Anti-viraux     Anti-viraux purs             ImmunomodulateursAnalogues de nucléos(t)ides        Cytokines (IFNγ,IL)      ...
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
INTERFERONS. Protéines ou glycoprotéines. Spécifiques de l’espèce. Agissant sur la cellule cible  (récepteur). Expression ...
INTERFERONS      Caractéristiques                    IFN                INF               IFNCellules        Leucocytai...
INTERFERONS  Récepteurs. Spécifiques présent à la surface des  cellules.  et  # . Haute constance d’affinité. Nombre de...
INTERFERON       Récepteur / (IFNAR)                   +   IFN             IFN      IFN                   IFNAR2      ...
INTERFERON Mécanisme d’action                                        P         Tyk-2                 STAT-1      STAT-1  ...
IFN and Type 1 IFNsISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated R...
INTERFERONS1°) Expression induite :      - 2 ’5 ’ OAS      - Protéine kinase, Mx      - CMH I et II      - Beta 2 microglo...
INTERFERONAction des principales enzymes induites :1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :       - catalyse synthèse d’oligo...
INTERFERON ALPHA      Effet immunomodulateur                                              HLA II     IFN                  ...
INTERFERON ALPHA   Effet anti-fibrosant       In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)   Effet anti-oncogénique       Direct...
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG       PEG-IFN 2a              PEG-IFN 2b    Taille: 40kDa            Taille: 12kDa    S...
Les nouveaux interféronsInterféron        Laboratoire      Phase   CommentairesAlbinterféron       Novartis         3     ...
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
ADN VHB sous IFN-PEG a2a           et séroconversion HBe                                              12                  ...
MOLECULES ANTIVIRALES  Analogues de nucléos(t)idesGuanine          Phosphonates de nucléosides                   acyclique...
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité   Bonne captation cellulaire   Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-    p...
INITIATION              G       Entécavir           A             T               A                                      ...
TRANSLOCATION et ELONGATION                        Lamivudine                        Emtricitabine                        ...
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement                                      ADV1        ADV2                LA...
Déterminer la réponse antivirale                                                                                    Réduct...
ENTECAVIR                                                            O Analogue de la guanine                            ...
ENTECAVIR :ADN VHB              Dosing3,5 32,5                                     Placebo 2                              ...
TENOFOVIR   Analogue nucléotidique (monophosphorylé)   Utilisé dans le VIH depuis 2000   Inhibe l’ADN Polymérase   Ter...
Adefovir                                                                                                                  ...
MUTATIONS DE RESISTANCE                Terminal             spacer                     Pol/RT                         RNas...
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
Cinétique de l‘ARN VHC                  14                                    3 MU                  12                    ...
ARN VHC         Effet de la Pégylation                                          IFN TIW12                                 ...
Cinétique virale:Apport de la ribavirine            Feld et al, Gastroenterology 2010
31           Cinétique virale en fonction du génotype de           l’IL28B (génotype 1)                 Caucasiens        ...
RIBAVIRINE   Analogue nucléosidique de la purine   Forme active: ribavirine triphosphate   Effet anti-viral:      Répl...
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE                   Glutamine                           PRA   Ribavirine                 ...
RIBAVIRINEMécanismes d’action
ARN VHC     Mono vs. Bithérapie14                                   IFN TIW12                                   IFN+RBV10 ...
Un déficit génétique protégeant de l’anémie           Permet de détecter ≈ 30%       des patients présentant un risque    ...
Inosine triphosphatase (ITPase)   2 variants fonctionnels   Chromosome 20   Exon 2: rs1127354   Intron 2: rs7270101* ...
Taribavirine
TARIBAVIRINE60                            5250                                    47       42 41                     41   ...
Organisation du génome VHC et maturation de lapolyprotéine                                                                ...
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3                                                                                Site de fixation ...
Télaprévir : mode d’action                                                               Telaprévir                       ...
Anti-protéases: cinétiquevirale
RESISTANCE     Inhibiteurs de protéase                36              54             155             156           168    ...
Les résistances                                               TVR + PEG-IFN + RBV :                                       ...
Les pistes thérapeutiques     Les anti-protéases de 2ème génération        TMC-435 (Siméprevir)        RG-7227 (Danopré...
La trithérapie avec IP 2èmegénération: naifs génotype 1
Les molécules sont plus puissantes et vont plusvites: comparaison des 2 molécules MSD                      PCR (-) à S12  ...
La trithérapie avec IP 2èmegénération: patients en échec
Cibles Thérapeutiques RdRp                          site NNI A                                             site NNI C     ...
Inhibiteurs de la Polymérase   Nucléosidiques:                       Non nucléosidiques   NS5b:                        ...
Inhibiteurs de la Polymérase   Analogues nucléosidiques:                   Inhibiteurs non nucléosidiques       NS5b   ...
Les pistes thérapeutiques   Les anti-polymérases (NS5B)      Nucléotidiques         R-7128         GS-7977 (Sofosbuvir...
Anti-polymérases  Nucléosidiques   Non nucléosidiques
La trithérapie avec lesI.polymérases        12/ PR 24   12/PR 48   24/PR 24        24/PR 48                               ...
Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBVchez patients naïfs G1, 4 et 6    ARN VHC indétectable (%)                           ...
Patients Génotype 1: schéma avec interféron:tri- ou quadrithérapie?                                            Durée      ...
Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nulsgénotype 1                                                   Réponse vi...
Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls                                                           100 ...
Les associations sans interféron   Bithérapie   Trithérapie   Quadrithérapie
Patients Génotype 1: schémas sans interféron                                                       Durée                  ...
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une                                           antiprotéase et d’un inhib...
INFORM 1 : association orale inhibiteur de                            protéase et inhibiteur de polymérase                ...
Asunaprévir+Daclatasvir: G1b répondeurs nuls                                       100                              100   ...
Etude ELECTRON : génotypes 2/3                      RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir           S0 ...
Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir+ BMS-791325): génotype 1 naïfs 24 semaines de traitement                  ...
Daclatasvir et Sofosbuvir+/- ribavirine           chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3                           ...
Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 +RBV)                                                              ...
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte1.       Inhibiteurs d’entrée virale (AC)     •      CD81?     •      Scavenger...
Agonistes des Toll-like récepteurs                    TLR      +                             +                +           ...
Inhibiteurs de la cyclophiline       Débio 025**Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*                        Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
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Zarski cytokines 2013

  1. 1. Anti-viraux Anti-viraux purs ImmunomodulateursAnalogues de nucléos(t)ides Cytokines (IFNγ,IL) Anti-protéase Vaccination Anti-polymérase Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa Lambda
  2. 2. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase: NS5b  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Anti-NS5a  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  3. 3. INTERFERONS. Protéines ou glycoprotéines. Spécifiques de l’espèce. Agissant sur la cellule cible (récepteur). Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques IFN INF IFNCellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T (lympho T et B macrophage)Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda 165 AA 165 AA 146 AAChromosome 9 p 21 9 p 21 12Inducteurs virus, virus, Antigènes polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des lympho T
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs. Spécifiques présent à la surface des cellules.  et  # . Haute constance d’affinité. Nombre de sites récepteurs faible
  6. 6. INTERFERON  Récepteur / (IFNAR) + IFN  IFN IFN IFNAR2 IFNAR1IFNAR1 = 110 -130 Kd IntermédiaireIFNAR2 = 55 - 95 Kd
  7. 7. INTERFERON Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 IFN P P P STAT-2 STAT-2 48 STAT ISRE Jak-1 Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 8. IFN and Type 1 IFNsISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes
  9. 9. INTERFERONS1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
  10. 10. INTERFERONAction des principales enzymes induites :1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  11. 11. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN IL12 Th0 rIL12IFN Th1 Th2 Activation Activation CTL NK Cellule B Prolifération IFN IFN IFN HLA I Anticorps
  12. 12. INTERFERON ALPHA Effet anti-fibrosant  In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) Effet anti-oncogénique  Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique  Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  13. 13. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b  Taille: 40kDa  Taille: 12kDa  Structure: branché  Structure: linéaire  Dose fixe  Dose adaptée au poids  Clairance hépatique  Clairance rénale
  14. 14. Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase CommentairesAlbinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en coursOméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36% IFNa2b-XL Scherring/ 2a =Pega2b FlamelInfergen-XL Flamel 1 Locteron Biolex Th 2aLambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II Efficacité≠
  15. 15. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  16. 16. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe 12 Traitement Suivi ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2,30 log10 cp/ml 2 Séroconversion HBe et HBs 33 % 29 % 38 % à S72 0 (n = 8)Période de Survenueséroconversion HBe 0 12 24 36 48 60 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  17. 17. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)idesGuanine Phosphonates de nucléosides acycliques . Entécavir . Adéfovir, TénofovirAdénine Analogues de pyrophosphates . Ara-MP . FoscarnetAnalogues Analogues lévogyres de nucléosides fluorés . Lamivudine (Cytidine) . FIAU . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) (Uracyl) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  18. 18. ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri- phosphate) Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  19. 19. INITIATION G Entécavir A T  A AAA 5’ 3’
  20. 20. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir POL AATG AAA5’ DR1 3’ Adéfovir Ténofovir
  21. 21. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV1 ADV2 LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 10 mg 30 mg 0 Réduction de l’ADN du VHB -1 -2 à 1 an (Log10) -3 -3,5 -4 -4,8 -5 -5,5 -6 -6,5 -6,4 -6,9 -7 -8 Patients AgHBe-positifs *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; FontanaR.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
  22. 22. Déterminer la réponse antivirale Réduction du niveau d’ADN VHB2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) Median HBV DNA VHB (copies/mL)  10 11 11 n=87 Réduction médiane d’ADN (Copies/mL) 10 n=40 10 n=151 9 10 n=144 8 10 n=97 7 10 n=82 6 10 n=27 5 10 n=13 4 10 ) 3 10 2 10 0 24 36 48 72 Semaines de traitement1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
  23. 23. ENTECAVIR O Analogue de la guanine N NH Inhibiteur sélectif et puissant du CH 2 N NH 2 N VHB OH (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM) Agit à 3 niveaux de la polymérase: OH  Initiation  Synthèse ADN-dépendante  Reverse transcription
  24. 24. ENTECAVIR :ADN VHB Dosing3,5 32,5 Placebo 2 0.05 mg 0.1 mg1,5 0.5 mg 1 1.0 mg0,5 0 0 1 2 3 4 6 8 Weeks
  25. 25. TENOFOVIR Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:  Clairance à surveiller  Hypophosphorémie
  26. 26. Adefovir Entecavir Tenofovir Lamivudine Telbivudine Vertige 1/10 Gastrointesti nal Très fréquent: CéphaléesExpert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27. Malaise TOLERANCE Dyspnée Rash fréquent: Thrombocyto 1/100-1/1,000 penie Acidose lactique Hypophosph atemie Rare: Cl Créatinine Nécrose tubulaire 1/1,000-1/10,000 Pancreatite CPK Myalgia, rhabdomyolyse >1/10,000 Très rare: Peripheral neuropathy Amylase, lipase
  27. 27. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal spacer Pol/RT RNaseH protein 1 183 349 692 845 a.a. (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A B C D E V173L LAM / FTC L180M M204I/V ADV A181V N236T ETV T184G S202I M250V LdT M204IAllen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,Colonno HepDart 2003
  28. 28. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  29. 29. Cinétique de l‘ARN VHC 14 3 MU 12 5 MUx 106 copies/mL 10 10 MU 8 6 4 2 0 0 24 48 Hours Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  30. 30. ARN VHC Effet de la Pégylation IFN TIW12 IFN + RBV10 PEG IFN Daily IFN 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  31. 31. Cinétique virale:Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  32. 32. 31 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) Caucasiens Afro-américains 0 0 TT-2,0 -2,0 CT TT-4,0 CT -4,0 CC-6,0 CC -6,0 4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines Semaines Hispaniques 0 La réduction de la charge virale est associée-2,0 indépendamment au génotype de l’IL28B et à TT l’ethnie-4,0 CT (p < 0,0001) CC-6,0 4 2 4 12 Semaines Thompson et al, Gastroenterology 2010
  33. 33. RIBAVIRINE Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  34. 34. MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  35. 35. RIBAVIRINEMécanismes d’action
  36. 36. ARN VHC Mono vs. Bithérapie14 IFN TIW12 IFN+RBV10 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  37. 37. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  38. 38. Inosine triphosphatase (ITPase) 2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de Hb à S4 Allèle mineur protège * Non retrouvé au Japon Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
  39. 39. Taribavirine
  40. 40. TARIBAVIRINE60 5250 47 42 41 41 4040 TBV 20mg 31 30 TBV 25mg30 25 TBV 30mg20 19 RBV 8-1400 13 11100 Sem 12 Sem 24 Anémie S24ARN VHC<39UI/ml Poordard et al, Hepatology 2010Anémie:<10g/dl
  41. 41. Organisation du génome VHC et maturation de lapolyprotéine 3’NCR5’NCR Cadre de lecture TRADUCTION Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATIONHost signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase protéase peptidase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  42. 42. Anti-protéases et anti-polymérases
  43. 43. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  44. 44. Télaprévir : mode d’action Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéineHost signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase peptidase protéase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  45. 45. Anti-protéases: cinétiquevirale
  46. 46. RESISTANCE Inhibiteurs de protéase 36 54 155 156 168 170 Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine Sauvage (V) (T) (R) (A) (D) (V)Telaprevir V36A/M T54A R155K/T A156V/TBoceprevir T54A A156S/T V170AITMN-191 A156S/V D168A/V/E Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
  47. 47. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV :  Patients ayant perdu Temps médiande perdre la détection du variant 1,0 Variant* la détection de perte du variant avant de détectabilité Probabilité cumulative 0,8 la fin d’étude 0,6 V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines Médiane 0,4 T54A 86 % (12/14) 13 semaines NS3*36 0,2 NS3*54 NS3*155 R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines NS3*156 0,0 V36M+R155K A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines 0 10 20 30 40 50 60 70 Temps (semaines) V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines * Variations non mutuellement exclusives. AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
  48. 48. Les pistes thérapeutiques  Les anti-protéases de 2ème génération  TMC-435 (Siméprevir)  RG-7227 (Danoprévir)  BI-201335 (Faldaprévir)  MK-7009 (Vaniprévir)  BMS-650032 (Asunaprévir)  GS-9256 et GS-9451  ABT-450  Autres…
  49. 49. La trithérapie avec IP 2èmegénération: naifs génotype 1
  50. 50. Les molécules sont plus puissantes et vont plusvites: comparaison des 2 molécules MSD PCR (-) à S12 96 100 90 80 69 70 60 50 S 12 40 30 20 10 0 Bocéprévir MK-5172
  51. 51. La trithérapie avec IP 2èmegénération: patients en échec
  52. 52. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D Site catalytique(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
  53. 53. Inhibiteurs de la Polymérase Nucléosidiques:  Non nucléosidiques NS5b:  Liaison à 1/5 sites allostériques  Changement conformationnel du  Analogues de substrats site catalytique naturels  Génotype spécifique  NS5b: très conservée  Sélection de mutants  Tout génotype  Haute barrière de résistance NS5a:
  54. 54. Inhibiteurs de la Polymérase Analogues nucléosidiques:  Inhibiteurs non nucléosidiques  NS5b  GS-9190 (Gilead)  R7128 (Roche)  BMS-790052 (BMS)  PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)  IDX184 (Idenix)  ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)  PSI-7977 (Sofosbuvir, Gilead)  BI 207127 (Boehringer)  VCH-916 et -222  NS5a:  BMS 790052
  55. 55. Les pistes thérapeutiques Les anti-polymérases (NS5B)  Nucléotidiques  R-7128  GS-7977 (Sofosbuvir)  Méricitabine  Non nucléotidiques  BI-207127  Filibuvir  GS-9190  ABT-333 et-072
  56. 56. Anti-polymérases Nucléosidiques Non nucléosidiques
  57. 57. La trithérapie avec lesI.polymérases 12/ PR 24 12/PR 48 24/PR 24 24/PR 48 90 90 76 57 51 Méricitabine Sofosbuvir
  58. 58. Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBVchez patients naïfs G1, 4 et 6 ARN VHC indétectable (%) SOF + PEG + RBV SOF + PEG + RBV SOF + PEG + RBV 12 sem. 24 sem. 12 + 12 sem.12 sem: (n=52)24 sem: (n=126)12+12 sem (n=155) Hassanein T, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 230 actualisé
  59. 59. Patients Génotype 1: schéma avec interféron:tri- ou quadrithérapie? Durée Médicaments n RVS sem Asunaprevir Daclatasvir PEG/RBV 24 21 RN G 1a/b 95 % Danoprevir/R PEG/RBV 24 41 RP G1a/b 56 % 41 RN et RP G1b 100 % Danoprevir/R Méricitabine PEG/RBV 24 50 RN et RP G1a 74 % RN:Répondeur nul; RP:répondeur partiel
  60. 60. Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nulsgénotype 1 Réponse virologique 100 100 90 90* 80 Patients (%) 64 60 60 46 46 40 36 20 7 6 5 9 5 10 4 9 0 n = 11 10 11 10 11 10 11 10 S24 S4 S12 RVS Fin TTT Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV *Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après ) Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.
  61. 61. Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls 100 100 100 100 100 95 95 * 90 95 ASV 200 mg x 2/j + DCV + PEG/RBVARN VHC < 25 UI/ml (%) 80 ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV 60 Barres pleines < LDD (10 UI) 40 Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) 20 75 71 95 95 90 100 90 95 0 n= 20 21 20 21 20 21 20 21 S4 S12 S24 RVS 24 Fin traitement * 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 et 1 à la semaine 12• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %) Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
  62. 62. Les associations sans interféron Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie
  63. 63. Patients Génotype 1: schémas sans interféron Durée Médicaments n RVS sem Naïfs (ARN- à S2) Telaprevir VX 222 RBV 12 23 G1a 67 % 23 G1b 100 % 30 Naïfs G1a 43 % Faldaprevir BI 207127 RBV 28 48 Naïfs G1b 85 % Asunaprevir Daclatasvir 24 18 RN G1b 78 % 23 RP G1b 39 % Danoprevir/R Méricitabine RBV 24 31 RN G1b 55 % 79 Naïfs G1a/b 97 % ABT 450/R ABT 267 ABT 333 RBV 12 45 NR G1a/b 93 % 15 Daclatasvir Sofosbuvir ±RBV 24 Naïfs G1a/b 93-100 % 15 BMS791 Asunaprevir Daclatasvir 12-24 16 Naïfs G1a/b 94 % 325 Sofosbuvir RBV 24 25 Naïfs G1a/b 56-72 % *RN: Répondeur nul; RP: Répondeur partiel
  64. 64. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique 7 à J14Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml) % 100 6 88 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) 80 5 63 RG7227/RG7128 (NRC) 60 50 4 3 40 25 20 Naïfs Naïfs 2 NRC NRC LID 1 0 0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml Jours LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12 Gane EJ.et all, Lancet 2010
  65. 65. INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Jour 13 100 100 Semaine 4 88 80 Semaine 12 80ARN-VHC indétectable (%) 75 63 60 60 53 40 38 38 33 25 20 20 13 13 0 0 (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG Gane et al, Lancet 2010
  66. 66. Asunaprévir+Daclatasvir: G1b répondeurs nuls 100 100 89 89 89 85 ARN VHC < 25 UI/ml (%) 78 80 70 70 ASV 200 mg x 2/j + DCV 65 65 60 ASV 200 mg x 1/j + DCV 40 Barres pleines < LDD (10 UI) 20 Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) 67 55 89 65 83 65 89 65 78 65 0 n= 18 20 18 20 18 20 18 20 18 20 S4 S12 S24 RVS 4 RVS 12 Fin traitement• 8 patients ont présenté un échappement ( : 2, : 6), tous ont reçu du PR en plus : 1 a rechuté à 4 sem. ( )• Parmi les 4 patients ( ) sans RVS12, 2 étaient < LDD ensuite Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
  67. 67. Etude ELECTRON : génotypes 2/3 RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir S0 S4 S8 S12(n = 10) SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24(n = 10) SOF + PEG + RBV SOF + RBV 100 % RVS 24(n = 9) SOF + PEG + RBV SOF + RBV 100 % RVS 24(n = 11) SOF + RBV 100 % RVS 24(n = 10) SOF 60 % RVS 24(n = 10) SOF + dose RBV réduite à 800 mg 60 % RVS 8(n = 25) SOF + RBV 64 % RVS 12(n = 10) SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24(n = 25) SOF + RBV (patients déjà traités) 68 % RVS 12 SOF : sofosbuvir PEG : PEG IFN alfa RBV : ribavirine Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2012, Abs. 229 actualisé
  68. 68. Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir+ BMS-791325): génotype 1 naïfs 24 semaines de traitement 12 semaines de traitement Groupe 1 (n = 16) Groupe 2 (n = 16) 100 94 94 94 100 88 100 94 94 100 100 80 80 ARN VHC < LDQ (%) ARN VHC < LDQ (%) 60 60 40 40 20 20 0 0 4 12 Fin RVS4 4 12 Fin RVS4 RVS12 de traitement de traitement ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml) ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml) Donnée manquante Donnée manquante Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé
  69. 69. Daclatasvir et Sofosbuvir+/- ribavirine chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3 Efficacité chez les patients de génotype 1 93 % < 25 UI 100 SOF LI + DCVARN VHC < 25 UI/ml(%) 80 DCV + SOF 60 DCV + SOF + RBV 40 20 87 93 73 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93 100 100 % < 10 UI N= 0 15 14 15 15 14 15 15 14 15 15 14 15 15 14 15 S4 Fin du traitement RVS4 RVS12 RVS24 Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé
  70. 70. Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 +RBV) Réponse Virologique Soutenue (S12) 100 97,5 93,3 89,9 88,9 Pourcentage de patients (ITT) 87,5 85,4 87,3 80 ayant une RVS 12 60 40 20 n= 80 41 79 79 79 45 45 0 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 RBV RBV RBV RBV RBV RBV 8 sem. 12 sem. 12 sem. Patients Naïfs Patients Répondeurs Nuls Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé
  71. 71. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC) • CD81? • Scavenger récepteur BI (SR-BI)2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides • Statines? • Sécrétion des VLDL?3. Inhibiteurs de la cyclophiline B • Interagit avec la région C-terminale de NS5B • Debio-0254. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires • PPAR • Farnésoid X récepteur (FXR) • Œstrogène récepteur (ESR)
  72. 72. Agonistes des Toll-like récepteurs TLR + + + + Lympho B Cellules dendritiques IFN alfa IP-10 2’5’OAS
  73. 73. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025**Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
  74. 74. Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009
  75. 75. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs

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