1. Hépatite Delta
Epidémiologie, Histoire Naturelle
Vlad Ratziu
Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

2. Epidemiology of HDV
Infection

3. Introduction
 Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an
envelope (defective virus)
 Only occurs in association with HBV
infection
 Discovered in 1977, contagious
 Modifies natural history of HBV infection
by aggravating pre-existent hepatitis or
creating hepatitis delta in healthy HBV
carriers

4. Répartition géographique de l’infection chronique par HBV
Prévalence de l’AgHBs
< 2% - faible
2 à 7% - moyenne
> 8% - forte

5. Prévalence de l’infection par HDV
< 10% 10 à 20% 20 à 60% > 60%
Très faible endémie Faible endémie Endémie Moyenne Forte endémie

6. Epidemiological Patterns of
HDV Infection
 Endemic:
– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,
Romania
 Sporadic:
– Western countries
– Taiwan
 Epidemic:
– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)
– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)

7. Geographical Heterogeneity of
Anti-HDV Prevalence
% of HBsAg carriers
 Southern Italy : 23
 Greece : 27
 Taiwan : 15
 Spain : 10
 USA : 5
 Alaska, Far East : 1-3
 South Africa : 0

8. Age Specific Prevalence of HDV in 1556
Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)
35 73
% %
with 30 under
HDV 40 yrs 56
25
20 (p<0.01)
15
10
5
0
0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs.

9. Variabilité génétique de HDV
PERU
VNZD8349
VNZD8624 HDV-3 HDV-4 L215
VNZD8375
MIYAKO
HDV-2
SOMALIA
TAIWLEE
ETHIOPIA JAPAN TW2476
LEBANON AF209859 PT26
NAURU TAIWU YAKOUSK6
dFr2139
TK6HDV
99 PT62 SOMALIA
100 100 100
TK5HDV
US2 HDV-6 100
100 100 100 100
HDV-1
CAGLIARI ETHIOPIA LEBANON
DFR48 100
HDViran
NAURUTK6HDV
100
ITALY HDV-1 100 TK5HDV
US2
W5 100 100
CAGLIARI
W15
100 W15
W5
US1 DFR910 95 100 ITALY
TK7HDV 100 100 HDViran
89 US1
TK3HDV HDV-5 69
100
99 90 TK7HDV
TAIWCHAO TK3HDV
DFR47 95 TAIWCHAO
TWD2667 100
100 TWD2667
CHINA
100 CHINA
DFR45 DFR73 100 100
dFr1986 100
dFr2158 dFr2005 100
dFR2072
DFR644
dFr2005
DFR73 DFR644
DFR47 dFR2072
DFR910 dFr2158
DFR48 HDV-8 dFr1986 DFR45
dFr2139
TAIWU HDV-7
AF209859
MIYAKO HDV-2b
L215
JAPAN HDV-3 PERU
TAIWLEE
VNZD8349
TW2476
PT26
HDV-2a Maximum de parcimonie
VNZD8375 VNZD8624
PT62
YAKOUSK6 Distance : Kimura-2
0.1

11. 8 HDV genotypes
 Gen 1 : worldwide distribution, most
prevalent, severe disease, lower emission
 Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms
(exceptions)
 Gen 3 : South America, asso HBV gen F,
fulminant/severe hepatitis
 Gen 5 to 8 : Africa

12. Epidémiologie de HDV en France (CNR)
Janvier 2003 - Août 2006
650 échantillons
HDV-7 (3.5%)
HDV-6 (2%) HDV-8 (0.5%)
HDV-5 (15.5%)
HDV-1 (78.5%)

13. Evolution de l’origine géographique des patients infectés par
HDV entre 2001 et 2006
Afrique : Europe de l’Ouest :
Afrique du Sud France
Algérie Italie
Angola 80%
Espagne
Bénin Suisse
Burkina Faso 70% Portugal
Cameroun
Cap Vert 60%
Comores
50%
Congo (Brazzaville) Europe de l’Est :
Cote d’Ivoire 40% Roumanie
Égypte Russie
Gabon 30% Moldavie
Gambie Turquie
Ghana 20% Serbie
Guinée Bulgarie
Madagascar 10%
Georgie
Mali Kosovo
Maroc
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Mauritanie
n=127 n=101 n=43 n=65 n=171 n=110
Mayotte Asie :
Niger Mongolie
Nigeria Vietnam
Répub.Centrafrique
Répub. D. Congo
Sénégal
Tchad Inconnu
Tunisie

14. HDV Routes of Infection
Frequency
 IV drug abuse +++
 Household contact +++
 Heterosexual contact +++
 Homosexual contact +
 Needles +
 Vertical exceptional
 Nosocomial exceptional
 Multiple transfusions exceptional

15. Risk Groups for Delta Infection
 Drug addicts +++
 Heterosexual contacts of Delta infected
patients +++
 Household contacts of Delta infected +++
 Homosexual men
 Multiple transfusion recipients, hemophiliacs
 Other (health care workers, patients undergoing
hemodialysis, institutionalized patients)

16. Geographical Variability of
HDV Risk Groups
Italy,
Greece : Household contact
USA, Western Europe : IV Drug users
Taiwan : Heterosexual contacts

17. Intrafamilial / Inapparent Parenteral
Transmission Cofactors
OR (C.I. 95%)
 Household contact 12.9 (4-34)
with HDV carrier
 Household > 6 1.9 (1.1-3.6)
 Age 30-39 2.5 (1.4-4.5)
 South vs. North 1.6 (1.1-2.5)
 IV Drug abuse 8.4 (4.4-16)
(Sagnelli, J Hepatol 1992)

18. Sexual Transmission of HBV
 Heterosexual +++
 Homosexual +/-

19. Epidemiology of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s :
a decline in HDV prevalence
3.1/100000 to 1.2/100000

20. Decline in anti-HDV rate in
HBsAg carriers, Italy
% 30
25
25 23
20
15 14
10 8
5
0
1983 1987 1992 1997

21. Declining Prevalence of HDV in Turkey
1980 2005
45
40
35
30
25
20
15
10
5
43 31 24 11
0
HBV with CLD HBV with cirrhosis
Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006

22. Decline of Acute HDV Infection in
Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)
Anti-HDV in HBsAg in
HBsAg carriers prostitutes
% 25
p<0.001 p<0.02
20
15
10
5
0
83 86 89 92 95 88 91 96 year

23. Age-specific Prevalence of anti-HDV
in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000)
30
% with
0-29 yrs
HDV 25
20
30-49 yrs
> 50 yrs
15
10
5
0
1987 1992 1997
Overall
prevalence % 23 14 8

24. Reasons for Decline in HDV
Endemicity
 Global reduction of HBV infection :
– control of AIDS
– HBV vaccines
 Reduction of inapparent/intrafamilial spread :
– improvement in economy, hygiene, living
conditions, reduced size families

25. The decline in HDV does not
continue
 London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006
 Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-
14% 2007- present
 Italy : 8% in 2006

26. The decline in HDV does not
continue …
2 pools in Western Countries
Residual ageing domestic Young migrants from HDV
pool surviving the 70s-80s endemic areas with recent
Less florid forms of chronic active hepatitis
epidemics HDV infection
More indolent cirrhosis residual to burned-out inflammation
More frequent minimal cases

27. Epidemiology of HDV
Summary and Conclusions
 Varies unpredictably in incidence and
pattern irrespective of HBV prevalence
 Decreasing prevalence in recent years: HBV
vaccine and/or economy
 Prospects of changing prevalence due to
mass migration (developing countries+++)
 New foci: Russia (Caucasian republics),
Albania, Northern India, Japon (Okinawa),
South America

28. Clinical Impact of HDV
Infection
Acute HDV Infection

29. Hepatitis Delta : Clinical Aspects
 Acute Hepatitis Delta
– Co-infection : acute HDV + acute HBV
– Super-infection : acute HDV on chronic HBV
 Chronic Hepatitis Delta
– chronic HDV on chronic HBV

30. Acute HBV-HDV Coinfection
ALT
anti-HBs
anti-HDV
HDVRNA
HBsAg
IgM anti-HDV
2 3 4 6 months

31. Acute and Chronic HBV-HDV
Superinfection
ALT
anti-HDV
IgM anti-HDV
HDVRNA
HBsAg

32. Outcome of Acute HDV
COINFECTION SUPERINFECTION
Chronicity Chronicity
2-7% 90-95%
Fulminant Recovery Recovery Fulminant
2-20% 90-95% 5-10% 10-20%
CIRRHOSIS
70-80%
HEPATOCELLULAR
CARCINOMA
40%??

33. Acute HDV Infection
CO-INFECTION SUPERINFECTION
 HBV infection acute chronic
 Mortality rate 1-2 % 1-5 %
 Chronicity rate 2-7 % 70-90 %
 HBsAg transient persists
 anti-HBc IgM positive negative
 anti-HDV IgG delayed persists high
 anti-HDV IgM transient persists
 Biphasic ALT yes no

34. Outcome of Acute HDV Infection
(Caredda J Inf Dis 1985)
% OF SEVERE HEPATITIS
20
% OF CHRONICITY
%
15
 Coinfection (n=86) 0
%
10  Super- 95
infection (n=21)
5
 Acute HBV (n=50) 2
0

35. Influence of HDV on Severity of Acute
Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)
Govindarajan Gastroenterology 1984)
% anti-HDV
40 FULMINANT
35
30 p<0.01 p<0.01 N
25 Europe 111
20
15
Los Angeles 71
10
5 BENIGN
0
EUROPE LOS ANGELES Europe 532
Los Angeles 118

36. Diagnostic de l’Hépatite delta
MARQUEURS DISPONIBLES
Sérologie
Ag delta sérique (pas de valeur diagnostique)
Ac anti-delta totaux (dépistage)
IgM anti-delta (infection aiguë, réplication)
Marqueurs moléculaires (techniques « maison »)
Recherche qualitative de l’ARN delta (sérum)
Quantification de l’ARN delta (sérum)

37. Infection aiguë résolutive
ARN Delta
IgM anti-Delta
Ag Delta
IgG Anti-HD
Primo-infection Hépatite aiguë

38. Infection chronique
ARN Delta
IgG Anti-HD
IgM anti-Delta
Primo-infection Hépatite aiguë Hépatite chronique

39. Diagnostic de l’hépatite delta aiguë
- Ag HBs Positif
- Ac anti-delta total
- Ig M anti-delta +
- ARN viral: positif
- si coinfection: IgM anti-HBc +
- si surinfection: IgM anti-HBc -

40. Marqueurs du suivi thérapeutique
Apport essentiel des techniques moléculaires
PCR Qualitative (à Avicenne) :
Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus
Seuil de sensibilité 100 copies/mL
PCR Quantitative:
Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus
Seuil de sensibilité 100 copies/mL - Linéarité: 103 à 109 copies/mL
Intérêt secondaire des IgM
Moins sensible que la PCR (faux négatifs) et moins spécifique de la
réplication virale (faux positifs)
Kits ELISA commerciaux
Recherche de l’ARN viral intra-hépatique
Suivi quantitatif de l’Ag HBs - en cours d’évaluation

41. Clinical Impact of HDV
Infection
Chronic HDV Infection

42. Histological Findings in Chronic
Hepatitis Delta, 1976-1981
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)
 Normal or minimal changes : 0%
 Chronic Hepatitis : 100 %
– persistent hepatitis 8%
– active hepatitis 70 %
– cirrhosis 22 %

43. Outcome in Chronic Hepatitis Delta
(Rizzetto Ann Intern Med 1983)
NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLY
Follow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26)
Improved
Developed Died
12%
cirrhosis 31%
45% 46%
43%
Stable
23%
Stable
Complicated

44. Impact of HDV on HBV
Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)
N= 200; multicentric, European (Eurohep)
 Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis
 White Europeans
 Median follow-up 6.6 years
 Prevalence of HDV : 20 %

45. Impact of HDV on HBV Cirrhosis
 Faster progression to cirrhosis (younger age :
34 vs 48 years)
 Increased risk of hepatocellular carcinoma
RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of
mortality (RR=2, n.s.)
HDV-/HDV-/
HDV+ HBeAg+ HBeAg-
5-year risk
of HCC 13 2 4
occurrence (%)
(Fattovich, Gut 2000)

46. Clinical Impact of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s

47. Trends in Histological/Clinical Severity
of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)
mild severe histological clinical
hepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis
28 6 8
44
17
65 31
1977-1986 1987-1996

48. Réplication respective des virus
B et Delta
B-/D- 39 sujets coinfectés VHB-VHD
B+/D+
11%
B+/D-
16% 41%
PCR VHD pos ds 73% des cas
HBVDNA médian 3.4 log
(<2.5-8.6)
32%
B-/D+
Schaper J Hepatol 2010

49. Dynamic profiles of HDVRNA and
HBVDNA
 Delta
prédominant : 55% des cas
 HBV prédominant : 30%
 HBV et Delta activité similaire : 15%
PROFILS EVOLUTIFS
 Activité persistante (des 2 ou 1 des 2)
 Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2)
 Les taux peuvent être très fluctuants
Schaper J Hepatol 2010

51. Virologic Correlates of Liver Disease
Progression in HDV Superinfection
HDVRNA
HBVDNA
ALT
LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS
HEPATITIS REMISSION HCC
(Wu Gastroenterology 1995)

52. Clinical course of HDV infection
299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years
cirrhosis Clinical HCC
decompensation
rate 4%/yr rate 2.7%/yr rate 2.8%/yr
Clinical decompensation and not HCC was the first complication of
cirrhosis to occur
HDV replication was an independent predictor of mortality and
cirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009

53. Contemporary Cases of HDV
Infection (Rosina Gastroenterology 1999)
 Minority (10%) : mild form
– normal LFT ; stable
– infection at a younger age
 Majority (90%) : progressive, compensated form
– cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs
– trend toward reduction of ALT and HDV
replication during follow-up ; stable clinical
condition for decades
– liver failure correlates with HBV not HDV
replication

54. Impact Pathogène des Génotypes du
VHD
 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta
 HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC
 Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:
– + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique
– - de rémission
 La réplication active des 2 virus augmentait le
risque d’événements hépatiques
Su, Gastroenterology 2006

55. Chronic HDV - Current
Trends in the 90’s
SUMMARY AND CONCLUSIONS :
• Decreased prevalence of fresh, florid forms of
HDV
• Increased prevalence of inactive cirrhosis

56. TRAITEMENT DE
L’HEPATITE CHRONIQUE
DELTA

57. Traitement par l’IFN de l’HDV
L’Effet Antiviral est Dose Dépendant
% 90
PCR
neg 80
Rosina 1991 71 Farci, 1994
70
60 45
50
40 36
27
30
20
10 0
0
3M Non 9M 3M Non
traites traites

58. Traitement par l’IFN de l’HDV
Important Taux de Rechute a l’Arrêt
% 90
ALT 80 Fin Trt (12m)
=N 71
70 Fin Suivi (32m)
60
50 43
40 36
25
30
20
10 3 0
0
Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994
3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14

59. Traitement par l’IFN de l’HDV
 Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de
traitement): traitement d’au moins un an
 Relation dose-réponse: doses fortes d’IFN
nécessaires (9MUI x 3/sem)
 Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?
 Facteurs prédictifs de réponse non identifiés
 Amélioration histologique même en l’absence de
réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe
non traité, Rosina, Hepatology 1991)
 Cas décrits de disparition de l’AgHBs

60. Traitement par l’IFN de l’HDV
 Etude randomisée italienne
– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem
– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem
– 14 pts non traités
 Ag HBe : 88%
 Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%
 Suivi moyen post traitement 32 mois
Farci, N Engl J Med 1994

61. TRAITEMENT PAR INTERFERON
RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE
Fin du traitement 6 mois après
ARN Delta négatif ARN Delta négatif
Non
traités 0% 8%
3 MU 36% 14%
9 MU 71% 43%
Farci, N Engl J Med 1994

62. Amélioration Histologique sous
Traitement
Score 3,5
3
inflam 9 MU
2,5
mation 2 PLB
1,5
1
0,5 9 MUI
0
-0,5 3 MUI Pas de Trt
-1
-1,5
-2
• Amélioration nécrose periportale, inflammation et
nécrose lobulaire
• Différences significatives entre forte dose et non traités
Farci, N Engl J Med 1994

63. Effets à Long Terme de l’IFN
Suivi moyen 12 ans
• Meilleure survie
• Meilleure survie sans TH
• Moins de complications
hépatiques graves
Farci, Gastroenterology 2004

64. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration de la fonction hépatique
 Baisse significative de la charge virale
moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2
ds 3MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 2004

65. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration de la fonction hépatique et de
l’histologie (fibrose)
 Baisse significative de la charge virale
moyenne
 Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2
ds 3 MUI et 0 non Trt)
 HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)
avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)
Farci, Gastroenterology 1994

66. Traitement Prolongé anti-HDV :
la Guerre d’Usure
 Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981
 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV
 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active
 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration
inflammation
 Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!
 PBH à 3.5 ans: fibrose en pont
 A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg
prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s
 Effet secondaire: cheveux fins +++
Lau, Gastroenterology 1999

67. Efficacité Virologique de l’Interféron
dans l’Hépatite Chronique B
Farci , Hepatology 2006

68. Cinétique Virale du VHD sous
PegIFN
Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs
 Laquantification de l’ARNVHD est un marqueur
de réponse virologique; elle identifie les
répondeurs « rapides » et les « lents ».
Castelnau , Hepatology 2006

69. A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of
Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil
vs.
Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo
vs.
Adefovir dipivoxil
for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis
“The HIDIT-1 Study”
Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*,
G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel,
S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes,
Michael P. Manns
for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group
*C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally
funded by
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

70. The Hep-Net/International Delta Hepatitis
Intervention Trial (HIDIT-1)
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
N=32* Adefovir dipivoxil 10 mg daily
N=91 N=29
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
Placebo
N=30 Adefovir dipivoxil 10mg daily
Screening TW0 TW24 TW48 F24
* 1 patient withdrew informed consent after randomization
Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

71. Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN
HDV-RNA (copies/ml)
6
5
4 **
** *
3
ADV
PEG-IFN / P
PEG-IFN / ADV
2
TW0 TW24 TW48 F24
*p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

72. PEG-IFN leads to sustained suppression
of HDV-RNA in about 25% of patients
Median HDV-RNA levels (copies/ml)
Patients (%) with
6
negative HDV-RNA (ITT)
0 10 20 30 40 50 60
5
TW
48
4
F
24
3
ADV
PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV
PEG-IFN / ADV PEG-IFN / P
2 ADV
TW0 TW24 TW48 F24
Wedemeyer, N Engl J Med 2011
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

73. PEG-IFN & ADV combination resulted in a more
pronounced decrease of HBsAg levels
HBs-Ag (IU/ml) ADV
PEG-IFN / P
5
PEG-IFN / ADV
4,5
4
3,5
3
2,5
W0 W24 W48 F24
Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADV
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

74. Suggested treatment algorithm for Hepatitis Delta
Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

75. Traitement Hépatite Delta
 IFN conventionnel: effet dose-durée
 Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième
année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)
 Rechutes à l’arrêt
 Réponse retardée même après fin du trt
 Améliore pronostic à long terme et la survie
 Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court
 Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou
marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol
Ther 2005)
 Intérêt de la clévudine?

76. Traitement Hépatite Delta
 PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité
maladie du foie
 Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet
 Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à
disparition HDVRNA et AgHBs
 Pour améliorer l’observance ajuster les doses
individuellement après M12
 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart
des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol
2006)