LES AL’‘WHEY’’OLES!    Cas Clinique et Survol
CAS CLINIQUEHomme 42 ansATCDs:                               Labos‣ DM I (LADA)‣ DLPD                         ‣ FSC: GB 10...
CAS CLINIQUEHomme 42 ans                            LBA:                                        ‣ Pneumocystis: ∅         ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulationde matériel lipoprotéiné amorphe* dans le...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:             GÉNÉRALITÉS• Peu   d’inflammation• Préservation   de l’architecture pulmonaire• Matériel...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:           PHYSIOLOGIE• Surfactant  ‣ Rôle de ↓ de la surface de tension  ‣ Composée notamment de ph...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:               PATHOGÉNÈSE•   Important rôle du récepteur GM-CSF    ‣   Soit via ↓/ dysfonction GM-C...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ➡Congénitale      ➡Secondaire      ➡Acquise
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Congénitale         -   Mutations Génétiques              ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Acquise       -   Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Secondaire       -   Importante exposition aux poussières ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      ÉTIOLOGIES   Congenital   Mutations in surfactant   Mutations in GM-CSF receptor   Secondary  ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:           ÉPIDÉMIOLOGIE• 30-50   ans•H   :F = 2 :1
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      MANIFESTATIONS CLINIQUES                               SYMPTÔMES         1∕3 Asymptomatiques m...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:    MANIFESTATIONS CLINIQUES               EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS•   E∕P    ‣   Souvent normal    ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS                                 IMAGERIES: RXP•   Rayon X Pulmonaire:    ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:     INVESTIGATIONSIMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS               IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ•   Tomodensitométrie HD    ‣   ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:   INVESTIGATIONS  IMAGERIES: CRAZY-PAVING
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS              LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE•   Lavage Broncho-Alvéolaire    ‣ ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS                                           BIOPSIE•   Biopsie (Analyse His...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:    DIAGNOSTIQUE
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:              TRAITEMENT•   Selon sévérité:    ‣   Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ D...
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PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:              TRAITEMENTS                                  RITUXIMAB•   Important rôle du récepteur ...
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PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:             PRONOSTIQUE•   Suivi 24 patients sur 8,5 ans:    ‣   6 décès, tous non-reliés à la mala...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      QUESTIONS
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  1. 1. LES AL’‘WHEY’’OLES! Cas Clinique et Survol
  2. 2. CAS CLINIQUEHomme 42 ansATCDs: Labos‣ DM I (LADA)‣ DLPD ‣ FSC: GB 10,5∕ Hb 152 ∕ Plaq 248HMA ‣ Créat∕Urée∕É+∕PTT∕INR: N‣ Fièvre ‣ CrP169‣ Perte de poids (60lbs) ‣ AST∕ALT = N; PA 161 (↑)‣ Toux sèche ‣ CEA 19‣ Perruche à domicile x 4ans ‣ Protéines Aviaires: ∅‣ RDS s∕p ‣ Électrophorèse Protéines: NSymptômes Microbio‣ Fièvre ‣ Hémocs ∅‣ Perte de poids (60lbs) ‣ Cultures Expectos: H. Parainfluenzae‣ Toux sèche‣ RDS s∕p ‣ CMV∕VIH ∅
  3. 3. CAS CLINIQUEHomme 42 ans LBA: ‣ Pneumocystis: ∅ ‣ Mycobactéries: ∅ ‣ Mycoses: ∅RxPulmonaire: ‣ Culture: ∅‣ Multiples opacités alvéolaires ‣ Cytologie: Matériel Bénin‣ Diffuses, 2 plages pulmonaires Pathologie: ‣ BTB: ‣ Matériel protéinacé éosinophilique alvéolaire PAS +CT: ‣ ↑Macrophages alvéolaires‣ Opacités en verre dépoli ‣ Présence de silicate dans ces macrophages‣ 2 lobes inférieurs, lobe moyen, lingula ‣ Cellules géantes +‣ Patron ‘‘Pierre de Pavé’’ ‣ Muqueuse bronchique s∕p‣ Adénopathies hilaires symmétriques ‣ Épaisissement léger et focal des septa alvéolaires ‣ 2nd hyperplasie pneumocyte II ‣ Discret infiltrat inflammatoire septal
  4. 4. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulationde matériel lipoprotéiné amorphe* dans les voies aériennes distales (notamment les alvéoles)’’ *matériel Periodic acid-Schiff (PAS)-Positif
  5. 5. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: GÉNÉRALITÉS• Peu d’inflammation• Préservation de l’architecture pulmonaire• Matériel Lipoprotéiné = Surfactant
  6. 6. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PHYSIOLOGIE• Surfactant ‣ Rôle de ↓ de la surface de tension ‣ Composée notamment de phospholipides (DPPC) ‣ Synthèse rapid, turnover fréquent, nécessite donc...• Macrophages Alvéolaires Type II ‣ Important mécanisme de défense au niveau alvéolaire ‣ Participent à la clairance du surfactant alvéolaire
  7. 7. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PATHOGÉNÈSE• Important rôle du récepteur GM-CSF ‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr ‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires ‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles• Dysfonction des macrophages ‣ Phagocytose et fusion phagolysosome inefficaces ‣ ↓ Migration en présence des stimulis chimioptaxiques ‣ Accumulation de macrophages alvéolaires décédés
  8. 8. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ➡Congénitale ➡Secondaire ➡Acquise
  9. 9. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Congénitale - Mutations Génétiques ✓Récepteur GM-CSF ✓Surfactant - Défaut de transport des AA cationique
  10. 10. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Acquise - Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF - Processus auto-immun humoral
  11. 11. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Secondaire - Importante exposition aux poussières (LMC) - Cancers hématologiques - Post-allogreffe pour cancers myéloïdes
  12. 12. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES Congenital Mutations in surfactant Mutations in GM-CSF receptor Secondary Allogeneic bone marrow transplantation for myeloid malignancy Hematologic malignancy Infections (eg, Nocardia, Pneumocystis jirovecii, viral) Pneumoconioses Acute silica inhalation Aluminum dust inhalation Titanium inhalation Acquired Anti-GM-CSF antibodies
  13. 13. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉPIDÉMIOLOGIE• 30-50 ans•H :F = 2 :1
  14. 14. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: MANIFESTATIONS CLINIQUES SYMPTÔMES 1∕3 Asymptomatiques malgré infiltrat des espaces alvéolaires• Autrement, apparition insidieuse de: ‣ Dyspnée à l’exertion (55-80%) ‣ Toux* ‣ Fatigue ‣ Perte de poids ‣ Association avec collagénose∕maladies tissus conjonctifs ‣ Risque ↑ de superinfections avec organismes opportunistes
  15. 15. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: MANIFESTATIONS CLINIQUES EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS• E∕P ‣ Souvent normal ‣ Clubbing (25%) ‣ Crépitants diffus• Labos ‣ Polyglobulie, ↑LDH et hypergammaglobulinémie ‣ Titre anti-GM-CSF ↑ ‣ ↑ SP-A, SP-D ‣ KL-6 ‣ Marqueurs tumoraux ‣ CEA, CA 19-9, SLX
  16. 16. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: RXP• Rayon X Pulmonaire: ‣ Opacités alvéolaire bilatérales et symmétrique ‣ ‘‘Bat-Wing’’ ‣ Centrale, dans les régions moyennes et basales des plages pulmonaire ‣ Bronchogrammes aériens rares ‣ Bandelette mince aux contours des diaphragmes et des rebords cardiaques ‣ Atélectasie segmentale ‣ Fibrose pulmonaire focale et diffuse (rare)
  17. 17. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONSIMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’
  18. 18. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ• Tomodensitométrie HD ‣ Opacités homogènes en verre-dépoli ‣ ‘‘Crazy-Paving’’: Épaississement des structures INTRAlobulaires et des septa INTERlobulaire• TFR ‣ Patron restrictif ‣ Parfois ↓ DLCO isolée‣ Gaz artériel ‣ Dégrés variables d’hypoxémie ‣ Alkalose respiratoire compensée
  19. 19. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: CRAZY-PAVING
  20. 20. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE• Lavage Broncho-Alvéolaire ‣ Apparence ‘‘laiteuse’’ ‣ Macrophages remplis de matériel PAS-positif ‣ Corps éosinophiliques avec granules éosinophiliques ‣ Matériel protéiné PAS-positif ‣ Niveau ↑ SP-A ‣ Globule Papanicolaou + (???)
  21. 21. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS BIOPSIE• Biopsie (Analyse Histologique) ‣ Architecture alvéolaire généralement préservée ✓ Épaississement des septa alvéolaires ‣ Peu ou pas d’infiltration de matériel inflammatoire ‣ Bronchioles terminales remplies de matériel lipoprotéiné PAS-Positif ✓ Macrophages bourrés diffus à travers ce fond de matériel lipoprotéiné
  22. 22. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: DIAGNOSTIQUE
  23. 23. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)
  24. 24. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anomalie PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ✓ ∅ traitement nécessaire, suivi périodique pour évaluation ∆ sx et imagerie) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)
  25. 25. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice) ✓ O2 thérapie supplémentaire ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)
  26. 26. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos) ✓ Tx indiqué avec méthodes de traitement connues, i.e.: ➡ Lavage Broncho-Alvéolaire thérapeutique ou... ➡ Plasmaphérèse, GM-CSF (Nébul vs. S∕C), Rituximab...
  27. 27. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB• Important rôle du récepteur GM-CSF ‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr ‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires ‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles• Donc: ‣ Rituxan → ↓ Cellules B → ↓ Anti-GM-CSF → ↑ GM-CSF → ↑ Macrophages → Traitement effeicace surplus surfactant dans les alvéoles → Amélioration clinique!
  28. 28. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMABEur Respir J. 2011 Apr. 8. (Epub ahead of print)An Open-Label Trial of Rituximab Therapy in Pulmonary Alveolar ProteinosisKavuru MS, Malur A, Marshall I, Barna BP, Meziane M, Huizar I, Dalrymple H, Karnekar R, Thomassen MJ.SourceCritical Care and Sleep Medicine, East Carolina University, Greenville, NC.AbstractRituximab, a monoclonal antibody directed against the B-lymphocyte antigen CD20, has shown promise in several autoimmune disorders. PulmonaryAlveolar Proteinosis (PAP) is an autoimmune disorder characterized by autoantibodies to Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). An open label proof-of-concept Phase II clinical trial was conducted in 10 PAP patients. Intervention consisted of two intravenous infusions ofrituximab (1000&emsp14;mg), fifteen days apart. Bronchoalveolar lavage (BAL) and peripheral blood samples were collected. The primary outcomewas improvement in arterial blood oxygenation. Both Pa,O2 and A-a gradient on room air improved in 7/9 patients completing the study. Lungfunction and HRCT scans, secondary outcomes, also improved. Peripheral blood CD19+ B-lymphocytes decreased from 15±2% to <0.05% (n=10)fifteen days post therapy. This decrease persisted for 3 months in all patients; at six months CD19+ were detected in 4/7 patients (mean 5±2). Totalanti-GM-CSF IgG levels from baseline to 6 months were decreased in BAL fluids (n=8), but unchanged in sera (n=9). In this PAP cohort, (1) rituximabwas well-tolerated and effectively ameliorated lung disease; (2) reduction in anti-GM-CSF IgG levels in the lung correlated with disease changessuggesting that disease pathogenesis is related to autoantibody levels in the target organ.PMID: 21478218 [PubMed - as supplied by publisher]
  29. 29. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS ! "# RITUXIMAB !"#$%&()
  30. 30. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB Thorax. 2010 Nov;65(11):1025-6. Epub 2010 Sep 20.Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolarproteinosis.Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR.SourcePulmonary Institute, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqwa 49100, Israel. aamital@netvision.net.ilAbstractPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease characterised by the accumulation of lung surfactant in the alveoli. In most cases it is anautoimmune disease with antibodies directed against the growth factor granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Standard ofcare consists of whole lung lavages in symptomatic patients. An alternative treatment is GM-CSF injections. The case history is reported of a patientwith PAP and severe dyspnoea and hypoxaemia. Whole lung lavages and GM-CSF initially resulted in partial remission. However, the patientscondition deteriorated and her saturation during rest with high-flow oxygen treatment was 85%. The patient was treated with an anti-CD20 antibodyrituximab which resulted in dramatic improvement. Room air saturation increased to 98% with exercise and she no longer required supplementaloxygen. The diffusion capacity for carbon monoxide increased from 27% to 48% of predicted and the chest x-rays improved. Rituximab may beuseful in the treatment of patients with unresponsive PAP.
  31. 31. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1503-6.Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B.SourceService de Pneumologie A, Faculté de médecine Denis Diderot, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Université Paris 7, Paris, France.raphael.borie@bch.aphp.frAbstractIdiopathic pulmonary alveolar proteinosis is presumed to be an autoimmune disorder that may lead to pulmonary insufficiency. However, steroids do not appear to be effectiveand the standard of therapy is whole-lung lavage. We report the first case of successful therapy with rituximab, which addresses the pathogenic mechanism of pulmonaryalveolar proteinosis.
  32. 32. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB• Bref, le Rituxan • Est bien toléré • S’avère sécuritaire (pas de risque infectieux augmenté) • Bonne option thérapeutique première intention? • si tx non-urgent • si LBA thérapeutique refusé • trop peu de données et études à petites échelles.
  33. 33. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PRONOSTIQUE• Suivi 24 patients sur 8,5 ans: ‣ 6 décès, tous non-reliés à la maladie pulmonaire ‣ 50% = Sx résiduels (dyspnée, toux...) ‣ Règle du 30%: ✓ À long terme, < 30% récidivent post LBA thérapeutique ✓ 30% de rémission spontanée
  34. 34. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: QUESTIONS
  35. 35. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: BIBLIOGRAPHIE

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