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FONCTIONS NEUROBIOLOGIQUES DU SYSTÈMEDES OREXINES   Augmentation du taux d’Orexines lors de la prise de    nourriture dan...
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LE CYCLE DU SOMMEIL   • Sommeil lent (non REM)                      - Phase 1 : Endormissement;                      somme...
PHARMACOLOGIE EXPÉRIMENTALE                        Pour les souris KO:                               nombre des épisodes...
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UNE CIBLE POTENTIELLE   Potentiel thérapeutique : Antagoniser    les récepteurs aux Orexines Induire   une somnolence ...
L’INSOMNIE   Mauvaise qualité de sommeil   Réduction du temps de sommeil   Difficulté d’endormissement   Réveils noctu...
L’INSOMNIE : QUELQUES CHIFFRES   OMS : 25 à 30% de la population occidentale souffre    d’insomnie   La National Sleep F...
TRAITEMENTS ACTUELS DE L’INSOMNIE   Benzodiazépines et                    Antihistaminiques H1    apparentés (Loprazolam...
LA COURSE À L’ANTAGONISTE Tous les antagonistes ont été découverts par criblage à  haut débit couplé au FLIPRLa technique...
LA COURSE À L’ANTAGONISTE   GSK : antagoniste OX1 : biarylurées  études sur rôle de OX1-   Rôle dans prise alimentaire  ...
LA COURSE À L’ANTAGONISTE   Merck & Co : Antagonistes mixtes OX1/OX2 :    Proline bis-amide                              ...
UN ANTAGONISTE OX1/OX2 PAR ACTELION Suisse – Allschwill Société de biotechnologies Créée le 18 décembre 1997 par 4  méd...
ACTELION    Développement très rapide de médicaments !    Déjà 3 médicaments sur le marché :-    Tracleer® Bosentan     ...
UN ANTAGONISTE OX1/OX2 : ALMOREXANT,UN POTENTIEL BLOCKBUSTER   Hit : tétrahydropapavérine :                         O    ...
RSA, RSS…            Criblage  Tétrahydropapavérine:            1. Préparation de plus de 100 produits            par réa...
RSA, RSS…2. Variation du groupement diméthoxybenzyl de la tétrahydropapavérine :                                   Série i...
RSA, RSS…   3. Unité de glycine remplacée par une               unité phénylglycine            4. Modification des groupem...
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SPÉCIFICITÉ              Test de liaison sur              89 récepteurs :              L’Almorexant est              600 f...
ESSAIS PRÉ-CLINIQUES Etude sur des rats et des chiens n’ayant pas de  troubles du sommeil Objectif principal : évaluer l...
Expérience chezESSAIS PRÉ-CLINIQUES                                   des rats Zolpidem (Z100) : Diminution de la phase RE...
ESSAIS PRÉ-CLINIQUES• Diminue de manière dose dépendante l’activité locomotrice• Induit une somnolence                    ...
ESSAIS PRÉ CLINIQUESAdministration quotidienne pendant 5 jours chez le rat:   réponses similaires à celle observée après u...
TOLÉRANCE ET EFFETS INDÉSIRABLES   Pas de problème de toxicité   Aucun évènement indésirable mentionné   Aucune cataple...
ESSAIS CLINIQUES PHASE 0 70 Hommes de 18 à 37 ans en bonne santé Sans antécédents de troubles du sommeil Double aveugle...
EFFETS DE ALMOREXANT                                             Activité du Zolpidem :                                   ...
ESSAIS CLINIQUES, PHASE 1   De Mai 2006 à Septembre 2007   161 personnes   Objectifs: - déterminer la dose minimum acti...
BRIBES DE RÉSULTATS   Aucun résultat publié, juste une présentation lors du 5e Congré    Mondial du sommeil en 2007 à Cai...
ESSAIS CLINIQUES, PHASE 2   De Décembre 2007 à Aout 2008   80 personnes   Objectif : évaluer les effets, l’innocuité et...
ASSOCIATION ACTELION/GSK Le 14 juillet 2008 GSK contribue aux coûts à hauteur de 40% Le programme de développement rest...
ESSAIS CLINIQUES, PHASE 3   RESTORA 1 : De mars 2009 à octobre 2009   709 personnes   Objectifs: évaluer les effets, la...
LATEST NEWS…   21 décembre 2009 : résultats de RESTORA 1 (1re partie de    phase III)   Chute du titre en bourse   Effe...
VERS DE NOUVELLES INDICATIONS? Améliorationde la mémoire dans les  dysfonctionnements cognitifs Les formes précoces de d...
REMERCIEMENTS :  A   Notre tuteur Mr Terence Beghyn                                        41
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Almorexant

  1. 1. ALMOREXANT1 Un First in Class prometteur dans le traitement de l’insomnie Pauline Flipo, Sophie Gardez et Florence Landrieu Janvier 2010
  2. 2. UN RÉCEPTEUR ORPHELIN… Découvert suite au séquençage du génome humain RCPG = Récepteur Couplé à une Protéine G Localisé dans le cerveau Ligand?? 2
  3. 3. A LA RECHERCHE DU LIGAND ENDOGÈNE… 1998 : 2 équipes indépendantes en parallèleThe Scripps Clinic GSK et Université du Texas ARNm -> précurseur  Publication dans Cell 2 peptides  2 nouveaux peptides Hypothalamus  Identifiés par la technique Distribution proche des neurones MCH (melanin- de déorphanisation concentrating hormone),  Rôle orexigène = impliqués dans la prise alimentaire favorisent la prise de Ressemblent à la poids sécrétine de rat  « Orexines » « Hypocrétines » 3 Hypocrétines = Orexines
  4. 4. LA TECHNIQUE DE DÉORPHANISATION Cellules auxquelles on intègre le gène du RCPG Criblage d’extraits peptidiques de différents organes de rats Purification des ligands endogènes A partir des peptides  ARNm  ADNc Clonage de l’ADNc  précurseur exprimé sélectivement dans l’hypothalamus latéral (rat) 4
  5. 5. LES OREXINESSynthèse d’unprécurseur dans l’airepérifornicale del’hypothalamus latéral - Récepteurs couplés à protéines Gq ou Go - Activation de la Phospholipase C - Augmentation du Calcium intracellulaire 5 Système bien conservé entre les espèces de mammifères  les résultats d’études sur les animaux peuvent être transposés à l’homme
  6. 6. LOCALISATION DES RÉCEPTEURS ET DISTRIBUTION NEURONALE Distribution des neurones dans des aires impliquées dans la régulation de l’éveilo Injection d’Orexine A en intracérébroventriculaire à la souris : Maintien de l’attention et de l’activation corticale LC = Locus coeruleus Raphe = noyau du raphe dorsal 6 TMN = noyau tuberomamillaire
  7. 7. FONCTIONS NEUROBIOLOGIQUES DU SYSTÈMEDES OREXINES Augmentation du taux d’Orexines lors de la prise de nourriture dans certaines circonstances (réponse à hypoglycémie, prise d’aliments selon rythme circadien) Lien Orexines – rythme circadien ?? 7
  8. 8. EPROUVER L’HYPOTHÈSE… Souris KO pré-pro-orexine / neurones à Orexine / récepteurs : Narcolepsie Narcolepsie = hypersomnolence diurne avec périodes de sommeil paradoxal et cataplexie Cataplexie = perte brusque du tonus musculaire sans altération de la conscience et survenant à un moment quelconque de la journée, souvent suite à une émotion 8
  9. 9. LE CYCLE DU SOMMEIL • Sommeil lent (non REM) - Phase 1 : Endormissement; sommeil lent léger - Phase 2 : Phase intermédiaire entre l’endormissement et le sommeil profond - Phase 3 : Installation du sommeil lent profond - Phase 4 : Sommeil lent profond - Récupération de la fatigue physique - Développement de l’organisme • Sommeil paradoxal (REM) - Atonie musculaire - Mouvements oculaires rapides (REM = Rapid Eye Movement) - Apprentissage, mémorisation - 25% du temps de sommeil 9
  10. 10. PHARMACOLOGIE EXPÉRIMENTALE  Pour les souris KO:  nombre des épisodes REM et de leurs durées  de l’intervalle de temps entre les épisodes REM  des périodes non REM  du temps d’éveil durant la phase nuit Hypersomnie Etude sur 12h: Wild type vs orexin KO W : EVEIL S : NON REM R : REM 10
  11. 11. EPROUVER L’HYPOTHÈSE… Souris KO orexine / neurones à Orexine / récepteurs : Narcolepsie Déficit en OX2 suffisant pour induire ce syndrome de narcolepsie- cataplexie Blocage partiel des récepteurs aux Orexines  somnolence sans cataplexie Narcolepsie = hypersomnolence diurne avec périodes de sommeil paradoxal et cataplexie Cataplexie = perte brusque du tonus musculaire sans altération de la conscience et survenant à un moment quelconque de la journée, souvent suite à une émotion 11
  12. 12. UNE CIBLE POTENTIELLE Potentiel thérapeutique : Antagoniser les récepteurs aux Orexines Induire une somnolence Traiter l’insomnie?? 12
  13. 13. L’INSOMNIE Mauvaise qualité de sommeil Réduction du temps de sommeil Difficulté d’endormissement Réveils nocturnes et/ou très matinaux Exemple d’hypnogramme d’une patiente se plaignant d’insomnie Insomnie primaire: forme d’insomnie chronique (durant plus de 3 semaines), sans cause sous-jacente évidente Insomnie secondaire : liée à :- prise de médicaments (corticoïdes, bêtabloquants, psycho stimulants, progestatifs fortement dosés) 13- affection psychiatrique (dépression, anxiété généralisée, psychose..)- plainte physique
  14. 14. L’INSOMNIE : QUELQUES CHIFFRES OMS : 25 à 30% de la population occidentale souffre d’insomnie La National Sleep Foundation affirme que 76% des Américains éprouvent des difficultés de sommeil Aux Etats unis, le coût direct et indirect des troubles du sommeil est évalué à environ 35 milliards de dollars par an Le marché des somnifères aux Etats-Unis est évalué à 2 milliards de dollars par an 14
  15. 15. TRAITEMENTS ACTUELS DE L’INSOMNIE Benzodiazépines et  Antihistaminiques H1 apparentés (Loprazolam, (Doxylamine, Diphénydramine, Zolpidem, Zopiclone) Hydroxyzine) Somnolence diurne  EI : effets anticholinergiques Troubles de la mémoire  Rapport bénéfice/risque plutôt Risque de dépendance si défavorable dans cette indication utilisation > 6 semaines, à long  Antisérotoninergiques terme désensibilisation des récepteurs  tolérance, réponse  Médicaments soporifiques à base diminuée de plantes (Valériane, Passiflore…) Représentent plus de 90% des peu de preuves d’efficacité, peu de parts du marché des somnifères toxicité, coût élevé (USA) 15
  16. 16. LA COURSE À L’ANTAGONISTE Tous les antagonistes ont été découverts par criblage à haut débit couplé au FLIPRLa technique FLIPR (FLuorometric Imaging Plate Reader) :• Utilisation d’un chélateur du calcium• Suivi de la mobilisation du calcium dans une cellule par fluorescence 16 Résultat pour un agoniste de RCPG
  17. 17. LA COURSE À L’ANTAGONISTE GSK : antagoniste OX1 : biarylurées  études sur rôle de OX1- Rôle dans prise alimentaire H H- Rôle dans homéostasie énergétique N N- Aucun effet sur sommeil Ar Ar O Banyu: antagoniste OX2 : diméthoxy-tétrahydroisoquinoléines 1 composé dont le profil pharmacologique est étudié actuellement O Me N Me O O R4 R3 R5 O O J&J : antagoniste OX2 : arylphenyldioxinurées O R2 N N études sur rôle de OX2 : R1 H HRôle dans la régulation du sommeil 17
  18. 18. LA COURSE À L’ANTAGONISTE Merck & Co : Antagonistes mixtes OX1/OX2 : Proline bis-amide H R N N O O N X N H Actelion : tétrahydroisoquinoléines Chimiothèque exclusive NH 18
  19. 19. UN ANTAGONISTE OX1/OX2 PAR ACTELION Suisse – Allschwill Société de biotechnologies Créée le 18 décembre 1997 par 4 médecins/chercheur, initialement chez Roche, avec entre autres le projet Bosentan Actelion Aujourd’hui : - Implanté dans 20 pays - Près de 2000 employés Dans le top 15 des compagnies biopharmaceutiques 19
  20. 20. ACTELION Développement très rapide de médicaments ! Déjà 3 médicaments sur le marché :- Tracleer® Bosentan  Hypertension arterielle pulmonaire- Ventavis® Iloprost- Zavesca® Miglustat  Maladie de Gaucher Principalement maladies orphelines Nouveaux domaines de recherche : maladies autoimmunes (ACT-S1P1), asthme (antagoniste CRTH2), troubles du sommeil (Almorexant) 20
  21. 21. UN ANTAGONISTE OX1/OX2 : ALMOREXANT,UN POTENTIEL BLOCKBUSTER Hit : tétrahydropapavérine : O NH O O O 2001 : 1er brevet sur les tétrahydroisoquinoléines et leur utilisation en tant qu’antagonistes des OX R1 R2 O N R10 R3 N 21 R4 R5 R6 R7 R8 R9
  22. 22. RSA, RSS… Criblage  Tétrahydropapavérine: 1. Préparation de plus de 100 produits par réaction avec une solution de bromure de bromoacétyl et une amine  Groupement benzylamine (composé 91) : activité plutôt orientée OX1  Amines tertiaires (composés 95, 96,101) : aucune activité  Pyridine (composés 97, 98, 99) : aucune activité  Groupement indanyl (composés 102 à 104) : meilleures affinités 22
  23. 23. RSA, RSS…2. Variation du groupement diméthoxybenzyl de la tétrahydropapavérine : Série indanyl Série benzylamine Double antagoniste OX1 sélectif Série indanyl : Seul changement Série benzylamine: toléré : remplacement des groupes remplacement des méthoxy par des groupes méthyls groupes méthoxy par (composé 111) des chlores  OX1 sélectif (composé 117) 23  Double antagoniste
  24. 24. RSA, RSS… 3. Unité de glycine remplacée par une unité phénylglycine 4. Modification des groupements R1 et R2 : • Groupement R2 : Faible encombrement stérique  bonne activité • Substituant naphthylméthyl (composé 122 et 123) : doubles antagonistes • Substituant diméthylaminobenzyl (composé 124) : OX1 sélectif • Allongement du lien entre le noyau tétrahydroisoquinoléine et le noyau phényl + Fluor (composé 125 24 et 126) : OX2 sélectifs
  25. 25. OBTENTION DE ALMOREXANT : 5. Après optimisation, la structure finale sélectionnée est : • Groupement R2 = CH3 • Groupement R1 = Trifluorométhylphenethyl 2005 : nouveau brevet, sur Almorexant 25
  26. 26. SPÉCIFICITÉ Test de liaison sur 89 récepteurs : L’Almorexant est 600 fois plus spécifique des récepteurs OX1 et OX2 26
  27. 27. ESSAIS PRÉ-CLINIQUES Etude sur des rats et des chiens n’ayant pas de troubles du sommeil Objectif principal : évaluer la tolérance et l’innocuité de doses uniques croissantes d’Almorexant :  Bonne exposition par voie orale (Nature medecine 2007)  Passe la BHE  Pas de cataplexie : blocage transitoire et réversible des 2 récepteurs  Bonne biodisponibilité systémique 27
  28. 28. Expérience chezESSAIS PRÉ-CLINIQUES des rats Zolpidem (Z100) : Diminution de la phase REM Augmentation de la phase Non REM Almorexant : Augmentation des phases REM et Non REM de manière dose dépendante 28 Almorexant ne modifie pas l’architecture « naturelle » du sommeil contrairement au Zolpidem
  29. 29. ESSAIS PRÉ-CLINIQUES• Diminue de manière dose dépendante l’activité locomotrice• Induit une somnolence 29
  30. 30. ESSAIS PRÉ CLINIQUESAdministration quotidienne pendant 5 jours chez le rat: réponses similaires à celle observée après une administration uniquePas d’accoutumance 30
  31. 31. TOLÉRANCE ET EFFETS INDÉSIRABLES Pas de problème de toxicité Aucun évènement indésirable mentionné Aucune cataplexie ou narcolepsie, ni perte de tonus musculaire Température corporelle, pression systolique et diastolique, rythme cardiaque inchangés sous Almorexant 31
  32. 32. ESSAIS CLINIQUES PHASE 0 70 Hommes de 18 à 37 ans en bonne santé Sans antécédents de troubles du sommeil Double aveugle, randomisée Contre placebo et contre Zolpidem Objectif : évaluer la tolérance, l’innocuité et la pharmacocinétiqueRésultats: - Tolérance même jusqu’à 1000 mg - Aucun effets indésirables : pas de changementsphysiques, pas de modification de l’électrocardiogramme, pasd’hypotension orthostatique - Pas de cataplexie ni de narcolepsie - Bonne biodisponibilité systémique 32
  33. 33. EFFETS DE ALMOREXANT Activité du Zolpidem : • Effets significatifs dès 1h • Effet maximum au bout de 2h • Retour aux valeurs de départ environ 3h après administration d’une dose de 10mgActivité de Almorexant :• Effets significatifs dès 1h• Effet maximum au bout de 2h• Retour aux valeurs de départ : 33- environ 6h après l’administration de 400 mg- environ 10h après l’administration de 1000 mg
  34. 34. ESSAIS CLINIQUES, PHASE 1 De Mai 2006 à Septembre 2007 161 personnes Objectifs: - déterminer la dose minimum active pour induire le sommeil - évaluer les effets aux différentes doses Evaluation de l’efficacité du sommeil par Polysomnographie Mesure du temps d’endormissement. Réalisée contre Placebo (= contrôle), en double aveugle. Critères d’inclusion: homme ou femme de 18 à 65 ans souffrant d’insomnie primaire (temps moyen de sommeil depuis environ 3 mois = 3 à 6h) Critères d’exclusion :- Apnée du sommeil- Grossesse 34- Consommation excessive de caféine
  35. 35. BRIBES DE RÉSULTATS Aucun résultat publié, juste une présentation lors du 5e Congré Mondial du sommeil en 2007 à Cairns (Australie) « Dingemanse J et al. Proof-of-concept study in primary insomnia patients with Almorexant (ACT- 078573), a dual orexin receptor antagonist. Poster and oral presentation at the 5th World Congress of the World Federation of Sleep Research and Sleep Medicine Societies, Cairns, Australia, 2-6 September 2007 Almorexant augmente significativement l’efficacité du sommeil de manière dose dépendante à 400 mg, 200 mg et 100 mg Diminution de la latence d’endormissement jusqu’à 18 min Diminution de la latence au sommeil paradoxal de près de 45,2 min Augmentation du temps de sommeil total jusqu’à 55,1 minutes Aucun effet sur la performance du lendemain Aucun problème de toxicité 35
  36. 36. ESSAIS CLINIQUES, PHASE 2 De Décembre 2007 à Aout 2008 80 personnes Objectif : évaluer les effets, l’innocuité et la tolérance de l’administration orale chez des sujets âgés souffrant d’insomnie primaire Mesure de la durée moyenne de réveil Mesure du temps total de sommeil Réalisée contre placebo (= contrôle) en double aveugle Dose de 25, 50, 100 et 200mg Critères d’inclusion : homme et femme de plus de 65 ans souffrant d’insomnie primaire Critères d’exclusion :- Apnée du sommeil 36- Sieste de plus de 1h par jour- Consommation importante de caféine
  37. 37. ASSOCIATION ACTELION/GSK Le 14 juillet 2008 GSK contribue aux coûts à hauteur de 40% Le programme de développement reste dirigé par Actelion Le partenariat permet à Actelion :- D’effectuer les essais cliniques concernant Almorexant- De financer de nouvelles recherches 37
  38. 38. ESSAIS CLINIQUES, PHASE 3 RESTORA 1 : De mars 2009 à octobre 2009 709 personnes Objectifs: évaluer les effets, la sécurité et la tolérance de l’administration orale d’une dose d’Almorexant, pendant 16 jours chez des sujets adultes souffrant d’insomnie primaire Mesure du temps d’endormissement et du temps moyen de réveil lors des 2 premiers jours de traitement et après 15 jours de traitement Réalisée contre placebo et contre Zolpidem (10 mg) Dose de 100 et 200mg Critères d’inclusion : homme et femme de 18 à 64 ans souffrant d’insomnie primaire Critères exclusion :- Apnée du sommeil- Sieste de plus de 1h par jour 38- Consommation excessive de caféine
  39. 39. LATEST NEWS… 21 décembre 2009 : résultats de RESTORA 1 (1re partie de phase III) Chute du titre en bourse Effets secondaires remarqués, non précisés Etudes à approfondir sur le long terme 39
  40. 40. VERS DE NOUVELLES INDICATIONS? Améliorationde la mémoire dans les dysfonctionnements cognitifs Les formes précoces de démence 40
  41. 41. REMERCIEMENTS : A Notre tuteur Mr Terence Beghyn 41

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