Protéinosisfinale

LES AL’‘WHEY’’OLES!
Cas Clinique et Survol

CAS CLINIQUE
Homme 42 ans

ATCDs:
Labos
‣ DM I (LADA)
‣ DLPD ‣ FSC: GB 10,5∕ Hb 152 ∕ Plaq 248
HMA ‣ Créat∕Urée∕É+∕PTT∕INR: N
‣ Fièvre ‣ CrP169
‣ Perte de poids (60lbs) ‣ AST∕ALT = N; PA 161 (↑)
‣ Toux sèche ‣ CEA 19
‣ Perruche à domicile x 4ans ‣ Protéines Aviaires: ∅
‣ RDS s∕p ‣ Électrophorèse Protéines: N
Symptômes Microbio
‣ Fièvre ‣ Hémocs ∅
‣ Perte de poids (60lbs) ‣ Cultures Expectos: H. Parainﬂuenzae
‣ Toux sèche
‣ RDS s∕p ‣ CMV∕VIH ∅

CAS CLINIQUE
Homme 42 ans LBA:
‣ Pneumocystis: ∅
‣ Mycobactéries: ∅
‣ Mycoses: ∅
RxPulmonaire: ‣ Culture: ∅
‣ Multiples opacités alvéolaires ‣ Cytologie: Matériel Bénin
‣ Diffuses, 2 plages pulmonaires
Pathologie:
‣ BTB:
‣ Matériel protéinacé éosinophilique alvéolaire PAS +
CT: ‣ ↑Macrophages alvéolaires
‣ Opacités en verre dépoli ‣ Présence de silicate dans ces macrophages
‣ 2 lobes inférieurs, lobe moyen, lingula ‣ Cellules géantes +
‣ Patron ‘‘Pierre de Pavé’’ ‣ Muqueuse bronchique s∕p
‣ Adénopathies hilaires symmétriques ‣ Épaisissement léger et focal des septa alvéolaires
‣ 2nd hyperplasie pneumocyte II
‣ Discret inﬁltrat inﬂammatoire septal

PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE

‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulation
de matériel lipoprotéiné amorphe* dans les voies aériennes
distales (notamment les alvéoles)’’

*matériel Periodic acid-Schiff (PAS)-Positif

PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
GÉNÉRALITÉS

• Peu d’inﬂammation

• Préservation de l’architecture pulmonaire

• Matériel Lipoprotéiné = Surfactant

PHYSIOLOGIE

• Surfactant
‣ Rôle de ↓ de la surface de tension
‣ Composée notamment de phospholipides (DPPC)
‣ Synthèse rapid, turnover fréquent, nécessite donc...
• Macrophages Alvéolaires Type II
‣ Important mécanisme de défense au niveau alvéolaire
‣ Participent à la clairance du surfactant alvéolaire

PATHOGÉNÈSE

• Important rôle du récepteur GM-CSF
‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr
‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires
‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles

• Dysfonction des macrophages
‣ Phagocytose et fusion phagolysosome inefﬁcaces
‣ ↓ Migration en présence des stimulis chimioptaxiques
‣ Accumulation de macrophages alvéolaires décédés

ÉTIOLOGIES

•3 formes:

➡Congénitale

➡Secondaire

➡Acquise

ÉTIOLOGIES

•3 formes:
‣ Congénitale
- Mutations Génétiques
✓Récepteur GM-CSF
✓Surfactant
- Défaut de transport des AA cationique

ÉTIOLOGIES

•3 formes:

‣ Acquise

- Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF

- Processus auto-immun humoral

ÉTIOLOGIES

•3 formes:
‣ Secondaire
- Importante exposition aux poussières (LMC)
- Cancers hématologiques
- Post-allogreffe pour cancers myéloïdes

ÉTIOLOGIES
Congenital

Mutations in surfactant

Mutations in GM-CSF receptor

Secondary

Allogeneic bone marrow transplantation for myeloid malignancy

Hematologic malignancy

Infections (eg, Nocardia, Pneumocystis jirovecii, viral)

Pneumoconioses

Acute silica inhalation

Aluminum dust inhalation

Titanium inhalation

Acquired

Anti-GM-CSF antibodies

ÉPIDÉMIOLOGIE

• 30-50 ans
•H :F = 2 :1

MANIFESTATIONS CLINIQUES
SYMPTÔMES

1∕3 Asymptomatiques malgré inﬁltrat des
espaces alvéolaires
• Autrement, apparition insidieuse de:
‣ Dyspnée à l’exertion (55-80%)
‣ Toux*
‣ Fatigue
‣ Perte de poids
‣ Association avec collagénose∕maladies tissus conjonctifs
‣ Risque ↑ de superinfections avec organismes opportunistes

MANIFESTATIONS CLINIQUES
EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS

• E∕P
‣ Souvent normal
‣ Clubbing (25%)
‣ Crépitants diffus
• Labos
‣ Polyglobulie, ↑LDH et hypergammaglobulinémie
‣ Titre anti-GM-CSF ↑
‣ ↑ SP-A, SP-D
‣ KL-6
‣ Marqueurs tumoraux
‣ CEA, CA 19-9, SLX

INVESTIGATIONS
IMAGERIES: RXP

• Rayon X Pulmonaire:
‣ Opacités alvéolaire bilatérales et symmétrique
‣ ‘‘Bat-Wing’’
‣ Centrale, dans les régions moyennes et basales des plages pulmonaire
‣ Bronchogrammes aériens rares
‣ Bandelette mince aux contours des diaphragmes et des rebords cardiaques
‣ Atélectasie segmentale
‣ Fibrose pulmonaire focale et diffuse (rare)

INVESTIGATIONS
IMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’

INVESTIGATIONS
IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ

• Tomodensitométrie HD
‣ Opacités homogènes en verre-dépoli
‣ ‘‘Crazy-Paving’’: Épaississement des structures INTRAlobulaires et des septa INTERlobulaire

• TFR
‣ Patron restrictif
‣ Parfois ↓ DLCO isolée

‣ Gaz artériel
‣ Dégrés variables d’hypoxémie
‣ Alkalose respiratoire compensée

INVESTIGATIONS
IMAGERIES: CRAZY-PAVING

INVESTIGATIONS
LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE

• Lavage Broncho-Alvéolaire
‣ Apparence ‘‘laiteuse’’
‣ Macrophages remplis de matériel PAS-positif
‣ Corps éosinophiliques avec granules éosinophiliques
‣ Matériel protéiné PAS-positif
‣ Niveau ↑ SP-A
‣ Globule Papanicolaou + (???)

INVESTIGATIONS
BIOPSIE

• Biopsie (Analyse Histologique)
‣ Architecture alvéolaire généralement préservée
✓ Épaississement des septa alvéolaires
‣ Peu ou pas d’inﬁltration de matériel inﬂammatoire
‣ Bronchioles terminales remplies de matériel lipoprotéiné PAS-Positif
✓ Macrophages bourrés diffus à travers ce fond de matériel lipoprotéiné

DIAGNOSTIQUE

TRAITEMENT

• Selon sévérité:
‣ Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)

TRAITEMENT

‣ Asx, avec∕sans anomalie PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
✓ ∅ traitement nécessaire, suivi périodique pour évaluation ∆ sx et imagerie)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)

TRAITEMENT

‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant
O2 tx à l’exercice)
✓ O2 thérapie supplémentaire
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)

TRAITEMENT

‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques
(nécessitant O2 tx au repos)
✓ Tx indiqué avec méthodes de traitement connues, i.e.:
➡ Lavage Broncho-Alvéolaire thérapeutique ou...
➡ Plasmaphérèse, GM-CSF (Nébul vs. S∕C), Rituximab...

TRAITEMENTS
RITUXIMAB

• Important rôle du récepteur GM-CSF
‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr
‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires
‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles

• Donc:
‣ Rituxan → ↓ Cellules B → ↓ Anti-GM-CSF → ↑ GM-CSF → ↑ Macrophages →
Traitement effeicace surplus surfactant dans les alvéoles → Amélioration clinique!

TRAITEMENTS
RITUXIMAB

Eur Respir J. 2011 Apr. 8. (Epub ahead of print)
An Open-Label Trial of Rituximab Therapy in Pulmonary Alveolar Proteinosis
Kavuru MS, Malur A, Marshall I, Barna BP, Meziane M, Huizar I, Dalrymple H, Karnekar R, Thomassen MJ.
Source

Critical Care and Sleep Medicine, East Carolina University, Greenville, NC.
Abstract
Rituximab, a monoclonal antibody directed against the B-lymphocyte antigen CD20, has shown promise in several autoimmune disorders. Pulmonary
Alveolar Proteinosis (PAP) is an autoimmune disorder characterized by autoantibodies to Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-
CSF). An open label proof-of-concept Phase II clinical trial was conducted in 10 PAP patients. Intervention consisted of two intravenous infusions of
rituximab (1000&emsp14;mg), fifteen days apart. Bronchoalveolar lavage (BAL) and peripheral blood samples were collected. The primary outcome
was improvement in arterial blood oxygenation. Both Pa,O2 and A-a gradient on room air improved in 7/9 patients completing the study. Lung
function and HRCT scans, secondary outcomes, also improved. Peripheral blood CD19+ B-lymphocytes decreased from 15±2% to <0.05% (n=10)
fifteen days post therapy. This decrease persisted for 3 months in all patients; at six months CD19+ were detected in 4/7 patients (mean 5±2). Total
anti-GM-CSF IgG levels from baseline to 6 months were decreased in BAL fluids (n=8), but unchanged in sera (n=9). In this PAP cohort, (1) rituximab
was well-tolerated and effectively ameliorated lung disease; (2) reduction in anti-GM-CSF IgG levels in the lung correlated with disease changes
suggesting that disease pathogenesis is related to autoantibody levels in the target organ.
PMID: 21478218 [PubMed - as supplied by publisher]

TRAITEMENTS
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TRAITEMENTS
RITUXIMAB

Thorax. 2010 Nov;65(11):1025-6. Epub 2010 Sep 20.
Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis.
Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR.
Source

Pulmonary Institute, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqwa 49100, Israel. aamital@netvision.net.il
Abstract
Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease characterised by the accumulation of lung surfactant in the alveoli. In most cases it is an
autoimmune disease with antibodies directed against the growth factor granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Standard of
care consists of whole lung lavages in symptomatic patients. An alternative treatment is GM-CSF injections. The case history is reported of a patient
with PAP and severe dyspnoea and hypoxaemia. Whole lung lavages and GM-CSF initially resulted in partial remission. However, the patient's
condition deteriorated and her saturation during rest with high-flow oxygen treatment was 85%. The patient was treated with an anti-CD20 antibody
rituximab which resulted in dramatic improvement. Room air saturation increased to 98% with exercise and she no longer required supplemental
oxygen. The diffusion capacity for carbon monoxide increased from 27% to 48% of predicted and the chest x-rays improved. Rituximab may be
useful in the treatment of patients with unresponsive PAP.

TRAITEMENTS
RITUXIMAB

Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1503-6.
Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B.
Source

Service de Pneumologie A, Faculté de médecine Denis Diderot, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Université Paris 7, Paris, France.
raphael.borie@bch.aphp.fr
Abstract
Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis is presumed to be an autoimmune disorder that may lead to pulmonary insufficiency. However, steroids do not appear to be effective
and the standard of therapy is whole-lung lavage. We report the first case of successful therapy with rituximab, which addresses the pathogenic mechanism of pulmonary
alveolar proteinosis.

TRAITEMENTS
RITUXIMAB

• Bref, le Rituxan
• Est bien toléré
• S’avère sécuritaire (pas de risque infectieux augmenté)
• Bonne option thérapeutique première intention?
• si tx non-urgent
• si LBA thérapeutique refusé
• trop peu de données et études à petites échelles.

PRONOSTIQUE

• Suivi 24 patients sur 8,5 ans:
‣ 6 décès, tous non-reliés à la maladie pulmonaire
‣ 50% = Sx résiduels (dyspnée, toux...)
‣ Règle du 30%:
✓ À long terme, < 30% récidivent post LBA thérapeutique
✓ 30% de rémission spontanée

QUESTIONS

BIBLIOGRAPHIE

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Notes de l'éditeur