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Ferroquine
        (J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)



• Couplage d’une molécule de chloroquine à une
  molécule de ferrocène (fer organique)
• Récupération in vitro d’une activité importante sur
  des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes
• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des
  parasites
• Tests chez la souris confirment l’efficacité
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Environnement CQ4
Juridique - Fonctionnel 1999




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 Pr. Brocard




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            ETUDES                 LOTS                                     "-                        %3
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                                                                                                                                                           PHASE I / I I A                                 PHASE I I / I I I

Synthèse des sels ditartrate
(500mg)
CQ4 (+)/(-)/racémate /2g
ETUDES IN VITRO


Etude invitro sousches CQR+S sur les
3 R/+/-) - sels ditartrates                                                                       go/no go si R
                                                                                                  naturelle si>5%??
Etudes de la sensibilité (2) CQ4
Recherche R naturelle/croisée
Souches terrain Asie (Mahidol)
Souches terrain Afrique (Gabon)
(interim report every 6 months)
                                                         go/no go
ETUDES IN VIVO
                                                          per os act.
Souris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)
dose range avec dosage des énantiomères

Experimentation animale
Racémique/enantiomères
Décision / Justification
choix Racémate / Enantiomère
(interconversion, safety...)
Singe Saïmiri (CDC Atlanta)
act. per os Plasm.Falciparum

Emergence de resistance
(création souche R in vivo)
Gamétocidal/sporontocidal Activities

Activité sur les formes hépatiques

Potentiel Prophylactique
Mécanisme d'action
Budget annuel et cumulé                                                                                    F                                                   A
                                                                                                                                                                                                                   33
C Q4                         1998                          1999                               2000                         2001
             pharm aceutique résum é             B          F   6   5   &    5    F    F   &   B      F   6   5   &   5   F   F   &        B   F   6   5     &   5   F   F   &    B
PH A RM A CEU TIQ UE Résum é

Evaluation / Faisabilité enatiom ère
(justifier par synthèse /PRI)
Livraison ES1(31/10/98)-300g
Prise en m ain analytiq ue
(m éthodes, stress, stabilité...)
Choix du sel : D iChlorhydrate
Livraison ES2(31/3/99)- 1kg
Projet m onographie provisoire (M P) ES2                                    M on. prov .
(cahier des charges LP1)
Prédonnées pour synth èse LP1
Libération ES2 Pharm aco Toxico (31/7/99)
(tox prelim , safety...)

Livraison LP1 G M P-entre 10/20kg-2/11/99
(24sem après M ono Prov.)
Libération LP1 ( 2/12/99)
(tox reglem entaire, safety pharmacology)
Lots O P1 (50kg) -libération le 30/4/2000
Lots O P2 (50 à 100kg)
G A LEN IQ UE
Essai galénique sur LP 1 si "libérée clinique"
T0 le 8/11/99
Com patibilité gélule (stab 3 m ois)
(F2S, Stab13S, analyse 6s)

Com patibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 m ois)
(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),

Form e G alénique provisoire


Stabilité en cours                                                                                                                    6m               12m
(extension de la pérem ption)
Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m )
G élules (remplissage m anuel?)

Com prim é

D ébut Phase 1/2a si ut° ES2 pour G A L
au plus tot (15/7/2000)

au plus tard (15/9/2000) stab 3 m ois

Liberation form e Phase III (6 m ois de stab)
(52sem après lib Form e Provisoire)

                                                                    Saison pour recrutem ent des patients av ec paludism e
                                                                                                                                                                             3-
+         E    .          HE !         1% J            ; K 4                 >!       '        1>         ' E
                                      1998                        1999                                               2000                                    2001                2002           2003 2004          "
                                      N   D   J   F   M   A   M   J    JU   A   S   O    N   D   J   F    M    A     M   J   Ju   A   S   O   N    D    T1   T2   T3   T4   T1   T2   T3   T4   JA   Dec JAN DEC

            ETUDES            LOTS                                "-                    %3
                                                                                         >

                                                                                                                                      PH SE I / I I A
                                                                                                                                        A                                        P A E II/III
                                                                                                                                                                                  HS
RAT                                                                                                      go/no go
                                                                                                         fertility
  K L
   G     GG  #                ES1                                                                                                                                                                                       ,9
% &/ ? #
      H                       ES2                                                                                                                                                                                      -9
                                                                                                                                                                                                                        .
H '                           LP1                                                                                                                                                                                      /99
% L) 1 14   5
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 A       %L                   LP1                                                                                                                                                                                      399
Reverse
SINGE
/*% 1             M? # /*%
                    H"        ES2                                                                                                                                                                                      899

13 sem SINGE /reverse         OP1                                                                                                                                                                                      3899
                                              go/no go
Carcinogenese                 OP              muta                                                                                                                                                                 3- 9
                                                                                                                                                                                                                     99

* 1 .
Ames                          ES1                                                                                                                                                                                       -9
M = (= ' ?
     %                        ES2                                                                                                                                                                                      3:9

E   1'       ))               LP1                                                                                                                                                                                      - 9
                                                                                                                                                                                                                        39

  , %   N! '         1>
Cardio Vasc
   ( N@ 0 ( 2
    >         O(#             ES1                                                                                                                                                                                      -9
Chien télémétrie              ES2                                                                                                                                                                                      ,9
                                                                                                                                                                                                                       9
SNC
Irwin (+/-/racémate)          ES1                                                                                                                                                                                       89
Convulsions, neurotox         ES2                                                                                                                                                                                      3.9
Cardio Respiratoire (chien Hémod)
                              ES2                                                                                                                                                                                    399
('      &                     LP1                                                                                                                                                                                     ,9
! E &          0              LP1                                                                                                                                                                                    399
% /1/ .
      4                       LP1                                                                                                                                                                                     .9
Immunotox (step 1)            OP1                                                                                                                                                                                    399
Budget annuel et cumulé                                                                 FG                                                    H?
                                                                                                                                              ?              $A                  $               99
                                                                                                                                                                                                 9        :9
                                                                                                                                                                                                           99      -:
                                                                                                                                                                                                                    9 39
                                                                                                                                                                                                           3,
Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique
                                              1998                         1999                                             2000                                     2001                2002                2003 2004 Cout Etudes
                                              N    D   J   F   M   A   M   J   JU   A   S   O   N   D   J   F   M   A   M    J   Ju   A   S    O   N    D       T1   T2   T3   T4   T1   T2   T3    T4       JA   Dec JAN DEC

            ETUDES                   LOTS
                                                                                                                                              PH SE I / I I A
                                                                                                                                                A                                        PH SE I I / I I I
                                                                                                                                                                                           A
Méthodes Bioanalyses                 ES1                                                                                                                                                                                        -39
faisab.puis validation (enantiosélective)
Interconversion in vitro              ES1                                                                                                                                                                                       89
(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)
Décision go/no go activité per os
Radiomarquage                                                                                                                                                                                                                   3.9

PK DU Souris ou rat                  ES2                                                                                                                                                                                        399
PK DR SOURIS ou rat                  ES2                                                                                                                                                                                        ,9
                                                                                                                                                                                                                                 9
PK DU Singe et Distib.tissulaire                                                                                                                                                                                                 .9

Mb 1-microsomes interesp.            ES2                                                                                                                                                                                        :9
Identification Métabolites                                                                                                                                                                                                      99

Distrib. tissulaire souris ou rat    ES2                                                                                                                                                                                        -9
                                                                                                                                                                                                                                .

Protein binding                      ES2                                                                                                                                                                                        .9

Toxicocinétique

Rat 7/14jours                                                                                                                                                                                                                   ,9

4sem RAT                                                                                                                                                                                                                        -9
                                                                                                                                                                                                                                .

DMT Singe 14j                                                                                                                                                                                                                   ,9
                                                                                                                                                                                                                                9


13 sem RAT                                                                                                                                                                                                                      99
13 sem SINGE                                                                                                                                                                                                                    99

Segment I, II, III et prelim                                                                                                                                                                                                    199

Budget annuel et cumulé                                                                         G                                                  $                 ?A                                                         3,9
                                                                                                                                                                                                                       3
Acti. per os
                                                                                  option 17/10                                            phase I/IIa                   Phase III                                 AMM dépot           LAUNCH
                                                                                                                        Rac/Ena
                                                                                                                        n

                                                                                                        O   FB             ?F
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      =J                          K

G>            <                           &55 0                       2                                                                                                                                               Cancéro

5 '                                           G                           G    = ' 3
                                                                                  P
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                                                                                                                                                                                                                                           9
     V       K            0
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                                              GG                                                            -.
                                                                                                             -             .189                39 3.              8 -9
                                                                                                                                                                     9               /-9
                                                                                                                                                                                       .                 / 899                /99         :9 9
                                                                                                                                                                                                                                            9
     V                    0                                                   2
     8            &                                                                                         -8             CA B               ? HG
                                                                                                                                               ?                  F $                ? ?G                ? GB               AF            CC
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                                                                                                             H             CC C               ? C
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                                                                                                                                                                                                          B G              AH G
                                                                                                                                                                                                                             $           C     $G
Approche pharmaceutique
       à partir de
la médecine traditionnelle
Connaissances d ’une activité pharmacologique
à partir d ’expérimentations directes sur l ’homme


Résultats positifs confirmés:

      Morphine extraite du pavot Papaver somniferum

      quinine extraite du Cinchona spp.

      Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua
anticancéreux découverts ces dernières années
           grâce à la phytothérapie


Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de Madagascar
Catharanthus roseus

Taxol isolé des ifs Taxus spp.


  Amélioration des performances par la synthèse chimique
  pour produire des dérivés moins toxiques

 Taxotère
 Navelbine
Limites de la pharmacopée traditionnelle


L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas été
démontrée scientifiquement

Les formulations, dosages et modes d ’administration
varient en fonction de la transmission d ’information et de
l ’expérience du tradipraticien
Approche pharmaceutique

Solution pharmaceutique (utilisée en industrie):
Criblage des molécules extraites des plantes utilisées
pour identifier un ou plusieurs principes actifs
( )* %       )+,       +   "




                             ! ! !!
                                ! !"


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                10
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                             400




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                                                                    /




            3




                                           ph
                                              as
                                                 e
                                                      III

                                           N
        1




                                            D
                                             A
                     0 1
                     #
                                                                    #




                     #




#
Solution intermédiaire (proposition):
Mettre au point une formulation à partir des recettes
issues de la pharmacopée
Conditions d ’expérimentation

Valider une préparation traditionnelle sur le terrain
en fonction d ’observations croisées sur :

•   Degré d ’efficacité
•   Degré de toxicité
•   Quantité de plante
•   Excipients employés
•   (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)
Galénique

Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée sur
cette formulation:
              • Tisane, sirop
              • Gélule, comprimé


Conditions:

• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante
  (ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)

• Note de tous les excipients (qualité et quantité)

• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)
Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthique
en vue d ’études cliniques:

Type I-II    Précision du dosage pour limiter les
             effets secondaires de la formulation proposée
             (sur sujet sain)

Type III     Efficacité en double aveugle (sur patient)
             Comparateur: - médicament classique
                            - placebo

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La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées

  • 1.
  • 2. ( )* % )+, + " ! ! !! ! !" ! $ % & ' # #
  • 3. Ferroquine (J.Brocard, O. Domarle, P. Millet) • Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique) • Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes • La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites • Tests chez la souris confirment l’efficacité
  • 4. !" " " #" $% & ' ' ( ) % ******************************* ****************************** !+,( ) - / 0 12 ) . - ) 3 .0 32 - 4 "#5 !+,( , 02 -, , 012 4 #56 67-( , 02 3 - , 0 3 32 4 #56 6 #,( #) 38 .0 9 2 3, - 8 0 12 - : 4 "#5 -( ( 5 # 3, .0 3 /2 : - - -0 /2 , - 4 "#5 673( # - 0- 88 - 2 , 0 9 32 4 #56 67,( # 3. 0 . :2 , 02 9. 4 #56 67 ( # 3: 0 2 8 /, - 02 1 4 #56 ) ; ' < ; ' #; ' ) 4 90 ) . = 2 5
  • 5. !" " " #" $% & ". ) 9 "/9) **************************** *************************** ' < 3-1 3 /: -1: -1. > -.. ,, 9 ,.: ,1/ ' < 3: 3 1. 8., -:, -.3 -81 ::8 ,81 ) ( ( ? @ @ 4 "#5 $ -
  • 6. Environnement CQ4 Juridique - Fonctionnel 1999 USTL PFM Pr. Brocard ! " $ # ! ! % & $ ' (( )&! '!
  • 7. > @ A B & &% 4 , :; C C ! # . < ' C '. = 8 # C ! " # $ & ' + C ,0 + C % & ' ( ) & 1+ ' 1 . ) ) * + & C , - ' . C 0 1 + 4 0 C ! " ' C / ' 0 C ! 0 ' 0 1 " > + %?$4 * 3, !! %23 % C & ' 1 C ! ' 1 C &0 + + C * " C / 1= ,1 C 0 * = C '' '' ' + * 4 15 C > & 0 + C 6 0 ' ' 5 6 7 ' 1 ! * C , # * C 8 '' & ' ' 2 = ' ) C 0 " 3!9 ' !> )@ $B ) AC ! 0 1
  • 8. !B4 #& "5& " D " & 4B5"#" E *D' & 1 + ' '+ ' E + ' & ? 00 ' 0 00 $ 63 76 = & D # = E ' = 0 E! / 1 E ! ' 1+ = ) 0 E ! ' + = ' 0 ) 0 3 ) + '. & ' ' ' E > ' 14 & >% 1 = + ' ' ) 0.' & '. # 8
  • 9. > @ B+F" 4 3/// 0 6 32 ? / ' $F E GF 4F 4F H - ' 1 $ I & ' '. FF 4F A ,0 & ' GF 4F F$ 4 - '' ' ? , , + H + " ( FF 4F / ' 0 ' + ) FF 4F + ' ' /
  • 10. > @ B+F" 4 3/// 0 2 6 - : " G H ' 9 // 1( 0 56 G2 GG G 1G & ' I 9 // 1( G 8G > H G 3-// ( /G & ' ' 4 4 39// ( H J K G 39G I 5 < 0G2 GG 3-// ( 39
  • 11. 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS "- %3 > OP1 PHASE I / I I A PHASE I I / I I I Synthèse des sels ditartrate (500mg) CQ4 (+)/(-)/racémate /2g ETUDES IN VITRO Etude invitro sousches CQR+S sur les 3 R/+/-) - sels ditartrates go/no go si R naturelle si>5%?? Etudes de la sensibilité (2) CQ4 Recherche R naturelle/croisée Souches terrain Asie (Mahidol) Souches terrain Afrique (Gabon) (interim report every 6 months) go/no go ETUDES IN VIVO per os act. Souris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j) dose range avec dosage des énantiomères Experimentation animale Racémique/enantiomères Décision / Justification choix Racémate / Enantiomère (interconversion, safety...) Singe Saïmiri (CDC Atlanta) act. per os Plasm.Falciparum Emergence de resistance (création souche R in vivo) Gamétocidal/sporontocidal Activities Activité sur les formes hépatiques Potentiel Prophylactique Mécanisme d'action Budget annuel et cumulé F A 33
  • 12. C Q4 1998 1999 2000 2001 pharm aceutique résum é B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & B PH A RM A CEU TIQ UE Résum é Evaluation / Faisabilité enatiom ère (justifier par synthèse /PRI) Livraison ES1(31/10/98)-300g Prise en m ain analytiq ue (m éthodes, stress, stabilité...) Choix du sel : D iChlorhydrate Livraison ES2(31/3/99)- 1kg Projet m onographie provisoire (M P) ES2 M on. prov . (cahier des charges LP1) Prédonnées pour synth èse LP1 Libération ES2 Pharm aco Toxico (31/7/99) (tox prelim , safety...) Livraison LP1 G M P-entre 10/20kg-2/11/99 (24sem après M ono Prov.) Libération LP1 ( 2/12/99) (tox reglem entaire, safety pharmacology) Lots O P1 (50kg) -libération le 30/4/2000 Lots O P2 (50 à 100kg) G A LEN IQ UE Essai galénique sur LP 1 si "libérée clinique" T0 le 8/11/99 Com patibilité gélule (stab 3 m ois) (F2S, Stab13S, analyse 6s) Com patibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 m ois) (PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s), Form e G alénique provisoire Stabilité en cours 6m 12m (extension de la pérem ption) Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m ) G élules (remplissage m anuel?) Com prim é D ébut Phase 1/2a si ut° ES2 pour G A L au plus tot (15/7/2000) au plus tard (15/9/2000) stab 3 m ois Liberation form e Phase III (6 m ois de stab) (52sem après lib Form e Provisoire) Saison pour recrutem ent des patients av ec paludism e 3-
  • 13. + E . HE ! 1% J ; K 4 >! ' 1> ' E 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 " N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS "- %3 > PH SE I / I I A A P A E II/III HS RAT go/no go fertility K L G GG # ES1 ,9 % &/ ? # H ES2 -9 . H ' LP1 /99 % L) 1 14 5 ? ' A %L LP1 399 Reverse SINGE /*% 1 M? # /*% H" ES2 899 13 sem SINGE /reverse OP1 3899 go/no go Carcinogenese OP muta 3- 9 99 * 1 . Ames ES1 -9 M = (= ' ? % ES2 3:9 E 1' )) LP1 - 9 39 , % N! ' 1> Cardio Vasc ( N@ 0 ( 2 > O(# ES1 -9 Chien télémétrie ES2 ,9 9 SNC Irwin (+/-/racémate) ES1 89 Convulsions, neurotox ES2 3.9 Cardio Respiratoire (chien Hémod) ES2 399 (' & LP1 ,9 ! E & 0 LP1 399 % /1/ . 4 LP1 .9 Immunotox (step 1) OP1 399 Budget annuel et cumulé FG H? ? $A $ 99 9 :9 99 -: 9 39 3,
  • 14. Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout Etudes N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS PH SE I / I I A A PH SE I I / I I I A Méthodes Bioanalyses ES1 -39 faisab.puis validation (enantiosélective) Interconversion in vitro ES1 89 (plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien) Décision go/no go activité per os Radiomarquage 3.9 PK DU Souris ou rat ES2 399 PK DR SOURIS ou rat ES2 ,9 9 PK DU Singe et Distib.tissulaire .9 Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9 Identification Métabolites 99 Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -9 . Protein binding ES2 .9 Toxicocinétique Rat 7/14jours ,9 4sem RAT -9 . DMT Singe 14j ,9 9 13 sem RAT 99 13 sem SINGE 99 Segment I, II, III et prelim 199 Budget annuel et cumulé G $ ?A 3,9 3
  • 15. Acti. per os option 17/10 phase I/IIa Phase III AMM dépot LAUNCH Rac/Ena n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ancéro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
  • 16. Approche pharmaceutique à partir de la médecine traditionnelle
  • 17. Connaissances d ’une activité pharmacologique à partir d ’expérimentations directes sur l ’homme Résultats positifs confirmés: Morphine extraite du pavot Papaver somniferum quinine extraite du Cinchona spp. Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua
  • 18. anticancéreux découverts ces dernières années grâce à la phytothérapie Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de Madagascar Catharanthus roseus Taxol isolé des ifs Taxus spp. Amélioration des performances par la synthèse chimique pour produire des dérivés moins toxiques Taxotère Navelbine
  • 19. Limites de la pharmacopée traditionnelle L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas été démontrée scientifiquement Les formulations, dosages et modes d ’administration varient en fonction de la transmission d ’information et de l ’expérience du tradipraticien
  • 20. Approche pharmaceutique Solution pharmaceutique (utilisée en industrie): Criblage des molécules extraites des plantes utilisées pour identifier un ou plusieurs principes actifs
  • 21. ( )* % )+, + " ! ! !! ! !" ! $ % & ' # #
  • 22. )- . 1 10 100 )1000 va lid 400 at ed id ea le ad 200 ca n 50 di da 2 te IN D 12 /p # ha se I 5 ph as e II / 3 ph as e III N 1 D A 0 1 # # # #
  • 23. Solution intermédiaire (proposition): Mettre au point une formulation à partir des recettes issues de la pharmacopée
  • 24. Conditions d ’expérimentation Valider une préparation traditionnelle sur le terrain en fonction d ’observations croisées sur : • Degré d ’efficacité • Degré de toxicité • Quantité de plante • Excipients employés • (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)
  • 25. Galénique Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée sur cette formulation: • Tisane, sirop • Gélule, comprimé Conditions: • Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante (ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce) • Note de tous les excipients (qualité et quantité) • Formulation chiffrée reproductible (standardisation)
  • 26. Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthique en vue d ’études cliniques: Type I-II Précision du dosage pour limiter les effets secondaires de la formulation proposée (sur sujet sain) Type III Efficacité en double aveugle (sur patient) Comparateur: - médicament classique - placebo Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire