Présentation Fin d'étude Pharmacie UCL

1. 1
Emconcor mitis®:
Bisoprolol
AIT MOHAMED Imane
AOUABED Nawel
LATARGEZ Julie
MALDAGUE Sarah
Université Catholique de Louvain
École de Pharmacie
FARM 2301
Séminaire intégré des Sciences Pharmaceutiques
18 Février 2008

2. 2
Emconcor mitis 5® [Merck]
 β-bloquant sous forme de comprimés
 5 mg de fumarate de bisoprolol (2:1)
en mélange racémique
 Indiqué dans le traitement de:
l’hypertension, l’angor et l’insuffisance
cardiaque
O
NH CH3
O
OCH3
OH
CH3
CH3

3. 3
Plan
 Chimie
 Pharmacologie
 RSA
 Galénique
 Pharmacocinétique
 Pharmacothérapie
 Intérêt du bisoprolol / aux autres molécules
antihypertensives
 Etudes cliniques
 Conclusion

4. 4
1) CHIMIE
Synthèse
Analyse
Propriétés physico-chimiques

5. 5
Synthèse du bisoprolol
fumarate
O
OH
NH
R1
O
R
2
 Dérivé de phénoxyaminopropanol
 Brevet déposé par Merck
 US4258062
 Année : 1977 (Allemagne)
 Mise sur le marché belge : 1991

6. 6
Synthèse du bisoprolol

7. 7
Synthèse du bisoprolol étape 1 :
Réaction de condensation
OH
OH+CH3
CH3
O
OH
CH3
CH3
O
O
OH
150°C
H2O
Alcool 4-hydroxy-benzylique2-isopropoxy-éthanol
4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol

8. 8
Synthèse du bisoprolol:
étape 2
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
CH3
O
O
OH
+
Cl
O
SN2 : attaque du doublet de l’oxygène et départ simultané de l’halogène,
bon groupement sortant. SN2 favorisée car dérivé halogéné primaire.
_
_
_
_
|
4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol Epichlorhydrine

9. 9
Synthèse du bisoprolol :
étape 3
Attaque nucléophile du doublet de l’azote sur le carbone le moins encombré de l’époxyde
Ouverture de l’époxyde
_
isopropylamine
bisoprolol

10. 10
 La Pharmacopée Européenne ne traite pas
du bisoprolol
 Données issues de la monographie du
bisoprolol fumarate Pharmacopée
Américaine (USP30)
Analyse du bisoprolol

11. 11
Analyse : Identification
 Absorption infrarouge
 HPLC : Tr du pic majoritaire dans le
chromatogramme de l’échantillon dosé, correspond
au pic du chromatogramme de la solution de
référence (USP Bisoprolol fumarate RS)
 Pouvoir rotatoire spécifique : -2 à +2°

12. 12
Analyse : Dosage
 Analyse par RP HPLC
 Colonne : 4,6 mm X 12, 5 cm (C8 liés à
particules de silice, Ø=3 à 10 μm)
 PM= eau/acétonitrile
 Détecteur UV : 273 nm
 Débit : 1 mL/mn
 2 Chromatogrammes
 solution de référence
 solution échantillon

13. 13
Bisoprolol Fumarate
CH3
CH3
O
O
O
NH
CH3
CH3
OH
HOOC
COOH
CH3
CH3
O
O
O
NH
CH3
CH3
OH
Poudre cristalline blanche, non
hygroscopique
Masse Moléculaire de l’ensemble :
755,6 Da
Masse Moléculaire de la base libre :
325,3 Da
Point de fusion : 100°C
pKa de la fonction Ammonium : 9,5
Log P oct/eau = 2,15
Formule : (C18H31NO4)2. C4H4O4
*
*

14. 14
Bisoprolol : nomenclature
1-[4-[[2-(1-methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-
3-[(1-methylethyl)amino]2-propanol
O
NH CH3
O
OCH3
OH
CH3
CH3
1
2
3

15. 15
Enantiomères
O NH CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
OH
O NH CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
OH
L’énantiomère S(-) Bisoprolol responsable de la majeure partie de l’effet
beta-bloquant
R
S

16. 16
Règles de Lipinski
 Masse moléculaire = 325 Da< 500 Da
 Log P =2,15 < 5
 Donneurs de liaisons H (somme des
OH et NH) =2 < 5
 Accepteurs de liaisons H = 5 < 10
 Le bisoprolol répond aux règles

17. 17
2) Pharmacologie
Physiopathologie
Récepteurs béta-adrénergiques
Place des antagonistes béta-adrénergiques
dans l’HTA
Mode d’action des bétabloquants

18. 18
Physiologie de la TA
 La pression artérielle sanguine = DC x RP
 Elle dépend du:
* volume d’éjection
* fréquence cardiaque
* tonus artériel
* viscosité sanguine
 Homéostasie assurée par:
- Autorégulation périphérique
- Mécanismes neuronaux
- Mécanismes humoraux

19. 19
Régulation neuronale de la TA
SNC

20. 20
Régulation neuro-
endocrinienne de la TA

21. 21
Autorégulation périphérique de
la TA
 Mécanisme rénal d’adaptation volume-pression:
* ⇓ PS => ⇑ rétention Na+/eau => ⇑ volume
plasmatique => ⇑ PS
* ⇑ PS => ⇑ excrétion Na+/eau => ⇓ volume plasma
et ⇓ DC => ⇓ PS
 Mécanismes vasculaires locaux de maintien de
l’oxygénation:
* Demande métabolique (O2) ‘normale’ => tonus
vasomoteur
* ⇑ demande O2 => vasodilatation => ⇓ RP => ⇑ flux
=>⇑ apport O2

22. 22
Régulation hormonale de la
TA
Pompe NA+
Absorption NA+
Rétention de NA+
Deplétion en NA+
TA
Activation β1
Excretion de K+

23. 23
Physiopathologie de l’HTA
 Défaut dans l’un des mécanismes neuronaux => ⇑
PS
 Défaut dans le système adaptif rénal => ⇑ PS sans
raison=> autorégulation vasculaire inappropriée =>
⇑ RP
si chronique => épaississement parois artériolaires
=> ⇑ RP +++ => ⇑ PS ++
 Défaut à un niveau du SRAA => ⇑ PS ++
SRA cardiaque et vasculaire: hypertrophie => ⇑ RP
=> ⇑ PS +++
 Puisque mécanismes largement interconnectés => ⇑
PS +++

24. 24
i2
i4
i1
Noradr.
Le récepteur β -adrénergique humain est une glycoprotéine formée de 7
domaines transmembranaires (GPCR) (tm1-tm7)
tm1
tm2
tm3 tm4
e1
e4
e3
Extrêmité N-terminale
extracellulaire(e)
Extrêmité C-terminale
intracellulaire (i)
Infographie CRCHUL
Récepteurs β-adrénergiques

25. 25
Récepteurs β-adrénergiques
 3 sous-types: β1, β2, β3
 Prédominance des récepteurs β1 au niveau
cardiaque
 Réponse médiée par l’adrénaline et la
noradrénaline
 Ces récepteurs diffèrent par:leur structure et
leur localisation

26. 26
Récepteurs β-adrénergiques:
Distribution
oeil α1
β2
Mydriase
relaxation
Tube digestif α1 α2 β1 β2
α1
Relaxation
Contractio
Pancréas endocrine α2
β2
Diminution de sécrétion
Augmentation des sécrétions ++
Foie α1
β2
Glycogénolyse
gluconéogénèse
Cœur β1 β2 Effet inotrope, chronotrope,
dromotrope
Artères α1
β2
Constriction
Dilatation ++
Veines α1
β2
Constriction
Relaxation
Bronches β2 Relaxation
Reins β1 Sécrétion de rénine
Vessie β2
α1
Relaxation
Contraction
Utérus α1
β2
Contraction
Relaxation
Organes génitaux
males
α1 Ejaculation
Peau α1 Piloérection, Sudation
Adipocytes β 3 Lipolyse, thermogénèse

27. 27
Récepteurs β-adrénergiques:
cascade signalétique
Effets
β-adrénergiques
vasculaires
blocage des récepteurs 1
 bradycardie et  force du cœur
blocage des récepteurs 2
 bronchospasme constriction

28. 28
Place des antagonistes β-
adrénergiques dans le traitement
de l’HTA
Traitement de
1er choix

29. 29
Mode d’action des antagonistes
β-adrénergiques
 β-bloquant = antagoniste compétitif des récepteurs
β-adrénergique
 β-bloquant s’opposent aux effets I+ et C+
 L’effet antihypertenseur est obtenu par:
* Par ⇓ débit cardiaque
* Par ⇓ rénine
* Par effets présynaptiques
* Par effets anti-adrénergiques centraux

30. 30
Mode d’action des antagonistes
β-adrénergiques
Conséquence à long terme: up-régulation des
récepteurs
Phénomène de rebond en cas d’arrêt
brusque du traitement car:
 Plus d’antagoniste présent
  du nombre de récepteurs au niveau de la
surface membranaire
 Risque d’infarctus/décès chez patient avec
pathologie CV

31. 31
Mécanisme d’action du bisoprolol
 Antagoniste cardiosélectif des Rβ1 dépourvu d’ASI et
d’activité stabilisatrice de membrane
 Intérêt de la cardiosélectivité:
* Rβ1 : effets cardiaques I et C+,  sécrétion de rénine
* Rβ2 : relaxation des muscles lisses VX et bronchiques
+ régulations métaboliques
β-bloquant sélectif: meilleure tolérance => EII car:
- vasodilatation β2-périphérique préservée
- peu d’influence sur le profil lipidique et glucidique

32. 32
3) RSA

33. 33
RSA
Agoniste/antagoniste
Absents dans les β-bloquants
 fixation mais pas stimulation
Agoniste (catécholamines) Antagoniste

34. 34
 Activité agoniste partielle: Dépend de la substitution du
cycle aromatique
Activité sympathomimétique
intrinsèque
Liaison partielle
Avec le site d’activation Pas d’ ASI pour le bisoprolol

35. 35
cycle aromatique
ou hétérocycle
Groupement
N-alkyl
Structure générale d’un β-bloquant
O
R1
NH
R2
OH
Alcool II
(indispensable à l’activité!!)
Amine II
C chiral

36. 36
Évolution vers un β1 bloquant
 But: trouver 1
antagoniste des
récepteurs β1 du cœur
 Problème: Isoprénaline
= substance sélective
pour β1 … mais c’est
un agoniste!
=> transformation pour
obtenir 1 antagoniste
Isoprénaline

37. 37
Évolution vers un β1 bloquant
Isoprénaline
Antagoniste non sélectif: Propranolol
Agoniste partiel
Ajout d’un cycle aromatique

38. 38
Évolution vers un β1 bloquant
Antagoniste β1 sélectif:Practolol
Antagoniste non sélectif: Propranolol
Mais E II graves
Groupe capable de réaliser
des liaisons H
Antagoniste β1 sélectif: Bisoprolol

39. 39
4) Galénique
Composition
Méthode de production
Analyse

40. 40
Forme pharmaceutique
 Comprimés pelliculés
sécables rainurés de couleur
jaune pale en forme de cœur
 Conditionnement sous blister
 Boites de 28 ou de 56
comprimés
 Exigences de la voie orale
sont remplies par le
bisoprolol

41. 41
Composition del’Emconcor
mitis5®
Composition du noyau
 Bisoprolol fumarate : Principe actif
 Dioxyde de silice colloïdale : Agent d’écoulement
 Stéarate de magnésium : Agent lubrifiant
 Crospovidone : Désintégrant
 Amidon de maïs : Désintégrant, liant
 Cellulose microcristalline : Liant,diluant
 Hydrogénophosphate de calcium anhydre : Diluant

42. 42
Composition de l’Emconcor
mitis5®
Enrobage
 Hypromellose : agent filmogène
 Macrogol 400 : Plastifiant
 Diméthycone : Agent anti-moussant
 Oxyde de fer jaune (E172) : Agent colorant
 Dioxyde de titane (E171) : Agent opacifiant

43. 43
Enrobage
= Enrobage gastrosoluble
 Enrobage appliqué en couche mince
 Intérêts:
- masquage du goût
- protection de la lumière
- Amélioration de l’aspect des comprimés

44. 44
Méthode de fabrication
Production par granulation humide
1) PA + liquide de mouillage (eau) + liants
(amidon de mais)
2) Réalisation du mélange dans malaxeurs
3) Granulation dans granulateur
4) Séchage des granulés humides
5) Broyage + tamissage
6) ajout de lubrifiants, désintégrants…
7) Compression

45. 45
Tests
 Uniformité de masse
 Test de dureté
 Test de désagrégation en moins de 30 min
 Test de dissolution: min 75% en 45 min
 Uniformité de teneur
 Test de friabilité

46. 46
5) Pharmacocinétique
Méthode de dosage du bisoprolol dans le plasma
humain
Absorption
Distribution
Métabolisme, élimination, clairance
Interactions
Pharmacocinétique en fonction des individus

47. 47
Méthode de dosage du bisoprolol
dans le plasma humain
 HPLC - FL, HPLC DAD, et la LC - MS/MS
 La plus sensible: LC-MS/MS => LDQ = 2ng/ml.
 Problème: dosage sur comprimés de10 mg de
bisoprolol.
Nouvelle méthode utilisable pour le comprimé de 5
mg plus sensible et rapide LDQ de 0.05ng/ml: LC-
ESI-MS

48. 48
Méthode de dosage du bisoprolol
dans le plasma humain
 Alcalinisation avec du NaOH
 Extraction avec de l’acétate d’éthyle
 Séparation par RP HPLC sur une colonne C18
avec une PM polaire
 ESI-MS avec comme gaz vecteur N2
 Voltage optimale pour la fragmentation des
composés = 70 V
 Sélection des molécules (M+H)+
 m/z = 268.4 pour le standard interne protonné
 m/z = 326.4 pour le bisoprolol protonné

49. 49
 standard interne = métoprolol (cf sa structure et son Tr)
 faiblement basiques pics qui se suivront sur le
chromatogramme

50. 50
 Droite d’étalonnage:
Aires des pics du
bisoprolol / SI en fonction
des concentrations en
bisoprolol utilisés .
 Gamme de concentration
0.05 à 120ng/mL
Etudes des paramètres
Pharmacocinétiques
Temps (h)
Méthode de dosage du bisoprolol
dans le plasma humain

51. 51
Absorption
 Très bien absorbé par le TGI (90%)
 Faible E1PH biodisponibilité 88%.
 Absorption non modifiée par la prise de nourriture
 Cmax entre 1-3h
Liaison aux protéines plasmatiques: 30%.
Faibles interactions compétitives par
déplacement de la protéine
Vd=3.5 l/kg.
Distribution

52. 52
R=
Métabolisme par CYP3A4 (95%)
et CYP2D6 (minoritaire)
Composés inactifs : M1, M2 et M3
M4 faible activité et à l’état de
traces
Détection de composés issus de
réaction d’oxydation et peu
conjugués.
Métabolites formés très polaires
éliminés par le rein.
Métabolisme, clairance et élimination
M3 <5% M1 >20% M2 <5%
M4
Bisoprolol
50%de la dose
% de la dose retrouvée dans l’urine
Inactif Inactif Inactif
Peu actif

53. 53
Métabolisme, clairance et
élimination
Elimination
 50% métabolisé par le foie puis éliminé par le rein
 50% excrété par la voie rénale
Clairance
15.6 ± 3.2 L/h
Experience avec14C-marqué L’excrétion urinaire 90 ±
2.7% et l’ excrétion fécale 1.4 ± 0.1%
T1/2=10-12H.
 Administration journalière.
effet bénéfique sur la compliance du patient
Temps de demi vie

54. 54
Pharmacocinétique en fonction des
individus: IH et IR
Position intermédiaire du bisoprolol
Elimination équilibrée entre la voie hépatique et rénale.
T1/2 = (Ln2*Vd)/Cltot => L’accumulation de bisoprolol
ne dépassera jamais un facteur de 2
Absorption E1PH T1/2 Insuffisance
Hépatique
Insuffisance
Rénale
BB
lipophile
fort fort court Accumulation
T1/2
BB
hydrophile
faible faible long Accumulation
T1/2

55. 55
Conc plasmatique
Volontaires sains
T1/2=10h
Patients avec IR
moyenne
T1/2=16.2h
Patients avec IR sévére
T1/2=19.7h
CP de Bisoprolol après administration répétée
de 10mg de bisoprolol 1x/ j sur des individus
sains ou avec IR moyenne à sévère
Pharmacocinétique chez:
IH, IR et sujets agés
 IR :  t½ et du Cmax
 IH: moindre variation du T1/2
 Sujets agés: CL renale ,t½
, AUC, Cmax . Mais ≠ non
significatives
 Pas de nécessité à adapter
les doses
 Pas de données concernant
bisoprolol 5mg
 Recommandation:Doses de
2.5mg puis  progressive
soumis a un contrôle des Cc

56. 56
Interactions
 Rifampicine(inducteur enzymatique) le T1/2 peu
=>Pas d’ajustement des doses
 Cimétidine (puissant inhibiteur) mais pas d’influence
surT1/2
=>Pas d’ajustement des doses

57. 57
6) Pharmacothérapie
Indications
Effets secondaires
Posologie
Précautions chez les
diabétiques
Contre-indications
Bisoprolol et grossesse

58. 58
Principales indications
 Hypertension
 Traitement de base de l'angine de
poitrine
 Insuffisance Cardiaque

59. 59
Effets secondaires
β1-bloquants : meilleure tolérance à l’égard d’effets
secondaires / β2-bloquants
 Spasmes des muscles lisses: bronchospasmes, extrémités
froides, trouble du transit intestinal
 Effets inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline =>risque
d’hyperglycémie
 Exagération des effets cardiaques: bradycardie, bloc AV
 Effets sur le profil lipidique (⇓LLP): ⇑ TG et ⇓ HDL

60. 60
Posologie
1.) Hypertension
 Hypertension légère (PAD <100 mmHg):
 dose initiale de 5 mg/j de bisoprolol.
 Sinon passer à 10 mg/j après un mois
 Si PAD est >/ = 100 mmHg, dose initiale = 10mg/j
2.) Traitement de base de l'angine de poitrine
 En général, dose initiale de 5 mg d'Emconcor.
 Puis progresive jusqu'à un ß-blocage suffisant
 La dose maximale = 20 mg.

61. 61
 Titration graduelle et surveillance de l’apparition
d’E II (si découverts: Retour à une dose + faible
ou titration + lente)
 β-bloquant s’ajoute uniquement sur traitements de
base (IECA, diurétiques, …), chez patient stable
hémodynamiquement
Posologie: Insuffisance Cardiaque
Schéma de titration: dose en mg/j
1ére
semaine
4éme
semaine
5éme
semaine
2éme
semaine
3éme
semaine
Dose initiale
en mg/j
Metoprolol ( MERIT)
Bisoprolol (CIBIS II)
2525 25 50 50 100
2.51.25 1.25 5.05.03.75

62. 62
Précautions chez les
diabétiques
 Masquage des symptômes prémonitoires d’une
hypoglycémie
 Réduction de la libération de glucose
Contre-indications:
 asthme et maladies vasculaires périphériques
 blocs AV, bradycardie, IC aiguë
 dépression sévère

63. 63
 l'irrigation du placenta
 Conséquences:
 Retard de croissance
 Mort intra-utérine
 l'avortement
 l'accouchement prématuré
 E II chez NN : hypoglycémie et bradycardie
Bisoprolol et allaitement
 On ne sait pas si éliminé dans le lait maternel
 =>Pas conseillé d'allaiter pendant son utilisation
Bisoprolol et grossesse

64. 64
7) Intérêt du bisoprolol / aux autres
molécules antihypertensives

65. 65
Comparaison avec autres
béta-bloquants et IECA
Référence Type
d’étude
Nombre
de
patients
Les doses utilisées Résultats de l’étude
Comparaison avec les béta bloquants
Buhler et col
(1987)
DA 94 Atenolol (A) : 50-100 mg/j
Bisoprolol (B) : 10-20 mg/j
Réduction de la PAS et PAD
plus importante avec le B versus
A
Neutel et col
(1993)
DA 659 Atenolol : 50-100 mg/j
Bisoprolol : 10-20 mg/j
Meilleure efficacité avec B/A.
Profil EII semblable
Haasis et col
(1987)
DA 87 Metoprolol (M) : 100 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
A cours terme : même efficacité
A long terme meilleure efficacité
du B/M
Comparaison avec IECA
Bracchetti et
col (1990)
DA 24 Captopril (C): 50- 100 mg/j
Bisoprolol : 5- 10 mg/j
Même efficacité
Qualité de vie est la même pour
les 2 groupes
Breed et col
(1992)
DA 45 Enalapril (E) : 20 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Même efficacité
Plus d’EII avec E

66. 66
Comparaison avec antagonistes
calciques et diurétiques
Référence Type
d’étude
Nombre
de
patients
Les doses utilisées Résultats de l’étude
Comparaison avec antagonistes calciques
De Hoon et col
(1997)
DA 82 Nifedipine rd : 10 mg 2x/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Efficacité comparable des deux
Amabile et col
(1987)
DA 51 Nitrendipine (N) : 20 mg/j
Bisoprolol : 10 mg/j
Même effet sur la PA le jour
Efficacité moindre du N la nuit
Qualité de vie meilleure avec B
Comparaison avec diurétiques
Honoré et col
(1987)
DA 34 Hydrochlortiazide : 50 mg
+amiloride : 5 mg
Bisoprolol : 10 mg/j
Meilleure efficacité avec B

67. 67
8) Etudes cliniques
CIBIS
CIBIS II

68. 68
Études cliniques (CIBIS)
 Étude multicentrique en double aveugle, versus
placebo
 641 patients avec IC chronique
 Critères de choix:
* FEVG < 40%
* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6
semaines
* suivie du même traitement depuis 3 semaines

69. 69
Études cliniques (CIBIS)
- Protocole de l’étude
* 2 groupes sous traitement standard (IECA
et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo
*Titrage du bisoprolol
- Durée moyenne du suivie des patients = 1.9
ans
- But: Effet sur le taux de mortalité globale

70. 70
Études cliniques (CIBIS)
- Résultats
*  de taux de mortalité avec le
bisoprolol (≠ non
significative)
* L’analyse de certains groupes
montre une  de mortalité
de:
47% chez les patients sans
antécédent d’IM
53% chez patients avec
cardiomyopathies dilatées
42% chez patients avec FC
> 80 bpm
% de survie
Temps après introduction en jours
Courbe de survie dans CIBIS: 67 décès
sous placebo et 53 décès sous bisoprolol
Bisoprolol
Placebo

71. 71
Études cliniques (CIBIS II)
 Étude internationale prospective multicentrique en
double aveugle, versus placebo
 2647 patients avec IC chronique
 Critères de choix:
* FEVG < 35%
* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6
semaines
* suivie du même traitement depuis 2 semaines

72. 72
Études cliniques (CIBISII)
- 2 groupes sous traitement standard (IECA
et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo
- Durée moyenne du suivie des patients = 1.3
ans
- But: Effet sur le taux de mortalité globale
Effet sur la mortalité CV
Effet sur le taux d’hospitalisation

73. 73
Études cliniques (CIBISII)
  de 34% du
taux de mortalité
globale avec le
bisoprolol
  de 44% de la
mort subite
1.0
0.8
0.6
0
0 200 400 600 800
Tempsaprés introduction en jours
%Survie
Bisoprolol: 156 morts (n = 1327)
Placebo: 228 morts (n = 1320)

74. 74
Études cliniques (CIBISII)
  de 20% du taux
d’hospitalisation
globale
  de 36% du taux
d’hospitalisation
dûe à IC
Placebo
(n = 1320)
Bisoprolol
(n = 1327)
Hospitalisation globale 513 (39%) 440 (33%)
Mortalité CV 161 (12%) 119 (9%)
Hospitalisation et
mortalité CV
463 (35%) 388 (29%)

75. 75
Études cliniques (CIBISII)
 Conclusion
- L’IC est une bonne indication du bisoprolol:
* Bonne tolérance
* Bonne efficacité en addition au traitement
standard chez l’IC stabilisé (A distance des phases
de décompensations)

76. 76
9) Conclusion

77. 77
 Propriétés physico-chimiques
 Administration journalière
 orale
 Béta1 sélectif
 Bien toléré
 Peu EII
 Faibles doses nécessaires
 Elimination équilibrée
Pas d’ajustement de dose si dysfonctionnement
hépatique et rénale
Conclusion

78. 78
Nous vous remercions de
votre attention