des interactions médicamenteuses
• Le problème des interactions vient essentiellement de la
rifampicine: puissant inducteur des cytochromes
(CYP3A4+++, 2C9, 2C19) et de la P-gP
• Diminution des concentrations des substrats parfois
considérable
• Anticiper les IAM
• Considérer les IAM potentielles à l’instauration des anti-TB:
médicaments des affections chroniques cardio-vasculaires, VIH,
immunosuppresseurs
• Considérer les IAM pour les médicaments introduits au cours du
traitement: antibiotiques, antifongiques
• Anticiper les conséquences de l’arrêt de la RIF sur les traitements
chroniques
61. Gestion des interactions médicamenteuses
www.ddi-predictor.org
La rifampicine est un inducteur puissant de la plupart des cytochromes P450
La puissance d’induction varie selon les CYP
62. Interactions médicamenteuses liées à la rifampicine
Zopiclone 10 mg
Simvastatine
40 mg
La rifampicine réduit
considérablement la concentration
de certains médicaments en cas
d’administration concomitante
Niemi et al. Clin Pharmacokinet 2003
Nifedipine 20 mg
63. Interactions médicamenteuses liées à la rifampicine
Concentrations de
vérapamil mesurées
avant (J4) pendant (J8-
J16) et après (J19-J24)
l’administration de
rifampicine
Niemi et al. Clin Pharmacokinet 2003
Rifampicine
64. Interactions médicamenteuses liées à la rifampicine
La diminution de l’exposition liée à l’effet inducteur peut être très importante par
voie orale en cas de premier passage important (métabolisme intestinal + foie)
Niemi et al. Clin Pharmacokinet 2003
65. Médicaments dont l’effet est potentiellement
annulé par la rifampicine
Médicament Effet de la rifampicine Commentaire
Azolés (kétoconazole,
itraconazole, voriconazole)
↓ AUC > 80% A éviter ou augmenter
considérablement la posologie
Quinine ↓ AUC = 83% A éviter ou augmenter
considérablement la posologie
Nifédipine PO ↓ AUC = 92% Utiliser un autre produit
Vérapamil ↓ AUC > 90% Utiliser un autre produit
Simvastatine ↓ AUC = 87% Contre-indication
Alternative = pravastatine
Contraceptifs oraux ↓ AUC ethinylestradiol = 66% Utiliser une autre méthode
contraceptive
Tamoxifène ↓ AUC = 86% A éviter ou augmenter
considérablement la posologie
Alprazolam (midazolam,
triazolam)
↓ AUC > 90% Utiliser un autre produit
Buspirone ↓ AUC = 90% Utiliser un autre produit
Antiprotéases Variable, ↓ AUC 50% à 90% Contre-indication
Adapté de Niemi et al. Clin Pharmacokinet 2003
66. Médicaments à marge étroite interagissant
avec la rifampicine
Médicament Effet de la rifampicine Commentaire
Méthadone ↓ concentration 33 à 66 %,
syndrome de sevrage
Augmenter les posologies selon
réponse clinique
Phénytoine IV ↑ CL 109% Dosage sanguin, ↑ posologie en
fonction
Valproate ↑ CL 40% Dosage sanguin, ↑ posologie en
fonction
Warfarin PO ↓ concentrations et TP > 50% Surveillance accrue de l’INR ↑
posologies en fonction puis ↓ à
l’arrêt de RIF
Digoxine PO ↓ AUC = 30% Dosage sanguin, ↑ posologie en
fonction
Ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus, évérolimus
↓ AUC = 70% (C), 82% (T), 68%
(S), 63% (E)
Dosage sanguin, ↑ posologie en
fonction
Adapté de Niemi et al. Clin Pharmacokinet 2003
67. Points-clés
• Le traitement antituberculeux est long, difficile et de tolérance
médiocre
• La résistance aux médicaments progresse
• La réduction de la durée du traitement est un objectif capital
de la recherche (nouveaux agents, optimisation PK/PD)
• Les modèles pré-cliniques sont insuffisamment prédictifs
• L’observance est essentielle dans la réussite du traitement la
prévention des résistances et de la contagion
• L’optimisation pratique du traitement doit viser à
• Faciliter/Contrôler l’observance: associations à doses fixes, DOT
• Surveiller et prévenir les EI: supplémentation en vitamine B6 /
neuropathie à l’INH, bilan hépatique et ophtalmo
• Eviter les sous-dosages: STP dans certains cas
• Prévenir et gérer les interactions médicamenteuses liées à la
rifampicine
