clostridium difficile

Clostridium difficile : quand y penser et
comment le traiter en 2018 ?
Quoi de neuf en Hépato-Gastroentérologie 2018

Clostridium difficile : qui est-ce ?
• Bactérie anaérobie sporulée présente dans l’eau, le sol, et le tube digestif
(homme et animaux)
• Peut devenir pathogène si émergence d’une source toxinogène :
- toxine A = entérotoxine
- toxine B = cytotoxine
• Transmission fécale-orale via portage manuel et matériel++

Epidémiologie
• Prévalence estimée de la colonisation :
- 8% (3-26%) chez patients hospitalisés en service de soins aigus
- 5-7% chez patients âgés en institution
- <2% chez patients asymptomatiques sans séjour hospitalier récent
• Présentations : de la colonisation asymptomatique à la colite fulminante
Une colonisation prolongée diminue plutôt le risque d’ICD via la production
d’Ac anti-toxine et la compétition entre les souches
• Problème de santé publique avec impact économique majeur
• Augmentation des formes communautaires, avec patients plus jeunes, moins
d’exposition préalable aux AB

Réactualisation récente des recommandations

Définitions
• ICD (infection à C.diff) :
- diarrhée d’apparition récente définie par ≥ 3 selles liquides / 24h
!! présentation sans diarrhée <1% cas = forme compliquée
ET
- examen de selles positif pour présence de C.diff toxinogène ou toxine OU
colite pseudomembraneuse endoscopique et/ou anapath
• forme grave (3-5%) : GB>15G/L, créatinine>1,5mg/dL = 133µmol/L
• forme fulminante = complications (1%) : iléus, mégacolon toxique, perforation
colique, péritonite, choc septique
• récidive / réinfection (20%) : dans les 8 semaines suivant l’épisode initial

Facteurs de risque d’ICD et de récidive
• Age avancé
• Durée d’hospitalisation
• Exposition aux antibiotiques
• ATCD d’ICD, ICD sévère, séjour en réanimation (r)
• MICI (RCH++)
• Chimiothérapie anti-cancéreuse, infection à VIH, chirurgie gastro-intestinale
ou autre « intervention »sur le tube digestif (alimentation entérale…), ATCD
transplantation d’organe ou CSH, néphropathie
• IPP? sujet débattu, serait plutôt un facteur confondant
• Ribotype 027 (r)

Exposition aux antibiotiques
• Suppression du microbiote normal créant une « niche »
• Risque augmenté pendant le traitement mais aussi dans les 3 mois suivants
• Y compris pour les faibles doses comme ABprophylaxie pré-opératoire
• Haut risque : C3G / C4G, carbapénèmes, fluoroquinolones, clindamycine

Facteurs de risque de complications et de mortalité
• Age avancé
• Hyperleucocytose
• Insuffisance rénale
• Comorbidités
• Hypoalbuminémie (m)
• Ribotype 027 (m)
• RCH : risque augmenté de chirurgie, complications post-opératoires et décès

Prévention
• Réduire la prescription d’antibiotiques !!
Fréquence, durée, nombre de molécules, classe (limiter surtout les AB à haut
risque)
• Pas de donnée suffisante pour recommander l’arrêt des IPP
• Pas de donnée suffisante pour recommander la prescription de probiotiques

Qui tester ?
• Diarrhée aiguë et inexpliquée définie par au moins 3 selles liquides par 24h
• Pas d’intérêt à répéter les tests dans les 7 jours
• Prévalence élevée du portage asymptomatique de C.diff toxinogène chez les
enfants
→ jamais en routine
→ uniquement après exclusion des autres causes, ou si facteur de risque
(MICI ou immunodépression)

Comment tester ?
Méthodes :
• Recherche de glutamate déshydrogénase (GDH) : présence de C.diff
• Recherche de toxines A et B
• PCR pour gènes toxines : présence de C.diff toxinogène
Stratégies :
• Soit PCR seule
• Soit algorithme en plusieurs étapes :
- GDH puis toxine
- GDH puis toxine puis +/- PCR (si GDH+ et toxine -)
- PCR puis toxine
• Pas de contrôle microbiologique de guérison !

Mesures d’isolement
• Dès la suspicion d’ICD, et jusqu’à ≥ 48h après arrêt de la diarrhée
• Chambre seule et toilettes privées, matériel dédié
• En priorité pour les patients présentant une incontinence fécale
• Si des patients avec ICD doivent être regroupés, prendre en compte une éventuelle infection ou colonisation à BMR
associée
• +/- désinfection de la chambre par un agent sporicide en cas d’épidémie ou cas répétés dans la même chambre
• Lavage des mains avant et après contact, savon (à préférer en cas d’épidémie
ou de contact direct avec les selles) ou SHA
• Gants et surblouse pour entrer dans la chambre et pour les soins

Traitement
• Arrêt de l’antibiothérapie considérée responsable dès que possible
• Si celle-ci doit être maintenue ou rapidement reprise : pas de donnée
suffisante pour recommander de prolonger ou represcrire de manière
empirique le traitement de l’ICD
• Mise en place immédiate d’une antibiothérapie probabiliste contre C.diff (sans
attendre les résultats des examens de selles) en cas de forme fulminante
• Repose principalement sur la Vancomycine PO (€) et la Fidaxomicine (€€€€) :
prescription hospitalière uniquement

Traitement : premier épisode
• Vancomycine PO 125mg x 4 / jour
• ou Fidaxomicine 200mg x 2 / jour
• durée 10 jours
• Métronidazole PO seulement si épisode non grave et accès impossible ou
contre-indication aux autres traitements (500mg x 3 / jour, durée 10 jours)

Traitement : forme fulminante
• Vancomycine PO (ou SNG) 500mg x 4 / jour
• En cas d’iléus : administration IR (500mg dans 100mL de sérum salé en
lavement)
• + Métronidazole IV 500mg x 3 / jour
• En cas de nécessité de chirurgie :
- colectomie subtotale avec conservation rectale
(- ou iléostomie de diversion + lavages coliques antérogrades de Vancomycine)

Traitement : première récidive
• Si le premier épisode a été traité par métronidazole : Vancomycine PO 125mg
x 4 / jour pendant 10 jours
• Vancomycine PO « pulsée » (décroissance progressive) :
- 125mg x 4 / jour pendant 10-14 jours
- puis 125mg x 2 / jour pendant 7 jours
- puis 125mg x 1 / jour pendant 7 jours
- puis 125mg x 1 / 2-3 jours pendant 2-8 semaines
• Fidaxomicine 200mg x 2 / jour pendant 10 jours si le premier épisode a été
traité par Vancomycine

Traitement : à partir de la 2ème récidive
• Vancomycine PO avec décroissance progressive
• Vancomycine PO 125mg x 4 / jour pendant 10 jours
puis Rifaximine 400mg x 3 / jour pendant 20 jours
• Fidaxomicine 200mg x 2 / jour
• Récidives multiples avec échec des antibiothérapies bien conduites :
transplantation du microbiote fécal

1er épisode 1ère récidive Récidive ≥ 2
(Métronidazole)
Vanco PO standard
Fidaxomicine
Vanco PO standard
Vanco PO pulsée
Fidaxomicine
Vanco PO pulsée
Vanco PO →rifaximine
Fidaxomicine
Transplantation du
microbiote fécal
?
Forme fulminante
Vanco PO ou IR forte dose
+ Métronidazole IV

En pratique pour la prise en charge en ville…
• Y penser ! Et savoir interpréter les examens de selles
• Arrêter l’antibiothérapie en cours si possible
• Plus de place pour le métronidazole (sauf chez les enfants ou contre-indication)
• Faut-il hospitaliser? presque toujours : molécules à prescription hospitalière
• Faut-il adresser à l’HGE? si MICI sous-jacente, si projet de TMF
• Quid de l’entourage? mesures hygiène standard, pas de dépistage si
asymptomatique
• Pas de contrôle microbiologique après résolution des symptômes
• Pas de prévention de l’ICD lors d’une future antibiothérapie

Nouvelles pistes thérapeutiques
• Nouveaux antibiotiques (non absorbés)
• Différentes modalités d’administration des AB actuels (association?
Fidaxomicine pulsée?)
• Prévention de la récidive :
- Bezlotoxumab : Ac monoclonal anti-toxine B
- Transplantation de souches non toxinogènes de C.diff
- Différentes modalités de TMF
• Vaccination (toxines A et B inactivées)

Colite à Clostridium difficile
quelle prise en charge en 2019 ?

• SEKSIK
• Conseil et interventions :
• Biocodex
• Abbott
• Merck-MSD
• Ferring, Mayoly Spindler
• Astellas
• Financement de projet :
• Merck-MSD
• Biocodex
• Janssen
• Prise en charge financière de participation à des congrès :
• Abbott
• Takeda
• Merck-MSD
LIENS D’INTÉRÊT

Objectifs pédagogiques
• Connaître les facteurs favorisant la survenue d'une colite à Clostridium difficile
• Connaître les modalités et critères du diagnostic microbiologique
• Connaître les signes de gravité de la colite à Clostridium difficile
• Connaître les modalités thérapeutiques actuelles de la 1ère infection et des récidives
• Connaître les modalités de surveillance et de prévention de récidive

Colonisation de Clostridium difficile dans le tube digestif
Forme végétative
Forme sporulée
hôpital
animaux
environnement

Forme végétative
Forme sporulée
hôpital
animaux
environnement
Estomac
Élimination des
formes végétatives

Forme végétative
Forme sporulée
Côlon
hôpital
animaux
environnement
Estomac
Élimination des
Grêle
Croissance
Adhésion
Germination

Forme végétative
Forme sporulée
Côlon
hôpital
animaux
environnement
Estomac
Élimination des
Grêle
Croissance
Adhésion
Germination
Côlon
Colonisation
Production de toxines

Forme végétative
Forme sporulée
Côlon
hôpital
animaux
environnement
Estomac
Élimination des
Grêle
Croissance
Adhésion
Germination
Côlon
Colonisation
Production de toxines
Sporulation

Une colite nosocomiale
et communautaire

ANTIBIOTHERAPIE
1-30% Diarrhée
20-30%
Clostridium difficile
Principal entéropathogène
responsable de diarrhée
infectieuse nosocomiale
chez l’adulte

ANTIBIOTHERAPIE
1-30% Diarrhée
20-30%
Principal entéropathogène
responsable de diarrhée
infectieuse nosocomiale
chez l’adulte
Antibiotiques plus
pourvoyeurs ?

Classes d’antibiotiques Association
Ampicilline, Amoxicilline
Céphalosporines
Clindamycine
Fluoroquinolones
Fréquente
Autres pénicillines
Sulfamides
Triméthoprime
Macrolides
Assez fréquente
Vancomycine
Métronidazole
Tétracyclines
Bacitracine
Chloramphénicol
Aminosides
Teicoplanine
Rifampicine
Daptomycine
Rare
Leffler, N Engl J Med 2015

Les principaux facteurs de risque
✓ Antibiotiques
✓ âge >65 ans
✓ Antécédents d’hospitalisation
✓ Maladie inflammatoire chronique intestinale
✓ Procédures modifiant l’écosystème intestinal
laxatifs, inhibiteurs de la sécrétion acide, ralentisseurs du transit etc…

Une infection communautaire
✓ Augmentation des cas communautaires *
✓ Pas de facteurs ‘classiques’ des infections nosocomiales
* Freeman et al. Clin. Microbiol. Rev. 2010

✓ Sujets plus jeunes
✓ Sujets ayant moins de comorbidités
✓ Pas d’hospitalisation récente
✓ Sujets moins exposés préalablement à une ATB et/ou aux IPP
✓ Cas liés entre 2000 et 2006 aux nouveaux variants
Khanna et al. Am J Gastro. 2012

A. Nombre de séjours pour colite à
incidence et mortalité des infection à Clostridium difficile dans les établissements de santé
en France
D’après les données du PMSI des établissements de
santé ayant une activité d’hospitalisation en médecine,
chirurgie et obstétrique.

A. Nombre de séjours pour colite à
B. Nombre de décès liés à une infection à
incidence et mortalité des infection à Clostridium difficile dans les établissements de santé
en France
D’après les données du PMSI des établissements de
santé ayant une activité d’hospitalisation en médecine,
chirurgie et obstétrique.
D’après les données du CépiDc (INSERM)

Mortalité
✓15 à 20%
→ Directement attribuable dans 50%
✓ En cas de colite sévère
→ 50% de mortalité

C. difficile
Eventail clinique
Diarrhée
franchePortage asymptomatique
Diarrhées sévères
(colites)

Infections à Clostridium difficile
Colite pseudo-membraneuse
✓ 3 à 8 selles/j, crémeuses ou verdâtres, rarement
hémorragiques (2 à 5 %)
✓ Fièvre modérée dans 3/4 des cas
✓ Douleurs abdominales habituelles
✓ Biologie: hyperleucocytose à PN, hypoalbuminémie
✓ Endoscopie: plaques jaunâtres surélevées, de 1 à 2 cm de
diamètre, séparées par des zones de muqueuse congestive
✓ TDM: épaississement pariétal colique

Clichés fournis aimablement par le Pr. X. Dray
muqueuse colique recouverte de plaques surélevées
jaunâtres (pseudomembranes)
Colite pseudo-membraneuse

Coupes axiales de scanner abdominal au cours d’une colite à Clostridium difficile

Épaississement des
haustrations en «accordéon»

Épaississement des
haustrations en «accordéon»
Épanchement pelvien (ascite)

Colites à Clostridium difficile
Formes graves
• Formes fulminantes
– Syndrome toxique - Déshydratation
– Défaillance multi-viscérale
• Colites anatomiquement sévères

Colites à Clostridium difficile
Formes graves
• Clinique
– Absence de diarrhée
– Météorisme abdominal
• Radiologie (ASP - TDM)
– Dilatation colique aiguë
– Pneumopéritoine
– Ascite (0% F. bénignes vs 80% F. sévères *)
– Gaz dans la paroi colique
• Endoscopie
– Absence de pseudomembranes
– Aspect de colite ulcérée grave * Rubin Dis Colon Rectum 1995

• Clinique compatible
+
• Détection de Clostridium difficile dans les selles
– GDH (technique immuno-enzymatique) → C diff (toxinogènes ou non)
– Culture
et
• Toxines A et B
– technique immuno-enzymatique (+++)
– TAAN (test d’amplification acides nucléiques) qPCR
– Cytotoxicité (gold standard, long et couteux)
ESCMID (Sté européenne de microbiologie)

algorithme diagnostique en 2 étapes d’une infection à Clostridium difficile
TAAN ou GDH
Toxine A/B ELISA
Infection peu
probable
Infection probable
Infection ou portage d’une
souche toxinogène
possible
Optionnel : TAAN (si
GDH fait en 1er ) ou CT
+ -
+ -

Mesures générales
• prescription raisonnée d’antibiotique
• isolement géographique des patients infectés en chambre individuelle
• regroupement des patients infectés dans le même secteur
• précautions « contact »
• renforcement du port de gants
• renforcement de l’hygiène des mains (seule l’action mécanique du lavage est efficace pour
éliminer la présence de la bactérie sporulée)
• désinfection des locaux et surfaces avec de l’eau de javel (0,5% de chlore actif)

Traitement 1er épisode (forme non grave)
• Vancomycine orale = traitement de 1ère intention *
• Dose dépend de la gravité
– 4 x 125 mg/j à 500 mg/jour per os
• Durée : 10 jours
• instillation intra-colique possible
*McDonald et al. Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2018

• Fidaxomycine
• Dose 200mg x 2 / j (comparable à Vancomycine 125 mg x 4 / j)
• > Vancomycine en terme de prévention des récidives (15% vs 25%)
• AMM 2012

• Fidaxomycine
• Dose 200mg x 2 / j (comparable à Vancomycine 125 mg x 4 / j)
• > Vancomycine en terme de prévention des récidives (15% vs 25%)
• AMM 2012
• Métronidazole
• En cas de CI aux 2 autres
• Dose 500mg x 4 / j per os ou IV (à associer en IV à Vancomycine per os pour les formes graves)

Colites à Clostridium difficile - Récidives
Infection à C. difficile
traitée efficacement
Intervalle libre
sans symptôme
Récidive d’infection
à C. difficile +
< 8 semaines
Réapparition de la diarrhée
avec C. difficile +
Sans nouvelle prise
d’antibiotiques
•Récidive
• 20 % en moyenne (davantage avec le NV)
• Ensuite : risque de nouvel épisode est de 40 % et atteint 60 % après 3 épisodes *
* Kyne et al. Gut 2001

• Utiliser le traitement non utilisé lors du premier épisode
• Indication de la Fidaxomicine (200 mg x 2 / j pendant 10 jours)
• Vancomycine à dose ‘pulsée’
– pleine dose pendant 2 semaines puis diminution de 250 mg / semaine
• En cas d’ATB nécessaire : adjonction de S. Boulardii 500 mgx2/j dès la
première rechute → diminution de 50 % du risque de rechute
Traitement 1ère récidive (forme non grave)

Intervalle libre
sans symptôme
à C. difficile +
< 8 semaines
avec C. difficile +
Sans nouvelle prise
d’antibiotiques
Infection Récidive 1 Récidive 2
•Multi-récidives
•Récidive

Intervalle libre
sans symptôme
à C. difficile +
< 8 semaines
avec C. difficile +
Sans nouvelle prise
d’antibiotiques
Infection Récidive 1 Récidive 2
•Multi-récidives
•Récidive
TMF
* Van Nood et al. NEJM 2013
*

Surawicz et al. Am J Gastro 2013
Debast et al. Clin Microbiol Infect 2014
www.gftf.fr
American Gastroenterology Association

Formes graves de colites à Clostridium difficile
Traitement chirurgical *
• Méthode
– Colectomie subtotale et double stomie
• Indications
– Perforation / péritonite
– Mégacôlon toxique / Colectasie
– Non réponse au traitement médical (Vanco per os + Métronidazole IV)
• Mortalité: 30-50%
• Alternative :
– double iléostomie / colon en place
→ pour instillation intra-colique * Seltman et al. Clin. Colon Rectal Surg. 2012

Critères de guérison
• Clinique +++
• Retour au transit antérieur
• Biologique
• CRP / 48h
• recherche de C. difficile et de ses toxines = NON

CONCLUSION
• Clostridium difficile
– colites post-antibiotiques et nosocomiales
– Cas communautaires émergent
• Traitement
– Vancomycine recommandée en 1ère intention
– Changement de stratégie à venir
• A suivre
– Nouveaux outils
– Nouveaux traitements
• Désordre écologique
– prévention de l’acquisition : bon usage des antibiotique
– Prévention des récidives : TMF

• POINTS FORTS
1. Le traitement de première ligne de la colite à Clostridium difficile actuellement
recommandé est la vancomycine per os
2. Des précautions « contact » doivent être prises pour les patients infectés
3. Après le traitement, un contrôle par coproculture n’est pas recommandé
4. Pour les formes sévères résistantes au traitement médical, une colectomie sub-totale de
sauvetage doit être discutée
5. La transplantation de microbiote fécal est très efficace pour le traitement et la
prévention des formes récidivantes

Vancomycine 125 – 500 mg x 4/j (per os) Arrêt antibiotique
TMF
SuiviPEG
> 4 jours 0 – 72 h
Transplantation de microbiote fécal

Infections à C. difficile (ICD) : VIRULENCE
• Large clostridial toxins (LCT) +++
– Toxine A : entérotoxine , TcdA (308 kDa)
– Toxine B : cytotoxine, TcdB (270 kDa)
– Monoglycosylation des protéines de la famille des GTPases (Rho)
• Toxine binaire (ADP-ribosyl transferase spécifique de l’actine)
- CDTa (48kDa) : sous-unité enzymatique
- CDTb (99kDa) : sous-unité ligand
- présent chez 6-15% des C.difficile
7.1 kb 8.1 kb
tcdR tcdB tcdE tcdA tcdC
5 ’ 3 ’
Séquences répétées
tcdA et tcdB cotranscrits
tcdR = régulation positive
tcdC = répresseur
tcdE = fonction ?
PaLoc, 19.6 kb
cdtA cdtB
1380 pb 2754 pb

Infections à C. difficile Nouveau Variant
7.1 kb 8.1 kb
5 ’ 3 ’
tcdC = répresseur
tcdE = fonction ?
PaLoc, 19.6 kb
Mutation

7.1 kb 8.1 kb
5 ’ 3 ’
tcdC = répresseur
tcdE = fonction ?
PaLoc, 19.6 kb
Mutation
Toxines A et B X 20
Infections à C. difficile Nouveau Variant

81
POST’U (2019)
GASTROENTÉROLOGIE
ETCOLOPROCTOLOGIE
Colite à Clostridium difficile :
quelle prise en charge en 2019 ?
; Philippe Seksik
() Service de Gastroentérologie et Nutrition, Hôpital St-Antoine, 184 rue du Faubourg St-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France
E-mail : philippe.seksik@sat.aphp.fr
Objectifs pédagogiques
— Connaître les facteurs favorisant la
survenue d’une colite à Clostridium
difficile
— Connaître les modalités et critères
du diagnostic microbiologique
— Connaître les signes de gravité de
la colite à Clostridium difficile
— Connaître les modalités thérapeu-
tiques actuelles de la première
infection et des récidives
— Connaître les modalités de surveil-
lance et de prévention de récidive
Conflit d’intérêt
Aucun avec le thème de l’article
Conseil et interventions
Biocodex, Abbott, Merck-MSD,
Ferring, Mayoly Spindler, Astellas
Financement de projet
Merck-MSD, Biocodex, Janssen
Prise en charge financière de parti–
cipation à des congrès
Abbott, Takeda, Merck-MSD
Mots-clés
Colite, Clostridium difficile, anti
biotiques
Introduction
Clostridium difficile, reclassée depuis
2013 comme Peptoclostridium diffi-
cile, est une bactérie gram positive,
anaérobie stricte, responsable de
colites dont le modèle est la colite
pseudo-membraneuse survenant à
l’occasion d’une antibiothérapie. La
colite à C. difficile (CCD) reste la prin-
cipale cause de diarrhée nosocomiale,
mais on observe une augmentation
de cas communautaires. La prise en
charge thérapeutique repose sur la
sévérité de la colite, le nombre d’épi
sodes d’infection à C. difficile et les
facteurs de risques de récidives. Nous
décrirons ici les principaux aspects
de l’épidémiologie et de physiopatho
logie des CCD ainsi que les stratégies
diagnostiques, de prise en charge et
de prévention.
Épidémiologie des colites
à Clostridium difficile
Une infection nosocomiale
Clostridium difficile représente le
principal entéropathogène respon
sable de diarrhée infectieuse noso-
comiale chez l’adulte 1
. En Europe,
on estime que l’incidence des CCD
nosocomiales est d’environ 120 000
cas par an 2
. Il existe de grandes
variations de ces taux entre les
pays et les hôpitaux. En effet, une
enquête récente réalisée dans 14 pays
européens et 37 hôpitaux différents
montre des taux d’incidence allant de
0,6 à 18,5 pour 10 000 patients-an-
nées 3
. Si l’incidence du ribotype 027
(nouveau variant hyper-virulent) est
élevée, elle semble en diminution
dans certains pays témoignant de
l’efficacité des actions de prévention.
La transmission par des spores de
Clostridium difficile présents dans
l’environnement et chez certains
animaux fait que les humains sont
de plus en plus colonisés. Une méta-
analyse a révélé une augmentation
des taux de colonisation asymptoma-
tique par des isolats toxinogènes chez
les patients au moment de l’admission
à l’hôpital ( 8 % des admissions) 4
. Il
convient de rappeler que les patients
admis à l’hôpital sont généralement
beaucoup plus colonisés que les sujets
non admis, du fait de l’exposition à un
environnement hospitalier, une anti-
biothérapie, et des comorbidités. Les
principaux facteurs de risque de CCD
sont l’administration d’antibiotiques,
certains étant plus pourvoyeurs que
d’autres (Tableau 1), l’âge supérieur
à 65 ans, les antécédents d’hospita
lisations, la présence d’une maladie
inflammatoire chronique intestinale
et les procédures modifiant l’écosys-
tème intestinal (laxatifs, inhibiteurs
de la sécrétions acides, ralentisseurs
du transit, etc.).
On observe depuis quelques années
une augmentation des cas communau-
taires 3
. On estime que l’incidence des
CCD communautaires est de l’ordre
de 30 à 120 pour 100 000 personnes-
années aux États-Unis d’Amérique
et de 390 à 780 pour 100 000 per–
sonnes-années aux Pays-Bas 2
. Ces
chiffres sont équivalents à ceux des
infections à Campylobacter spp. et
au-dessus de ceux des infections à
Salmonella spp 5
. Il est important de
noter que dans plus de 30 % des cas de
CCD communautaires, on ne retrouve
pas les facteurs de risque classiques
que sont une prise d’antibiotique et/
ou une hospitalisation récente.

82
En France
En France, l’incidence des CCD
dans les établissements de santé
est estimée à 2,3 cas pour 10 000
patients-jours 6
. D’après la base
nationale de données PMSI consti-
tuée des fichiers transmis et validés
par les établissements de santé
ayant une activité d’hospitalisation
en médecine, chirurgie, obstétrique,
le nombre de séjours pour CCD a
plus que doublé entre 2010 et 2015,
passant de 3 300 à 6 800 environ
(Figure 1A).
Mortalité
La mortalité au cours d’une diarrhée
simple attribué à Clostridium difficile
est inférieure à 1 % 2
. Néanmoins,
en dehors des ribotypes respons-
ables d’épidémie, la mortalité des
CCD est de l’ordre de 15 à 20 % avec
dans la moitié des cas une mortalité
directement attribuable. Des co-
morbidités chez les patients atteints
de CCD sont fréquemment observées
et contribuent largement à la
mortalité. En cas d’infection sévère
(méga-côlon toxique), la mortalité
peut atteindre jusqu’à 50 % des
cas. D’après les données du CépiDc
(INSERM), le nombre de décès liés
à une CCD en France métropolitaine
varie entre 254 et 311 par an pour la
période 2007-2013 (Figure 1B).
Mécanismes
conduisant à la colite
à Clostridium difficile
Colonisation de Clostridium difficile
dans le tube digestif
Cette bactérie se transmet par voie
oro-fécale, soit directement par
manu-portage soit à partir de l’envi-
ronnement contaminé par l’homme
ou certains hôtes animaux (porcs).
Les spores de Clostridium diffi-
cile sont très résistantes et sont les
véhicules des formes végétatives
qui, elles, ne résistent ni à l’oxygène
de l’environnement ni à l’acidité
gastrique. Dans le tube digestif,
la capacité des spores à croître
et à coloniser l’intestin est forte-
ment influencée par le microbiote
et son activité métabolique. Par
exemple, les changements induits
par une prise d’antibiotique dans
la structure du microbiote peuvent
générer un environnement propice
à cette colonisation. L’adhésion des
spores est suivie d’une germination
et d’une colonisation des espèces
végétatives. La germination des
spores en formes végétatives est
dépendante de facteurs d’hôtes, tels
que les acides biliaires primaires
(acide taurocholate). La colonisa-
tion est dépendante elle aussi de
facteur d’hôtes, tels que certains
récepteurs de l’immunité innée : les
Toll-like Receptors (TLR) TLR-4 et 5,
MyD88 et NOD1 dont l’expression
est induite par le peptidoglycane,
la flagelline et d’autres molécules
de surface de Clostridium difficile 2
.
Ces formes végétatives ayant ainsi
colonisé le tube digestif vont ensuite
exprimer leurs facteurs de virulence
dont la production de toxines. La
sporulation des formes végétatives
aura lieu dans le côlon avant l’élim-
ination dans l’environnement pour
un nouveau cycle de colonisation
(Figure 2).
Pathogénicité
Seules les souches de Clostridium
d i f f i c i l e tox i n o g è n e s s o n t
pathogènes. Il existe sur le génome
des souches pathogènes un locus
codant pour des toxines : TcdcA pour
la toxine A, TcdB pour la toxine B,
et 3 gènes de régulations dont
TcdC, gène répresseur de l’expres-
sion des toxines A et B 1
. Il existe un
autre locus codant pour les gènes
d’une toxine binaire. Les souches
épidémiques hyper-virulentes de
ribotype 027 (nouveau variant)
possèdent une mutation dans le
gène TcdC entrainant une produc-
tion non régulée de toxines A et B7
.
La production des toxines est dépen-
dante des souches mais également
de nombreux facteurs d’environne-
ment liés à l’hôte qui influencent
l’expression de ces toxines. Une fois
sécrétées, les toxines A et B se lient,
puis pénètrent dans les cellules de
l’épithélium colique et entraînent
une cascade d’évènement condui-
sant à la synthèse de cytokines et
de chimiokines pro-inflammatoires,
au recrutement de neutrophiles,
à la rupture des jonctions serrées,
la sécrétion hydro-électrolytique
et in fine à la mort cellulaire par
apoptose et par nécrose. La nécrose
est habituellement associée aux CCD
sévères. La toxine B est donc capable
à elle seule de rendre compte de la
pathogenèse des CCD 2
.
Présentation clinique
Le portage asymptomatique
Environ 3 % des adultes sont porteurs
sains de Clostridium difficile 1
.
Exceptionnellement ( 1 %), les toxines
de Clostridium difficile peuvent être
mises en évidence dans les selles de
patients adultes asymptomatiques. En
revanche, le portage asymptomatique
de souches toxinogènes est beaucoup
plus fréquent chez les nourrissons et
chez les patients hospitalisés 4
.
Tableau 1 : Classes d’antibiotiques et leur association aux CCD
Classe d’antibiotiques Association avec une CCD
Ampicilline, Amoxicilline
Céphalosporines
Clindamycines
Fluoroquinolones
Fréquente
Autres pénicillines
Sulfamides
Triméthoprime
Triméthoprime-sulfaméthoxazole
Macrolides
Assez fréquente
Tétracyclines
Vancomycine
Métronidazole
Bacitracine
Chloramphénicol
Aminosides
Teicoplanine
Rifampicine
Daptomycine
Carbapenèmes
Rare

83
GASTROENTÉROLOGIE
ETCOLOPROCTOLOGIE

85
GASTROENTÉROLOGIE
ETCOLOPROCTOLOGIE
Les différentes manifestations
digestives
Il existe 2 groupes distincts : la
diarrhée post-antibiotiques (de
sévérité relative) et la colite pseudo-
membraneuse.
La diarrhée post-antibiotique
« simple » sans colite avérée
Le tableau clinique consiste en une
diarrhée fécale (au moins 3 selles
non formées par jour, sans glaires ni
sang visibles). Une fièvre modérée est
possible, mais il n’y a pas d’altération
marquée de l’état général. Si une
endoscopie colique était pratiquée
(elle n’est pas nécessaire dans ce
contexte clinique), elle mettrait en
évidence une muqueuse d’aspect
normal ou au plus un érythème, sans
pseudomembrane ni ulcération.
La colite pseudomembraneuse
La présentation clinique de la
colite pseudomembraneuse est plus
bruyant 8
: elle débute par une diarrhée
liquide abondante ( 7 selles/jour),
faite de selles hétérogènes en général
non sanglantes. Elle est souvent
accompagnée de fièvre ( 65 %) et
de douleurs abdominales (70 %). Une
hyperleucocytose et un syndrome
biologique inflammatoire (élévation
nette du taux sérique de la protéine C
réactive) sont habituels. La radiogra-
phie de l’abdomen sans préparation
peut montrer une aérocolie diffuse.
À l’endoscopie, la muqueuse colique
est recouverte de plaques surélevées
jaunâtres (pseudomembranes)
éparses ou confluentes selon le stade
de la maladie (Figure 3). Elles sont
constituées de débris cellulaires, de
mucus, de fibrine et de leucocytes.
Dans plus de deux tiers des cas, les
lésions intéressent notamment le
rectum et peuvent donc être visu-
alisées aussi bien par une simple
rectoscopie au tube rigide que par une
coloscopie courte.
Les formes graves
Les principales complications de la
colite pseudomembraneuse sont la
colite fulminante et le mégacôlon
toxique qui doivent faire l’objet
d’une prise en charge médico-chirur
gicale. Un âge supérieur à 70 ans,
des rechutes et la présence d’au
moins 2 co-morbidités sont des
facteurs associés de manière signi
ficative à une forme grave d’infec-
tion. Les manifestations systémiques
comprennent une altération profonde
de l’état général avec diarrhée
profuse et déshydratation pouvant
évoluer secondairement vers le
choc hypovolémique. L’abdomen est
douloureux et tendu. Une polynu-
cléose supérieure à 20 000/mm3
est
fréquente. Lorsque le diamètre du
colon transverse dépasse 6 cm sur le
cliché de l’abdomen sans préparation
ou à l’examen tomodensitométrique,
on parle de mégacôlon toxique. Dans
ce cas, la diarrhée peut être absente.
Au cours des formes sévères de CCD,
le scanner abdominal contribue
de façon importante à la prise en
charge. Il constitue tout d’abord
une aide diagnostique en montrant
un épaississement des haustrations
en « accordéon » dans 7 à 15 % des
cas (Figure 4). Il permet également
de diagnostiquer la présence d’une
ascite, qui est un bon marqueur
de sévérité de la colite, en associa-
tion en général avec une hypoalbu-
minémie marquée 9
. Enfin, le scanner
abdomino-pelvien, qui visualise
constamment les pneumopéritoines,
même minimes, permet de déceler
les perforations coliques en péritoine
libre, qui constituent une indication
chirurgicale formelle de colectomie
subtotale en urgence 9
.
Les récidives
Les CCD sont caractérisées par un
risque élevé de rechute pouvant
atteindre 20 % après le premier
épisode, 40 % après un deuxième
épisode et 60 % après trois épisodes 10
.
La récidive est définie par la réap-
parition des symptômes dans les
8 semaines suivant un épisode docu-
menté et résolutif après un traitement
bien conduit. Dans 77 % des cas, les
rechutes sont liées à la persistance de
la souche initiale sous formes spor-
ulées (récidive vraie) et pour les 23 %
de cas restants, à l’acquisition d’une
nouvelle souche (réinfection), le plus
souvent au cours d’une hospitalisa-
tion 11
.
Diagnostic
Diagnostic positif d’ICD
Pour poser le diagnostic de CCD, la
société européenne de microbiologie,
retient l’association d’un tableau
clinique compatible et la preuve
microbiologique de la présence d’une
souche de Clostridium difficile produc-
trice de toxines dans les selles, sans
autre cause de colite.
Les tests disponibles
Pour faire la preuve d’une souche de
Clostridium difficile productrice de
toxines dans les selles plusieurs tests
sont disponibles 12
.
Test de cytotoxicité
Ce test est considéré comme la
méthode de référence de détection
des toxines et de leur toxicité sur des
cellules en culture. Cette méthode est
assez longue (24 à 48 h) et « lourde ».
Elle est très spécifique mais peu
sensible. En cas de positivité, elle
signe la présence de la maladie.
La culture toxigénique
Elle consiste en une culture sur milieux
sélectifs pour isoler les colonies de
Clostridium difficile puis la détection
in vitro des toxines par quelque tech-
nique que ce soit.
La détection de la glutamate
déshydrogénase (GDH)
dans les selles
Il s’agit d’un test immuno-enzy-
matique permettant de mettre en
évidence dans les selles cette enzyme
caractéristique de Clostridium diffi-
cile. Cette enzyme est produite aussi
bien par les souches toxinogènes que
par les souches non toxinogènes. En
cas de positivité, ce test doit donc
ensuite être couplé à la recherche de
toxines pour s’assurer qu’il s’agit bien
d’une souche pathogène.
La mise en évidence des toxines
libres dans les selles
Elle se fait également à l’aide de
tests immuno-enzymatiques (résultat
pouvant être obtenu en 30 minutes)
qui permettent de détecter la toxine A
ou les toxines A et B simultanément.
Les TAANs : techniques
d’amplification des acides
nucléiques de Clostridium difficile
Le test le plus couramment utilisé
est la PCR en temps réel qui permet
la détection qualitative d’ADN de
Clostridium difficile. Elle cible le
plus souvent les gènes qui codent
les toxines A et B ou le gène tcdC
(répresseur de la production des
toxines). La positivité d’un TAAN
signifie la présence de Clostridium
difficile potentiellement toxinogène
(c’est-à-dire ayant la capacité de
produire des toxines) mais ne donne
pas d’information vis-à-vis de la
production effective, in vivo, de
toxines. Les TAANs peuvent donc être
à l’origine d’un sur-diagnostic.

86
Stratégie diagnostique
Le diagnostic microbiologique de CDD
repose sur la recherche de la preuve
conjointe du germe (GDH ou culture)
et des toxines ou de ses gènes, en une
ou deux étapes 13
. Deux algorithmes
peuvent être proposés (Figures 5A
et 5B). En attendant un meilleur
niveau de preuve sur la valeur des
TAANs, il semble raisonnable de
privilégier une stratégie en 2 temps
(Figure 5A) avec, dans un premier
temps la recherche de la GDH, et,
en cas de positivité, la réalisation
d’un ELISA des toxines. En cas de
GDH négatif mais de forte suspicion
d’infection à Clostridium difficile, on
propose de débuter un traitement en
attendant les résultats des tests des
toxines, voire des tests de référence.
Traitement d’une CDD
Mesures générales
Le traitement est guidé par le nombre
d’épisode, la clinique (sévérité) et les
co-morbidités 14
. Il n’y a pas d’indi-
cation à traiter les porteurs asymp-
tomatiques. De façon générale, le
traitement des CCD comprend l’arrêt
de tout agent ralentisseur du transit,
la rééquilibration hydro-électro-
lytique quand elle est nécessaire et,
si possible, l’interruption du ou des
antibiotique(s) inducteur(s) ou leur
modification pour un antibiotique à
faible risque. En cas de CCD une anti-
biothérapie spécifique est nécessaire.
Traitement d’un premier épisode
de CCD
L’analyse poolée de 2 essais randomisés
contrôlés a montré la supériorité de la
vancomycine par rapport au métro-
nidazole dans cette situation 15
.
La vancomycine par voie orale est
dorénavant le traitement de première
ligne recommandé par la plupart
des sociétés savantes notamment la
société américaine de maladies infec-
tieuses 15
. La dose dépend de l’évalu-
ation clinique : en cas de forme non
sévère 125 mg x 4 par jour pendant
10 jours sera recommandé alors qu’en
cas de colite fulminante 2 g par jour
seront généralement nécessaires.
Administrée per os, la vancomycine
n’est pratiquement pas absorbée par
la muqueuse digestive et n’induit pas
les effets secondaires oto-toxiques et
néphrotoxiques observés lors d’un
traitement intra-veineux. La vanco-
mycine peut être donnée par voie
intra-colique (lavement, sonde naso-
gastrique, iléostomie).
La fidaxomicine est un antibiotique
de type macrolide très peu absorbé
ayant reçu une AMM en 2012 pour
le traitement des CCD. En effet, la
fidaxomicine (200 mg x 2/j pendant
10 j) a montré une efficacité compa-
rable à la vancomycine (125 mg x 4/j
pendant 10 j) à travers deux essais
randomisés contrôlés. Un autre essai a
montré une meilleure prévention des
rechutes par la fidaxomicine que par
la vancomycine (15,3 % versus 25,3 %
respectivement) 16
. La fidaxomicine
peut donc être utilisée en traitement
de première ligne en cas de premier
épisode de CCD. Néanmoins, son coût
élevé rend son utilisation plus limitée
dans cette indication.

87
GASTROENTÉROLOGIE
ETCOLOPROCTOLOGIE
Le métronidazole oral 500 mg x 4
par jour pendant 10 jours, largement
utilisé en première ligne auparavant,
est dorénavant relégué en cas de
contre-indication à la vancomycine ou
à la fidaxomicine. Il peut être égale-
ment utilisé par voie intra-veineuse
(500 mg/6 heures) lorsqu’une
administration per os est difficile ou
impossible (vomissements ou chirur–
gie abdominale récente, iléus). Il est
ainsi recommandé en association avec
la vancomycine en cas de colite fulmi-
nante. Le métronidazole peut être
administré en IV 17
. Le métronidazole
peut être responsable d’effets secon-
daires (nausées, vomissements, goût
métallique, éruption ou rash cutané,
effet antabuse lors de prise d’alcool,
neuropathie périphérique en cas de
traitement prolongé).
Traitement chirurgical
En cas de perforation, de mégacôlon
toxique, de péritonite avec défaillance
organique ou d’échec du traitement
médical, le traitement chirurgical
de sauvetage consiste en une colec-
tomie subtotale avec double stomie
(iléostomie et sigmoïdostomie), indis-
pensable pour éviter l’issue spon-
tanée habituellement fatale d’une
colite grave à Clostridium difficile 18
.
Néanmoins, la mortalité péri-opéra-
toire de cette chirurgie de sauvetage
sur un terrain très débilité reste élevée,
allant jusqu’à 50 % 19
. Certains auteurs
ont rapporté l’intérêt d’une chirurgie
conservatrice de type Malone ou
iléostomie afin d’instiller la vancomy-
cine en intra-colique 20
. La place de
cette procédure reste à définir 21
.
Traitement de la première récidive
On dispose de peu de données dans
cette indication 14
. Il est générale-
ment recommandé d’utiliser un trait-
ement n’ayant pas été employé lors
du premier épisode. Étant donné sa
bonne tolérance et sa supériorité pour
prévenir les rechutes, la fidaxomicine
est donc potentiellement indiquée
dans ce cas 16
. Un protocole de vanco-
mycine à dose décroissante (pleine
dose pendant 2 semaines, puis dimi-
nution de 250 mg par semaine) peut
être utilisé également 22
.
Traitement alternatifs
D’autres traitements semblent effi-
caces pour traiter une CCD. Certains
antibiotiques à spectre plus étroit sont
en développement (le ridinilazole et
la surotomycine) 23
. L’administration
de spores de Clostridium difficile
non toxinogène ou d’une centaine de
firmicutes (SER-109) sont 2 stratégies
faisant l’objet d’essais randomisés 24
.
L’immunisation passive par l’admin-
istration d’anticorps monoclonaux
anti-toxine B a montré son efficacité à
travers 2 essais randomisés de phase 3
publiés dans le New England Journal
of Medecine 25
. Ce traitement a reçu
une autorisation d’utilisation par la
FDA en cas de CCD récidivantes. Les
anticorps monoclonaux anti-toxine A
semblent moins efficaces et pour-
raient être utilisés en synergie avec
le Bezlotoxumab. Enfin, la transplan-
tation de microbiote fécal (TMF) de
sauvetage ou la perfusion d’immuno-
globulines n’ont à ce jour qu’une place
anecdotique dans le traitement d’une
CCD 26
.
Surveillance de l’efficacité
des traitements
Critère de guérison
L’efficacité d’un traitement repose sur
des critères cliniques (amélioration
de la symptomatologie digestive) et
biologiques (diminution très précoce
en cas d’efficacité thérapeutique du
taux sérique de protéine C réactive).
Dans le cadre d’une colite sévère,
compte tenu des enjeux évolutifs,
les lignes thérapeutiques doivent
s’envisager par périodes de 48 h. En
cas de non-réponse à la vancomy-
cine associée au métronidazole IV,
l’administration de vancomycine par
iléostomie peut être discutée avec
l’équipe chirurgicale avant la réali-
sation d’une colectomie sub-totale.
Dans tous les cas, la réalisation d’une
coproculture de contrôle à l’issue du
traitement n’est pas recommandée 27
et c’est le retour au transit initial qui
signe la guérison et la levée de l’isole-
ment.
Prévention
L’acquisition nosocomiale de
Clostridium difficile reste très
fréquente ; ainsi, la prévention de l’ac-
quisition de Clostridium difficile est un
temps essentiel de la prise en charge
de cette d’infection 27
. Le tableau 2
rappelle les actions de prévention
préconisées par les experts (Haut
conseil de la santé publique, 2008).
Prévention des récidives
Concernant le cas particulier des
récidives, le Groupe Français de
Transplantation de microbiote Fécal
(GFTF) relayé par un consensus
européen a récemment émis des
recommandations 28
. En effet, la
transplantation de microbiote fécale
(TMF) est indiquée en prévention
des CCD récidivantes à partir de la
seconde récidive (soit le 3e
épisode)
et après échec au minimum d’un
traitement bien conduit par vanco-
mycine ou fidaxomicine. Cette
procédure donne des taux de succès
supérieurs à 85 % 29
. En l’état actuel
des connaissances, il n’existe pas de
situation contre-indiquant la TMF 30
.
La séquence thérapeutique comporte
trois étapes : (i) une antibiothérapie
Tableau 2 : Prévention de l’acquisition de Clostridium difficile
Action de prévention de l’acquisition de Clostridium difficile
- Prescription raisonnée d’antibiotique
- Réduction de prescription de certains antibiotiques (céphalosporines,clindamycine, macrolides, l’association amoxicilline + acide
clavulanique, fluoroquinolones)
- Réalisation rapide du diagnostic
- Isolement géographique des patients infectés en chambre individuelle
- Regroupement des patients infectés dans le même secteur (levée 48-72 h après la fin des symptômes)
- Des précautions « contact » (ne s’appliquant qu’aux patients symptomatiques)
- Renforcement du port de gants
- Renforcement de l’hygiène des mains (seule l’action mécanique du lavage semble efficace pour éliminer la présence de la bactérie
Sporulée sur les mains des soignants)
- Désinfection des locaux et surfaces avec de l’eau de javel (hypochlorite de sodium à 0,5 % de chlore actif)

88
par vancomycine, (ii) une prépara-
tion colique et (iii) l’administration
du microbiote qui peut se faire par
lavement, au cours d’une coloscopie
ou par une sonde naso-duodénale.
Les critères de sélection du donneur
et les procédures ont été proposés par
le GFTF et sont accessibles sur le site
http://www.gftf.fr/.
Conclusion
Si Clostridium difficile est reconnu
comme un entéropathogène majeur,
principalement isolé lors de diarrhées
post-antibiotiques et des diarrhées
nosocomiales, des cas communau-
taires émergent. Le traitement des
CCD a changé ces dernières années,
la vancomycine étant actuellement
recommandée en première inten-
tion. Il changera encore dans les
années à venir du fait de l’appa-
rition de nouveaux antibiotiques
plus ciblés et de stratégies alterna-
tives permettant de mieux prévenir
les récidives. La sensibilisation des
cliniciens aux nouveaux outils diag-
nostiques, aux traitements et aux
nouvelles procédures de traitement
des récidives sont des points essen-
tiels pour la bonne prise en charge de
cette infection. Cette pathologie doit
être considérée comme un désordre
écologique et, à ce titre, la préven-
tion de l’acquisition de ce germe
doit rester un objectif primordial. La
prévention des CCD repose avant tout
sur une politique du bon usage des
antibiotiques.
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89
GASTROENTÉROLOGIE
ETCOLOPROCTOLOGIE
5
Les Cinq points forts
Le traitement de première ligne de la colite à Clostridium difficile
actuellement recommandé est la vancomycine per os.
Des précautions « contact » doivent être prises pour les patients
infectés.
Après le traitement, un contrôle par coproculture n’est pas recom-
mandé.
Pour les formes sévères résistantes au traitement médical, une
colectomie sub-totale de sauvetage doit être discutée.
La transplantation de microbiote fécal est très efficace pour le trait-
ement et la prévention des formes récidivantes.
5Questions à choix unique
Question 1
Concernant le traitement d’une colite à Clostridium difficile post-antibiotique, quelle est la réponse exacte ?
❏ A. Est indépendant de la gravité
❏ B. Nécessite une coproculture de contrôle pour s’assurer de la guérison
❏ C. S’associe à la poursuite de l’antibiotique
❏ D. Doit prendre en compte la résistance des souches
❏ E. Doit prendre en compte le nombre d’épisodes
Question 2
Pour le traitement d’un premier épisode non sévère de colite à Clostridium difficile, quel est actuellement le traitement
de 1re
intention recommandé ?
❏ A. le métronidazole par voie IV 500 mg x 3/j pendant 10 jours
❏ B. La vancomycine 125 mg x 4/j par voie orale pendant 10 jours
❏ C. le métronidazole par voie orale 500 mg x 3/j pendant 10 jours
❏ D. La Fidaxomicine par voie orale 200 mg x 2/jour pendant 10 jours
❏ E. Le Bezlotoxumab 10 mg/kg en une perfusion unique
Question 3
Parmi les moyens mis en œuvre pour lutter contre la transmission de Clostridium difficile lequel n’est pas nécessaire ?
❏ A. La prescription raisonnée d’antibiotique
❏ B. La déclaration obligatoire des cas
❏ C. L’isolement géographique des patients infectés en chambre individuelle
❏ D. Le renforcement de l’hygiène des mains des soignants par lavage des mains au savon
❏ E. Pour un patient hospitalisé, la désinfection quotidienne des chambres et des surfaces à l’eau de javel
(0,5 % de chlore actif)

Conduite à tenir :
diagnostic,
investigation, surveillance,
et principes de prévention
et de maîtrise des
infections à Clostridium difficile.
V8.1 – 26/05/2006
Document de travail
CClin Est
CClin Ouest
CClin Paris-Nord
CClin Sud-Est
CClin Sud-Ouest
Réseau d’Alerte,
d’Investigation et de
Surveillance des
Infections Nosocomiales
http://www.invs.sante.fr/raisin/

cat_cdif_v8_1_refs.doc Raisin - Document de travail – 26/05/2006 Page 3 de 42
GROUPE DE TRAVAIL
- Coordination et rédaction
- B. Coignard (InVS, Saint-Maurice)
- F. Barbut (AP-HP Saint-Antoine, Paris)
- Groupe de travail Raisin
- F. Barbut (AP-HP Saint-Antoine, Paris)
- C. Bernet (CClin Sud-est, Lyon)
- A. Carbonne (CClin Paris-Nord, Paris)
- B. Coignard (InVS, Saint-Maurice)
- C. Dumartin (CClin Sud-ouest, Bordeaux)
- I. Poujol (InVS, Saint-Maurice)
- I. Raclot (CClin Est, Nancy)
- H. Sénéchal (CClin Ouest, Rennes)
- JM. Thiolet (InVS, Saint-Maurice)
- H. Tronel (CClin Est, Nancy)
- Experts mandatés par le CTINILS
- M. Aggoune (CClin Paris-Nord, Paris)
- JD. Cavallo (HIA Begin, Saint-Mandé)
- A. Lepape (Hospices Civils, Lyon)
- Groupe de relecture
- G. Beaucaire (CHRU, Lille)
- K. Blanckaert (CClin Paris Nord, Lille)
- JC. Desenclos (InVS, Saint-Maurice)
- B. Hubert (CCECQA, Bordeaux)
- B. Tran (DGS, Cellule IN, Ministère de la Santé et des Solidarités, Paris)
- V. Vaillant (InVS, Saint-Maurice)
- J. de Valk (InVS, Saint-Maurice)
V8.1 – 26/05/2006
- Mots : 11 500 ~
- Tableaux : 2
- Figures : 7
- Références : 130
- Annexes : 2
Document de travail susceptible d’évolution.

SOMMAIRE
1 INTRODUCTION...................................................................................................................................... 7
2 RAPPELS ............................................................................................................................................... 8
2.1 AGENT RESPONSABLE ET PATHOGENESE.............................................................................................................8
2.2 FORMES CLINIQUES ..........................................................................................................................................9
2.2.1 Diarrhées simples..................................................................................................................................9
2.2.2 Colites pseudomembraneuses ..............................................................................................................9
2.2.3 Formes sévères et mortalité ................................................................................................................10
2.2.4 Récidives .............................................................................................................................................10
2.2.5 Portage asymptomatique (ou colonisation)..........................................................................................10
2.2.6 Existence de formes communautaires.................................................................................................10
2.3 DIAGNOSTIC MICROBIOLOGIQUE .......................................................................................................................11
2.3.1 Diagnostic des ICD..............................................................................................................................11
2.3.1.1 Mise en évidence des toxines dans les selles .................................................................................11
2.3.1.2 Mise en évidence de C. difficile dans les selles...............................................................................11
2.3.2 Diagnostic du clone épidémique 027...................................................................................................12
2.3.3 En pratique ..........................................................................................................................................12
2.4 FACTEURS DE RISQUE .....................................................................................................................................13
2.4.1 Modes de transmission........................................................................................................................13
2.4.2 Autres facteurs de risque.....................................................................................................................13
2.5 TRAITEMENT ..................................................................................................................................................14
2.6 FREQUENCE ESTIMEE DANS LES ETABLISSEMENTS DE SANTE...............................................................................14
2.6.1 Données de la littérature......................................................................................................................14
2.6.2 Nombre de cas attendus d’ICD dans les établissements de santé français ........................................15
3 EMERGENCE ET DIFFUSION D’UN NOUVEAU CLONE EPIDEMIQUE .................................................... 16
4 SIGNALEMENT, INVESTIGATION ET SURVEILLANCE DES INFECTIONS A C. DIFFICILE ..................... 18
4.1 DEFINITIONS DE CAS .......................................................................................................................................18
4.2 CRITERES DE SIGNALEMENT EXTERNE...............................................................................................................20
4.3 CONDUITE A TENIR POUR L’INVESTIGATION D’UNE EPIDEMIE D’ICD .......................................................................20
4.3.1 Organisation ........................................................................................................................................20
4.3.2 Etapes de l’investigation......................................................................................................................21
4.3.2.1 Confirmation du diagnostic ..............................................................................................................21
4.3.2.2 Recherche active d’autres cas.........................................................................................................21
4.3.2.3 Description des cas .........................................................................................................................21
4.3.2.4 Confirmation de l’existence d’une épidémie.....................................................................................23
4.3.2.5 Expertise microbiologique des souches disponibles........................................................................23
4.3.2.6 Revue des pratiques de soins et d’hygiène .....................................................................................23
4.3.2.7 Revue des pratiques d’antibiothérapie.............................................................................................24
4.3.2.8 Conclusion.......................................................................................................................................24
4.4 INFORMATION DES PATIENTS ............................................................................................................................24
4.5 SURVEILLANCE DES ICD : MODALITES...............................................................................................................25
5 PREVENTION ET CONTROLE ............................................................................................................... 26
5.1 PREVENTION DES DIARRHEES A C. DIFFICILE......................................................................................................26
5.2 PREVENTION DE LA TRANSMISSION CROISEE ......................................................................................................26
5.2.1 Précautions « Contact » ......................................................................................................................26
5.2.1.1 Isolement géographique ..................................................................................................................26
5.2.1.2 Renforcement de l’hygiène des mains.............................................................................................26
5.2.1.3 Port de surblouses...........................................................................................................................27
5.2.1.4 Petit matériel de soins .....................................................................................................................27
5.2.2 Entretien des locaux ............................................................................................................................27
5.2.3 Levée des mesures .............................................................................................................................27
6 RESUME ET CONCLUSIONS................................................................................................................. 29
7 POUR OBTENIR DES CONSEILS OU DE L’AIDE.................................................................................... 30
8 REFERENCES ...................................................................................................................................... 31
ANNEXE I – QUESTIONNAIRE DESCRIPTIF .................................................................................................... 37
ANNEXE II – INVESTIGATION D’UN OU PLUSIEURS CAS D’ICD................................................................... 39

1 Introduction
Depuis plusieurs mois, des épidémies nosocomiales d’infections liées à Clostridium difficile (ICD) sévères
ont été rapportées : d’abord en Amérique du Nord (Canada, Etats-Unis) en 2003 puis en Europe
(Grande-Bretagne, Belgique, Pays-Bas) en 2005. Ces épidémies sont liées à l’émergence d’une souche
particulière, ci-après dénommée 027 en référence à son profil par PCR-ribotypage, et qui présente, entre
autres caractéristiques, une hyperproduction de toxines A et B (1).
Dans le cadre de ses activités de veille prospective, l’InVS a étudié les données nationales du
signalement des infections nosocomiales, sensibilisé le Réseau d’Alerte, d’Investigation et de
Surveillance des Infections Nosocomiales (Raisin) et le Centre National de Référence (CNR) des
Anaérobies (Institut Pasteur), et a mobilisé le laboratoire de microbiologie de l’hôpital Saint-Antoine
(Paris), reconnu pour son expertise de ce micro-organisme. Les récentes épidémies européennes ont par
ailleurs conduit l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) à organiser en janvier
2006 une réunion avec l’European Study Group on Clostridium difficile (ESGCD) pour définir une
stratégie européenne de surveillance et de prévention des ces infections (2).
Dans les établissements de santé français, C. difficile ne fait pas actuellement l’objet d’une recherche
systématique lors d’épisodes de diarrhée, notamment post-antibiothérapie, et il n’existe pas de
surveillance organisée des ICD (3). Compte tenu de la diffusion de la souche 027 en Europe, notamment
dans deux pays frontaliers pouvant échanger des patients avec la France, il est nécessaire de
sensibiliser aujourd’hui les établissements de santé au diagnostic et à la surveillance des ICD. La souche
027 a déjà été isolée dans quelques établissements de santé français en 2005 (4;5), et a récemment été
à l’origine d’une première épidémie signalée par un hôpital du nord de la France (6).
Afin de renforcer, via le signalement des infections nosocomiales, la détection et le contrôle précoce de
ces formes sévères ou épidémiques d’ICD, ce document présente une synthèse des connaissances
disponibles sur les ICD, leur diagnostic, leur prévention et leur maîtrise.
Il a pour but de sensibiliser les établissements de santé et cliniciens français à la possibilité de survenue
d’épidémies similaires à celles déjà observées en Amérique du Nord et en Europe. Il propose une
conduite à tenir quant au signalement des ICD et les investigations à mettre en œuvre face aux formes
sévères ou aux épidémies.

2 Rappels
2.1 Agent responsable et pathogénèse
C. difficile est un bacille à Gram positif anaérobie sporulé (Figure 1) responsable de 15 à 25% des
diarrhées post-antibiotiques et de plus de 95% des cas de colites pseudomembraneuses (CPM) (7-9).
C’est la première cause de diarrhées infectieuses nosocomiales chez les adultes.
Figure 1 : spores de C. difficile en coloration de Gram (Source : Hôpital Saint-Antoine, Paris)
La survenue d’une infection digestive liée à C. difficile (ICD) dépend de quatre éléments associés,
concomitants ou successifs : une diminution de la résistance à la colonisation par C. difficile induite le
plus souvent par l’antibiothérapie, l’acquisition d’une souche de C. difficile, la sécrétion de toxines et une
absence de réponse immunitaire (Figure 2) (10;11). Seules les souches toxinogènes de C. difficile sont
pathogènes : une fois implantées au sein d'un écosystème modifié, elles sécrètent deux toxines (toxine A
ou TcdA et toxine B ou TcdB) qui agissent en synergie au niveau de la muqueuse digestive (12-14).
Hospitalisation
Antibiotiques
Acquisition C. difficile
Forme
asymptomatique
(colonisation)
Diarrhée
simple
Formes
compliquées
• Souche toxinogène
• Absence de réponse
immunitaire
Hospitalisation
Antibiotiques
Acquisition C. difficile
Forme
asymptomatique
(colonisation)
Diarrhée
simple
Formes
compliquées
• Souche toxinogène
• Absence de réponse
immunitaire
Figure 2 : Pathogénèse de l’infection à C. difficile et formes cliniques, adapté de (15)

Ces toxines sont codées respectivement par les gènes tcdA et tcdB qui forment avec trois gènes
accessoires (tcdC, tcdE, tcdD) un locus de pathogénicité PaLoc de 19.6 kB. Le polymorphisme génétique
des gènes tcdA et tcdB est à la base d’une méthode de typage appelé toxinotypage (16;17). Parmi les
gènes accessoires, le gène tcdC code pour un répresseur de la transcription de tcdB et tcdA (18;19). Les
deux toxines TcdA et TcdB sont dotées à la fois de propriétés entérotoxiques et cytotoxiques (20). Elles
agissent en synergie en détruisant les jonctions serrées des entérocytes (dépolymérisation des filaments
d'actine du cytosquelette). Elles induisent une réaction inflammatoire intense avec recrutement de
polynucléaires au niveau de la lamina propria.
L’évolution de la maladie dépend d’autres facteurs de virulence liés aux souches de C. difficile (sécrétion
d’enzymes hydrolytiques ou d’autres toxines, capacité d’adhésion des souches à la muqueuse digestive),
et de la réceptivité de l’hôte (immunité sérique antitoxine A). A ce jour, aucun facteur ne permet de
prédire si le patient va évoluer d’emblée vers une forme sévère ou bénigne.
2.2 Formes cliniques
Les ICD sont habituellement classées en deux groupes distincts selon leur sévérité : les diarrhées
simples post-antibiotiques et les CPM (21;22). Leur diagnostic doit être évoqué devant la présence de
toute diarrhée post-antibiotique, mais aussi en cas d’iléus accompagné de fièvre, de douleurs
abdominales et d’hyperleucocytose, particulièrement chez les patients âgés avec antécédents de
traitement antibiotique.
2.2.1 Diarrhées simples
Dans les formes simples, la diarrhée est en général modérée et les signes généraux sont souvent
absents. L’examen endoscopique révèle une muqueuse normale ou érosive. L’arrêt du (des)
antibiotique(s) prescrit(s) entraîne, dans près de 25% des cas, une amélioration clinique en 2 à 3 jours.
La poursuite de l’antibiothérapie est un facteur de prolongation, voire de rechute malgré le traitement.
2.2.2 Colites pseudomembraneuses
Les CPM représentent 7 à 9% des ICD (23;24). Elles sont plus bruyantes : elles débutent par une
diarrhée liquide abondante (7 selles/jours), faite de selles hétérogènes en général non sanglantes. Elles
sont souvent accompagnées de fièvre (75%) et de douleurs abdominales (70%). Les signes biologiques
sont non spécifiques : hyperleucocytose (jusqu’à 80 000 polynucléaires par mm
3
), déshydratation
extracellulaire liée à l’entéropathie exsudative. La confirmation du diagnostic fait appel à l’endoscopie
digestive, qui permet de visualiser au niveau de la muqueuse colique des lésions aphtoïdes jaunâtres
(pseudomembranes) éparses ou confluentes selon le stade de la maladie (Figure 3). L’endoscopie est
indiquée devant toute forme d’ICD d’emblée sévère, ou devant une diarrhée sans étiologie évidente. Cet
examen est parfois difficile chez les patients fragilisés ou dont la préparation est difficile, par exemple en
gériatrie.
Figure 3 : Endoscopie digestive d’un patient atteint de colite pseudomembraneuse
(Source : Hôpital Saint-Antoine, Paris)

Les complications les plus redoutées de la CPM sont le choc septique et le mégacôlon toxique (dilatation
massive du colon) qui peut entraîner une perforation colique et nécessiter une colectomie.
2.2.3 Formes sévères et mortalité
La proportion des formes d’ICD sévères varie selon les études et leurs méthodes : dans une étude
canadienne publiée en 2004 reprenant les données historiques d’un hôpital au Québec, elle variait de 7%
en 1991 à 18% en 2003 (25).
La mortalité imputable à l’infection par C. difficile varie de 0,6 à 3,0% mais peut atteindre 35 à 50 % en
cas de complications de CPM (mégacôlon, perforation) (23;24;26).
Plusieurs études suggèrent une augmentation récente de la mortalité liée aux ICD. Au Québec, l’étude
citée précédemment montre que la mortalité à 30 jours des patients atteints d’ICD, sans évaluation de
l’imputabilité du décès à l’infection, est passée de 4,7% en 1991 à 13,8% en 2003 (25).
En Angleterre et au Pays de Galle, les données de l’Office for National Statistics montrent que le nombre
de certificats de décès mentionnant C. difficile est passé de 975 en 1999 à 2 247 en 2004 ; la proportion
des certificats pour lesquels C. difficile était la cause initiale du décès était constante (55% environ). Les
taux de mortalité standardisés sur l’âge ont plus que doublé sur la même période, passant de 11,4 à 23,6
pour un million chez les hommes, et de 10,7 à 23,4 pour un million chez les femmes. La plupart de ces
décès concernaient des personnes âgées de 65 ans et plus (27). En 2003, les certificats pour lesquels
C. difficile était mentionné comme la cause initiale du décès était presque 3 fois plus fréquents que ceux
mentionnant un staphylocoque doré résistant à la méticilline (n=321) (28).
2.2.4 Récidives
Les récidives d’ICD surviennent dans environ 20% des cas dans les 2 mois qui suivent un épisode initial.
Un patient qui présente une première récidive a davantage de risque de faire des récidives ultérieures et
multiples.
Dans environ 50 % des cas, elles sont liées à la persistance, malgré un traitement efficace, de la souche
initiale dans le tube digestif sous forme sporulée (rechutes), et dans l’autre moitié à l’acquisition d’une
nouvelle souche (réinfection), le plus souvent au cours d’une hospitalisation (29). Rechute et réinfection
sont souvent difficiles à distinguer en pratique clinique : la présence simultanée de plusieurs souches de
C. difficile dans des échantillons fécaux a été décrite dans une étude hollandaise (30).
2.2.5 Portage asymptomatique (ou colonisation)
Environ 3% des adultes sont porteurs asymptomatiques de C. difficile (21). Les souches isolées sont le
plus souvent des souches non toxinogènes. Exceptionnellement (1%), les toxines de C. difficile peuvent
être mises en évidence dans les selles de patients adultes asymptomatiques. Chez le nourrisson, le
portage asymptomatique de souches toxinogènes est beaucoup plus fréquent (5 à 70%) mais demeure,
encore aujourd’hui, inexpliqué.
2.2.6 Existence de formes communautaires
Si la très grande majorité des ICD sont nosocomiales, il est connu depuis longtemps qu’elles se
rencontrent aussi dans la communauté (31).
En France, une étude prospective a été conduite en 2001 sur 266 patients adultes recevant un traitement
antibiotique prescrit par un médecin libéral en région parisienne (32). Les patients étaient suivis 14 jours
après la mise en route du traitement et devaient noter la fréquence et la consistance de leurs selles. Ces
selles étaient cultivées à la recherche de C. difficile avant inclusion dans l’étude et 14 jours après. Sur
262 patients suivis, 46 (17,5%) ont développé une diarrhée, de durée limitée (1 jour) chez 66% des
patients. C. difficile était isolé chez 10 (3,8%) patients à J14 et était producteur de toxines chez 7. Les
auteurs estimaient l’incidence des diarrhées post-antibiotiques à C. difficile producteur de toxines à 2 700
[IC : 1 150 – 5 400] p. 100 000 patients recevant un traitement antibiotique, soit environ 500 000 patients
par an.

Aux Etats-Unis fin 2005, la survenue de deux cas d’ICD sévères chez des patients jeunes et bien
portants était rapportée en communauté. Le premier cas est survenu chez une femme enceinte âgée de
31 ans, décédée d’une colite pseudomembraneuse compliquée d’un mégacôlon toxique. Le second cas
est survenu chez une enfant âgée de 10 ans, et était à type de diarrhée sévère guérie après son
hospitalisation pour réhydratation et traitement par métronidazole. Une surveillance pilote des ICD
communautaires était instituée en mai et juin 2005 dans 4 états (New Hampshire, New Jersey, Ohio, and
Pennsylvanie) et permettait d’identifier 10 cas d’ICD chez des femmes enceintes et 23 cas
communautaires. Dans la région de Philadelphie, l’incidence des ICD communautaires sur la période
juillet 2004 – juin 2005 était estimée à 7,6 ICD pour 100 000 personnes, ou 1 ICD pour 5 549
prescriptions d’antibiotiques. L’utilisation importante des quinolones en pratique de ville pourrait
potentiellement contribuer à sélectionner des clones de type 027, même dans des populations
considérées comme à faible risque. Cependant, aucune souche de PCR-ribotype 027 n’a été isolée chez
les patients (33).
2.3 Diagnostic microbiologique
2.3.1 Diagnostic des ICD
Le diagnostic d’ICD repose sur la mise en évidence directe des toxines dans les selles ou sur l’isolement
d’une souche toxinogène de C. difficile. Seules les souches toxinogènes sont pathogènes (34).
2.3.1.1 Mise en évidence des toxines dans les selles
- le test de cytotoxicité : il consiste à mettre en évidence l’effet cytopathique d’un filtrat de selles
déposé sur une culture cellulaire. La spécificité de l’effet cytopathique doit être confirmée par une
étape de neutralisation à l’aide d’un sérum anti C. difficile ou anti C. sordellii. Le test de cytotoxicité
est souvent considéré comme la méthode de référence. Il détecte de l’ordre du picogramme de
toxine B et est très spécifique. Néanmoins, il présente certains inconvénients : absence de
standardisation (le choix des lignées cellulaires et de la dilution initiale des selles varie d’un
laboratoire à un autre), nécessité d’une infrastructure de laboratoire adaptée à la culture cellulaire, et
difficulté d’approvisionnement en sérum antitoxine ;
- les tests immuno-enzymatiques : la commercialisation, depuis une quinzaine d’années, de tests
immuno-enzymatiques permet à tout laboratoire de réaliser un diagnostic rapide d’ICD. Les tests de
première génération étaient des tests de type ELISA réalisés en microplaques de titration. Les tests
de deuxième génération sont des tests unitaires immuno-enzymatiques ou immuno-
chromatographiques qui permettent d’obtenir un résultat en environ 30 minutes. Quelle que soit la
méthode utilisée, ces tests détectent soit la toxine A seule, soit les deux toxines simultanément. Leur
sensibilité varie selon les études de 52% à 95% par rapport au test de cytotoxicité (35). Les tests
détectant les deux toxines A et B simultanément sont aujourd’hui recommandés afin de mettre en
évidence certaines souches A(–) B(+). Ces souches ont été responsables d’ICD et de CPM chez
l’adulte et parfois à l’origine d’épidémies dans plusieurs pays (Pologne, Etats-Unis, Pays-Bas,
France) (5;36-38) ;
- les techniques de biologie moléculaire : aucune méthode moléculaire n’est actuellement
commercialisée pour le dépistage des toxines A et/ou B dans les selles. Des évaluations de
techniques de PCR en temps réel dépistant tcdB seule ou les gènes des deux toxines ont été
récemment rapportées. Leur sensibilité est de l’ordre de 5.10
4
UFC/g de selles et ils présentent une
excellente spécificité (30;39).
2.3.1.2 Mise en évidence de C. difficile dans les selles
- la mise en évidence de la glutamate déshydrogénase (GDH) : il s’agit d’une enzyme caractéristique
de C. difficile qui peut être mise en évidence dans les selles par un test immuno-enzymatique
(Triage™, Biosite®). Le dépistage de la GDH est très bien corrélé avec les résultats de la culture.
Couplé au dépistage de la toxine A, il présente une valeur prédictive négative de plus de 99% (40) ;

- la culture : C. difficile peut être isolé sur milieu sélectif contenant de la cyclosérine et de la céfoxitine.
Après 48 heures d’incubation en atmosphère anaérobie à 37°C, les colonies sont facilement
identifiables : 5-10 mm de diamètre, contours irréguliers, mates, non hémolytiques (sur gélose au
sang), blanches à grises. Leur odeur est caractéristique (crottin de cheval dû à l’émission de crésol).
Sur certains milieux, les colonies présentent une fluorescence vert jaune sous lumière UV (360 nm).
L’identification se fait à l’aide de galeries biochimiques (Rapid ID32A, API20A, etc.). C. difficile est
caractérisé par la présence d’une proline arylamidase et/ou d’une leucine arylamidase.
L’identification peut également se faire par un test d’agglutination avec un latex sensibilisé par des
anticorps anti-glutamate déshydrogénase (GDH) ;
- la culture toxigénique : la culture seule ne permet pas de dire si la souche est toxinogène ou non. Il
est donc recommandé de déterminer le pouvoir toxinogène de la souche isolée : cette méthode
s’appelle la culture toxigénique. La détermination du pouvoir toxinogène de la souche peut se faire
par PCR à partir des colonies (tcdB, tcdA), par le test de cytotoxicité ou par les méthodes immuno-
enzymatiques à partir du surnageant d’un bouillon de culture de la souche (après 3 jours environ
pour atteindre une production maximale de toxine) (41). Certains proposent de rechercher les toxines
par des tests immuno-enzymatiques à partir d’une suspension dense de C. difficile. Cette méthode
doit être validée car la plupart des tests immuno-enzymatiques ne sont pas indiqués pour cette
utilisation. La culture toxigénique est une méthode particulièrement sensible pour le diagnostic d’ICD.
Une équipe a montré que 11% des patients ayant un test négatif de dépistage des toxines dans les
selles mais une culture toxigénique positive présentaient des pseudomembranes à l’endoscopie (42).
D’autres ont montré qu’environ 20-30 % des cas d’ICD n’étaient identifiés qu’à partir de la culture
toxigénique (24;34). Néanmoins, cette méthode est longue, complexe et difficilement applicable en
routine. Par ailleurs, elle surestime sans doute le diagnostic d’ICD en mettant aussi en évidence les
porteurs « sains » de souches toxinogènes.
2.3.2 Diagnostic du clone épidémique 027
La souche épidémique actuellement décrite en Amérique du Nord et en Europe, y compris en France,
présente les caractéristiques suivantes :
- PCR-ribotype 027, selon la nomenclature définie par Brazier au Centre de Référence des Anaérobies
de Cardiff en Grande-Bretagne (43) ;
- pulsotype « NAP1 » en électrophorèse en champ pulsé (44) ;
- profil de restriction enzymatique de type « BI » ;
- toxinotype III selon la méthode de toxinotypage développée par Rupnik (16) ;
- positive pour la toxine binaire (ADP-ribosyltranférase spécifique de l’actine) ;
- délétion de 18pb dans le gène tcdC (gène contrôlant l’expression des toxines A et B) ;
- hyperproduction de toxines A et B : respectivement 16 et 23 fois plus élevée que des souches
d’autres génotypes (1) ;
- résistance aux macrolides (érythromycine) et aux fluoroquinolones (moxifloxacine, gatifloxacine, et
levofloxacine).
L’ensemble de ces techniques de typage ne sont maîtrisées que par quelques laboratoires en France.
Elles nécessitent un délai d’environ 10 jours (à réception de la souche) pour être mises en œuvre.
2.3.3 En pratique
Le diagnostic d’ICD repose soit sur la mise en évidence de la toxine B dans les selles soit sur la mise en
évidence d’une souche toxinogène. Les souches A(–) B(+) ne sont pas dépistées par les tests immuno-
enzymatiques ne dépistant que la toxine A.
L’isolement de la souche par culture est une étape indispensable pour pouvoir caractériser le clone
épidémique 027. Le diagnostic de certitude repose alors sur l’identification de son profil par PCR-
ribotypage et sa comparaison à une souche de référence épidémique (canadienne ou américaine).

La présence de ce clone peut être suspectée sur les arguments suivants :
- cliniques, si identification d’une forme sévère de la maladie ;
- épidémiologiques, si épidémie, ce d’autant qu’elle est d’ampleur inhabituelle ou mal maîtrisée ;
- microbiologiques, si la souche isolée présente une résistance aux nouvelles fluoroquinolones (CMI
moxifloxacine ≥ 4 mg/l) et à l’érythromycine (CMI ≥256 mg/l).
Ces caractéristiques ne sont pas spécifiques du clone 027 mais justifient une culture de selles pour
isolement de la souche responsable et envoi pour expertise à un laboratoire de référence.
2.4 Facteurs de risque
2.4.1 Modes de transmission
La contamination à C. difficile a lieu par voie oro-fécale et sa transmission de personne à personne
s’effectue directement par manuportage ou à partir de l’environnement contaminé. En milieu hospitalier,
la facilité d’acquisition de C. difficile peut s’expliquer par :
- la très forte dissémination des souches dans l’environnement des patients ayant une ICD : 49 % des
prélèvements environnementaux de chambres de patients souffrant d’ICD sont positifs à C. difficile
(45) ;
- la grande résistance des spores de C. difficile sur des supports inertes : l’environnement constitue un
réservoir d’autant plus important que les spores de C. difficile peuvent persister pendant des
semaines, voire des mois, sur des supports inertes (42;45-48) ;
- la promiscuité des patients : l’acquisition de C. difficile survient en moins de 4 jours chez un patient
hospitalisé dans la même chambre qu’un patient porteur de C. difficile (45) ;
- la fréquence des soins et donc un risque de manuportage par le personnel soignant ;
- la pression de sélection antibiotique, qui entraîne une diminution de la résistance à la colonisation et
favorise l’acquisition et l’implantation de C. difficile (49;50).
Les facteurs d’acquisition nosocomiale de la bactérie (hospitalisations prolongées ou répétées, densité
importante en soins, contacts entre patients) sont donc essentiels (51;52).
2.4.2 Autres facteurs de risque
Les principaux facteurs de risque individuels d’ICD sont tout d’abord un âge supérieur à 65 ans et la
prescription d’un traitement antibiotique (49;50). Les antibiotiques détruisent la flore anaérobie dominante
de barrière, permettant ainsi aux souches de C. difficile qui leur sont résistantes de s’implanter et de se
multiplier. L’émergence de certaines souches de C. difficile à la suite d’un traitement antibiotique résulte
d’un équilibre entre le niveau de résistance de la souche, le niveau de concentration d’antibiotique actif
dans les fèces et la sensibilité des espèces composant la flore de barrière.
Plusieurs études ont corrélé la consommation de certaines classes d’antibiotiques à l’incidence des ICD :
clindamycine (53) et céphalosporines de 3
ème
génération (54;55) surtout, mais aussi macrolides (56),
amoxicilline-acide clavulanique (57), céphalosporines de 2
ème
génération et fluoroquinolones (58;59). Le
remplacement de certaines bêta-lactamines (céfotaxime par exemple) par des molécules moins
impliquées dans la genèse des ICD est également susceptible d’avoir un impact sur leur incidence (60).
Le rôle des fluoroquinolones semble aujourd’hui prépondérant dans l’émergence et la diffusion des
souches de PCR-ribotype 027. Les études récentes les mettant en cause (61-63) sont à relier avec le
niveau de résistance de C. difficile à ces produits (64;65). Les clones qui présentent les niveaux de
résistance acquis les plus élevés à des molécules largement utilisées sont susceptibles d’émerger plus
facilement (44).
Enfin, tous les facteurs qui entraînent une modification de l’écosystème digestif (laxatifs, lavements
barytés, antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons, ralentisseurs du transit, chirurgie gastro-
intestinale) ou la motilité intestinale peuvent potentiellement favoriser la survenue d’une ICD (51;66-68).

2.5 Traitement
Le traitement des ICD débute, si possible, par le retrait de l’antibiotique responsable : dans 25 % des cas,
cette simple mesure conduit à une guérison en 2 à 3 jours.
Si les symptômes persistent, si l’arrêt de l’antibiotique inducteur n’est pas envisageable, ou si le cas est
sévère, un traitement spécifique par métronidazole (1 g/j) ou une forme orale de vancomycine (0,5 à 2
g/j) per os est alors administré pendant 10 jours. Ces deux molécules ont une efficacité clinique
comparable (en termes de guérison et de taux de rechute). En 2005, deux études publiées dans la même
revue décrivaient une efficacité moindre du métronidazole dans le traitement des ICD. La première, sur
207 patients, rapporte 50% de guérison sans récidive, contre 90% habituellement rapportés (69). La
seconde rapporte que la proportion de patients dont le traitement par métronidazole a été complété ou
remplacé par un traitement par vancomycine est restée stable sur la période 1991-2002 (9,6%), mais est
passé à 25,7% sur la période 2003-2004 (70). Ces deux études, non contrôlées, ne remettent pas en
cause les schémas thérapeutiques habituels. Une plus grande vigilance est requise pour surveiller
l’évolution des patients sous métronidazole, mais cette molécule reste recommandée en première
intention, compte tenu de son plus faible coût et de son moins grand risque de sélectionner des germes
résistants aux glycopeptides (entérocoques, Staphylococcus aureus) (71;72).
Le traitement des récidives d’ICD est parfois difficile et ne fait l’objet d’aucun consensus. Il peut faire
appel à des cures répétées de métronidazole ou de vancomycine, à l’usage de doses décroissantes
d’antibiotiques, voire à l’administration de probiotiques (Saccharomyces boulardii par exemple) (73).
Les formes sévères peuvent nécessiter un transfert en réanimation pour maintien des fonctions vitales,
voire la chirurgie (colectomie) en cas de mégacôlon toxique ou de perforation digestive. Cette chirurgie
est souvent radicale, sans rétablissement immédiat de la continuité. Le scanner est un élément important
du diagnostic d’un état pré-perforatif, alors que la coloscopie n’est pas sans risque car nécessitant une
inflation gazeuse du colon.
Le traitement antibiotique des porteurs sains de C. difficile n'est pas recommandé car il s'avère inefficace
pour éradiquer définitivement cette bactérie du tube digestif (74).
2.6 Fréquence estimée dans les établissements de santé
2.6.1 Données de la littérature
De très nombreuses études ont formellement démontré que C. difficile est la principale bactérie
responsable de diarrhées infectieuses nosocomiales chez l’adulte (74-77).
Infections
L’incidence des ICD à l’hôpital varie de 1 à 10 pour 1000 admissions (23;78-80) ; en France, peu de
données sont disponibles et cette incidence est estimée entre 0,5 et 3,0 pour 10 000 journées
d’hospitalisation (24). Elle dépend du type de service, de la pression antibiotique, de l’importance des
contacts directs ou indirects entre patients (et donc des mesures d’isolement mises en place) et de la
sensibilisation des cliniciens à prescrire une recherche de toxines de C. difficile chez les patients
présentant une diarrhée post-antibiotique.
Les ICD diagnostiquées à l’hôpital sont d’origine nosocomiale dans plus de 70 % des cas (80). Elles
surviennent volontiers sous forme d’épidémies, notamment dans les services à risque (réanimation,
maladies infectieuses, hématologie et gériatrie) (46;52;67;81). Ces épidémies peuvent parfois aboutir à la
fermeture temporaire des services. Leur survenue est souvent favorisée par une méconnaissance de
l’infection, par l’identification retardée des cas groupés et par les difficultés microbiologiques à identifier
l’émergence d’un clone épidémique. L’American Society for Microbiology (ASM) préconise donc la « règle
des 3 jours », c’est-à-dire la recherche unique et systématique de C. difficile pour toutes les coprocultures
de patients adultes prescrites au delà du 3
ème
jour d’hospitalisation (diarrhée nosocomiale) (74;82).

Portage sain
L’acquisition nosocomiale de C. difficile est plus fréquente que ne l’est l’infection. Plusieurs études ont
recherché C. difficile de manière systématique dans les selles des patients à l'admission puis
régulièrement jusqu'à leur sortie. Elles ont montré qu’entre 8,5 et 21 % des patients peuvent acquérir
cette bactérie au cours de leur hospitalisation. Ces proportions augmentent avec la durée de séjour des
patients, et sont donc variable selon les études. Si l’acquisition reste dans deux tiers des cas
asymptomatique, les porteurs sains représentent un réservoir de germes et contribuent à leur
dissémination dans l'environnement (45;46;83).
2.6.2 Nombre de cas attendus d’ICD dans les établissements de santé français
Sur la base des données d’activité hospitalières françaises (source : Drees, Statistiques d’Activités des
Etablissements 2004), on peut estimer que le nombre de cas d’ICD survenant chaque année dans les
établissements de santé français varie entre 6 900 et 41 000, tous types de séjour confondus ; entre 400
et 3 300 ICD seraient des formes sévères. Entre 40 et 1 200 décès seraient liés chaque année à une ICD
en France (Tableau 1).
Les fourchettes de ces estimations sont larges compte tenu de la variation de chaque paramètre selon
les études. L’estimation du nombre de décès attendu est cohérente avec les données des statistiques de
décès françaises. Entre 2000 et 2002 en France, 421 certificats mentionnaient une ICD comme cause
initiale du décès, soit entre 130 et 160 décès chaque année (données CepiDC, analyse InVS en cours).
Tableau 1 : Estimation du nombre annuel de cas d’infection à C. difficile en France
Données de la littérature Minimum Maximum Références
Incidence ICD, France (p. 10 000 patient-jours) 0,5 3,0 (24)
Colites pseudomembraneuses (%) 7,0 9,0 (23)
(24)
Formes sévères (%) 7,0 18,0 * (25)
Décès liés à l'ICD (%) 0,6 3,0 (26)
(23)
(24)
Données d'activité hospitalière Références
Journées - court séjour, France (N) 63 635 227 SAE 2004
Journées - tous types de séjour, France (N) 138 166 085 SAE 2004
Nombre de cas d’ICD attendus par an Minimum Maximum
Court séjour
Cas d'ICD (n) 3 182 19 091
Colites pseudomembraneuses (n) 223 1 718
Formes sévères (n) 223 3 436
Décès liés à l'ICD (n) 19 573
Tous séjours
Cas d'ICD (n) 6 908 41 450
Colites pseudomembraneuses (n) 484 3 730
Formes sévères (n) 484 7 461
Décès liés à l'ICD (n) 41 1 243
* : proportion de formes sévères vraisemblablement surestimée car l’étude citée en référence inclut les décès à 30
jours, quelque soit la nature du lien entre décès et infection.

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