Les protéines RESA de Plasmodium falciparum

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Les protéines RESA de Plasmodium falciparum - Conférence du 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DURAND Rémy - France - remy.durand@avc.ap-hop-paris.fr

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Les protéines RESA de Plasmodium falciparum

  1. 1. LES PROTEINES RESA DE PLASMODIUM FALCIPARUMDr Rémy DurandAtelier Paludisme, IPM Avril 2008
  2. 2. Le paludisme• Première maladie parasitaire mondiale• 40% de la population mondiale exposée• 500 millions de cas cliniques annuels (R. Snow, Nature 2005)• 2 millions de morts (en Afrique, 1 enfant sur 20 avant l’âge de 5 ans)• Nombreux porteurs asymptomatiques ou pauci- symptomatiques en zone de forte endémie
  3. 3. Paludisme d’importation en France• Environ 5000 cas/an – 1/4 enfants – 60% migrants africains• P. falciparum : 85%• Pas de prévention ou inadéquate• Mortalité : 10 à 20 cas /an
  4. 4. Structure générale des apicomplexes
  5. 5. Le mérozoïte de P. falciparum
  6. 6. Stades érythrocytaires (d’après Silamut et al., Am J Pathol 1999)
  7. 7. Invasion de l’hématie
  8. 8. Cinétique de sécrétion
  9. 9. Jonction parasite/hématie
  10. 10. Formation de la vacuole parasitophore
  11. 11. Cycle intra érythrocytaire
  12. 12. Export des protéines de P. falciparum
  13. 13. Protéines à motif Pexel(A : structure typique; B : structure de PfEMP1)
  14. 14. Le motif Pexel
  15. 15. Structure des protubérances (knobs)
  16. 16. Adhésion à la cellule endothéliale
  17. 17. Adhésion des hématies parasitées aux cellulesendothéliales et formation de rosettes
  18. 18. Formation de rosette
  19. 19. La fièvre au cours de l’accès palustre• Accès fébrile : élévation de la température corporelle.• Réponse au stress causé par différents agents pathogènes (bactéries, virus, parasites, levures...)• Présente au cours de maladies auto-immunes et de nombreuses autres pathologies dont les cancers.
  20. 20. La fièvre au cours de l’accès palustre• Symptôme le plus fréquent, généralement bénin.• Accès fébrile consécutif à la rupture des schizontes matures : libération de toxines (hémozoïnes +++).• Activation des monocytes par les toxines : libération de TNF alpha.
  21. 21. Τ Relation cycle-manifestations cliniques 37°cprimoinfestation 8 20 J/an Cliniquement muette OMS
  22. 22. Modifications de l’hématie parasitée• Pendant l’invasion, insertion de protéines du parasite dans la membrane de l’hématie.• Au cours de la maturation du parasite, envoi de protéines parasitaires dans le cytoplasme et vers la membrane de l’hématie.
  23. 23. Remodelage de la membrane de l’hématie par P. falciparum• Perte de la forme normale discoïde de l’hématie, réduction de la déformabilité (augmentation de la rigidité membranaire).• Augmentation de la perméabilité membranaire (ions et autres molécules).• Acquisition de petites protubérances (knobs), augmentation de l’adhésion aux surfaces endothéliales.
  24. 24. Hématie parasitée par P. falciparum• Environ 400 protéines de P. falciparum potentiellement exportées dans l’hématies: – 225 protéines de virulence – 160 protéines de remodelage Pei et al. Blood 2007
  25. 25. Hématie parasitée par P. falciparum• Seulement 5 protéines bien étudiées: – PfEMP1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1) – PfEMP3 – KAHRP (Knob-Associated Histidine-Rich Protein) – MESA (Mature parasite-infected Erythrocyte Surface Antigen – RESA (Ring parasite-infected Erythrocyte Surface Antigen)
  26. 26. Les protéines RESA.
  27. 27. Resa1 (Pf 155)• Proteine de 155 kDA, codée par un gène à 2 exons du chromosome 1.• Présence de 2 blocs de répétitions (très immunogènes) : répétitions 5’ et répétitions 3’.• Entre les blocs de répétitions: – 70 acides aminés avec homologie protéines chaperones DnaJ. – domaine de liaison à la spectrine• Du côté N-terminal: – domaine analogue à la Bande 3 – motif PEXEL – signal hydrophobe
  28. 28. Localisation de la protéine RESA HRP1
  29. 29. Fonction antigénique des protéines RESA
  30. 30. Rôle de la protéine RESA1• RESA1 produite au stade mature du parasite et stockée dans les granules denses.• Après l’invasion, libération dans la vacuole parasitophore, passage dans le cytosol de l’hématie, phosphorylation et localisation sous la membrane de l’hématie.• RESA1 détectable jusqu’à 18 à 24 h après l’invasion, puis disparaît progressivement.• Rôle de RESA1 au niveau du cytosquelette de l’hématie parasitée.
  31. 31. Le cytosquelette
  32. 32. Le réseau de spectrine• Tétramère α2β2 prédominant dans la cellule.• Brin flexible de 200 nm de large composé d’une succession d’unités répétées.• Association d’une chaîne de spectrine α et d’une chaîne de spectrine β: hétéro dimère.• Association de 2 hétéro dimères: formation d’un tétramère.
  33. 33. Le cytosquelette de l’hématie
  34. 34. Le cytosquelette de l’hématie
  35. 35. Schéma du cytosquelette
  36. 36. Rôle de RESA1 dans lastabilisation de la spectrine
  37. 37. Le cytosquelette de l’hématie
  38. 38. Rôle de RESA1• Augmentation de la stabilité mécanique de la membrane de l’hématie parasitée.• Inhibition de la formation de vésicules induites par la chaleur.• Augmentation de la résistance à une nouvelle invasion de l’hématie parasitée. Pei et al. Blood 2007.
  39. 39. Rôle de RESA1• Protection de l’hématie parasitée des effets de la température (41°C, 50 °C) par comparaison avec des hématies saines ou infectées par des parasites RESA1 délétés.• Augmentation éventuelle (à confirmer) de l’adhésion des hématies parasitées au CD36 en condition de flux (des molécules accessoires non exposées à la surface de l’hématie peuvent moduler les propriétés d’adhésion). Diez Silva et al. Molecular Microbiology 2005.
  40. 40. Effet de RESA1 sur la déformabilité de l’hématie parasitée• RESA1 réduit la déformabilité des hématies hôtes essentiellement aux stades jeunes du parasite (anneau).• Augmentation de la stabilité mécanique et osmotique de la membrane de l’hématie parasitée (anneau).• L’effet est plus prononcé aux températures fébriles. Mills et al. PNAS 2007
  41. 41. Formation de vésicules
  42. 42. 37°C 50°C Exposition des hématies parasitées au stade anneau à des températures « fébriles »: inhibition de la croissance des parasites resa-KOFUP/CB 0h Rings 24 h 48 h 72 h 6h 37 °C 41°C Libération des Parasitémie mérozoites après 72 hresa1-KO 50 % inhibition (sur 1 cycle) 40 L’expression de RESA est corrélée à la 30 protection contre la fragmentation spontanées des hématies à 50°C, 20 température de transition thermique associée à la dénaturation irréversible 10 de la spectrine 0 FUP/CB A3F8 RESAKO A3F8 revertantDiez-Silva et al; Molecular Microbiology 2005

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