Les protéines RESA de Plasmodium falciparum - Conférence du 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DURAND Rémy - France - remy.durand@avc.ap-hop-paris.fr
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Les protéines RESA de Plasmodium falciparum
1. LES PROTEINES RESA DE
PLASMODIUM FALCIPARUM
Dr Rémy Durand
Atelier Paludisme, IPM Avril 2008
2. Le paludisme
• Première maladie parasitaire mondiale
• 40% de la population mondiale exposée
• 500 millions de cas cliniques annuels (R. Snow, Nature
2005)
• 2 millions de morts (en Afrique, 1 enfant sur 20 avant
l’âge de 5 ans)
• Nombreux porteurs asymptomatiques ou pauci-
symptomatiques en zone de forte endémie
3. Paludisme d’importation en France
• Environ 5000 cas/an
– 1/4 enfants
– 60% migrants africains
• P. falciparum : 85%
• Pas de prévention ou inadéquate
• Mortalité : 10 à 20 cas /an
25. La fièvre au cours de l’accès
palustre
• Accès fébrile : élévation de la température
corporelle.
• Réponse au stress causé par différents agents
pathogènes (bactéries, virus, parasites, levures...)
• Présente au cours de maladies auto-immunes et de
nombreuses autres pathologies dont les cancers.
26. La fièvre au cours de l’accès
palustre
• Symptôme le plus fréquent, généralement
bénin.
• Accès fébrile consécutif à la rupture des
schizontes matures : libération de toxines
(hémozoïnes +++).
• Activation des monocytes par les toxines :
libération de TNF alpha.
28. Modifications de l’hématie
parasitée
• Pendant l’invasion, insertion de protéines
du parasite dans la membrane de l’hématie.
• Au cours de la maturation du parasite, envoi
de protéines parasitaires dans le cytoplasme
et vers la membrane de l’hématie.
29. Remodelage de la membrane de
l’hématie par P. falciparum
• Perte de la forme normale discoïde de l’hématie,
réduction de la déformabilité (augmentation de la
rigidité membranaire).
• Augmentation de la perméabilité membranaire
(ions et autres molécules).
• Acquisition de petites protubérances (knobs),
augmentation de l’adhésion aux surfaces
endothéliales.
30. Hématie parasitée par P. falciparum
• Environ 400 protéines de P. falciparum
potentiellement exportées dans l’hématies:
– 225 protéines de virulence
– 160 protéines de remodelage
Pei et al. Blood 2007
31. Hématie parasitée par P. falciparum
• Seulement 5 protéines bien étudiées:
– PfEMP1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein
1)
– PfEMP3
– KAHRP (Knob-Associated Histidine-Rich Protein)
– MESA (Mature parasite-infected Erythrocyte Surface
Antigen
– RESA (Ring parasite-infected Erythrocyte Surface
Antigen)
33. Resa1 (Pf 155)
• Proteine de 155 kDA, codée par un gène à 2 exons du
chromosome 1.
• Présence de 2 blocs de répétitions (très immunogènes) :
répétitions 5’ et répétitions 3’.
• Entre les blocs de répétitions:
– 70 acides aminés avec homologie protéines chaperones DnaJ.
– domaine de liaison à la spectrine
• Du côté N-terminal:
– domaine analogue à la Bande 3
– motif PEXEL
– signal hydrophobe
36. Rôle de la protéine RESA1
• RESA1 produite au stade mature du parasite et stockée
dans les granules denses.
• Après l’invasion, libération dans la vacuole parasitophore,
passage dans le cytosol de l’hématie, phosphorylation et
localisation sous la membrane de l’hématie.
• RESA1 détectable jusqu’à 18 à 24 h après l’invasion, puis
disparaît progressivement.
• Rôle de RESA1 au niveau du cytosquelette de l’hématie
parasitée.
38. Le réseau de spectrine
• Tétramère α2β2 prédominant dans la cellule.
• Brin flexible de 200 nm de large composé
d’une succession d’unités répétées.
• Association d’une chaîne de spectrine α et
d’une chaîne de spectrine β: hétéro dimère.
• Association de 2 hétéro dimères: formation
d’un tétramère.
44. Rôle de RESA1
• Augmentation de la stabilité mécanique de la membrane de
l’hématie parasitée.
• Inhibition de la formation de vésicules induites par la
chaleur.
• Augmentation de la résistance à une nouvelle invasion de
l’hématie parasitée.
Pei et al. Blood 2007.
45. Rôle de RESA1
• Protection de l’hématie parasitée des effets de la
température (41°C, 50 °C) par comparaison avec des
hématies saines ou infectées par des parasites RESA1
délétés.
• Augmentation éventuelle (à confirmer) de l’adhésion des
hématies parasitées au CD36 en condition de flux (des
molécules accessoires non exposées à la surface de
l’hématie peuvent moduler les propriétés d’adhésion).
Diez Silva et al. Molecular Microbiology 2005.
46. Effet de RESA1 sur la déformabilité de
l’hématie parasitée
• RESA1 réduit la déformabilité des hématies hôtes
essentiellement aux stades jeunes du parasite (anneau).
• Augmentation de la stabilité mécanique et osmotique de la
membrane de l’hématie parasitée (anneau).
• L’effet est plus prononcé aux températures fébriles.
Mills et al. PNAS 2007
48. 37°C 50°C
Exposition des hématies parasitées au stade
anneau à des températures « fébriles »: inhibition
de la croissance des parasites
resa-KO
FUP/CB 0h Rings 24 h 48 h 72 h
6h
37 °C
41°C
Libération des Parasitémie
mérozoites après 72 h
resa1-KO
50
% inhibition (sur 1 cycle)
40
L’expression de RESA est corrélée à la 30
protection contre la fragmentation
spontanées des hématies à 50°C, 20
température de transition thermique
associée à la dénaturation irréversible 10
de la spectrine
0
FUP/CB A3F8 RESAKO A3F8 revertant
Diez-Silva et al; Molecular Microbiology 2005
