Le document aborde la conception de protocoles de recherche clinique à travers des concepts statistiques, tels que la définition des questions de recherche, le choix des critères de jugement et le calcul du nombre nécessaire de sujets pour détecter un effet. Il souligne l'importance de bien choisir les méthodes statistiques et de gérer les données manquantes pour garantir la validité des résultats. Des exemples illustrent l'application de ces principes dans des études cliniques, notamment dans le cadre du traitement de la mucite par gel de morphine.

1. Notion de test
NSN
EC08 - La Statistique appliqu´e ` la recherche
e a
clinique (3)
Pr. Nicolas MEYER
———————
Laboratoire de Biostatistique et Informatique M´dicale
e
Fac. de M´decine de Strasbourg
e
———————
novembre 2011

2. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

3. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

4. Notion de test
d´finir la question
e
• Un protocole = une question pr´cise sur un sujet pr´cis dans un
e
e
contexte plus large
• ´tat des connaissances
e
• d´finir pr´cis´ment la question
e
e e
• introduction d’un protocole, puis de l’article
NSN

5. Notion de test
NSN
d´finir la question
e
la question
+
un crit`re de jugement
e
+
une variable statistique associ´e
e
+
une m´thode statistique sp´cifique
e
e

6. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
• Pour ´valuer l’e↵et d’un traitement : choisir un crit`re de
e
e
jugement
• Exemple : comparer deux chimioth´rapies
e
• Comparaison possible sur
survie ` 1 an
a
survie ` 2 ans
a
survie globale
survie sans progression
survie sans r´cidive
e
proportion d’e↵ets secondaires
etc

7. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Autre exemple : hypocholest´rol´miant
e e
cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois
e
e
d’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt
e e
e

8. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Autre exemple : hypocholest´rol´miant
e e
cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois
e
e
d’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt
e e
e
proportions de sujet qui normalise la cholest´rol´mie
e e
proportions de sujet qui diminue de x %
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L
1
proportion de sujets qui font un ´v`nement cardiaque sur 10
e e
ans
etc,
• Chaque crit`re influence le type d’analyse statistique, son
e
int´rpr´tation statistique et clinique
e e

9. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ
NSN

10. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
NSN

11. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV :
e
ıne
NSN

12. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV :
e
ıne
EVA pas possible car pas de di↵´rence si e cace !
e
donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas sur
cela que porte la comparaison !
donc changement de crit`re de jugement et changement NSN
e

13. Notion de test
NSN
Le crit`re de jugement
e
Utiliser un crit`re de jugement facilement mesurable
e
cryoth´rapie et cancer r´nal
e
e
d´c`s post-IDM : survie ou proportion ?
e e
cancer du sein premier stade : survie tr`s longue
e

14. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
D´finir le moment du recueil du CdJ :
e
NSN

15. Notion de test
Le crit`re de jugement
e
D´finir le moment du recueil du CdJ :
e
NSN

16. Notion de test
d´finir les variables
e
• un protocole de recherche implique des mesures
• d´finir pr´cis´ment le type de chaque variable impliqu´e
e
e e
e
• crit`re(s) de jugement
e
• facteurs/variables explicatifs
NSN

17. Notion de test
NSN
Plan exp´rimental
e
• pr´ciser le plan exp´rimental :
e
e
groupes ind´pendants ou non : s´ries appari´es/r´p´t´es
e
e
e
e ee
groupes parall`les ou chass´-crois´
e
e
e

18. Notion de test
NSN
rappel des principaux tests statistiques
Le type de variable utilis´e d´finit le type de test statistique `
e e
a
r´aliser
e
• Toutes les analyses stat de bases :
descriptif des donn´s
e
qualitatives
quantitatives
position / dispersions
tester la normalit´
e
Les tests
z
student
2

19. Notion de test
NSN
d´finir le test ` utiliser
e
a
si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student,
Analyse de la variance
si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact de
Fisher, test du 2
si survie : m´thode de Kaplan-Meier
e
et mod`le de r´gression correspondants : r´gression lin´aire,
e
e
e
e
logistique, Cox
et tant d’autres

20. Notion de test
Qu’est ce qu’un mod`le de r´gression
e
e
soit une fonction : y = f (x )
• plus ou moins complexe ! y = ax + bx 2 + cz + d ln(w )
• en statistique : tenir compte de l’al´a : e
e
choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e
• R´solution du syst`me d’´quation par moindres carr´s ou autre :
e
e
e
e
P
minimiser (ei )2
NSN

21. Notion de test
NSN
Les mod`les de r´gression
e
e
Notion de mod`le de r´gression
e
e
yi = ↵ +
1 xi1
+
2i
+ ··· +
r´gression lin´aire
e
e
r´gression logistique : Y = Pr (i = 1|X )
e
survie : proba de survie au temps t
univari´ et multivari´
e
e
et notion de
RR, OR, DR,
intervalle de confiance
pi
+ ei

22. Notion de test
NSN
D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
e
a
e
un protocole
+
une hypoth`se
e
+
une exp´rience
e
+
un r´sultat attendu
e
qui valide ou invalide l’hypoth`se
e
mais implique d’avoir une id´e de l’ampleur du r´sultat qui validera
e
e
l’hypoth`se
e

23. Notion de test
NSN
D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
e
a
e
• Exemple du gel de morphine et des mucites :
• e cace si diminution de douleur d’au moins x unit´s de l’EVA
e
• ` d´finir selon
a e
e↵ets secondaires attendus
commodit´s d’emploi
e
autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute fa¸on
c
mais aussi Tmt locaux autres)
etc

24. Notion de test
NSN
choisir un risque ↵
tout d´cision en recherche m´dicale : d´cision statistique
e
e
e
implique un risque d’erreur
conclure ` une e cacit´ qui n’existe pas (hom´opathie) :
a
e
e
conclure ` l’absence d’e cacit´ quand elle existe : manque de
a
e
puissance
) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation

25. Notion de test
NSN
choisir un risque ↵
Choix du risque ↵ :
• deux situations di↵´rentes :
e
le rhume
le cancer du pancr´as
e

26. Notion de test
choisir un risque
• L’autre risque d’erreur : manque de puissance
• exemple du gel de morphine et des mucites
NSN

27. Notion de test
Plan
1
Statistiques et protocole de recherche
2
Le nombre de sujets n´cessaire
e
NSN

28. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
Pour montrer un e↵et
il faut une loupe de grossissement su sant
i.e. un nombre de sujets su sant
en raison de la variance qui & quand n %
rappel
mA mB
z=q 2
sA
s2
+ nB
nA
B

29. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
pour une di↵´rence d’int´rˆt (1 semaine d’´cart de dur´e
e
ee
e
e
gestationnelle)
trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrer
l’e↵et
• Le nombre de sujets n´cessaire d´pend sur le plan statistique :
e
e
des variances
de l’´cart des moyennes
e
de la puissance du test
mais aussi de la logistique etc.

30. Notion de test
NSN
Notion de nombre de sujets n´cessaires
e
Le NSN :
ni trop petit : puissance statistique (´tude inutile : ´tude
e
e
non-´thique !)
e
ni trop grand : ´thique, coˆts
e
u

31. Notion de test
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
• Pour une di↵´rence ` mettre en ´vidence sur le crit`re de
e
a
e
e
jugement
• besoin d’une puissance statistique su sante
• la puissance est choisie par l’utilisateur
• relation entre taille de l’´chantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e.
e
probabilit´ de trouver la di↵´rence si elle existe.
e
e
NSN

32. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
En e↵et :
mA
zobs = q 2
sA
nA
mB
+
2
sB
nB
permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc la
puissance du test varie en fonction de :
1
la taille du ou des ´chantillons
e
2
de la variance dans chaque ´chantillon
e
3
de l’´cart de moyennes entre les groupes
e
4
du respect des hypoth`ses sur les lois
e

33. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
Proc`dure :
e
choisir la di↵´rence ` mettre en ´vidence
e
a
e
choisir la puissance selon contexte clinique ! 1
choisir la valeur de ↵
calculer la valeur de N pour ces param`tres
e
Tenir compte des perdus de vue, des donn´es manquantes etc.
e

34. Notion de test
NSN
calcul du nombre de sujets n´cessaires
e
Rˆle majeur du calcul du NSN dans la plannification d’un
o
protocole :
voire possibilit´ de recrutement
e
impact sur la dur´e de recrutement
e
impact sur les coˆts de l’´tude
u
e
si NSN grand ! multicentrique
! source suppl´mentaire d’h´t´rog´n´it´
e
ee e e e
si multicentrique : impact sur les coˆts
u
meilleure repr´sentativit´ et g´n´ralisabilit´ des r´sultats
e
e
e e
e
e

35. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients r´pondeurs au
e
placebo)
soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients r´pondeurs au gel de
e
morphine)
sachant que
nombre de mucites diagnostiqu´es par an dans le service : 30
e
nombre de patients pr´sentant une mucite par an : 25 (10
e
allogre↵´s, 8 autogre↵´s, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing)
e
e

36. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
CdJ : qualitatif binaire (succ`s-´chec)
e e
! NSN par la formule de Casagrande & Pike.
risque ↵ est fix´ ` 10% et 1
ea
= 95%
test bilat´ral
e
en raison de l’importance de ne pas laisser passer un
traitement potentiellement e cace dans la situation ´tudi´e.
e
e
mettre en ´vidence un ´cart du taux de succ`s de 60% (de 30
e
e
e
` 90%)
a

37. Notion de test
NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets
rappel : risque ↵=10% et 1
= 95%
ces crit`res visant ` se donner une tr`s forte chance de trouver un
e
a
e
traitement e cace au risque un peu plus important de d´clarer
e
utile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine locale
comporte peu d’e↵ets ind´sirables syst´miques car tr`s peu
e
e
e
absorb´e et par ailleurs les patients ´tant trait´s par un
e
e
e
morphinique en syst´mique
e
En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de
95% et 40 sujets ` inclure (> 30)
a

38. Notion de test
NSN
• impact du choix des variances dans ces calculs
• di cult´s ` choisir les variances : param`tres de nuisance
e a
e
litt´rature
e
avis d’expert
´tude pilote
e
ne pas ignorer que variance est elle mˆme inconnue
e

39. Notion de test
• choix du niveau de significativit´ des donn´es et ajustement
e
e
´ventuels de alpha
e
• notion de correction du risque alpha
NSN

40. Notion de test
• analyses interm´diaires
e
• corriger le risque si analyses interm´diaires
e
! di↵´rentes m´thodes
e
e
! justification
NSN

41. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
prise en compte des donn´es manquantes et non valides
e
Pourquoi des donn´es manquantes ?
e
donn´es non mesur´es ou non not´es
e
e
e
donn´es perdues
e
donn´es inutilisables
e
sujets perdu de vue : concerne surtout le crit`re de jugement
e

42. Notion de test
Les donn´es manquantes
e
I Pourquoi les donn´es manquantes posent-elles un probl`me ?
e
e
• Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-r´sultat
e
• Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDV
dans B qui est le nouveau traitement ` l’´tude
a e
NSN

43. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Soit les r´sultats suivants :
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
35
15
24
26
Total
50
46
• On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt.
e

44. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
• Si les 4 manquants = succ`s
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
35
15
28
26
Total
50
50
! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵´rence entre A et B
e

45. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Autre exemple :
• Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B,
avec r´sultats suivants :
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
19
40
30
27
Total
59
57
On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt.
e

46. Notion de test
NSN
Les donn´es manquantes
e
Avec m´thode du biais maximum, les 3 PDV sont des ´checs en B
e
e
et un succ`s en A :
e
• 3 manquants B ! ´checs
e
• 1 manquant en A ! succ`s
e
Tmt A
Tmt B
Succ`s
e
Echecs
20=19+1
40
30
30=27+3
Total
59+1=60
57+3=60
) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵´rence.
e
• conclusion m´dicalement prudente : pas de di↵´rence
e
e

47. Notion de test
Les donn´es manquantes
e
• si deux conclusions m´dicalement di↵´rentes : prendre une
e
e
attitude prudente, en fonction du contexte
• si avec biais maximum, on conclut ` la di↵´rence, elle existe a
a
e
fortiori dans la r´alit´ (aux limites statistiques pr`s)
e e
e
• si mˆme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste
e
NSN

48. Notion de test
NSN
Les perdus de vue
• risque de perdu de vue :
risque ` prendre en compte
a
tr`s faible si r´sultat post-op imm´diat (KT cicactriciel
e
e
e
HELMS)
grand si ´tude longitudinale : Hyperthyro¨ fruste (Goichot)
e
ıdie

49. Notion de test
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u.
c
NSN

50. Notion de test
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u.
c
NSN